JP2019011369A - がんの処置に使用するための2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン - Google Patents
がんの処置に使用するための2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019011369A JP2019011369A JP2018195798A JP2018195798A JP2019011369A JP 2019011369 A JP2019011369 A JP 2019011369A JP 2018195798 A JP2018195798 A JP 2018195798A JP 2018195798 A JP2018195798 A JP 2018195798A JP 2019011369 A JP2019011369 A JP 2019011369A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymorph
- compound
- furan
- dione
- degrees
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
含むことができる。例えば、抗新生物薬活性は抗がん活性であってよい。例えば、抗新生物薬活性は、新生物の容積増加を遅延させる、新生物の容積増加を停止するまたは新生物の容積を低減させることを含むことができる。新生物は、固形腫瘍、悪性腫瘍、転移性細胞、がん幹細胞を含むことができる。新生物は、癌、肉腫、腺癌、リンパ腫、または血液悪性腫瘍を含むことができる。新生物は、化学療法、放射線療法、および/またはホルモン療法による処置に対して治療抵抗性があってもよい。化合物、生成物および/または医薬組成物は、新生物の再燃を予防するために投与することができる。化合物、生成物および/または医薬組成物は、手術による切除に対する補助療法として投与することができる。化合物、生成物および/または医薬組成物は、例えば、経口的におよび/または静脈内に投与することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも以下と共に本発明の化合物を含む:(i)ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)またはドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含む界面活性剤;(ii)Gelucire(ラウロイルポリオキシルグリセリド);およびLabrafil(リノレオイルポリオキシルグリセリド)。
有意なβ−カテニン発現が細胞核内で検出される。一部の実施形態では、β−カテニンの中間から強い程度の発現が20%またはそれ超の腫瘍細胞内で検出される。
あって、治癒的または予防的がん処置を必要とする被験体に、本発明の化合物のある投与量およびパクリタキセルのある投与量を投与するステップを含み、パクリタキセルを被験体に投与する前または後に第1の投与量が投与される方法を指す。
に示す構造を有する、ナフトフラン化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの治療有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法が提供される。
なくとも15時間および/または少なくとも16時間である、BIDで投与される。一部の実施形態では、化合物は、化合物の投与間のタイミングが約12時間の投与間である、約480mgBIDの用量で被験体に投与される。一部の実施形態では、化合物は、化合物の投与間のタイミングが約12時間の投与間である、約80mgBIDの用量で被験体に投与される。一部の実施形態では、化合物は、化合物の投与間のタイミングが約12時間の投与間である、約400mgBIDの用量で被験体に投与される。一部の実施形態では、化合物は、化合物の投与間のタイミングが約12時間の投与間である、約320mgBIDの用量で被験体に投与される。一部の実施形態では、化合物は、化合物の投与間のタイミングが少なくとも4時間、少なくとも約5時間、少なくとも約6時間、少なくとも約7時間、少なくとも約8時間、少なくとも約9時間、少なくとも約10時間、少なくとも約11時間、少なくとも約12時間、少なくとも約13時間、少なくとも約14時間、少なくとも約15時間および/または少なくとも約16時間である、BIDで投与される。一部の実施形態では、化合物は、化合物の投与間のタイミングが少なくとも5時間超、好ましくは、約5時間の投与間〜約15時間の投与間の範囲である、約80mgBID、約160mgBID、約320mgBID、約400mgBID、および約480mgBIDの用量で被験体に投与される。
に示されている化合物の多形体である。
より特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。WO2011/116398およびWO2011/116399の図2および3に示されている粉末X線回折分析を、Bruker D8 Advance回折計を使用して実施した。分析は、以下の条件を使用して2〜45°2−シータで実施した:発散スリット:0.6mm、散乱防止スリット:0.6mm、受光スリット:0.1mm、検出スリット:0.6mm、ステップサイズ:0.02°、ステップ時間:5秒。
ターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約9.9度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約12.3度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約15度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約23度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約23.3度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約24.6度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約28.4度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約7.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約15度の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.0度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6度の2θにおけるピークおよび少なくとも約28.4度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。
(式中、各(R1)は、独立して、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、アルキル、メチル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ORa、SRa、およびNH2からなる群より選択され、nは4であり、R3は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、CF3、OCF3、アルキル、メチル、置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキル、アミン置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ORa、SRa、およびNRbRcからなる群より選択され、Raは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、および置換アリールからなる群より選択され、RbおよびRcは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、および置換アリールからなる群より選択されるか、またはRbおよびRcは、これらが結合しているNと一緒になって、ヘテロ環もしくは置換ヘテロ環を形成する)による化合物またはその塩もしくは溶媒和物の粒子である。
6398およびWO2011/116399の図3に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。
では、多形体は、少なくとも約12.3度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約15度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約23度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約23.3度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約24.6度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約28.4度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約7.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約15度の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.0度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6度の2θにおけるピークおよび少なくとも約28.4度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。
16398およびWO2011/116399の図1に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、WO2011/116398およびWO2011/116399の図2に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、WO2011/116398およびWO2011/116399の図3に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。
ル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約7.5度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約9.9度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約12.3度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約15度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約23度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約23.3度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約24.6度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約28.4度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約7.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約15度の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.0度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6度の2θにおけるピークおよび少なくとも約28.4度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。
RbおよびRcは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、および置換アリールからなる群より選択することができるか、またはRbおよびRcは、これらが結合しているNと一緒になって、ヘテロ環もしくは置換ヘテロ環を形成する。
本発明による一部の実施形態では、式Iによる化合物は、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、および2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンからなる群より選択される。一部の実施形態では、式Iによる化合物は化合物1である。一部の実施形態では、式Iによる化合物は、化合物1の多形体である。例えば、一部の実施形態では、多形体は、WO2011/116398およびWO2011/116399の図1に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、WO2011/116398およびWO2011/116399の図2に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、WO2011/116398およびWO2011/116399の図3に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。
