CN112673115A - 用于前列腺癌检测和治疗的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于检测前列腺癌的方法,用于确定前列腺癌是稳定的还是进行性的、低还是高Gleason评分的方法,用于区分良性前列腺增生(BPH)与前列腺癌的方法,用于确定手术完全性的方法,以及评估对前列腺癌疗法的反应的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2018年2月22日提交的美国临时申请号62/633675的优先权和权益,其内容通过参考以其全部结合至本文中。
序列表
本申请含有序列表,其经EFS-Web以ASCII格式提交,并且特此通过参考以其全部结合。所述ASCII副本于2019年2月19日创建,命名为“LBIO-005_001WO_SeqList.txt”,并且大小为299KB。
发明领域
本发明涉及前列腺癌的检测。
发明背景
前列腺癌(PCA)为全球第四大最常被诊断的癌症,也是男性第二大最常见的癌症。尽管发病率和患病率一直在下降,但美国每年将有~200000名男性被诊断患有PCA。包括年龄和家族史、遗传易感性和种族在内的多种因素均助于该疾病的高发病率。尽管90%的PCA在局部(未播散)时被诊断出,但肿瘤的临床行为高度可变,并且范围从可通过观察等待或主动监测(例如生物标志物和6个月直肠指检)监测的惰性到恶性演变和雄激素抵抗疾病、转移性播散和死亡。
已经开发了结合临床数据和病理信息(例如Gleason评分)的多重风险分层系统。这些风险分层系统(包括最近开发的下一代工具)对于预测结果准确性仅为~70%。
分子遗传信息正越来越多地用于告知病理学和更好地会告知癌症亚型。该信息已被用作预后工具以及对患者进行分层用于不同的治疗干预。已经检查了前列腺癌,并且已经鉴定出突变、DNA拷贝数改变、重排和基因融合。这些可能与某些病理特征有关。例如,低Gleason肿瘤几乎没有DNA拷贝数改变,而高级别肿瘤则表现出显著的全基因组拷贝数改变。相比之下,体细胞点突变相对罕见,突变频率在1%(IDH1)至11%(SPOP)的范围内。最常见的异常为ERG和其他ETS家族成员的雄激素调控融合(占肿瘤的~50%)。然而,在前列腺切除术之后,带有融合的肿瘤与融合阴性的肿瘤没有明显不同的预后。相比之下,雄激素受体变体7(AR-V7)与去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的进展有关,并且被认为潜在地用作治疗选择的生物标志物。然而,总体而言,对于支撑PCA发病机制的分子机制尚不完全了解,并且缺乏可用于预测对治疗剂的敏感性的基于分子的生物标志物。因此,开发更准确地定义疾病状态,确定对疗法的敏感性并可最终用于更好地监测疾病进展的诊断方法至关重要。
监测仍然是在早期阶段监测PCA并检测复发的基础方法。在可能的治愈性切除之后,可通过测量血液生物标志物和/或成像(如CT)来进行监测,以更早地检测无症状的转移性疾病。目前用于监测的生物标志物为前列腺特异性抗原(PSA)(也是γ-精浆蛋白(gamma-seminoprotein)或激肽释放酶-3)。该糖蛋白酶由KLK3基因编码,并由前列腺中的上皮细胞分泌。然而,其不是前列腺癌的唯一指标,但也可检测前列腺炎或良性前列腺增生(BPH)。单独使用PSA会导致没有癌症的男性不必要的活检,或者导致患有重大疾病的男性诊断不足。这是基于低灵敏度(20-40%)和特异性(70-90%)范围,因此阳性预测值仅为25-40%。美国预防服务工作组(United States Preventive Services TaskForce)(USPSTF)不建议将PSA用于前列腺癌。然而,PSA包括在临床列线图中,例如,针对前列腺癌风险的UCSF-CAPRA评分,其在预测手术之后无病生存期方面具有一定实用性。
仍然需要基于生物标志物的工具来准确诊断PCA。
发明概述
本公开提供一种用于在需要它的受试者中检测前列腺癌的方法,所述方法包括:通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;比较分数与第一预定截止值;和当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定受试者中存在前列腺癌,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定受试者中不存在前列腺癌。
本公开提供一种用于在需要它的受试者中检测前列腺癌的方法,所述方法包括:(a)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;(d)比较分数与第一预定截止值;和(e)产生报告,其中所述报告当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定受试者中存在前列腺癌,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定受试者中不存在前列腺癌。
本公开还提供一种用于确定受试者中的前列腺癌是稳定的还是进行性的方法,所述方法包括:通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;比较分数与第一预定截止值;和当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为进行性的,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为稳定的。
本公开提供一种用于确定受试者中的前列腺癌是稳定的还是进行性的方法,所述方法包括:(a)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;(d)比较分数与第一预定截止值;和(e)产生报告,其中所述报告当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为进行性的,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为稳定的。
本公开还提供一种用于确定受试者中的前列腺癌为低等级还是高等级的方法,所述方法包括:通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;比较分数与第一预定截止值;和当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为高等级,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为低等级。
本公开提供一种用于确定受试者中的前列腺癌为低等级还是高等级的方法,所述方法包括:通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;比较分数与第一预定截止值;和产生报告,其中所述报告当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为高等级,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为低等级。
本公开还提供一种用于确定受试者中的前列腺癌为低Gleason评分(≤6)前列腺癌还是高Gleason评分(≥7)前列腺癌的方法,所述方法包括:(a)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;(d)比较分数与第一预定截止值;和(e)当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为高Gleason评分前列腺癌,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为低Gleason评分前列腺癌。
本公开提供一种用于确定受试者中的前列腺癌为低Gleason评分(≤6)前列腺癌还是高Gleason评分(≥7)前列腺癌的方法,所述方法包括:(a)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;(d)比较分数与第一预定截止值;和(e)产生报告,其中所述报告当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为高Gleason评分前列腺癌,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为低Gleason评分前列腺癌。
本公开还提供一种用于在患有前列腺癌的受试者中确定手术完全性的方法,所述方法包括:通过使手术之后来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;比较分数与第一预定截止值;和当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌未被完全移除,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌被完全移除。
本公开提供一种用于在患有前列腺癌的受试者中确定手术完全性的方法,所述方法包括:(a)通过使手术之后来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;(d)比较分数与第一预定截止值;和(e)产生报告,其中所述报告当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌未被完全移除,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌被完全移除。
本公开还提供一种用于在患有前列腺增大的受试者中区分良性前列腺增生与前列腺癌的方法,所述方法包括:通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;比较分数与第一预定截止值;和当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定受试者中存在前列腺癌,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定受试者中存在良性前列腺增生。
本公开提供一种用于在患有前列腺增大的受试者中区分良性前列腺增生与前列腺癌的方法,所述方法包括:(a)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;(d)比较分数与第一预定截止值;和(e)产生报告,其中所述报告当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定受试者中存在前列腺癌,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定受试者中存在良性前列腺增生。
本公开提供一种用于评估患有前列腺癌的受试者对第一疗法的反应的方法,所述方法包括:(1)在第一时间点:(a)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成第一分数;(2)在第二时间点,其中第二时间点在第一时间点之后和在给予受试者第一疗法之后:(d)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平;(e)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(f)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成第二分数;(3)比较第一分数与第二分数;和(4)当第二分数与第一分数相比较显著降低时,则将受试者鉴定为对第一疗法有反应,或者当第二分数与第一分数相比较未显著降低时,则将受试者鉴定为对第一疗法无反应。
前述方法可进一步包括当第二分数与第一分数相比较显著降低时继续给予受试者第一疗法。前述方法可进一步包括当第二分数与第一分数相比较未显著降低时停止给予受试者第一疗法。前述方法可进一步包括当第二分数与第一分数相比较未显著降低时给予受试者第二疗法。
本公开提供一种用于评估患有前列腺癌的受试者对第一疗法的反应的方法,所述方法包括:(1)在第一时间点:(a)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成第一分数;(2)在第二时间点,其中第二时间点在第一时间点之后和在给予受试者所述疗法之后:(d)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平;(e)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(f)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成第二分数;和(3)比较第一分数与第二分数;和(4)产生报告,其中所述报告当第二分数与第一分数相比较显著降低时,则鉴定受试者对第一疗法有反应,或者当第二分数与第一分数相比较未显著降低时,则鉴定受试者对第一疗法无反应。
前述方法可进一步包括当第二分数与第一分数相比较显著降低时继续给予受试者第一疗法。前述方法可进一步包括当第二分数与第一分数相比较未显著降低时停止给予受试者第一疗法。前述方法可进一步包括当第二分数与第一分数相比较未显著降低时给予受试者第二疗法。
本公开还提供一种用于在需要它的受试者中治疗前列腺癌的方法,所述方法包括:通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;比较分数与第一预定截止值;和当分数等于或大于第一预定截止值时,则给予受试者至少第一疗法,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定受试者中不存在前列腺癌。
在本公开的方法中,管家基因可选自ALG9、SEPN、YWHAQ、VPS37A、PRRC2B、DOPEY2、NDUFB11、ND4、MRPL19、PSMC4、SF3A1、PUM1、ACTB、GAPD、GUSB、RPLP0、TFRC、MORF4L1、18S、PPIA、PGK1、RPL13A、B2M、YWHAZ、SDHA、HPRT1、TOX4和TPT1。管家基因可为TOX4。
在本公开的方法中,预定的截止值可按0-100%的比例为至少33%,或者按0-100%的比例为至少50%。第一预定截止值可按0-100%的比例为至少33%,或者按0-100%的比例为至少50%。
本公开的方法可进一步包括给予受试者疗法。本公开的方法可进一步包括给予受试者第一疗法。本公开的方法可进一步包括给予受试者第二疗法。
在本公开的方法中,疗法可包括主动监测、放射疗法、手术、冷冻疗法、激素疗法、化学疗法、疫苗治疗、骨定向治疗或其任何组合。第一疗法可包括主动监测、放射疗法、手术、冷冻疗法、激素疗法、化学疗法、疫苗治疗、骨定向治疗或其任何组合。第二疗法可包括主动监测、放射疗法、手术、冷冻疗法、激素疗法、化学疗法、疫苗治疗、骨定向治疗或其任何组合。
在一些方面,激素疗法可包括雄激素抑制疗法。在一些方面,化学疗法可包含多西他赛(docetaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)、米托蒽醌(mitoxantrone)、雌莫司汀(estramustine)或其组合。在一些方面,疫苗治疗可包含西普鲁塞-T(Sipuleucel-T)。在一些方面,骨定向治疗可包含双膦酸盐(bisphosphonate)、地诺单抗(denosumab)、皮质类固醇或其组合。
在本公开的方法中,算法可为XGB、RF、glmnet、cforest、CART、treebag、knn、nnet、SVM-径向、SVM-线性、NB或mlp。算法可为XGB。
在本公开的方法中,第一时间点可在给予受试者疗法之前或之后。第一时间点可在给予受试者第一疗法之前或之后。
在本公开的方法中,当第二分数比第一分数小至少25%时,第二分数与第一分数相比较显著降低。
本公开的方法可具有至少92%的灵敏度。本公开的方法可具有至少95%的特异性。
在本公开的方法中,至少38种生物标志物中的至少一种可为RNA、cDNA或蛋白。
在本公开的方法中,当生物标志物为RNA时,可将RNA反转录以产生cDNA,并且可检测所产生的cDNA表达水平。
在本公开的方法中,可通过在生物标志物和标记的探针或引物之间形成复合物来检测生物标志物的表达水平。
在本公开的方法中,当生物标志物为蛋白时,可通过在蛋白和标记的抗体之间形成复合物来检测蛋白。标记可为荧光标记。
在本公开的方法中,当生物标志物为RNA或cDNA时,可通过在RNA或cDNA和标记的核酸探针或引物之间形成复合物来检测RNA或cDNA。例如,标记可为荧光标记。RNA或cDNA和标记的核酸探针或引物之间的复合物可为杂交复合物。
在本公开的方法中,预定的截止值可从自不具有或没有诊断出患有肿瘤性疾病的受试者获得的多个参考样品中得出。肿瘤性疾病可为前列腺癌。
在本公开的方法中,测试样品可为血液、血清、血浆或肿瘤性组织。参考样品可为血液、血清、血浆或非肿瘤性组织。
在本公开的方法中,受试者可具有至少一种前列腺癌症状。在本公开的方法中,受试者可具有患前列腺癌的素因或家族史。
在本公开的方法中,受试者可能先前已被诊断患有前列腺癌并且被测试前列腺癌的复发。
在本公开的方法中,受试者可为人类。
以上方面中的任何一个均可与任何其他方面相结合。
除非另外定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在说明书中,单数形式也包括复数,除非上下文另外明确规定;作为实例,术语“一(a)”,“一个(an)”和“该(the)”应理解为单数或复数,并且术语“或”应理解为包括性的。举例来说,“要素”意指一个或多个要素。在整个说明书中,词语“包含”或变体比如“包括”或“含有”应理解为意指包括所述要素、整数或步骤,或者要素、整数或步骤的组,但不排除任何其他要素、整数或步骤,或者要素、整数或步骤的组。约可理解为所述值的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%之内。除非上下文另外明确说明,否则本文提供的所有数值均由术语“约”修饰。
尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试中,但是现在描述说明性的方法和材料。本发明的其他特征、目的和优点从说明书和权利要求将变得显而易见。在说明书和所附权利要求中,单数形式也包括复数,除非上下文另外明确规定。除非另外定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利和公开均通过参考以其全部结合至本文中。
附图简述
图1A-1B为显示在n=595个组织样品的推导队列中通过随机森林算法(RandomForest algorithm)鉴定的30种推定标志物基因的可视化的图表。(图1A)E-GEOD-46691中的表达。(图1B)E-GEOD-46602中的表达。
图2为平均预测重要性相对于Kruskal Wallis p值的散点图。竖直线和水平线分别表示0.05的p值和中位预测重要性值。
图3为图表,其显示基因表达的分级聚类鉴定出PCA肿瘤组织和对照组织分别聚类。PCA组织中的基因表达明显更高。
图4为显示标准化基因表达的聚类将前列腺来源的细胞系分成其起源组织(即正常、局灶性、转移性)的图表。
图5为显示对照(n=201)、BPH(前列腺增生,n=26)和前列腺癌病例(n=125)中的基因表达的图表。病例中鉴定出的表达水平(63±19%)相对于良性前列腺增生(BPH:17±13%)和对照(8±9%)显著(p<0.0001)升高。
图6为显示接受者操作曲线分析(receiver operator curve analysis)的图表。AUROC为0.97和Youden J指数为0.94。Z统计量高度显著(38.9;p<0.0001)。
图7为显示用于确定PCA的ProstaTest的量度在92-99%范围内的图表。
图8为Probit风险评估图,其鉴定出ProstaTest分数>30对于在血液样品中预测前列腺癌的准确性为60%。在测试分数≥34时其增加到>80%。虚线表示95%置信区间。
图9为显示接受者操作曲线分析的图表,其比较ProstaTest与PSA的测量以预测与低等级(Gleason 5+6)肿瘤相比较的高等级(≥Gleason 7)。ProstaTest的AUROC为0.98和Youden J指数为0.87。对于PSA,AUROC为0.64和Youden J指数为0.42。ProstaTest对于预测等级显著优于PSA(Z统计量:3.05,p=0.002)。
图10为显示手术对ProstaTest的影响的图表。手术之前的水平升高(80±18%)。手术将水平降低至22±7%(p<0.0001),与对照水平没有差异。
图11为显示治疗对ProstaTest的影响的图表。治疗之前的水平升高(74±18%)。在对激素疗法产生反应的那些中,水平降低至18±7%(p<0.0001)。在需要化学疗法的那些中,水平降低至27±10%(p<0.001)。
发明详述
本发明的细节在以下随附描述中阐述。
本文描述以高灵敏度和特异性定量(评分)循环的前列腺癌分子特征用于以下目的的方法,所述目的包括(但不限于)检测前列腺癌、确定前列腺癌是稳定的还是进行性的,区分良性前列腺增生(BPH)与前列腺癌、确定手术完全性和评估对前列腺癌疗法的反应。具体地讲,本发明基于以下发现:与健康受试者或患有BPH的受试者相比较,在患有前列腺癌的受试者中通过管家基因的表达水平标准化的AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC的表达水平升高。
前列腺癌的症状包括小便问题、尿液或精液中的血液、勃起困难、臀部、背部(脊椎)、胸部(肋骨)或其他因已扩散到骨的癌症的区域的疼痛、腿或脚无力或麻木或者甚至因癌症压迫脊髓而丧失膀胱或肠道控制。
如实施例中所述,对循环中的前列腺癌转录物的测量(ProstaTest)诊断出前列腺癌,并且血液中ProstaTest分数的降低与治疗干预比如手术和化学疗法的功效相关。可从患者的外周血中分离出前列腺癌RNA的靶向基因表达谱。表达谱以算法进行评估,并转换为输出(分数)。其可诊断和鉴定活动性疾病,并结合标准临床评估和成像来提供对治疗反应的评估。
因此,本公开提供一种用于在需要它的受试者中检测前列腺癌的方法,所述方法包括:(a)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;(d)比较分数与第一预定截止值;和(e)当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定受试者中存在前列腺癌,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定受试者中不存在前列腺癌。