の多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約11.9度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約14.1度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約14.5度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約17.3度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約22.2度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約28.1度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約10.2度の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2度の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含む、X線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。
3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約7.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約15度の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.0度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6度の2θにおけるピークおよび少なくとも約28.4度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。
(式中、各R1は、独立して、H、Cl、またはFであり、nは、0、1、2、3、または4である)を提供する。一部の実施形態では、式IIの化合物は粒子形態である。
ル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および塩または溶媒和物からなる群より選択される。
%、約0.2%、約0.15%、または約0.1%を含有する。さらなる実施形態では、不純物は、2−アセチル−2,3−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2,6−ジアセチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2,7−ジアセチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、3−アセチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオール、および1−(4,9−ジヒドロキシ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−エタノンからなる群からの1つまたは複数である。
を含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約28.1度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約10.2度の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2度の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含む、X線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。
50μm、約40μm、または約20μm未満またはこれと等しい直径を有する。一部の実施形態では、粒子形態の化合物1の多形体は、粒子の集団の中にあり、この粒子の集団は、約160μm、約150μm、約120μm、約100μm、約50μm、約40μm、または約20μm未満またはこれと等しいD50(すなわち、分布を2つの等しい部分に分割する粒径分布の中点)を有する。一部の実施形態では、化合物1の多形体は粒子形態であり、この粒子は、約10μm、約5μm、約4μm、約3μm、約2μm、約1μm、約0.5μm、約0.2μm、または約0.1μm未満またはこれと等しい直径を有する。一部の実施形態では、粒子形態の化合物1の多形体は粒子の集団の中にあり、粒子の集団は、約10μm、約5μm、約4μm、約3μm、約2μm、約1μm、約0.5μm、または約0.2μm未満またはこれと等しいD50を有する。
ロン、2ミクロン、1ミクロン、0.5ミクロンまたは0.2ミクロン未満またはこれと等しいD50を有する。
による化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供することができる。
られる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、WO2011/116398およびWO2011/116399の図3に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。
の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約12.3度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約15度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約23度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約23.3度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約24.6度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約28.4度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約7.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約15度の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.0度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6度の2θにおけるピークおよび少なくとも約28.4度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。
よび分散させること、化合物をマイクロ流体技術により溶解および分散させること、化合物をキャビテーションもしくは噴霧によって溶解および分散させること、化合物を粉砕すること、化合物をボール粉砕すること、化合物をロール粉砕すること、化合物をジェット粉砕すること、化合物を湿式粉砕すること、化合物を超音波粉砕すること、化合物を破砕すること、ならびに/または化合物をふるい分けすることによって、既定の粒径分布の粒子を単離することを含むことができる。粒子は、薬学的に許容される添加剤に懸濁させることができる。粒径分布の決定は、ふるい分折、光学顕微鏡計数法、透過電子顕微鏡写真計数法、電気抵抗計数法、沈降時間、レーザー回折、音響分光法、および組合せからなる群より選択される技術の使用を含むことができる。
の実施形態では、第1の溶媒はトルエンである。一部の実施形態では、第2の溶媒は酢酸エチルである。
オアベイラビリティーは少なくとも3つの因子により制御される:(i)バイオアベイラビリティーを制御する吸収、これに続く(ii)その組織での再分布および(iii)排除(代謝分解プラス腎臓および他の機序)。
式Iのナフトフラン化合物、例えば、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンなどは、水およびDMSO(ジメチルスルホキシド)、N−メチルピロリジン、DMA(ジメチルアセトアミド)、エタノール、P
EG400(ポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、Cremophor EL(ポリエトキシル化ヒマシ油)、Labrasol(カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド(ポリオキシルグリセリド))、Labrafil M(植物油PEG−6(ポリエチレングリコール)エステル)、およびCapryol(プロピレングリコールカプリレート)を含む、試験した広範なパネルの溶媒に実際に不溶性であった。ナフトフラン化合物は、一連の極性有機溶媒、例えば、ある特定のハロ炭素、例えば、クロロ炭素(塩化メチレンなど)、エステル、酢酸エチル、カルボン酸(酢酸など)、ケトン(アセトンなど)、およびアルコール(メタノールなど)に可溶性であってよい。ナフトフラン化合物は、塩化メチレンおよび酢酸エチルに可溶性であることが判明した。
、ならびにその塩および溶媒和物として提示されたものを含む。
なる群より選択することができる。例えば、R3は、水素、ハロゲン、フッ素、シアノ、CF3、OCF3、アルキル、メチル、置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキル、アミン置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アリール、置換アリール、ORa、SRa、およびNRbRcからなる群より選択することができる。例えば、R3は、メチルおよびC(R8)3からなる群より選択することができる。各(R8)は、独立して、水素、メチル、F(フッ素)、Cl、Br、I、OH、およびNH2からなる群より選択することができる。例えば、独立して選択される(R1)置換基および(R8)置換基のうちの最大2つは、F(フッ素)であるように選択することができ、残りは水素であるように選択される。
本発明のナフトフラン化合物は多形体を含む。一部の実施形態では、多形体は、式Iによる化合物の多形体である。一部の実施形態では、多形体は、化合物1の多形体である。例えば、一部の実施形態では、多形体は、WO2011/116398およびWO2011/116399の図1に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。この多形体は、本明細書で「結晶形1」、「形態1」または「XRPD1」と呼ばれており、これらの用語は交換可能なように使用される。一部の実施形態では、多形体は、WO2011/116398およびWO2011/116399の図2に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。この多形体は、本明細書で「結晶形2」、「形態2」、または「XRPD2」と呼ばれており、これらの用語は交換可能なように使用される。一部の実施形態では、多形体は、WO2011/116398およびWO2011/116399の図3に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。この多形体は、本明細書で「結晶形3」、「形態3」、または「XRPD3」と呼ばれており、これらの用語は交換可能なように使用される。
8.1度の2θにおける1つまたは複数のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約10.2、11.9、14.1、14.5、17.3、22.2、および/または28.1度の2θにおける1つまたは複数のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約10.2度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約11.9度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約14.1度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約14.5度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約17.3度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約22.2度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約28.1度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約10.2度の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2度の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含む、X線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。
けられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約23.3度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約24.6度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約28.4度の2θにおけるピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。一部の実施形態では、多形体は、少なくとも約7.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約15度の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.0度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6度の2θにおけるピークおよび少なくとも約28.4度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体である。