在前述方法的一些方面,步骤(e)可包括产生报告,其中所述报告当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定受试者中存在前列腺癌,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定受试者中不存在前列腺癌。
在前述方法的一些方面,第一预定截止值可按0-100%的比例为33%。
在一些方面,前述方法可进一步包括给予受试者第一疗法。前述方法可进一步包括当分数等于或大于预定的截止值时给予受试者第一疗法。
本公开还提供一种用于确定受试者中的前列腺癌是稳定的还是进行性的方法,所述方法包括:(a)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;(d)比较分数与第一预定截止值;和(e)当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为进行性的,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为稳定的。
在前述方法的一些方面,步骤(e)可包括产生报告,其中所述报告当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为进行性的,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为稳定的。
在前述方法的一些方面,第一预定截止值可按0-100%的比例为50%。
在一些方面,前述方法可进一步包括给予受试者第一疗法。前述方法可进一步包括当分数等于或大于预定的截止值时给予受试者第一疗法。
本公开还提供一种用于确定受试者中的前列腺癌为低等级还是高等级的方法,所述方法包括:(a)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;(d)比较分数与第一预定截止值;和(e)当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为高等级,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为低等级。
在前述方法的一些方面,步骤(e)可包括产生报告,其中所述报告当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为高等级,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为低等级。
在前述方法的一些方面,第一预定截止值可按0-100%的比例为50%。
在一些方面,前述方法可进一步包括给予受试者第一疗法。前述方法可进一步包括当分数等于或大于预定的截止值时给予受试者第一疗法。
在一些方面,低等级前列腺癌为Gleason评分小于或等于6的前列腺癌。在一些方面,高等级前列腺癌为Gleason评分大于或等于7的前列腺癌。
Gleason分级系统在本领域中通常用作前列腺癌的预后的参数,通常与其他预后因素或测试组合使用。例如,通过显微镜检查前列腺活检样品,并由病理学家基于前列腺肿瘤的结构模式确定Gleason评分。Gleason评分基于正常腺体组织结构(即腺体的形状、大小和分化)的丧失程度。对样品指定最常见的肿瘤模式的等级和下一个最常见的肿瘤模式的第二等级。可存在主要或最常见的模式,并且然后可存在可鉴定的次要或第二最常见的模式;或者,可能只有单个等级。Gleason模式与以下特征相关:模式1-癌性前列腺密切类似于正常前列腺组织。腺体小,形成良好,并且紧密堆积;模式2-组织仍具有形成良好的腺体,但它们较大,并且其间有更多组织;模式3-组织仍具有可识别的腺体,但细胞较暗。在高放大倍率下,这些细胞中的一些已经离开腺体并开始侵入周围组织;模式4-组织几乎没有可识别的腺体。许多细胞侵入周围组织;模式5-组织没有可识别的腺体,整个周围组织通常只有细胞片。将两个等级加在一起即得到Gleason评分,也称为Gleason总和。
本公开还提供一种用于确定受试者中的前列腺癌为低Gleason评分(≤6)前列腺癌还是高Gleason评分(≥7)前列腺癌的方法,所述方法包括:(a)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;(d)比较分数与第二预定截止值;和(e)当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为高Gleason评分前列腺癌,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为低Gleason评分前列腺。
在前述方法的一些方面,步骤(e)可包括产生报告,其中所述报告当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌为高Gleason评分前列腺癌,或者当分数小于第二预定截止值时,则鉴定前列腺癌为低Gleason评分前列腺癌。
在前述方法的一些方面,第一预定截止值可按0-100%的比例为50%。
在一些方面,前述方法可进一步包括给予受试者第一疗法。前述方法可进一步包括当分数等于或大于预定的截止值时给予受试者第一疗法。
本公开还提供一种用于在患有前列腺癌的受试者中确定手术完全性的方法,所述方法包括:(a)通过使手术之后来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;(d)比较分数与第一预定截止值;和(e)当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌未被完全移除,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌被完全移除。
在前述方法的一些方面,步骤(e)可包括产生报告,其中所述报告当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌未被完全移除,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定前列腺癌被完全移除。
在前述方法的一些方面,第一预定截止值可按0-100%的比例为33%。
在一些方面,前述方法可进一步包括给予受试者第一疗法。前述方法可进一步包括当分数等于或大于预定的截止值时给予受试者第一疗法。
本公开还提供一种用于在患有前列腺增大的受试者中区分良性前列腺增生与前列腺癌的方法,所述方法包括:(a)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;(d)比较分数与第一预定截止值;和(e)当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定受试者中存在前列腺癌,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定受试者中存在良性前列腺增生。
在前述方法的一些方面,步骤(e)可包括产生报告,其中所述报告当分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定受试者中存在前列腺癌,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定受试者中存在良性前列腺增生。
在前述方法的一些方面,第一预定截止值可按0-100%的比例为33%。
在一些方面,前述方法可进一步包括给予受试者第一疗法。前述方法可进一步包括当分数等于或大于预定的截止值时给予受试者第一疗法。
本公开提供一种用于在需要它的受试者中治疗前列腺癌的方法,所述方法包括:(a)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;(d)比较分数与第一预定截止值;和(e)当分数等于或大于第一预定截止值时,则给予受试者至少第一疗法,或者当分数小于第一预定截止值时,则鉴定受试者中不存在前列腺癌。
本公开还提供一种用于评估患有前列腺癌的受试者对第一疗法的反应的方法,所述方法包括:(1)在第一时间点:(a)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平,其中至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;(b)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(c)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成第一分数;(2)在第二时间点,其中第二时间点在第一时间点之后和在给予受试者第一疗法之后:(d)通过使来自受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自测试样品的至少38种生物标志物的表达水平;(e)针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;(f)将每个标准化表达水平输入到算法中以生成第二分数;(3)比较第一分数与第二分数;和(4)当第二分数与第一分数相比较显著降低时,则将受试者鉴定为对第一疗法有反应,或者当第二分数与第一分数相比较未显著降低时,则将受试者鉴定为对第一疗法无反应。
在前述方法的一些方面,步骤(4)可包括产生报告,其中所述报告当第二分数与第一分数相比较显著降低时,则鉴定受试者对第一疗法有反应,或者当第二分数与第一分数相比较未显著降低时,则鉴定受试者对第一疗法无反应。
在一些方面,前述方法可进一步包括当第二分数与第一分数相比较显著降低时继续给予受试者第一疗法。前述方法可进一步包括当第二分数与第一分数相比较未显著降低时停止给予受试者第一疗法。前述方法可进一步包括当第二分数与第一分数相比较未显著降低时给予受试者第二疗法。
在前述方法的一些方面,当第二分数比第一分数小至少约10%,或比第一分数小至少约20%,或比第一分数小至少约25%,或比第一分数小至少约30%,比第一分数小至少约40%,比第一分数小至少约50%,或比第一分数小至少约60%,或比第一分数小至少约70%,或比第一分数小至少约75%,或比第一分数小至少约80%,或比第一分数小至少约90%,或比第一分数小至少约95%或者比第一分数小至少约99%时,第二分数与第一分数相比较显著降低。在一些方面,当第二分数与第一分数相比较未显著降低时,认为受试者对所述疗法无反应。
在前述方法的一些方面,第一时间点可在给予受试者第一疗法之前。第一时间点可在给予受试者第一疗法之后。
在本公开方法的一些方面,管家基因包括(但不限于)ALG9、SEPN、YWHAQ、VPS37A、PRRC2B、DOPEY2、NDUFB11、ND4、MRPL19、PSMC4、SF3A1、PUM1、ACTB、GAPD、GUSB、RPLP0、TFRC、MORF4L1、18S、PPIA、PGK1、RPL13A、B2M、YWHAZ、SDHA、HPRT1、TOX4和TPT1。在一些方面,管家基因为TOX4。
在本公开方法的一些方面,预定的截止值可按0-100%的比例为约33%。在本公开方法的一些方面,预定的截止值可按0-100%的比例为约50%。预定的截止值可按0-100%的比例为约60%。预定的截止值可按0-100%的比例为约10%、或约20%、或约30%、或约40%、或约70%、或约80%、或约90%。