裏に製造され、FDAおよびカナダ保健省から治験における使用の承認を受けた。形態3はまた、がん患者において望ましい薬物動態(WO2011/116398およびWO2011/116399の図12)、安全性、および抗腫瘍活性の強い徴候を示した。
ロナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの残留量を、トルエン中の活性化二酸化マンガンで酸化して化合物1にする。木炭およびセライトのケーキを介して混合物を濾過する。濾液を濃縮して、生成物を沈殿させ、これを濾過し、乾燥させる。ステップ3:固体を酢酸エチル中で75℃〜80℃で約5hrスラリー化し(25mL/gの精製した化合物1)、濾取し、乾燥させる。この方法で生成された化合物1は結晶形3である。スラリープロセスを使用せずに、この方法で生成された化合物1は、結晶形1を生成した。
本発明の以前には、化合物1の微小粒子は、作製されず、および/または評価されなかった。過去の試験では、化合物1が正常細胞およびがん細胞に対して同等に毒性を持つことが示され、動物モデルにおいて抗腫瘍活性は観察されなかった。本明細書で提示された試験は、化合物1の粒径減少が、バイオアベイラビリティーを改善しただけでなく、毒性の徴候なしに選択的抗腫瘍活性の増加ももたらしたことを実証している。バイオアベイラビリティーについての改善は、化合物1への曝露をがん細胞および正常細胞により同等に増加させてしまうので、これは予想外である。正常細胞への毒性を増強させることなく、抗がん活性を選択的増強させるための機序は公知ではなかった。これらの試験において、化合物1のバイオアベイラビリティーの改善は、D50(すなわち、分布を2等分する粒径分布の中点)が約20μmであった場合最大となったようだ。しかし、D50値を約2μmとするさらなる試験を行った。2ミクロンのD50を有する化合物1の微小粒子は、20ミクロンのD50を有する粒子と比較して、薬物動態学的曝露において改善はないにもかかわらず、驚くことに抗腫瘍活性が増強していた。さらなる試験において、約100ナノメートルのD50(D50=110.4ナノメートル)を有する化合物1のナノ粒子を作製したが、驚くことに、化合物1のこの粒径で抗腫瘍活性の減少を観察した。したがって、好ましい実施形態において、化合物1の粒子、例えば、微小粒子を含有する組成物は、20ミクロンと等しいまたはそれ未満および0.2ミクロンと等しいまたはそれ超のD50を有し、驚くことに正常細胞への細胞毒性を増加させることなく、強力な抗腫瘍活性を保有する。
物の投与が、選択的抗腫瘍活性をもたらし得るという発見は驚くべきものであり、溶解性またはバイオアベイラビリティーにおける改善だけに基づいて説明することはできない。すなわち、一般的に、溶解性の改善は、薬物経口バイオアベイラビリティーの増加に伴い、これは抗腫瘍活性だけでなく正常細胞に対する毒性も増強し得る。上で論じたように、ナフトフラン化合物は、WO2009/036099およびWO2009/036101に記載されているように定められた条件下で曝露が行われなかった場合、腫瘍細胞および正常細胞に対して同等に毒性を持つことができる。
and protons、J Gen Physiol、106巻:67〜84頁を参照されたい。透過性は、いかに容易に薬物が膜を介して移動するかを記載する一般的な用語である。薬物の特定の透過性特徴は、親油性、電荷、サイズ、および極性表面積を含むその物理化学的特性に依存する。Rowland & Tozer、1995年;C.A. Lipinski、F. Lombardo、B.W. Dominy & P.J. Feeney(2001年)Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings、Adv Drug Deliv Rev 46巻:3〜26頁を参照されたい。吸収速度は、薬物の透過性、膜の表面積、および膜上の濃度勾配に依存する。濃度勾配は、薬物の膜輸送に対する最も一般的な機序である、受動拡散のための推進力である。経口投与に対して、薬物は腸によって主に吸収される。ヒトの腸は長さ約5〜8メートルであり、ほぼ200平方メートルの総表面積を有し、その一方でマウスの腸は長さがほんの約10〜20cmである。したがって、より大きな粒径を有する薬物透過性は、より小さな粒径を有する薬物の透過性より低いにもかかわらず、より大きな粒径を有する薬物は、より小さな粒径を有する薬物がマウスにおいてそうであるように、ヒトにおいてより高いまたは同じ吸収速度を有することを予測することができる。
アン」という用語は、例えば、粒子の2分の1がより大きな直径を有し、粒子の2分の1がより小さな直径を有する直径を指すことができる。「モード」という用語は、最も頻繁にあらわれる粒径値を示すことができる。「累計」という用語はすべての粒子を指すことができる。
(式中、Vpは粒子の容積であり、Apは粒子の表面積である)として定義することができる。球は、Ψ=1の球形度を有し、粒子の球形度が単一に近いほど、粒子の形状は球により密接に近似する。比較すると、四面体は約0.671の球形度を有し、立方体は約0.806の球形度を有し、八面体は約0.846の球形度を有し、十二面体は約0.910の球形度を有し、二十面体は約0.939の球形度を有する。球の形態は所与の容積に対して表面積を最小限に抑えるため、ほぼ球状である粒子は、ほぼ球状でない同じ容積の粒子よりゆっくりと溶解することが予想できる。1セットの球の平均球形度は、
(式中、ΣVPはすべての粒子の総容積であり、ΣAPはすべての粒子の総表面積である)として定義することができる。例えば、投与される式Iによる化合物の粒子は、少なくとも約0.8の平均球形度、または少なくとも約0.9の平均球形度を有し得る。
てを適用して、医薬製剤中のナフトフラン化合物粒子の形状、形状分布、および/または比表面積を決定することができる。BET等温線および/または通気性比表面積技術を適用して、医薬製剤中の式Iによる化合物の粒子の比表面積を決定することができる。
WO2009/036099およびWO2009/036101は、以下の通り式IIのナフトフラン化合物の調製のための方法を開示している。
本方法において、3−ブロモ−3−ブテン−2−オン(4−3)を、開放空気容器内で、2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン(4−4)と反応させると、2,3−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(4−5)が生じる。2,3−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(4−5)を開放空気からの酸素で酸化させると、ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(4−6)となる。この方法により生成されたナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを用いて。しかし、この化合物のさらなる開発中に、本方法は依然としてこれらの化合物の潜在的臨床応用を妨害するかなりの様々な不純物を生成すると判定された。一部の実施形態では、不純物の1つは2,3−ジヒドロナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(4−5)である。
る方法のうちの1種または複数を含む。一部の実施形態では、本方法は、本明細書に提供されている実施例1、2および/または5に示されている方法のうちの1種または複数を含む。
ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、およびその塩または溶媒和物からなる群より選択される実質的に純粋な化合物を提供する。
(式中、各R1は、独立して、H、Cl、またはFであり、nは、0、1、2、3、または4である)を提供する。
ある特定の添加剤または強化剤は、医薬製剤中の所与の粒径分布の式Iによる化合物の粒子の経口バイオアベイラビリティーを増強することが判明した。例えば、薬学的に適合性のある添加剤である、GELUCIRE(商標)44/14(Gattefosseで生産されているポリエチレングリコールラウリン酸グリセリル)の添加は、約20ミクロン未満またはこれと等しいメジアン粒径を有する化合物1のバイオアベイラビリティーを増加させることができる。経口バイオアベイラビリティーを増強または制御するために使用することができる他の添加剤の例として、界面活性剤、例えば、TWEEN80(商標)もしくはTWEEN20(商標)(ポリソルベート、すなわち、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン)など、またはある特定の脂質、例えば、ホスファチジルコリン、例えば、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)などが挙げられる。界面活性剤は、両親媒性であり、疎水性基と親水性基の両方を含有する化合物を含む。他の添加剤として、例えば、脂肪酸のグリセロールエステル、飽和脂肪酸のグリセロールエステル、8〜18個の炭素を有する飽和脂肪酸のグリセロールエステル、ラウリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンアルキレート、セルロースまたはセルロース誘導体、例えば、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロース(CMC)など、ならびに脂質、例えば、ステロール、例えば、コレステロールなどを挙げることができる。他の添加剤として、抗酸化剤、例えば、ビタミンEなどを挙げることができる。他の添加剤およびさらなる構成部分は、当業者により理解されているように、本発明による医薬製剤中に含まれていてもよい。例えば、他の活性剤、標準的ビヒクル、担体、液体担体、生理食塩水、水溶液、賦形剤、界面活性剤、分散剤、不活性賦形剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、滑沢剤、摺滑剤、抜染剤、甘味剤、香味剤、着色剤、保存剤、生理学的分解可能な組成物、例えば、ゼラチンなど、水性ビヒクルおよび溶媒、油性ビヒクルおよび溶媒、懸濁剤、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、粘滑剤、緩衝液、塩、増粘剤、ゼラチン、充填剤、乳化剤、抗酸化剤、抗生物質、抗真菌剤、安定化剤、水、グリコール、油、アルコール、結晶化遅延剤(例えば、糖の結晶化を遅延させるためのもの)、デンプン、糖、スクロース、界面活性剤,任意の他の成分の溶解性を増加させる薬剤、例えば、ポリヒドロキシアルコール、例えばグリセロールまたはソルビトールなど、薬学的に許容されるポリマー材料または疎水性材料、ならびに他の構成部分も含むことができる。当業者により理解されているように、添加する適当なさらなる薬剤は、剤形に依存する(例えば、注射溶液、カプセル剤、または丸剤)。
、舌下、粘膜、鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内、非経口、経皮、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支、リンパ、および子宮内投与、ならびに活性成分の全身性送達のための他の剤形が挙げられる。活性成分、例えば、式Iによる化合物は、被験体(患者)への投与後に、急速放出、持続放出、遅延放出、または当業者に公知の他の任意の放出プロファイルが得られる製剤中に含有されていてもよい。所与の処置に対して選択される投与モードおよび剤形は、所与の処置適用ならびに被験体(患者)の精神状態および健康状態などの因子に対して望ましいおよび効果的である化合物または組成物の治療量に密接に関連する。
分を含む軟質ゼラチンカプセルは、生理学的に分解可能な組成物、例えば、ゼラチンなどを使用して生成することができる。このような軟質カプセル剤は、水または油媒体と混合し得る活性成分を含む。投与に対して適切な本発明の医薬組成物の液体製剤は、液体形態で、または使用前に水もしくは別の適切なビヒクルと再構成することを意図した乾燥生成物の形態で調製し、包装し、および販売することができる。活性成分が水性または油性ビヒクル中に分散している液体懸濁剤および活性成分が水性または油性ビヒクル中に溶解している液体液剤は、従来の方法または開発されることになる方法を使用して調製し得る。活性成分の液体懸濁剤は、水性または油性のビヒクル中にあってもよい。活性成分の液体液剤は、水性または油性ビヒクル中にあってもよい。このような薬学的剤形を調製するため、活性成分、例えば、ナフトフランを、従来の薬学的配合技術による薬学的担体と密に混和することができる。担体は、投与に対して望まれる調製の形態に応じて多種多様な形態を取ることができる。経口投与剤形の組成物の調製において、通常の薬学的媒体のいずれかを利用することができる。
l(商標)M1944CSなど、およびラウロイルポリオキシル−6グリセリド、例えば、Labrafil(商標)M2130CSなどが挙げられる。より好ましい具体的例として、リノレオイルポリオキシルグリセリド、およびオレオイルポリオキシルグリセリドが挙げられる。
粉砕プロセス