本公开的方法可具有至少约50%、或至少约60%、或至少约70%、或至少约75%、或至少约80%、或至少约85%、或至少约90%、或至少约95%、或至少约99%的灵敏度。本公开的方法可具有大于约50%、或大于约60%、或大于约70%、或大于约75%、或大于约80%、或大于约85%、或大于约90%、或大于约95%、或大于约99%的灵敏度。
本公开的方法可具有至少约50%、或至少约60%、或至少约70%、或至少约75%、或至少约80%、或至少约85%、或至少约90%、或至少约95%、或至少约99%的特异性。本公开的方法可具有大于约50%、或大于约60%、或大于约70%、或大于约75%、或大于约80%、或大于约85%、或大于约90%、或大于约95%、或大于约99%的特异性。
本公开的方法可具有至少约50%、或至少约60%、或至少约70%、或至少约75%、或至少约80%、或至少约85%、或至少约90%、或至少约95%、或至少约99%的准确性。本公开的方法可具有大于约50%、或大于约60%、或大于约70%、或大于约75%、或大于约80%、或大于约85%、或大于约90%、或大于约95%、或大于约99%的准确性。
在本公开方法的一些方面,预定的截止值,例如第一预定截止值,从自不具有或没有诊断出患有肿瘤性疾病的受试者获得的多个参考样品中得出。多个参考样品可为约2-500、2-200、10-100或20-80个。每个参考样品使用算法产生分数,并且第一预定截止值可为例如这些分数的算术平均值。每个参考样品可为血液、血清、血浆或非肿瘤性组织。在一些方面,每个参考样品为血液。在一些方面,每个参考样品具有与测试样品相同的类型。
在本公开方法的一些方面,测试样品可包含获自受试者的任何生物流体。在一些方面,测试样品包含血液、血清、血浆、肿瘤性组织或其任何组合。在一些方面,测试样品包含血液。在一些方面,测试样品包含血清。在一些方面,测试样品包含血浆。
在本公开方法的一些方面,测试样品可包含获自受试者的任何生物流体。在一些方面,参考样品包含血液、血清、血浆、肿瘤性组织或其任何组合。在一些方面,参考样品包含血液。在一些方面,参考样品包含血清。在一些方面,参考样品包含血浆。
本文公开的每种生物标志物可具有一个或多个转录物变体。本文公开的方法可测量每种生物标志物的任何一种转录物变体的表达水平。
表达水平可以多种方式来测量,包括(但不限于):测量由所选基因编码的mRNA;测量由所选基因编码的蛋白的量;和测量由所选基因编码的蛋白的活性。
生物标志物可为RNA、cDNA或蛋白。当生物标志物为RNA时,可将RNA反转录以产生cDNA(比如通过RT-PCR),并检测所产生的cDNA表达水平。可通过在生物标志物和标记的探针或引物之间形成复合物来检测生物标志物的表达水平。当生物标志物为RNA或cDNA时,通过在RNA或cDNA和标记的核酸探针或引物之间形成复合物来检测RNA或cDNA。RNA或cDNA和标记的核酸探针或引物之间的复合物可为杂交复合物。
基因表达也可通过微阵列分析来检测。也可使用微阵列技术鉴定或确认差异基因表达。因此,可使用微阵列技术测量新鲜或固定组织中的表达谱生物标志物。在这种方法中,将目标多核苷酸序列(包括cDNA和寡核苷酸)铺板或排列在微芯片基底上。然后将排列的序列与来自目标细胞或组织的特定DNA探针杂交。mRNA的来源一般地为从生物样品中分离的总RNA,并且相应的正常组织或细胞系可用于确定差异表达。
在微阵列技术的一些实施方案中,将PCR扩增的cDNA克隆插入物以密集阵列施加于基底。在一些实施方案中,将至少10000个核苷酸序列施加于基底。微阵列化的基因,以每个10000个单元固定于微芯片上,适合于在严格条件下杂交。荧光标记的cDNA探针可经反转录从目标组织中提取的RNA,通过掺入荧光核苷酸来产生。施加于芯片的标记的cDNA探针与阵列上的每个DNA斑点特异性杂交。在严格洗涤以去除非特异性结合的探针之后,通过装置(比如共聚焦激光显微术)或通过另一种检测方法(比如CCD摄像机)扫描微阵列芯片。每个排列单元的杂交的定量允许评价相应的mRNA丰度。利用双色荧光,将从两种RNA来源产生的分别标记的cDNA探针与阵列成对杂交。因此,同时确定来自两个来源的对应于每个指定基因的转录物的相对丰度。可按照制造商的方案通过市售设备进行微阵列分析。
在一些实施方案中,可使用qRT-PCR检测生物样品中的生物标志物。通过RT-PCR进行基因表达概况分析的第一步为从生物样品中提取RNA,然后将RNA模板反转录为cDNA,并通过PCR反应进行扩增。根据表达概况分析的目标,通常使用特异性引物、随机六聚体或寡聚-dT引物引发反转录反应步骤。两种常用的反转录酶为禽成髓细胞瘤病毒反转录酶(avilo myeloblastosis virus reverse transcriptase)(AMV-RT)和莫洛尼鼠白血病病毒反转录酶(Moloney murine leukemia virus reverse transcriptase)(MLV-RT)。
当生物标志物为蛋白时,可通过在蛋白和标记的抗体之间形成复合物来检测蛋白。标记可为任何标记,例如荧光标记、化学发光标记、放射性标记等。用于蛋白检测的示例性方法包括(但不限于)酶免疫测定(EIA)、放射免疫测定(RIA)、Western印迹分析和酶联免疫吸附测定(ELISA)。例如,可以ELISA检测生物标志物,其中使生物标志物抗体结合于固相,并且采用酶-抗体缀合物检测和/或量化样品中存在的生物标志物。或者,可使用western印迹测定,其中使溶解和分离的生物标志物结合于硝酸纤维素纸上。高特异性的稳定的液体缀合物与灵敏生色底物的组合允许快速准确地鉴定样品。
在本公开方法的一些方面,本文描述的方法可具有至少75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的特异性、灵敏度和/或准确性。
在本公开方法的一些方面,标记的探针、标记的引物、标记的抗体或标记的核酸可包含荧光标记。
可通过评估样品值落在使用不同技术(例如决策树)生成的预测模型上的位置而为样品生成分数的任何算法,均可用于本文公开的方法。算法分析数据(即表达水平)并然后指定分数。在一些实施方案中,算法可为机器学习算法。可用于本文公开的方法的示例性算法可包括(但不限于)XGBoost(XGB)、随机森林(RF)、glmnet、cforest、用于机器学习的分类与回归树(Classification and Regression Trees for Machine Learning)(CART)、treebag、K-最近邻(K-Nearest Neighbors)(kNN)、神经网络(nnet)、径向支持向量机(Support Vector Machine radial)(SVM-径向)、线性支持向量机(Support VectorMachine linear)(SVM-线性)、朴素贝叶斯(NB)、多层感知机(mlp)或其任何组合。
在本公开方法的一些方面,算法可为XGB(也称为XGBoost)。XGB是为速度和性能而设计的梯度提升决策树(gradient boosted decision trees)的实现。
在本公开方法的一些方面,疗法,例如第一疗法或第二疗法,可包括主动监测、手术、放射疗法、冷冻疗法、激素疗法、化学疗法、疫苗治疗、骨定向治疗、免疫疗法或其任何组合。
在本公开方法的一些方面,主动监测可包括大约每6个月进行的具有前列腺特异性抗原血液测试和直肠指检的医生拜访。主动监测还可包括前列腺活检,可以每年进行。
在本公开方法的一些方面,手术可包括根治性前列腺切除术。
在本公开方法的一些方面,放射疗法可包括外射束放射(externalbeamradiation)和近距离放射疗法。
冷冻疗法,也称为冷冻手术或冷冻消融,为使用非常冷的温度来冷冻和杀死前列腺癌细胞。
在本公开方法的一些方面,激素疗法可包括雄激素剥夺疗法或雄激素抑制疗法。目的是减少体内称为雄激素的雄性激素水平,或阻止其影响前列腺癌细胞。激素疗法可包括睾丸切除术。激素疗法还可包括给予降低雄激素水平的化合物,比如促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂,LHRH拮抗剂和CYP17抑制剂。已知的LHRH激动剂包括(但不限于)亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)和组氨瑞林(histrelin)。已知的LHRH拮抗剂包括地加瑞克(degarelix)。已知的CYP17抑制剂包括阿比特龙(abiraterone)。激素疗法还可包括给予抗雄激素,比如氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和恩杂鲁胺(enzalutamide)。激素疗法还可包括给予雄激素抑制药物,比如雌激素和酮康唑(ketoconazole)。
在本公开方法的一些方面,化学疗法可包含多西他赛、卡巴他赛、米托蒽醌、雌莫司汀或其组合。
在本公开方法的一些方面,疫苗治疗可包含西普鲁塞-T。
如果癌症已生长出前列腺,则预防或减缓癌症向骨的扩散为治疗的主要目标。骨定向治疗可包含双膦酸盐(例如唑来膦酸)、地诺单抗、皮质类固醇、外部放射疗法、放射性药物(例如锶-89、钐-153或镭-223)和止痛药。
还可通过比较在疗法的不同时间点由相同算法确定的分数来评估患有前列腺癌的受试者对疗法的反应。例如,第一时间点可在给予受试者疗法之前或之后;第二时间点在第一时间点之后和在给予受试者疗法之后。在第一时间点生成第一分数,和在第二时间点生成第二分数。当第二分数与第一分数相比较显著降低时,认为受试者对疗法有反应。在一些实施方案中,当第二分数比第一分数小至少10%,例如比第一分数小至少20%,比第一分数小至少25%,比第一分数小至少40%,比第一分数小至少50%,比第一分数小至少75%或比第一分数小至少90%时,第二分数与第一分数相比较显著降低。当第二分数与第一分数相比较未显著降低时,认为受试者对疗法无反应。
前列腺癌生物标志物和管家基因的序列信息如表1所示。
表1.前列腺癌生物标志物/管家序列信息
定义
本公开中使用的冠词“一(a)”和“一个(an)”是指一个或多于一个(即至少一个)该冠词的语法对象。举例来说,“要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另外指明,否则术语“和/或”在本公开中用于意指“和”或者“或”。
本文使用的术语“多核苷酸”和“核酸分子”可互换使用,意指长度为至少10个碱基或碱基对的核苷酸(核糖核苷酸或脱氧核苷酸或者任一类型核苷酸的修饰形式)的聚合形式,并且意指包括DNA的单链和双链形式。本文使用的在微阵列分析中用作探针的核酸分子或核酸序列优选地包含核苷酸链,更优选地包含DNA和/或RNA。在其他实施方案中,核酸分子或核酸序列包含其他种类的核酸结构,比如DNA/RNA螺旋体、肽核酸(PNA)、锁核酸(LNA)和/或核酶。因此,本文使用的术语“核酸分子”还涵盖包含表现出与天然核苷酸相同功能的非天然核苷酸、修饰的核苷酸和/或非核苷酸构建单元的链。
本文使用的在多核苷酸的上下文中使用的术语“杂交(hybridize)”、“杂交(hybridizing)”、“杂交(hybridizes)”等意指常规杂交条件,比如在50%甲酰胺/6XSSC/0.1%SDS/100μg/ml ssDNA中杂交,其中杂交温度高于37摄氏度,和以0.1XSSC/0.1%SDS洗涤的温度高于55℃,并且优选地为严格杂交条件。
本文使用的术语“标准化”或“标准化者”是指根据标准值表示差异值,以针对由由于样品处理、样品制备和测量方法所致的技术变化而不是样品中生物标志物浓度的生物学变化而引起的影响进行调整。例如,当测量差异表达的蛋白的表达时,可根据表达基本恒定的标准蛋白表达的绝对值来表示该蛋白表达的绝对值。