本発明による方法において、粉砕または破砕プロセスを使用して、式Iによる活性成分または化合物の粒径を減少させることができる。例えば、粉砕プロセスまたは破砕プロセスは、200μm、150μm、100μm、40μm、20μm、5μm、2μm超または200μm、150μm、100μm、40μm、20μm、5μm、2μm未満の粒度のメジアン径を有する粒子を生成するのに適切であり得る。このような粉砕プロセスまたは破砕プロセスは、例えば、ボール粉砕、ロール粉砕、ジェット粉砕、湿式粉砕、超音波粉砕、破砕、および組合せを含むことができる。例えば、本プロセスは、粒子を硬い表面に衝突させることによって、または粒子を高圧に供する、例えば、粒子を2つの表面の間で圧搾することによって、粒径を減少させることができる。例えば、ジェット粉砕では、ガス流は粒子を運び出し、高速まで加速する。次いで、粒子を他の粒子および壁に衝突させ、より小さな粒子に破断する。例えば、湿式粉砕では、粒子を液体と合わせ、生成したスラリーを高い剪断混合器に通し、粒子を破断する。例えば、超音波粉砕では、例えば、スラリー中の粒子を、超音波放射線に曝露させる。超音波により誘発されたキャビテ
ーションにより、粒子をより小さな粒度の粒子へと破断することができる。
結晶化は、薬剤物質を製造するための主要な分離および精製ステップである。結晶化を利用して、粒径を制御することもできる。結晶化の間に得た粒径分布(PSD)は、結晶化の間に生じる様々な機序、例えば、核形成、増殖、凝集、摩耗、破損などの組合せによって影響される。結晶化の間のPSDの制御は、所望の生成物特性を達成するのに重要である。結晶化の間に粒径が常に制御されず、所望の仕様を満たすことができない場合、乾式粉砕などの追加の処理ステップを含めることができる。(Braatら、Crystallization: Particle Size Control、 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology:第3版、2006年10月2日出版)
がんの処置のための方法
新生物に罹患しているヒト、哺乳動物、または動物被験体を処置し、進行を遅延させ、再燃を予防し、症状を軽減し、またはさもなければ改善するための本発明による方法は、新生物の容積増加が遅延し、新生物の容積増加が停止し、新生物の容積が低減し、および/またはがん性新生物が死滅するように、既定の粒度分布の粒子、例えば、式Iによる化合物、例えば、化合物1、純粋な化合物、純粋な生成物および/または純粋な医薬組成物などを含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。本方法による処置に適している可能性のある新生物の種類のいくつかの例として、固形腫瘍、悪性腫瘍、がん、治療抵抗性がん、再発性がん、転移性腫瘍、新生物(がん幹細胞を含む)、STAT3経路が関与している新生物、癌、および肉腫が挙げられる。一部の実施形態では、式Iによる化合物の粒子の投与による処置に適している可能性のあるがんは、食道がん、食道胃接合部がん、胃食道腺癌、軟骨肉腫、直腸結腸がん、結腸腺癌、直腸腺癌、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、黒色腫、胃腺癌、および副腎皮質癌からなる群より選択される。STAT3経路は、これらのがんに関わっている可能性がある。CSC経路は、これらのがんに関わっている可能性がある。
近年では、より多くの腫瘍形成の新規モデルが幅広く受け入れられており、これらは、腫瘤全体のうちの小さな部分のみが腫瘍内の腫瘍原性活性に関与していると仮定しているのに対して、古いまたはクローンの遺伝子モデルは、すべての変異した腫瘍細胞が同等に
このような腫瘍原性活性の原因となると推測している。新規モデルによる腫瘍原性細胞のこの小さな部分は、幹細胞のような性質を有する形質転換細胞であり、「がん幹細胞」(CSC)と呼ばれている。BonnetおよびDickは、1990年代にin vivoで、急性骨髄性白血病(AML)におけるCSCの存在を最初に実証した。彼らのデータは、免疫不全マウスに移植した場合、ヒトAML細胞の小さな亜集団のみがAMLを移動させる能力を有し、他のAML細胞は白血病を誘発させることができなかったことを示した。後に、これらのCSCは、原始造血幹細胞として同じ細胞のマーカー、CD34+/CD38−を有することを示した。(Bonnet, D.、Normal and leukaemic stem cells.、Br J Haematol、2005年、130巻(4号):469〜79頁)。それ以来、研究者らは、脳がん、乳がん、皮膚がん、前立腺がん、直腸結腸がんなどの腫瘍を含む、腫瘍の様々な種類において確証的にCSCを見出した。
from a primitive hematopoietic cell.、Nat Med、1997年、3巻(7号):730〜7頁)。所与の腫瘍細胞集団内では稀であるとしても、このような細胞は、ほとんどすべての腫瘍種類において存在するという増大する証拠が存在する。しかし、がん細胞株は、組織培養物において増殖するように特異的に適合されたがん細胞の亜集団から選択されるため、がん細胞株の生物学的および機能的特性は、劇的な変化を起こすことができる。したがって、すべてのがん細胞株がCSCを含有するわけではない。
M. KrauseおよびR. Hill、Exploring the role
of cancer stem cells in radioresistance.、 Nat Rev Cancer、2008年、8巻(7号):545〜54頁;Ailles, L.E.およびI.L. Weissman、Cancer stem cells in solid tumors.、 Curr Opin Biotechnol、2007年18巻(5号):460〜6頁)。正常な体性幹細胞は、自然に化学療法薬剤に対して耐性を持つ。正常な体性幹細胞は、薬物、およびDNA修復タンパク質を排除する様々なポンプ(MDRなど)を有する。さらに、化学療法薬剤が急速に複製する細胞を標的とするのに対して、正常な体性幹細胞は遅い速度の細胞交替も有する。正常な幹細胞の変異した同等物であるがん幹細胞は、薬物療法および放射線処置を掻い潜ることを可能とする同様の機序も有し得る。言い換えると、従来の化学療法および放射線療法は、新規の高度な腫瘍原性がん幹細胞を生成することができない大部分の腫瘍を形成する分化した細胞または分化途中の細胞を死滅させるが、他方で、分化した細胞および分化している細胞を生じさせるがん幹細胞の集団は、そのまま放置され、疾患の再燃を引き起こすことが可能であった。従来の抗がん療法に対するさらなる危険は、化学療法処置により化学療法耐性のがん幹細胞のみが残り、続いて生じる再発性腫瘍も恐らくまた化学療法への耐性を持つことになる可能性があることである。
Cancer Res、2007年、67巻(8号):3716〜24頁;Haraguchi, N.ら、Characterization of a side population of cancer cells from human gastrointestinal system.、 Stem Cells、2006年、24
巻(3号):506〜13頁;Doyle, L.A.およびD.D. Ross、Multidrug resistance mediated by the breast cancer resistance protein BCRP (ABCG2).、 Oncogene、2003年、22巻(47号):7340〜58頁;Alvi, A. J.ら、Functional and molecular characterisation of mammary side population cells.、 Breast Cancer Res、2003年、5巻(1号):R1〜8頁)、および他のATP結合カセット(ABC)スーパーファミリーメンバー(Frank, N.Y.ら、ABCB5−mediated doxorubicin transport and chemoresistance in human malignant melanoma.、 Cancer Res、2005年、65巻(10号):4320〜33頁;Schatton, T.ら、Identification
of cells initiating human melanomas.、 Nature、2008年、451巻(7176号):345〜9頁)などをほぼ遍在的に過剰発現することは驚くべきことではない。したがって、造血幹細胞および白血病性幹細胞を富化するために最初に使用されたサイドポピュレーション(SP)技術もまたCSCを特定および単離するのに利用された。(Kondo, T.、T. SetoguchiおよびT. Taga、Persistence of a small subpopulation of cancer stem−like cells in the C6 glioma cell line.、 Proc Natl Acad Sci U S A、2004年、101巻(3号):781〜6頁)。Goodellらによって最初に記載されたこの技術は、Hoechst33342などの蛍光色素の示差的ABCトランスポーター依存性排出を活用して、CSC中に富化された細胞集団を規定し、単離する(Doyle, L.A.およびD.D. Ross、Multidrug
resistance mediated by the breast cancer resistance protein BCRP (ABCG2).、 Oncogene、2003年、22巻(47号):7340〜58頁;Goodell, M.A.ら、Isolation and functional properties of murine hematopoietic stem cells that are replicating in vivo.、 J Exp Med、1996年、183巻(4号):1797〜806頁)。具体的には、SPは、薬物排出をベラパミルで遮断することによって示され、この時点で、色素をSPからもはやポンプで排除できなくなる。
i−Vitiani, L.ら、Identification and expansion of human colon−cancer−initiating cells.、 Nature、2007年、445巻(7123号):111〜5頁;Singh, S.K.ら、Identification of a cancer stem cell in human brain tumors.、 Cancer Res、2003年、63巻(18号):5821〜8頁;Dalerba, P.ら、Phenotypic characterization of human colorectal cancer stem cells.、 Proc Natl Acad
Sci U S A、2007年、104巻(24号):10158〜63頁)。これらの表面マーカーの差次的発現に主に基づき、腫瘍細胞を並び替えることが、今日までに記載された高度に腫瘍原性のCSCの大部分を占めた。したがって、これらの表面マーカーは、がん細胞株からおよび大部分の腫瘍組織からのがん幹細胞の同定および単離に対してよく検証されている。
に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づける2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体、WO2011/116398およびWO2011/116399の図2に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体、少なくとも約10.2度の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2度の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体、WO2011/116398およびWO2011/116399の図3に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体、少なくとも約7.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約15度の2θにおけるピーク、少なくとも約23度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6度の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.4度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、およびその塩もしくは溶媒和物;式1の化合物の多形体、化合物1、化合物1の多形体、WO2011/116398およびWO2011/116399の図1に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体、WO2011/116398およびWO2011/116399の図2に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体、少なくとも約10.2度の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2度の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つもしくはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体、WO2011/116398およびWO2011/116399の図3に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体、少なくとも約7.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約15度の2θにおけるピーク、少なくとも約23度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6度の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.4度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[