术语“诊断”和“诊断学”还分别涵盖术语“预后(prognosis)”和“预后的(prognostics)”,以及经两个或更多个时间点应用此类程序以监测随着时间推移的诊断和/或预后,和以此为基础的统计学建模。此外,术语诊断包括:a.预测(确定患者是否将可能发展侵袭性疾病(过度增殖性/侵入性)),b.预后(预测患者是否将可能在将来的预先选择的时间具有更好或更坏的结果);c.治疗选择,d.治疗药物监测,以及e.复发监测。
“准确性”是指测量或计算的数量(测试报告值)与其实际(或真实)值的符合程度。临床准确性与真实结果(真阳性(TP)或真阴性(TN))相对于错误分类结果(假阳性(FP)或假阴性(FN))的比例有关,并可表示为灵敏度、特异性、阳性预测值(PPV)或阴性预测值(NPV),或表示为可能性、优势比等量度。
本文使用的术语“生物样品”是指可能含有一种或多种生物标志物的生物来源的任何样品。生物样品的实例包括组织、器官或体液,比如全血、血浆、血清、组织、灌洗液或用于检测疾病的任何其他样本。
本文使用的术语“受试者”是指哺乳动物,优选地为人。在一些实施方案中,受试者具有至少一种前列腺癌症状。在一些实施方案中,受试者具有患前列腺癌的素因或家族史。受试者还可先前被诊断患有前列腺癌并且被测试癌症的复发。在一些实施方案中,受试者患有良性前列腺增生。
本文使用的关于病症的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”可指预防病症、减缓病症的发作或发展速度、降低发展病症的风险、预防或延迟与病症相关症状的发展、减少或终止与病症相关的症状、产生病症的完全或部分消退或其某种组合。
生物标志物的水平可能由于疾病的治疗而变化。生物标志物水平的变化可通过本公开进行测量。生物标志物水平的变化可用于监测疾病或治疗的进展。
“改变的”、“变化的”或“明显不同的”是指离合理可比的状态、概况、测量值等可检测的变化或差异。这种变化可为全有或全无。它们可为递增的而不必是线性的。它们可按数量级计。变化可为增加或减少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、100%或更多,或者介于0%-100%之间的任何值。或者,变化可为1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或更多,或者介于1倍-5倍之间的任何值。变化可为统计学显著的,p值为0.1、0.05、0.001或0.0001。
术语“稳定的疾病”是指对前列腺癌的存在的诊断,然而,前列腺癌已被治疗并保持稳定状态,即不是进行性的,如通过成像数据和/或最佳临床判断确定的。
术语“进行性疾病”是指对高度活动性前列腺癌状态的存在的诊断,即其尚未治疗并且不稳定,或者已被治疗并且对疗法没有产生反应,或者已被治疗并且活动性疾病仍然存在,如通过成像数据和/或最佳临床判断确定的。
术语“肿瘤性疾病”是指细胞或组织的任何异常生长为良性的(非癌性的)或恶性的(癌性的)。例如,肿瘤性疾病可为前列腺癌。
术语“肿瘤性组织”是指异常生长的细胞块。
术语“非肿瘤性组织”是指正常生长的细胞块。
术语“免疫疗法”可指激活免疫疗法或抑制免疫疗法。如本领域技术人员将意识到的,激活免疫疗法是指使用诱导、增强或促进免疫反应(包括例如T细胞反应)的治疗剂,而抑制免疫疗法是指使用干扰、阻抑或抑制免疫反应(包括例如T细胞反应)的治疗剂。激活免疫疗法可包括使用检查点抑制剂。激活免疫疗法可包括给予受试者激活刺激性检查点分子的治疗剂。刺激性检查点分子包括(但不限于)CD27、CD28、CD40、CD122、CD137、OX40、GITR和ICOS。激活刺激性检查点分子的治疗剂包括(但不限于)MEDI0562、TGN1412、CDX-1127、脂质运载蛋白。
本文中的术语“抗体”以最广义使用,并且涵盖各种抗体结构,包括(但不限于)单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段,只要其表现出期望的抗原-结合活性。与靶标结合的抗体是指以下抗体,其能够以足够的亲和力结合靶标,使得抗体可用作靶向靶标的诊断和/或治疗剂。在一个实施方案中,抗靶标抗体与不相关的非靶标蛋白结合的程度小于抗体与靶标结合的约10%,如例如通过放射免疫测定(RIA)或biacore测定测量的。在某些实施方案中,与靶标结合的抗体的解离常数(Kd)为<1μM、<100nM、<10nM、<1nM、<0.1nM、<0.01nM或<0.001nM(例如108M或更小,例如108M-1013M,例如109M-1013M)。在某些实施方案中,抗靶标抗体与不同物种之间保守的靶标的表位结合。
“阻断性抗体”或“拮抗性抗体”为部分或完全阻断、抑制、干扰或中和其结合的抗原的正常生物学活性的抗体。例如,拮抗性抗体可通过免疫细胞受体(例如T细胞受体)阻断信号传导,从而从功能障碍状态恢复T细胞对抗原刺激的功能反应(例如增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤)。
“激动性抗体”或“激活性抗体”为模拟、促进、刺激或增强其结合的抗原的正常生物学活性的抗体。激动性抗体还可通过其结合的抗原增强或启动信号传导。在一些实施方案中,激动性抗体在不存在天然配体的情况下引起或激活信号传导。例如,激动性抗体可增加记忆性T细胞增殖,增加记忆性T细胞的细胞因子产生,抑制调节性T细胞功能,和/或抑制调节性T细胞抑制效应性T细胞功能,比如效应性T细胞增殖和/或细胞因子产生。
“抗体片段”是指除完整抗体以外的分子,其包含完整抗体的一部分,该部分结合完整抗体结合的抗原。抗体片段的实例包括(但不限于)Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2;双抗体;线性抗体;单链抗体分子(例如scFv);和由抗体片段形成的多特异性抗体。
给予受试者化学疗法可包括给予治疗有效剂量的至少一种化学治疗剂。化学治疗剂包括(但不限于)13-顺式视黄酸、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、5-FU、6-巯基嘌呤、6-MP、6-TG、6-硫鸟嘌呤、阿贝西利(Abemaciclib)、醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate)、Abraxane、Accutane、放线菌素D(Actinomycin-D)、Adcetris、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(Ado-Trastuzumab Emtansine)、阿霉素(Adriamycin)、Adrucil、阿法替尼(Afatinib)、飞尼妥(Afinitor)、安归宁(Agrylin)、Ala-Cort、阿地白介素(Aldesleukin)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、安圣莎(Alecensa)、阿来替尼(Alectinib)、力比泰(Alimta)、阿利维甲酸(Alitretinoin)、Alkaban-AQ、爱克兰(Alkeran)、全反式视黄酸(All-transretinoic Acid)、α-干扰素(Alpha Interferon)、六甲密胺(Altretamine)、布吉他滨(Alunbrig)、氨甲蝶呤(Amethopterin)、阿米福汀(Amifostine)、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、阿那格雷(Anagrelide)、安得乐(Anandron)、阿那曲唑(Anastrozole)、阿帕鲁胺(Apalutamide)、阿拉伯糖胞嘧啶(Arabinosylcytosine)、Ara-C、阿法达贝泊汀(Aranesp)、阿可达(Aredia)、瑞宁德(Arimidex)、阿诺新(Aromasin)、阿仑恩(Arranon)、三氧化二砷(Arsenic Trioxide)、阿泽拉(Arzerra)、天冬酰胺酶(Asparaginase)、阿特珠单抗(atezolizumab)、Atra、安维汀(Avastin)、阿维鲁单抗(Avelumab)、Axicabtagene Ciloleucel、阿昔替尼(Axitinib)、阿扎胞苷(Azacitidine)、阿维鲁单抗(Bavencio)、Bcg、Beleodaq、贝利司他(Belinostat)、本达莫司汀(Bendamustine)、Bendeka、Besponsa、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、贝沙罗汀(Bexarotene)、百克沙(Bexxar)、比卡鲁胺(Bicalutamide)、Bicnu、硫酸博莱霉素(Blenoxane)、博莱霉素(Bleomycin)、博纳吐单抗(Blinatumomab)、Blincyto、硼替佐米(Bortezomib)、博舒替尼(Bosulif)、博舒替尼(Bosutinib)、本妥昔单抗(Brentuximab Vedotin)、布格替尼(Brigatinib)、白消安(Busulfan)、白舒非(Busulfex)、C225、卡巴他赛(Cabazitaxel)、卡波替尼(Cabozantinib)、亚叶酸钙(Calcium Leucovorin)、坎帕斯(Campath)、开普拓(Camptosar)、喜树碱-11(Camptothecin-11)、卡培他滨(Capecitabine)、卡普里萨(Caprelsa)、Carac、卡铂(Carboplatin)、卡非佐米(Carfilzomib)、卡莫司汀(Carmustine)、卡莫司汀糯米纸囊剂(Carmustine Wafer)、康士得(Casodex)、CCI-779、Ccnu、Cddp、Ceenu、色瑞替尼(Ceritinib)、司比定(Cerubidine)、西妥昔单抗(Cetuximab)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、顺铂(Cisplatin)、嗜橙菌因子(CitrovorumFactor)、克拉屈滨(Cladribine)、氯法拉滨(Clofarabine)、Clolar、考比替尼(Cobimetinib)、卡博替尼(Cometriq)、可的松(Cortisone)、可美淨(Cosmegen)、考比替尼(Cotellic)、Cpt-11、克唑替尼(Crzotinib)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、Cyramza、塞塔德伦(Cytadren)、阿糖胞苷(Cytarabine)、阿糖胞苷脂质体(Cytarabine Liposomal)、赛德萨-U(Cytosar-U)、环磷酰胺(Cytoxan)、达拉非尼(Dabrafenib)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、达克金(Dacogen)、更生霉素(Dactinomycin)、达雷木单抗(Daratumumab)、达贝泊汀α(DarbepoetinAlfa)、达扎雷西(Darzalex)、达沙替尼(Dasatinib)、道诺霉素(Daunomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、柔红霉素阿糖胞苷(Daunorubicin