2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、およびその塩もしくは溶媒和物;または実質的に純粋な形態の式1の化合物、化合物1、化合物1の多形体、WO2011/116398およびWO2011/116399の図1に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体、WO2011/116398およびWO2011/116399の図2に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体、少なくとも約10.2度の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2度の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体、WO2011/116398およびWO2011/116399の図3に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体、少なくとも約7.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約15度の2θにおけるピーク、少なくとも約23度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6度の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.4度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体、2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、およびその塩または溶媒和物;粒子形態の2−(1−ヒドロキシエチル)−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−クロロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチル−7−フルオロ−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、2−エチル−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン、リン酸モノ−[1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニル]エステル、リン酸1−(4,9−ジオキソ−3a,4,9,9a−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]フラン−2−イル)−ビニルエステルジメチルエステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、およびその塩または溶媒和物(本明細書では「本発明の化合物」とも呼ばれている)である。
己再生を阻害することが可能である。さらなる実施形態では、薬物候補は、CSCの細胞死を誘発するか、または少なくともその自己再生を阻害し、異種がん細胞の細胞死を誘発することが可能である。経路における様々な相を、薬物候補をスクリーニングするための標的とすることができる。
め、経口投与されてもよい。例えば、医薬組成物は、1日4回以下経口投与することができる。代わりに、医薬組成物は、静脈内または腹腔内に投与することもできる。
細胞核内でのリン酸化STAT3(p−STAT3)の陽性およびβ−カテニン発現が、両方とも、個別にまたは組み合わせて、本発明の化合物を使用した、処置効力の高い可能性(実施例9および10を参照されたい)のための予測的バイオマーカーとしての役目を果たすことができるという発見に基づき、本発明は、本発明の化合物を含むがんの処置の推奨について、患者をスクリーニングする方式を提供する。発明者らのデータは、処置前の腫瘍組織中のp−STAT3のレベルと、本発明の化合物での生存確率または処置の成功確率との間の直接的相関関係を示している。言い換えると、処置前にがん患者、少なくとも結腸直腸のがん(CRC)患者において見出されるp−STAT3のレベルが高いほど、本発明の化合物および関連組成物を使用する処置を1度行うと全生存期間(OS)がより長くなる(図3B)。したがって、本発明は、選択された患者集団においてがんを処置する、または処置に対して潜在的ながん患者をスクリーニングする方法であって、がん(例えば、結腸直腸腺癌)と診断された患者候補から得た生体試料(例えば、処置前の腫瘍組織)においてリン酸化STAT3(p−STAT3)のレベルを測定するステップと、患者候補のp−STAT3レベルがベンチマークレベルより上であることを確認するステップと、患者候補に、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグの治療有効量を投与するステップとを含む方法を提供する。ベンチマークレベルは、異なる人口統計セクターに対して異なってもよく、所定の実験を介して当業者により決定することができる。
situでの方法である。これらの方法の一部の実施形態では、本方法はex vivoでの方法である。これらの方法の一部の実施形態では、本方法はin vitroでの方法である。
本発明による方法において、粒子、多形体および/または精製された形態の本発明の化合物を含む医薬組成物の治療有効量は、約20mg〜約2000mg、約100mg〜約1500mg、約160mg〜約1400mg、または約180mg〜約1200mgの範囲の総1日用量であってよい。一部の実施形態では、粒子、多形体および/または精製された形態の本発明の化合物を含む医薬組成物の治療有効量は、約200mg〜約1500mg、または約360mg〜1200mgの範囲の総1日用量である。一部の実施形態では、粒子、多形体および/または精製された形態の本発明の化合物を含む医薬組成物の治療有効量は、約400mg〜約1000mgの範囲の総1日用量である。一部の実施形態では、粒子、多形体および/または精製された形態の本発明の化合物を含む医薬組成物の治療有効量は、約1000mgの総1日用量である。
された形態の本発明の化合物を含む医薬組成物の治療有効量は、化合物の投与間のタイミングが約4時間の投与間〜約16時間の投与間の範囲である約400mgBIDの用量で被験体に投与される。一部の実施形態では、粒子、多形体および/または精製された形態の本発明の化合物を含む医薬組成物の治療有効量は、被験体に、化合物の投与間のタイミングが、約4時間の投与間〜約16時間の投与間の範囲である約320mgBIDの用量で投与される。一部の実施形態では、粒子、多形体および/または精製された形態の本発明の化合物を含む医薬組成物の治療有効量は、化合物の投与間のタイミングが、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間、少なくとも12時間、少なくとも13時間、少なくとも14時間、少なくとも15および/または少なくとも16時間であるBIDで投与される。
、化合物が有効濃度で投与された場合、がん細胞ばかりでなく正常細胞も阻害または死滅させられる期間であってよい。
本発明による方法において、新生物に罹患しているヒト、哺乳動物、または動物を処置するための式Iによる化合物、化合物1、化合物1の多形体、および/または実質的に純粋な形態の化合物1の最適粒径分布は、以下の通り決定することができる。化合物を含む少なくとも1セットの粒子を調製することができる。粒子のこのセットの調製において、例えば、固体化合物の試料の粒径は、例えば、化合物を溶解しておよび溶液を噴霧し、化合物を溶解して、溶液を超音波処理し、固体化合物をボール粉砕し、固体化合物をロール粉砕し、固体化合物を破砕し、および/または固体化合物をふるい分けすることによって、減少させることができる。少なくとも1セットの粒子の粒径分布は、当業者に公知の方法または方法の組合せにより決定することができる。例えば、粒径分布は、ふるい分折、光学顕微鏡計数法、透過電子顕微鏡写真計数法、電気抵抗計数法、沈降時間、レーザー回折、音響分光法、別の技術、または技術の組合せなどの技術を使用して決定することができる。少なくとも1セットの粒子は、既定の濃度で、既定の期間の間、新生細胞および正常細胞に投与することができる。新生細胞および正常細胞の代謝、分裂、および/または他の活力の指標に対する粒子の効果を観察することができる。新生細胞に対する粒子の観測された効果を使用して、粒子の各セットに有効性評定を割り当てることができる。例えば、新生細胞の代謝および/もしくは分裂を阻害し、新生細胞を損傷もしくは死滅させ、またはさもなければ高い抗腫瘍活性を示す1セットの粒子に、高い有効性評定を割り当てることができる。正常細胞に対する粒子の観測された効果を使用して、粒子の各セットに毒性評定を割り当てることができる。例えば、正常細胞の代謝および/もしくは分裂を阻害し、または正常細胞を損傷もしくは死滅させ、またはさもなければ、正常細胞が、このセットの粒子に対して低い忍容性を示す1セットの粒子には、高い毒性評定を割り当てることができる。
化合物1の多形体、および/または実質的に純粋な形態の化合物1の治療有効量の1セットの粒子を、新生物に罹患しているヒト、哺乳動物、または動物に投与することを含むことができる。化合物、式Iによる化合物、化合物1、化合物1の多形体、および/または実質的に純粋な形態の化合物1の粒子は、動物もしくはヒトに、または細胞に、in vitroで投与する前に、粒子を薬学的に許容される添加剤中に懸濁させることができる。
ナフトフラン化合物(2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン)の調製のための手順は以下の通り要約される。
機械撹拌装置、温度計、および滴下ロートを備えた2リットルの三つ口丸底フラスコに3−ブテン−2−オン(451.2グラム)を充填する。滴下ロートに臭素(936.0グラム)を添加する。フラスコ中の内容物を−5℃に冷却した後、激しく撹拌し、30分間にわたり温度を−5℃に維持しながら、臭素をフラスコ中に滴下する。混合物を−5℃でさらに15分間撹拌し、次いで4等分する。
混合物の各部分をテトラヒドロフラン(2133.6グラム)と共に、機械撹拌装置、温度計、および滴下ロートを備えた22リットルの四つ口丸底フラスコに加える。滴下ロ
ートに、DBU(1,3−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、222.9グラム)を充填する。激しく撹拌し、30分間にわたり温度を0℃〜5℃に維持しながら、DBUをフラスコ中に滴下する。混合物を0℃〜5℃でさらに15min撹拌する。
次いで、2−ヒドロキシ−1,4−ナフトフラン(231グラム)をフラスコに添加する。さらにDBU(246.0グラム)を滴下ロートに充填し、次いで、反応混合物の温度が40℃を超えないような速度でフラスコ内の混合物に滴下する。DBUの添加が完了した後、生成した混合物を室温で一晩撹拌し、反応混合物の試料をHPLC分析用に採取する。
反応混合物に、水(10.8リットル)を充填し、生成した混合物を0℃〜3℃に少なくとも30分間冷却し、次いで真空フィルターを介して濾過する。濾過した固体を、5%水性炭酸水素ナトリウム(3リットル)、水(3リットル)、1%水性酢酸(3リットル)およびエタノール(2回)(2×1リットル)で逐次的にすすぐ。
ナフトフラン化合物(2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン)の調製のための別の手順を、以下の通り要約する。
12LのRBF(丸底フラスコ)(UVフィルターで光から保護)にMVK(2,160ml、26.4モル)を充填し、ドライアイス/アセトン浴槽内で−9.6℃に冷却した。T≦−2.6℃(Tmax)に維持しながら2hrs20minにわたり、臭素(1,300ml、25.3モル)をゆっくりと添加した。生成した黄色の混合物をさらに28min撹拌した。
予め冷却したTHF(テトラヒドロフラン)(20L、5ml/gのHNQ(2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン(naphtoquinone)))を有する72LのRBFに、上記からの臭素化生成物を充填し、生成した溶液を−4.8℃に冷却した。T<0.3℃(Tmax)に維持しながら、THF(4,200ml)中に溶解したDBU(4,200ml、28.1モル)を2hrs20minにわたりゆっくりと添加した。生
成した懸濁液を42min撹拌した。
2−ヒドロキシ−1,4−ナフトフラン(4,003g、23.0モル)を、−1.8℃で一度に、上記からの反応混合物に充填した。DBU(3,780ml、25.3モル)の第2の部分を48分間にわたり添加しながら、冷却浴槽を適用することで、反応物温度を40℃にした。冷却浴槽を取り除き、大気に開放して反応混合物を週末にかけて撹拌した。
予め冷却した水(100L、25ml/gのHNQ)を有する200L反応器に、上記からの反応混合物を充填した。生成した懸濁液を6.0℃に冷却し、次いでT=3±3℃で約1時間撹拌した。次いで、生成した懸濁液を濾過し、収集した固体を200Lの反応器に戻した。
粗化合物1(2.268kg)をトルエン(77L)中でスラリー化した。MnO2(9536g)を添加し、混合物を穏やかに加熱還流した。TLC(1:1EA:ヘキサン)は、1時間後に反応の完了を示した。
の量を減少させた。
化合物1(5816g)を200Lの反応容器に充填した。酢酸エチル(145L、25mL/g)を添加し、溶液を2時間26分間にわたり加熱還流させた。還流を5時間30分間維持し、次いで混合物を冷却し、一晩17℃に維持した。
2LのRBFに、粗材料(10g)および酢酸エチル(900ml)を充填した。混合物を約77℃で還流させ、次いでさらなる酢酸エチル(100ml)を添加して、完全な溶解を達成した。生成した透明な黄色がかった溶液を約30分間還流させながら撹拌し、次いで加熱を止めた。混合物を室温で一晩撹拌した。
1H NMR:構造と一致;HPLC:99.94面積%;DSC:228.68℃、151J/g。
例えば、化合物1の結晶を粉砕し、160ミクロン(μm)のふるい(ふるい#100、150μmの開口)に通して、ほぼ160ミクロンまたはそれ未満の結晶を生成した。
例えば、表4に提示されているように、化合物1の結晶を、ジェット粉砕法(4”ジェットミル、ベンチュリ圧力=40、粉砕圧力=100、供給量=1304g/時間)を使用して、約2ミクロンのメジアン粒径に微粉化した。乾燥粒子法(Sympatec Helos/KF粒径分析器)を使用して粒径分析を実施した。
粒径分布の対数正規モデル由来の累積分布関数は、表4に提示されたデータに対して良好なフィットを提供した。累積分布関数は、以下のように表される
(式中、erfは誤差関数であり、dは粒径変数であり、dメジアンはメジアン粒径であり、σは、累積分布関数の幅に関係したパラメーターである)。CDF(d)は、d未満またはこれと等しい粒度を有する粒子の部分を表す。2.07ミクロンの観察されたメジアンにdメジアンを設定し、モデルをフィッティングさせることで、σ=1.06の値を得た。このモデルは、3.6ミクロンの平均径および0.67ミクロンのモード直径を示した。このモデルはまた2200m2/kgの粒子の比表面積を示唆しているが、ただし、これは、表面粗さなどの因子を考慮していない。
このHPLC法は、ナフトフラン、例えば、2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(化合物1)の純度、およびその反応の完全さをHPLCにより評価するものである。すべての構成部分は、クロマトグラム内の全ピークの面積パーセントで表現される。
2.溶液の調製
10mMリン酸緩衝液
1.74gのリン酸二カリウムを秤量し、1Lの精製水で希釈する(必要量まで重量および容積を調整)。リン酸でpHをpH6.8に調整する。
10mMリン酸緩衝液とアセトニトリルを混合して、緩衝液:アセトニトリルの比が80:20となるように、移動相Aを調製する。脱気する。
10mMリン酸緩衝液とアセトニトリルを混合して、緩衝液:アセトニトリルの比が20:80となるように移動相Bを調製する。脱気する。
移動相Aは、すべての試料および標準的な調製物に対して賦形剤として使用する。
化合物1のストック標準(濃度≒1.0mg/mL)
20mLシンチレーションバイアル内で、10mgの重量の化合物1の参考材料を調製する。重量±0.01mgを記録する。10mLのDMSOを添加し、固体が溶解するまで超音波処理する。
ストックテスト試料(濃度≒1.0mg/ml)
テスト溶液は、20mLシンチレーションバイアル内に10mgの試料を秤量し、10mLのDMSOで希釈することによって調製する。
作業テスト用試料(濃度≒0.01mg/mL)
この溶液は、1mLを100mLのメスフラスコに移し、賦形剤溶液で希釈することによって調製する。
5.作動手順
以下の順序で溶液を注入する:
1.賦形剤ブランク(1×)
2.化合物1作業標準(5×)
3.テスト溶液(各2×)
4.作業標準(各1×)
6.システム適性 。
1.この順序の始めの賦形剤ブランクの注入には、任意の特定された不純物による干渉性ピークが含有されないものとする。
2.化合物1の作業標準の最初の5回の反復した注入は、(1)%RSDピーク面積<3.0%;(2)%RSD保持時間<3.0%;および(3)平均テーリング係数<2.0を有する。
3.括弧内標準に対するクロマトグラムにおいて、(1)保持時間は、最初の適性の注入からの平均保持時間の97.0〜103.0%であり、(2)その面積%は、初期値の97.0〜103.0%である。
7.計算 。
実施例5:粗製2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの調製
化合物1の調製のための別の手順を以下の通り要約する。
び木炭G−60(100重量%)をアセトニトリル中に懸濁させ、70〜75℃で2時間加熱し、濾過し、高温のアセトニトリルで洗浄する。次いで、濾液を1/3の容積まで濃縮し、0〜5℃に冷却し、濾過する。次いで、固体を真空下、45〜50℃で乾燥させる。次いで、これらの粗製の固体を酢酸エチル中で、還流下にて6時間再スラリー化し、室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄する。次いで、材料を真空下、45〜50℃で乾燥させ、最終放出のために包装する。
化合物2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンを選択し、US FDAおよびカナダ保健省からのIND承認を受けた後、第I相臨床試験に入ったが、これは、標準的療法に失敗した進行がんを有する成人患者における用量漸増試験であった。各サイクルは、化合物の4週間の間の1日2回の経口投与からなる。疾患の進行、許容不可能な毒性、または別の中断の判定基準が満たされるまで、サイクルを4週(28日間)ごとに繰り返した。オープンラベルおよび多施設臨床試験として用量漸増臨床試験を行った。修正したサイモンの加速滴定スキームを用量の漸増のために使用した。
これらの患者のうち、10コホートを、20mg〜2000mg/日の範囲の用量で評価した。用量制限的毒性は観察されなかった。最も一般的な有害事象は、下痢、悪心、および疲労であった。第3等級またはそれ超の事象は、疲労および下痢を含んだ。有害事象を表7に要約した。
20mgの毎日の投与では、驚くほど高濃度の化合物が患者の尿中に観察された。さらに、患者の尿中の本発明の化合物の抗腫瘍活性をテストすると、化合物は、がん細胞に対して強力なままであったことが判明した。
抗p−STAT3抗体を使用した免疫組織化学法による処置前の腫瘍組織中の高レベルのp−STAT3は、これらの腫瘍の化合物1への良好な反応を予測することが判明した。
望ましい期間の間薬物血漿中濃度を効果的なレベルまたはそれ超で維持するため、およびピーク血漿中濃度をさらに増加させるために、500mgのBIDレジメン(同じ日の2回の投薬間に4時間の間隔あけて、または「q4h」で)の薬物動態を試験し、これを500mgQDレジメンと比較した(図1)。驚いたことに、薬物動態の点から2つの投
与レジメンの間に有意な差は観察されなかった。これまでは、BIDレジメン、すなわち、患者血漿中の薬物レベルは、同じ日のうちに投薬を2倍にすると、QDレジメンと比較して、別の明白なピークを示すと予想されていた。しかし、化合物1の2回、q4hの投与は、最初の投薬後、同じ24時間の間、望ましい長さの時間だけ薬物レベルを維持することができなかった。別の適切な投与レジメンでは、500mgの化合物1を1日3回(TID)ヒト被験体に投与した。むしろ期待に反して、患者の化合物1への曝露レベルは、1日2回の投薬と比較して、1日3回の投薬により有意に改善されなかった。
粒子、多形体および/または精製された形態の本発明の化合物を含む医薬組成物の治療有効量は、約160mg〜約1000mgの範囲、例えば、約960mgの総1日用量であってよい。しかし、有効用量レベルを達成するために、臨床試験は、患者が苦しめられている錠剤数負担という難題に直面した。錠剤数負担問題を克服し、望ましい期間の間、薬物濃度を最小効果レベルまたはそれ超で維持するという問題を解決するために、より高い強度のカプセル剤が新規製剤(DP2A)において設計された。
従来の解答を論じ尽くした後、薬物摂取プロトコルに対する予期せぬ変化から突破口が見つかった。驚いたことに、本発明の一部の好ましい実施形態による投薬間の摂取間隔が、消化器の副作用を低減させるばかりでなく、薬物曝露を長引かせることに対する主要因子であることが判明した。さらに驚くべきことは、問題が血流中の薬物濃度の急速な降下であった場合、誰でも直観的に試みるように、各摂取間の間隔を短縮させることにより薬物の投与を凝縮させるのではなく、代わりに、このような間隔を延ばすことによって、問題が実際に解決することが判明した。例えば、薬物の投与間の好ましい間隔は、約8時間〜約14時間、より好ましくは、約10時間〜約13時間の範囲の期間であることがわかった。特定の実施形態では、本発明の化合物または関連する組成物および形態は、平均して、1日2回、約12時間の投薬間の間隔で、ある期間にわたり投与され、各用量は約480〜500mgBIDである。
さらに別の適切な投与レジメンでは、化合物1をTmaxを遅延させる食物と共に投与
した(表13)。
また別の適切な投与レジメンでは、新規薬物製剤(DP2A)を介して錠剤数負担の問題に対処した。新規製剤は、DP1製剤に使用されている界面活性剤GELUCIRE(商標)44/14の大部分を、別の界面活性剤Labrafilで置き換え、カプセル剤の寸法をサイズ00からサイズ1またはサイズ2に減少させたが、これはかなりの減少である。新規製剤は、同様のバイオアベイラビリティーを維持することができた(図2)。2種の製剤の構成部分が以下に要約されている(表14):
本発明の化合物の経口製剤、具体的には、より高い強度のカプセル剤製剤(DP2A)を使用してさらなる試験を行った。本明細書中に記載されているように、本発明の化合物は、Stat3、β−カテニン、およびNanog経路を阻害することによって、がん幹細胞(CSC)の自己再生を遮断し、非がん幹細胞ばかりでなくCSCにおける細胞死を誘発し、前臨床試験で、強力な抗腫瘍活性および抗転移性の活性を示した。上に記載され
ている第I相試験において、化合物は固形腫瘍を有する患者において忍容性ならびに抗がん活性の徴候を実証した。本明細書に記載されている試験は、進行がんを有する患者において薬物動態(PK)を決定する主試験に対して設計された製剤を評価するための第1相延長試験として設計された。
q12hであると決定された。抗がん活性の徴候は、CRCおよび卵巣がんを有する患者において観察された。
本発明の化合物を、有糸分裂阻害剤、特に有効な化学療法薬剤であることが証明されたものと組み合わせて使用して、患者を処置することに成功した。本発明の化合物との併用療法に有用となり得る有糸分裂阻害剤の例として、パクリタキセル(Abraxane/Taxol)、ドセタキセル(Taxotere)、BMS−275183、Xyotax、Tocosol、ビノルレビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、エトポシド(VP−16)、テニポシド(VM−26)、イクサベピロン、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、およびイスピネシブが挙げられるが、これらに限定されない。
、嘔吐が挙げられた。プロトコル療法に関係した等級3の事象が4人の患者に生じ、下痢、脱水、および衰弱を含んだ。有意な薬物動態学的な相互作用は観察されなかった。疾患制御(すなわち、完全な反応(CR)+部分的な反応(PR)+安定した疾患(SD)の合計)が15人の評価可能な患者のうちの10人(67%)に観察された。以下の表15に示されているように、治療抵抗性胃/胃食道の接合点(GEJ)腺癌を有する5人の患者が登録し、2人がPR(48%および44%退縮)を有し、1人が25%退縮を有するSD、および2人が(以前のタキサンでは失敗)長期SD≧24週を有した。
第II相試験は進行中であるが、これは、第Ib相試験からの延長であり、胃/GEJ腺癌を有する患者が継続して登録した。
これらの試験において、9人の評価可能な胃/GEJ患者のうちの7人が本発明の化合物およびパクリタキセルでの組合せ療法に反応して活性を示した。
リン酸化STAT3(p−STAT3)に対する標識抗体を使用した免疫組織化学法(IHC)を介して、CRC患者のアーカイブ腫瘍組織試料を分析した。図3Aに示されているように、本発明の化合物はp−STAT3発現を阻害するのに極めて有効であった。100QD(単回の1日投与量)ほど低い投与量でも、処置後の患者組織においてもはや任意の検出可能なp−STAT3はほぼ存在しなかった。さらに図3Bのチャートに示されているように、本発明の化合物での処置を受ける患者(N=13)にとって、これまで比較的高レベルのp−STAT3を示した患者において全生存期間(OS)はずっとより楽観的となる。例えば、処置前に低いp−STAT3レベルまたは0レベルを有する患者の10%が100週より長く生存した一方で、処置前に高いp−STAT3レベルを有する患者の40%は、100週より長く生存した。これは本発明の化合物がSTAT3経路を下方制御するし、STAT3経路が直腸結腸がんに関わっていることをさらに裏付けている。
β−カテニンに対する標識した抗体を使用した免疫組織化学法(IHC)を介して、CRC患者のアーカイブの腫瘍組織試料を分析した。図4Aに示されているように、本発明の化合物は、腫瘍組織内の細胞核中のβ−カテニンの蓄積を除去または防止するのに有効であった。さらに図4Bのチャートに示されているように、本発明の化合物での処置を受ける患者(N=13)にとって、処置前、高レベルの核のβ−カテニンをこれまで示したことが判明した患者において全生存期間(OS)はずっとより楽観的となる。例えば、高レベルの膜質のβ−カテニンを有する患者で25週を超えて生存した者はいなかったのに対して、処置前、高いレベルの核β−カテニンを有する患者の40%近くが100週より長く生存した。これは、本発明の化合物がβ−カテニン機能を破壊するか、または何らかの形でモジュレートし、β−カテニン経路が直腸結腸がんに関わっていることをさらに裏付けている。