Cytarabine)(脂质体)、盐酸柔红霉素(daunorubicin-hydrochloride)、柔红霉素脂质体(Daunorubicin Liposomal)、DaunoXome、地卡特隆(Decadron)、地西他滨(Decitabine)、地加瑞克(Degarelix)、泼尼松龙(Delta-Cortef)、德尔塔松(Deltasone)、地尼白介素(Denileukin Diftitox)、地诺单抗(Denosumab)、脂质体阿糖胞苷注射剂(DepoCyt)、地塞米松(Dexamethasone)、醋酸地塞米松(DexamethasoneAcetate)、地塞米松磷酸钠(Dexamethasone Sodium Phosphate)、地塞松(Dexasone)、右雷佐生(Dexrazoxane)、Dhad、Dic、Diodex、多西他赛(Docetaxel)、Doxil、多柔比星(Doxorubicin)、多柔比星脂质体(Doxorubicin Liposomal)、Droxia、DTIC、Dtic-Dome、杜拉龙(Duralone)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、依库珠单抗(Eculizumab)、氟优(Efudex)、埃伦斯(Ellence)、埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)、乐沙定(Eloxatin)、爱施巴(Elspar)、艾曲波帕(Eltrombopag)、Emcyt、埃罗妥珠单抗(Empliciti)、恩西地平(Enasidenib)、恩杂鲁胺(Enzalutamide)、表阿霉素(Epirubicin)、依泊汀α(EpoetinAlfa)、爱必妥(Erbitux)、艾立布林(Eribulin)、爱维德(Erivedge)、厄利达(Erleada)、厄洛替尼(Erlotinib)、欧文氏菌属L-天冬酰胺酶(Erwinia L-asparaginase)、雌莫司汀(Estramustine)、氨磷汀(Ethyol)、凡毕复(Etopophos)、依托泊苷(Etopophos)、磷酸依托泊苷(Etoposide Phosphate)、优乐克辛(Eulexin)、依维莫司(Everolimus)、易维特(Evista)、依西美坦(Exemestane)、法乐通(Fareston)、帕比司他(Farydak)、芙仕得(Faslodex)、菲马拉(Femara)、非格司亭(Filgrastim)、费蒙格(Firmagon)、氟尿苷(Floxuridine)、福达华(Fludara)、氟达拉滨(Fludarabine)、Fluoroplex、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟尿嘧啶(乳膏)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、氟他米特(Flutamide)、亚叶酸(Folinic Acid)、普拉曲沙(Folotyn)、氟尿苷(Fudr)、氟维司群(Fulvestrant)、G-Csf、奥妥珠单抗(Gazyva)、吉非替尼(Gefitinib)、吉西他滨(Gemcitabine)、吉妥珠单抗奥唑米星(Gemtuzumab ozogamicin)、健择(Gemzar)、吉泰瑞(Gilotrif)、格列卫(Gleevec)、洛莫司汀(Gleostine)、格立得糯米纸囊剂(Gliadel Wafer)、Gm-Csf、戈舍瑞林(Goserelin)、非格司亭(Granix)、粒细胞集落刺激因子(Granulocyte-Colony Stimulating Factor)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor)、Halaven、哈乐泰斯停(Halotestin)、赫赛汀(Herceptin)、海塞多(Hexadrol)、克瘤灵(Hexalen)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、Hmm、和美新(Hycamtin)、羟基脲(Hydrea)、醋酸氢化可的松(Hydrocort Acetate)、氢化可的松(Hydrocortisone)、氢化可的松磷酸钠(Hydrocortisone Sodium Phosphate)、氢化可的松琥珀酸钠(Hydrocortisone SodiumSuccinate)、氢化可的松磷酸盐(Hydrocortone Phosphate)、羟基脲(Hydroxyurea)、爱博斯(Ibrance)、替伊莫单抗(Ibritumomab)、替伊莫单抗(Ibritumomab Tiuxetan)、依鲁替尼(Ibrutinib)、普纳替尼(Iclusig)、力达霉素(Idamycin)、依达比星(Idarubicin)、艾代拉里斯(Idelalisib)、恩西地平(Idhifa)、Ifex、IFN-α、异环磷酰胺(Ifosfamide)、IL-11、IL-2、依鲁替尼(Imbruvica)、甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)、英飞凡(Imfinzi)、咪唑甲酰胺(Imidazole Carboxamide)、Imlygic、英立达(Inlyta)、伊珠单抗奥唑米星(Inotuzumab Ozogamicin)、干扰素-α、干扰素α-2b(PEG缀合物)、白细胞介素-2、白介素细胞-11、Intron A(干扰素α-2b)、伊匹木单抗(Ipilimumab)、易瑞沙(Iressa)、伊立替康(Irinotecan)、伊立替康(Irinotecan)(脂质体)、异维甲酸(Isotretinoin)、罗米地辛(Istodax)、伊沙贝比隆(Ixabepilone)、艾沙佐米(Ixazomib)、伊沙匹隆(Ixempra)、捷格非(Jakafi)、卡巴他赛(Jevtana)、赫赛莱(Kadcyla)、健痊得(Keytruda)、门冬酰胺酶(Kidrolase)、击癌利(Kisqali)、替沙来塞(Kymriah)、卡非佐米(Kyprolis)、Lanacort、兰瑞肽(Lanreotide)、拉帕替尼(Lapatinib)、拉特鲁沃(Lartruvo)、L-天冬酰胺酶(L-Asparaginase)、爱博新(Lbrance)、Lcr、来那度胺(Lenalidomide)、乐伐替尼(Lenvatinib)、乐卫玛(Lenvima)、来曲唑(Letrozole)、亚叶酸(Leucovorin)、留可然((Leukeran)、沙格司亭(Leukine)、亮丙瑞林(Leuprolide)、长春新碱(Leurocristine)、克拉立平(Leustatin)、脂质体Ara-C、液体Pred、洛莫司汀(Lomustine)、曲氟尿苷复方片(Lonsurf)、L-PAM、L-沙可来新(L-Sarcolysin)、利普安(Lupron)、利普安贮库型混悬剂(LupronDepot)、利普卓(Lynparza)、硫酸长春新碱脂质体注射液(Marqibo)、甲基苄肼(Matulane)、玛西德克斯(Maxidex)、氮芥(Mechlorethamine)、盐酸氮芥(MechlorethamineHydrochloride)、甲泼尼龙(Medralone)、美卓乐(Medrol)、梅格施(Megace)、甲地孕酮(Megestrol)、醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate)、曲美替尼(Mekinist)、巯嘌呤(Mercaptopurine)、美司钠(Mesna)、美钠针剂(Mesnex)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、甲氨蝶呤钠(Methotrexate Sodium)、甲基泼尼松龙(Methylprednisolone)、泼尼松(Meticorten)、米哚妥林(Midostaurin)、丝裂霉素(Mitomycin)、丝裂霉素-C(Mitomycin-C)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、甲泼尼龙(M-Prednisol)、MTC、MTX、氮芥(Mustargen)、氮芥(Mustine)、突变霉素(Mutamycin)、马勒兰(Myleran)、Mylocel、麦罗塔(Mylotarg)、诺维本(Navelbine)、耐昔妥珠单抗(Necitumumab)、奈拉滨(Nelarabine)、环磷酰胺注射剂(Neosar)、奈拉替尼(Neratinib)、马来酸奈拉替尼(Nerlynx)、培非格司亭(Neulasta)、迈格乐(Neumega)、优保津(Neupogen)、雷沙瓦(Nexavar)、Nilandron、尼洛替尼(Nilotinib)、尼鲁米特(Nilutamide)、尼拉罗(Ninlaro)、尼喷提(Nipent)、尼拉帕尼(Niraparib)、氮芥(Nitrogen Mustard)、纳武单抗(Nivolumab)、诺瓦得士(Nolvadex)、诺安托(Novantrone)、罗米司亭(Nplate)、奥比妥珠单抗(Obinutuzumab)、奥曲肽(Octreotide)、醋酸奥曲肽(Octreotide Acetate)、索尼德吉(Odomzo)、奥法木单抗(Ofatumumab)、奥拉帕尼(Olaparib)、奥拉单抗(Olaratumab)、奥马西他辛(Omacetaxine)、Oncospar、安可平(Oncovin)、安能得(Onivyde)、昂他克(Ontak)、Onxal、欧狄沃(Opdivo)、奥普瑞白介素(Oprelvekin)、奥拉普雷德(Orapred)、欧乐松(Orasone)、奥希替尼(Osimertinib)、甲氨蝶呤皮下注射剂(Otrexup)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、蛋白结合型紫杉醇(Paclitaxel protein-bound)、帕博西尼(Palbociclib)、帕米膦酸盐(Pamidronate)、帕尼单抗(Panitumumab)、帕比司他(Panobinostat)、盘雷汀(Panretin)、伯尔定(Paraplatin)、帕唑帕尼(Pazopanib)、泼尼松磷酸钠制剂(Pediapred)、PEG干扰素(PegInterferon)、培门冬酶(Pegaspargase)、培非格司亭(Pegfilgrastim)、佩乐能(Peg-Intron)、PEG-L-天冬酰胺酶(PEG-L-asparaginase)、派姆单抗(Pembrolizumab)、培美曲塞(Pemetrexed)、喷司他汀(Pentostatin)、帕捷特(Perjeta)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、苯丙氨酸氮芥(Phenylalanine Mustard)、Platinol、Platinol-AQ、泊马度胺(Pomalidomide)、Pomalyst、普纳替尼(Ponatinib)、耐昔妥珠单抗(Portrazza)、普拉曲沙(Pralatrexate)、泼尼松龙(Prednisolone)、泼尼松(Prednisone)、Prelone、丙卡巴肼(Procarbazine)、普罗克里特(Procrit)、普留淨(Proleukin)、博力加(prolia)、具有卡莫司汀植入物的普利司盘20(Prolifeprospan 20)、艾曲博帕(Promacta)、普列威(Provenge)、巯嘌呤(Purinethol)、镭223二氯化物(Radium 223Dichloride)、雷洛昔芬(Raloxifene)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、Rasuvo、瑞格非尼(Regorafenib)、瑞复美(Revlimid)、瑞玛特斯(Rheumatrex)、瑞博西尼(Ribociclib)、美罗华(Rituxan)、美罗华与透明质酸酶组合(Rituxan Hycela)、利妥昔单抗(Rituximab)、利妥昔单抗透明质酸酶(Rituximab Hyalurodinase)、罗扰素-A(Roferon-A)(干扰素α-2a)、罗米地辛(Romidepsin)、罗米司亭(Romiplostim)、鲁贝克(Rubex)、盐酸红比霉素(RubidomycinHydrochloride)、芦卡帕尼(Rubraca)、瑞卡帕布(Rucaparib)、鲁索替尼(Ruxolitinib)、雷德帕斯(Rydapt)、善得定(Sandostatin)、善得定LAR(Sandostatin LAR)、沙格司亭(Sargramostim)、司妥昔单抗(Siltuximab)、西普鲁塞-T(Sipuleucel-T)、舒立瑞(Soliris)、氢化可的松琥珀酸钠(Solu-Cortef)、甲强龙制剂(Solu-Medrol)、索马杜林(Somatuline)、索尼德吉(Sonidegib)、索拉非尼(Sorafenib)、施达赛(Sprycel)、Sti-571、拜万戈(Stivarga)、链脲佐菌素(Streptozocin)、SU11248、舒尼替尼(Sunitinib)、索坦(Sutent)、西尔凡特(Sylvant)、新锐伯(Synribo)、达拉非尼(Tafinlar)、泰瑞沙(Tagrisso)、Talimogene Laherparepvec、他莫昔芬(Tamoxifen)、特罗凯(Tarceva)、塔革雷汀(Targretin)、达希纳(Tasigna)、泰素(Taxol)、泰索帝(Taxotere)、阿替唑嗪(Tecentriq)、替莫达(Temodar)、替莫唑胺(Temozolomide)、替西罗莫司(Temsirolimus)、替尼泊苷(Teniposide)、塞替派(Tespa)、沙利度胺(Thalidomide)、Thalomid、TheraCys、硫鸟嘌呤(Thioguanine)、硫鸟嘌呤片剂(Thioguanine Tabloid)、硫代磷酰胺(Thiophosphoramide)、塞替派粉针剂(Thioplex)、塞替派(Thiotepa)、Tice、替沙来塞(Tisagenlecleucel)、拓扑杀(Toposar)、拓扑替康(Topotecan)、托瑞米芬(Toremifene)、驮瑞塞尔(Torisel)、托西莫单抗(Tositumomab)、曲贝替定(Trabectedin)、曲美替尼(Trametinib)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、存达(Treanda)、双羟萘酸曲普瑞林(Trelstar)、维甲酸(Tretinoin)、特克氨(Trexall)、曲氟尿苷/替吡嘧啶(Trifluridine/Tipiracil)、双羟萘酸曲普瑞林(Triptorelin pamoate)、三氧化二砷(Trisenox)、噻替哌(Tspa)、T-VEC、泰克布(Tykerb)、戊柔比星(Valrubicin)、Valstar、凡德他尼(Vandetanib)、VCR、维克替比(Vectibix)、长春碱(Velban)、万珂(Velcade)、维罗非尼(Vemurafenib)、Venclexta、维奈克拉(Venetoclax)、凡毕士(VePesid)、玻玛西林(Verzenio)、维甲酸(Vesanoid)、醋酸亮丙瑞林植入剂(Viadur)、委丹扎(Vidaza)、长春碱(Vinblastine)、硫酸长春碱(Vinblastine Sulfate)、硫酸长春新碱注射剂(VincasarPfs)、长春新碱(Vincristine)、长春新碱脂质体(Vincristine Liposomal)、长春瑞滨(Vinorelbine)、酒石酸长春瑞滨(Vinorelbine Tartrate)、维莫德吉(Vismodegib)、Vlb、VM-26、伏立诺他(Vorinostat)、维全特(Votrient)、VP-16、威猛(Vumon)、维克斯酮(Vyxeos)、赛可瑞胶囊(Xalkori Capsules)、希罗达(Xeloda)、狄迪诺塞麦(Xgeva)、Xofigo、安可坦(Xtandi)、易普利姆玛(Yervoy)、Yescarta、曲贝替定(Yondelis)、阿柏西普(Zaltrap)、链脲霉素(Zanosar)、Zarxio、则乐(Zejula)、佐博伏(Zelboraf)、泽娃灵(Zevalin)、右雷佐生(Zinecard)、阿柏西普(Ziv-aflibercept)、诺雷德(Zoladex)、唑来膦酸(Zoledronic Acid)、Zolinza、择泰(Zometa)、Zydelig、赞可达(Zykadia)、Zytiga或其任何组合。
术语试剂或化合物的“有效量”和“治疗有效量”在最广义上用于指非毒性但足够量的活性剂或化合物以提供期望的效果或益处。
术语“益处”以最广义使用,并且是指任何期望的作用,并且具体地讲包括本文定义的临床益处。可通过评价各种终点来衡量临床益处,例如在某种程度上抑制疾病的进展,包括减慢和完全阻止;减少疾病发作和/或症状的数量;减少病灶大小;抑制(即减少、减慢或完全停止)疾病细胞浸润到邻近的周围器官和/或组织;抑制(即减少、减慢或完全停止)疾病的传播;降低自身免疫反应,其可能(但不一定)导致疾病病灶的消退或消融;在某种程度上减轻与该障碍相关的一种或多种症状;治疗后无病表现例如无进展生存期的长度增加;提高总体生存率;更高的应答率;和/或治疗后给定时间点的死亡率降低。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中的生理状况,其一般地特征为不受控制的细胞生长。该定义包括良性和恶性癌症。癌症的实例包括(但不限于)癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。这种癌症的更具体实例包括肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、浸润性乳腺癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、胆管癌、结肠腺癌、淋巴样肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性成胶质细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾脏嫌色细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、急性髓细胞性白血病、脑低级神经胶质瘤、肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、卵巢浆液性囊腺癌、胰腺腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、前列腺腺癌、直肠腺癌、肉瘤、皮肤黑色素瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤、甲状腺癌、胸腺瘤、子宫癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤。其他实例包括乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肾癌或胃癌。癌症的其他实例包括神经内分泌癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、胆管癌、食管癌、肛门癌、唾液腺癌、外阴癌或子宫颈癌。
术语“肿瘤”是指所有肿瘤性细胞生长和增殖,无论是恶性还是良性,以及所有癌前和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增殖性障碍”、“增殖性障碍”和“肿瘤”如本文所指并不相互排斥。
本文使用的术语“约”当与数值和/或范围结合使用时通常是指接近所述数值和/或范围的那些数值和/或范围。在一些情况下,术语“约”可意指在所述值的±10%之内。例如,在一些情况下,“约100[单位]”可意指在100的±10%之内(例如从90到110)。
实施例
本公开通过以下实施例进一步说明,这些实施例不应解释为在范围或精神上将本公开限制于本文所述的具体程序。应当理解,提供这些实施例是为了说明某些实施方案,并且并不由此旨在限制本公开的范围。应进一步理解的是,可能不得不诉诸于可本身呈现于本领域技术人员的各种其他实施方案、其修改和等同形式,而不背离本公开的精神和/或所附权利要求的范围。
实施例1.38-标志物基因组的推导
两个微阵列数据集(E-GEOD-46691和E-GEOD-46602,表2)用作推导队列(n=595个样品)。将随机森林算法应用于每个数据集,以鉴定预测每个集合内的表型多样性的最重要的转录物集合。每个微阵列数据集分别包含22011和54675个探针的集合。随机森林驱动标志物选择算法跨越两个数据集将n=129个转录物鉴定为预测疾病进展。其中n=30在两个数据集中均呈现出高预测重要性分数(图1A-1B)。然后使用3个微阵列数据集(E-GEOD-62116、E-GEOD-62667、E-GEOD-72220,表2)来验证推定的前列腺癌特征。对于验证队列(n=564个样品)中的每个转录物均获得预测重要性和Kruskal-Wallis p值,并跨越3个数据集取平均值(图2)。文献检查将ARv7变体、ERG-TRMS22融合基因和AR1/AR2信号传导鉴定为包含和评估的另外基因集。
对来自前列腺癌(n=20)和匹配的正常血液(n=20)的血液样品的初步数据集中的转录物进行评估,确认了37个基因的表达作为PCA的标志物(表3)。证明这些基因与正常前列腺相比较,在PCA肿瘤组织中高度表达,并且可用于有效地区分肿瘤与对照(表3)。其还区分了7种不同的PCA细胞系:22Rv1和E006AA-hT(局灶性);VCaP;PC-3;LNCaP;来自两个正常前列腺上皮细胞系PWR-1E和RWPE-1的DU145和MDA PCa2b(均为转移性)(图4)。这些数据证明候选靶转录物由肿瘤转化的前列腺上皮细胞产生,并且在血液中可检测。
使用来自对照(n=100)和PCA(n=21)样品的全血中这37种标志物的标准化基因表达,建立了前列腺癌疾病的人工智能模型。将数据集随机分为训练和测试分区,分别用于模型创建和验证。评估了12种算法(XGB、RF、glmnet、cforest、CART、treebag、knn、nnet、SVM-径向、SVM-线性、NB和mlp)。表现最好的算法(XGB-“梯度提升”)最好地预测了训练数据。在测试集中,XGB产生预测样品的概率分数。每个概率分数反映未知样品属于“对照”还是“PCA”类别的算法的“确定性”。例如,未知样品S1可具有以下概率向量[对照=20%,PCA=80%]。该样品会被认为PCA样品。
表2.用于推导前列腺癌特异性基因特征的所有公共微阵列数据集的概述.