CD44high細胞をFACS(FaDu)で単離し、これらの増殖を本発明の化合物で遮断した(図5)。
8)。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
ヒト被験体におけるがんを処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の構造
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、がんの処置を必要とする被験体に投与することを含み、前記化合物は、約80mg〜約2000mgの範囲の総1日用量で前記被験体に投与される、方法。
(項目2)
前記化合物が、約960mgの総1日用量で前記被験体に投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記化合物が、1日2回の用量で前記被験体に投与される、項目1または項目2に記載の方法。
(項目4)
各用量が約480mgである、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記化合物が、錠剤またはカプセル剤として前記被験体に投与される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記錠剤またはカプセル剤が、約80mgの用量を含む、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記化合物の投与間の間隔が、約4時間〜約16時間の範囲である、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記化合物が、約80mgBID、約160mgBID、約320mgBID、約400mgBID、約480mgBID、約500mgBID、および約600mgBIDからなる群より選択される用量で前記被験体に投与される、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記化合物の投与間の間隔が、少なくとも約4時間、少なくとも約5時間、少なくとも約6時間、少なくとも約7時間、少なくとも約8時間、少なくとも約9時間、少なくとも
約10時間、少なくとも約11時間、少なくとも約12時間、少なくとも約13時間、少なくとも約14時間、少なくとも約15時間および少なくとも約16時間からなる群より選択される、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
投与間の間隔が約12時間である、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
各用量が約480mgBIDであり、投与間の間隔が約12時間である、項目1に記載の方法。
(項目12)
各用量が約80mgBIDであり、投与間の間隔が約12時間である、項目1に記載の方法。
(項目13)
各用量が約400mgBIDであり、投与間の間隔が約12時間である、項目1に記載の方法。
(項目14)
各用量が約320mgBIDであり、投与間の間隔が約12時間である、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記化合物が、流体を併用して空の胃に経口的に投与される、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記流体がミルクまたは水を含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記化合物が、以下:
(a)特許公開WO2011/116398およびWO2011/116399の図2に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる多形体;
(b)少なくとも約10.2、11.9、14.1、14.5、17.3、22.2、および28.1度の2θにおけるピークからなる群からの1つまたは複数のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体;
(c)少なくとも約10.2度の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2度の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体;
(d)特許公開WO2011/116398およびWO2011/116399の図3に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる多形体;
(e)少なくとも約7.5、9.9、12.3、15、23、23.3、24.6、および28.4度の2θにおけるピークからなる群より選択される1つまたは複数のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体;ならびに
(f)少なくとも約7.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約15度の2θにおけるピーク、少なくとも約23度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6度の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.4度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体
から選択される多形体である、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記化合物が粒子形態であり、前記粒子が約20マイクロメートルと等しいまたはそれ未満の直径を有する、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記化合物が、前記化合物の粒子の集団を含む医薬組成物中にあり、前記粒子の累計の一部分が、0.2μm〜20μmの範囲の直径を有する、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記化合物が、前記化合物の粒子の集団を含む医薬組成物中にあり、前記粒子の累計の50%(D50)が、約0.5〜約5μmの範囲の直径を有する、項目1に記載の方法。(項目21)
前記化合物が、前記化合物の粒子の集団を含む医薬組成物中にあり、前記粒子の累計の50%(D50)が約2μmの直径を有する、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記化合物が、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、核磁気共鳴(NMR)またはHPLCとNMRの両方で決定した場合、95.0%を超えるまたはこれと等しい純度を有するAPIを有する製剤で投与され、前記組成物が5%未満またはこれと等しい不純物を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記がんが、胃および胃食道腺癌、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、黒色腫21からなる群より選択される、項目1に記載の方法。前記がんが胃がんである、項目1に記載の方法。
(項目24)
前記がんが胃/胃食道の接合部腺癌である、項目1に記載の方法。
(項目25)
前記がんが治療抵抗性である、項目1に記載の方法。
(項目26)
前記がんが再発性である、項目1に記載の方法。
(項目27)
前記がんが転移性である、項目1に記載の方法。
(項目28)
前記がんがSTAT3の過剰発現を伴う、項目1に記載の方法。
(項目29)
患者組織においてリン酸化STAT3(p−STAT3)のレベルを検出することをさらに含み、前記p−STAT3のレベルが患者選択のためのバイオマーカーとして使用される、項目1に記載の方法。
(項目30)
前記がんが、核のβ−カテニンの過剰発現を伴う、項目1に記載の方法。
(項目31)
患者の組織内で核のβ−カテニン発現を検出することをさらに含み、このような核のβ−カテニン発現が患者選択のためのバイオマーカーとして使用される、項目1に記載の方法。
(項目32)
治癒的または予防的ながんの処置方法であって、前記方法は、以下:
(a)ある投与量の構造
を有する第1の薬剤または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、治癒的または予防的ながんの処置を必要とする被験体に投与するステップと、
(b)ある投与量の有糸分裂阻害剤または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを前記被験体に投与するステップと
を含む、方法。
(項目33)
被験体へのパクリタキセル(Abraxane/Taxol)の投与における治癒的または予防的ながんの処置方法であって、前記方法は、以下:
(a)ある投与量の構造
を有する第1の薬剤または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、治癒的または予防的ながんの処置を必要とする被験体に投与するステップを含み、
前記投与量の前記第1の薬剤が、前記パクリタキセル(Abraxane/Taxol)を前記被験体に投与する前または後に投与される、方法。
(項目34)
前記有糸分裂阻害剤が、パクリタキセル(Abraxane/Taxol)、ドセタキセル(Taxotere)、BMS−275183、Xyotax、Tocosol、ビノルレビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、エトポシド(VP−16)、テニポシド(VM−26)、イクサベピロン、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、およびイスピネシブからなる群より選択される、項目32に記載の方法。
(項目35)
前記有糸分裂阻害剤がパクリタキセル(Abraxane/Taxol)を含む、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記がんが、胃がん食道胃接合部がん、および食道がんからなる群より選択される、項目32または33に記載の方法。
(項目37)
前記がんが胃/胃食道腺癌である、項目32または33に記載の方法。
(項目38)
前記がんが治療抵抗性である、項目32または33に記載の方法。
(項目39)
前記がんが再発性である、項目32または33に記載の方法。
(項目40)
前記がんが転移性である、項目32または33に記載の方法。
(項目41)
患者組織中のリン酸化STAT3(p−STAT3)のレベルを検出することをさらに含み、前記p−STAT3のレベルが患者選択のためのバイオマーカーとして使用される、項目32または33に記載の方法。
(項目42)
前記がんが核のβ−カテニンの過剰発現を伴う、項目32または33に記載の方法。
(項目43)
患者の組織中の核のβ−カテニン発現を検出することをさらに含み、核のβ−カテニン発現が患者選択のためのバイオマーカーとして使用される、項目32または33に記載の方法。
(項目44)
選択された患者集団においてがんを処置する方法であって、前記方法は、以下:
(a)がんと診断された患者候補から得た生体試料においてリン酸化STAT3(p−STAT3)レベルを測定するステップと、
(b)前記患者候補のp−STAT3レベルがベンチマークレベルより上であることを確認するステップと、
(c)治療有効量の構造
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、前記患者候補に投与するステップと
を含む、方法。
(項目45)
前記がんが、食道がん、食道胃接合部がん、胃食道腺癌、軟骨肉腫、直腸結腸がん、結腸腺癌、直腸腺癌、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、黒色腫、胃腺癌、および副腎皮質癌からなる群より選択される、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記がんが結腸直腸腺癌である、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記がんが治療抵抗性である、項目44に記載の方法。
(項目48)
前記がんが再発性である、項目44に記載の方法。
(項目49)
前記がんが転移性である、項目44に記載の方法。
(項目50)
選択された患者集団においてがんを処置する方法であって、前記方法は、以下:
(d)がんと診断された患者候補から得た生体試料において、核のβ−カテニンの発現を検出するステップと、
(e)前記患者候補からの前記試料において、有意なβ−カテニン発現が細胞核中に検出されることを確認するステップと、
(f)治療有効量の構造
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、前記患者候補に投与するステップと
を含む、方法。
(項目51)
前記がんが、胃および胃食道腺癌、食道腺癌、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、黒色腫、ならびに副腎皮質癌からなる群より選択される、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記がんが結腸直腸腺癌である、項目50に記載の方法。
(項目53)
前記がんが治療抵抗性である、項目50に記載の方法。