表3:37种PCA标志物基因组(不包括管家基因)
实施例2.临床效用
与具有良性前列腺增生的男性(17±13%)和对照(8±9%)相比较,PCA(63±19%)中的ProstaTest分数显著(p<0.001)升高(图5)。在对照和增生之间的水平上没有差异。在验证中区分前列腺癌患者(n=125)与对照(n=201)的测试效用的数据(接受者操作曲线分析和量度)包括在图6中。分数显示曲线下面积(AUROC)为0.97。量度为:灵敏度:92%和特异性:99%(图7)。Youden指数J为0.94和区分对照的Z统计量为38.9。
Probit-风险评估图鉴定出ProstaTest分数>30对于在血液样品中预测PCA的准确度为50%准确(图8)。在ProstaTest分数≥32时其增加到60%,而在分数>34时其为>80%。因此,该工具可准确地区分对照与前列腺癌疾病。
与低等级(Gleason 5+6)PCA(41±7%)相比较,高等级(Gleason评分≥7:70±19%)的ProstaTest分数显著(p<0.001)升高。区分高等级与低等级分数的测试效用的数据(接受者操作曲线分析和量度)包括在图9中。分数显示曲线下面积(AUROC)为0.98。量度为:灵敏度:100%和特异性:88%。Youden指数J为0.87。相比之下,PSA水平显示出AUROC为64%。灵敏度和特异性分别为54%和87%。用于区分ProstaTest与PSA的Z统计量为3.05(p=0.002)。
手术之前和之后对PCA队列的具体评估鉴定出,肿瘤的完全移除和无疾病迹象与ProstaTest的显著降低(p<0.0001)相关(图10)。水平并无明显不同于对照或具有前列腺增生的那些。对独立队列的评估鉴定出,接受治疗并对治疗产生反应的患者表现出的分数明显低于诊断患有疾病的那些患者的分数(p<0.001)(图11)。疗法包括激素和化学疗法。因此,该工具可准确地鉴定前列腺癌疾病中的治疗反应。
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等同物
尽管已结合上述具体实施方案描述本发明,但是对于本领域普通技术人员而言,其许多备选、修改和其他变型将是显而易见的。所有这种备选、修改和变型旨在落入本发明的精神和范围内。
Claims (33)
1.一种用于在需要它的受试者中检测前列腺癌的方法,所述方法包括:
通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少38种生物标志物的表达水平,其中所述至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;
针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;
将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;
比较所述分数与第一预定截止值;和
当所述分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定所述受试者中存在前列腺癌,或者当所述分数小于第一预定截止值时,则鉴定所述受试者中不存在前列腺癌。
2.一种用于确定受试者中的前列腺癌是稳定的还是进行性的方法,所述方法包括:
通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少38种生物标志物的表达水平,其中所述至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;
针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;
将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;
比较所述分数与第一预定截止值;和
当所述分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定所述前列腺癌为进行性的,或者当所述分数小于第一预定截止值时,则鉴定所述前列腺癌为稳定的。
3.一种用于确定受试者中的前列腺癌为低等级还是高等级的方法,所述方法包括:
通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少38种生物标志物的表达水平,其中所述至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;
针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;
将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;
比较所述分数与第一预定截止值;和
当所述分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定所述前列腺癌为高等级,或者当所述分数小于第一预定截止值时,则鉴定所述前列腺癌为低等级。
4.一种用于在患有前列腺癌的受试者中确定手术完全性的方法,所述方法包括:
通过使手术之后来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少38种生物标志物的表达水平,其中所述38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;
针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;
将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;
比较所述分数与第一预定截止值;和
当所述分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定所述前列腺癌未被完全移除,或者当所述分数小于第一预定截止值时,则鉴定所述前列腺癌被完全移除。
5.一种用于在患有前列腺增大的受试者中区分良性前列腺增生与前列腺癌的方法,所述方法包括:
通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少38种生物标志物的表达水平,其中所述至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;
针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;
将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;
比较所述分数与第一预定截止值;和
当所述分数等于或大于第一预定截止值时,则鉴定所述受试者中存在前列腺癌,或者当所述分数小于第一预定截止值时,则鉴定所述受试者中存在良性前列腺增生。
6.一种用于评估患有前列腺癌的受试者对第一疗法的反应的方法,所述方法包括:
(1) 在第一时间点:
(a) 通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少38种生物标志物的表达水平,其中所述至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;
(b) 针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;
(c) 将每个标准化表达水平输入到算法中以生成第一分数;
(2) 在第二时间点,其中第二时间点在第一时间点之后和在给予所述受试者第一疗法之后:
(d) 通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少38种生物标志物的表达水平;
(e) 针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;
(f) 将每个标准化表达水平输入到算法中以生成第二分数;
(3) 比较第一分数与第二分数;和
(4) 当第二分数与第一分数相比较显著降低时,则将所述受试者鉴定为对第一疗法有反应,或者当第二分数与第一分数相比较未显著降低时,则将所述受试者鉴定为对第一疗法无反应。
7.一种用于在需要它的受试者中治疗前列腺癌的方法,所述方法包括:
通过使来自所述受试者的测试样品与多种特异性检测至少38种生物标志物的表达的试剂接触来确定来自所述测试样品的所述至少38种生物标志物的表达水平,其中所述至少38种生物标志物包括AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A、XPC和管家基因;
针对所述管家基因的表达水平将AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的表达水平标准化,从而获得AAMP、ANO7、AR、AR-V7、C16orf89、CHTOP、COL1A1、EDC4、FGFR2、FXYD7、FYCO1、HNRNPU、HPN、KRT15、KRT23、MAN2B2、MAX、MRPS25、NDUFS2、PPARGC1A、PPRC1、RAD23A、REPIN1、SDR39U1、SETBP1、SLC14A1、SLC18A2、SMC4、SPARC、SQLE、STRIP1、STX12、TMPRSS2_1、TMPRSS2_2、TRIM29、UNC45A和XPC中每一种的标准化表达水平;
将每个标准化表达水平输入到算法中以生成分数;
比较所述分数与第一预定截止值;和
当所述分数等于或大于第一预定截止值时,则给予所述受试者至少第一疗法,或者当所述分数小于第一预定截止值时,则鉴定所述受试者中不存在前列腺癌。
8.权利要求1的方法,其中所述管家基因选自ALG9、SEPN、YWHAQ、VPS37A、PRRC2B、DOPEY2、NDUFB11、ND4、MRPL19、PSMC4、SF3A1、PUM1、ACTB、GAPD、GUSB、RPLP0、TFRC、MORF4L1、18S、PPIA、PGK1、RPL13A、B2M、YWHAZ、SDHA、HPRT1、TOX4和TPT1。
9.权利要求8的方法,其中所述管家基因为TOX4。
10.权利要求1-5或7中任何一项的方法,其中第一预定截止值按0-100%的比例为至少33%。
11.权利要求10的方法,其中第一预定截止值按0-100%的比例为至少50%。
12.权利要求1-7中任何一项的方法,其具有至少92%的灵敏度。
13.权利要求1-7中任何一项的方法,其具有至少95%的特异性。
14.权利要求1-13中任何一项的方法,其中所述至少38种生物标志物中的至少一种为RNA、cDNA或蛋白。
15.权利要求14的方法,其中当所述生物标志物为RNA时,将所述RNA反转录以产生cDNA,并且检测所产生的cDNA表达水平。
16.权利要求14的方法,其中通过在所述生物标志物和标记的探针或引物之间形成复合物来检测所述生物标志物的表达水平。
17.权利要求1-16中任何一项的方法,其中第一预定截止值从自不具有或没有诊断出患有肿瘤性疾病的受试者获得的多个参考样品中得出。
18.权利要求17的方法,其中所述肿瘤性疾病为前列腺癌。
19.权利要求1-16的方法,其中所述测试样品为血液、血清、血浆或肿瘤性组织。
20.权利要求17的方法,其中每个参考样品为血液、血清、血浆或非肿瘤性组织。
21.权利要求1-5的方法,其进一步包括通过给予至少一种疗法来治疗鉴定为患有前列腺癌的所述受试者,其中所述至少一种疗法包括主动监测、手术、放射疗法、冷冻疗法、激素疗法、化学疗法、疫苗治疗、骨定向治疗或其组合。
22.权利要求21的方法,其中当所述至少一种疗法包括激素疗法时,所述激素疗法包括雄激素抑制疗法。
23.权利要求21的方法,其中当所述至少一种疗法包括化学疗法时,所述化学疗法包含多西他赛、卡巴他赛、米托蒽醌、雌莫司汀或其组合。
24.权利要求21的方法,其中当所述至少一种疗法包括疫苗治疗时,所述疫苗治疗包含西普鲁塞-T。
25.权利要求21的方法,其中当所述至少一种疗法包括骨定向治疗时,所述骨定向治疗包含双膦酸盐、地诺单抗、皮质类固醇或其组合。
26.权利要求1-25中任何一项的方法,其中所述算法为XGB、RF、glmnet、cforest、CART、treebag、knn、nnet、SVM-径向、SVM-线性、NB或mlp。
27.权利要求26的方法,其中所述算法为XGB。
28.权利要求6的方法,其中第一时间点在给予所述受试者第一疗法之前。
29.权利要求6的方法,其中第一时间点在给予所述受试者第一疗法之后。
30.权利要求6中任何一项的方法,其中当第二分数比第一分数小至少25%时,第二分数与第一分数相比较显著降低。
31.权利要求6或28-30中任何一项的方法,其进一步包括当第二分数与第一分数相比较显著降低时继续给予所述受试者第一疗法。
32.权利要求6或28-30中任何一项的方法,其进一步包括当第二分数与第一分数相比较未显著降低时停止给予所述受试者第一疗法。
33.权利要求6、30或32中任何一项的方法,其进一步包括当第二分数与第一分数相比较未显著降低时给予所述受试者第二疗法。
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