(項目54)
前記がんが再発性である、項目50に記載の方法。
(項目55)
前記がんが転移性である、項目50に記載の方法。
(項目56)
ヒト被験体においてがんを処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の構造
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、がんと診断された被験体に投与することを含み、前記がんは直腸結腸がん、結腸腺癌または直腸腺癌である、方法。
(項目57)
前記化合物が、合計で約80mg〜約2000mgの範囲となる1日2回の用量で前記被験体に投与される、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記化合物が、約480mgの用量で前記被験体に投与される、項目56に記載の方法(項目59)
前記化合物の投与間の間隔が、約4時間〜約16時間の範囲である、項目56に記載の方法。
(項目60)
前記化合物が、約80mgBID、約160mgBID、約320mgBID、約400mgBID、約480mgBID、および約500mgBIDからなる群より選択される用量で前記被験体に投与される、項目56に記載の方法。
(項目61)
前記がんが治療抵抗性である、項目56に記載の方法。
(項目62)
前記がんが再発性である、項目56に記載の方法。
(項目63)
前記がんが転移性である、項目56に記載の方法。
(項目64)
治療有効量の構造
を有する活性成分と、
ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)またはドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含む界面活性剤と、
Gelucire(ラウロイルポリオキシルグリセリド)と、
Labrafil(リノレオイルポリオキシルグリセリド)と
を含む、医薬組成物。
(項目65)
約27.18重量%の前記活性成分、約0.27重量%の前記界面活性剤、約14.51重量%のGelucire、および約58.04重量%のLabrafilからさらになる、項目64に記載の医薬組成物。
(項目66)
約125mgの前記活性成分、約1.2mgの前記界面活性剤、約66.8mgのGelucire、および約267mgのLabrafilからさらになる、項目64に記載の医薬組成物。
(項目67)
約80mgの前記活性成分、約0.8mgの前記界面活性剤、約42.7mgのGelucire、および約170.9mgのLabrafilからさらになる、項目64に記載の医薬組成物。
(項目68)
カプセル剤内に収納されている、項目64から67のいずれかに記載の医薬組成物を含む製造物品。
(項目69)
前記カプセル剤がサイズ1またはこれより小さい、項目68に記載の製造物品。
(項目70)
選択された患者集団においてがんを処置する方法であって、前記方法は、以下:
(a)がんと診断された患者候補から得た生体試料において、リン酸化STAT3(p−STAT3)、β−カテニン、およびNANOGから選択される1種または複数のがん幹細胞性マーカーのレベルおよび/または細胞内局在化を測定するステップと、
(b)前記患者候補のがん幹細胞性マーカーレベルおよび/または細胞内局在化がベンチマークレベルより上であることを確認するステップと、
(c)治療有効量の構造
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、前記患者候補に投与するステップと
を含む、方法。
(項目71)
前記がんが、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、黒色腫、胃/胃食道腺癌、食道腺癌、および副腎皮質癌からなる群より選択される、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記がんが結腸直腸腺癌である、項目70に記載の方法。
(項目73)
前記がんが治療抵抗性である、項目70に記載の方法。
(項目74)
前記がんが再発性である、項目70に記載の方法。
(項目75)
前記がんが転移性である、項目70に記載の方法。
(項目76)
ヒト被験体においてがんを処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の構造
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、がんの処置を必要とする被験体に投与すること、および治療有効量のパクリタキセルを投与することを含む、方法。
(項目77)
前記化合物が、約80mg〜約2000mgの範囲の総1日用量で前記被験体に投与される、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記化合物が、約960mgの総1日用量で前記被験体に投与される、項目76に記載の方法。
(項目79)
前記化合物が、1日2回の用量で前記被験体に投与される、項目76から78のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
各用量が約480mgである、項目79に記載の方法。
(項目81)
前記化合物の投与間の間隔が、約4時間〜約16時間の範囲である、項目76から80のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
前記化合物が、約80mgBID、約160mgBID、約320mgBID、約400mgBID、約480mgBID、および約500mgBIDからなる群より選択される用量で前記被験体に投与される、項目81に記載の方法。
(項目83)
前記化合物の投与間の間隔が、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、少なくとも9時間、少なくとも10時間、少なくとも11時間、少なくとも12時間、少なくとも13時間、少なくとも14時間、少なくとも15時間および少なくとも16時間からなる群より選択される、項目76から80のいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
投与間の間隔が約12時間である、項目76から80のいずれか一項に記載の方法。
(項目85)
各用量が約480mgBIDであり、投与間の間隔が約12時間である、項目76に記載の方法。
(項目86)
各用量が約80mgBIDであり、投与間の間隔が約12時間である、項目76に記載の方法。
(項目87)
各用量が約400mgBIDであり、投与間の間隔が約12時間である、項目76に記載の方法。
(項目88)
各用量が約320mgBIDであり、投与間の間隔が約12時間である、項目76に記載の方法。
(項目89)
前記化合物が、流体を併用して空の胃に経口的に投与される、項目76に記載の方法。(項目90)
前記流体がミルクまたは水を含む、項目76に記載の方法。
(項目91)
前記パクリタキセルが、約40mg/m2〜約100mg/m2の範囲の総1週用量で前記被験体に投与される、項目76に記載の方法。
(項目92)
前記パクリタキセルが、約80mg/m2の総1週用量で前記被験体に投与される、項目76に記載の方法。
(項目93)
前記パクリタキセルが、IVを介して前記被験体に投与される、項目76に記載の方法。
(項目94)
前記化合物が、以下:
(a)特許公開WO2011/116398およびWO2011/116399の図2に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる多形体;
(b)少なくとも約10.2、11.9、14.1、14.5、17.3、22.2、および28.1度の2θにおけるピークからなる群からの1つまたは複数のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体;
(c)少なくとも約10.2度の2θにおけるピーク、少なくとも約11.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.1度の2θにおけるピーク、少なくとも約14.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約17.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約22.2度の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.1度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9
−ジオンの多形体;
(d)特許公開WO2011/116398およびWO2011/116399の図3に記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンにより特徴づけられる多形体;
(e)少なくとも約7.5、9.9、12.3、15、23、23.3、24.6、および28.4度の2θにおけるピークからなる群より選択される1つまたは複数のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体;ならびに
(f)少なくとも約7.5度の2θにおけるピーク、少なくとも約9.9度の2θにおけるピーク、少なくとも約12.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約15度の2θにおけるピーク、少なくとも約23度の2θにおけるピーク、少なくとも約23.3度の2θにおけるピーク、少なくとも約24.6度の2θにおけるピーク、および少なくとも約28.4度の2θにおけるピークならびにこれらの任意の組合せからの2つまたはそれ超のピークを含むX線回折パターンにより特徴づけられる2−アセチル−4H,9H−ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの多形体
から選択される多形体である、項目76に記載の方法。
(項目95)
前記化合物が粒子形態であり、前記粒子が約20マイクロメートルと等しいまたはそれ未満の直径を有する、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目96)
前記化合物が、前記化合物の粒子の集団を含む医薬組成物中にあり、前記粒子の累計の一部分が、約0.5μm〜約5μmの直径を有する、項目76に記載の方法。
(項目97)
前記化合物が、前記化合物の粒子の集団を含む医薬組成物中にあり、前記粒子の累計の50%(D50)が約2μmの直径を有する、項目76に記載の方法。
(項目98)
前記化合物が、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、核磁気共鳴(NMR)またはHPLCとNMRの両方で決定した場合、95.0%を超えるまたはこれと等しい純度を有するAPIを有する製剤で投与され、前記組成物が5%未満またはこれと等しい不純物を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目99)
前記がんが、胃および胃食道腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、黒色腫、ならびに食道腺癌からなる群より選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目100)
前記がんが、胃および胃食道腺癌である、項目76に記載の方法。
(項目101)
前記がんが、結腸直腸腺癌、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、黒色腫、胃腺癌、ならびに副腎皮質癌からなる群より選択される、項目76に記載の方法。
(項目102)
前記がんが治療抵抗性である、項目76に記載の方法。
(項目103)
前記がんが再発性である、項目76に記載の方法。
(項目104)
前記がんが転移性である、項目76に記載の方法。
(項目105)
前記がんがSTAT3の過剰発現を伴う、項目76に記載の方法。
(項目106)
患者組織においてリン酸化STAT3(p−STAT3)のレベルを検出することをさらに含み、前記p−STAT3のレベルが患者選択のためのバイオマーカーとして使用される、項目76に記載の方法。
(項目107)
前記がんが、核のβ−カテニン発現を伴う、項目76に記載の方法。
(項目108)
患者の組織において、β−カテニン発現を検出することをさらに含み、このようなβ−カテニン発現が、患者選択のためのバイオマーカーとして使用される、項目76に記載の方法。
(項目109)
有意なβ−カテニン発現が細胞核中で検出される、項目76に記載の方法。
(項目110)
細胞中のβ−カテニン発現が細胞核中で検出される患者においてがんを処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の構造
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、前記患者に投与することを含む、方法。
(項目111)
細胞中のβ−カテニン発現が、細胞膜中とは対照的に、細胞核中で検出される患者においてがんを処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の構造
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、前記患者に投与することを含む、方法。
(項目112)
前記β−カテニンが中間のβ−カテニン発現レベル〜強いβ−カテニン発現レベルにあることによって、β−カテニンが20%またはそれ超の腫瘍細胞内で検出される、項目111に記載の方法。
(項目113)
(a)治療有効量の構造
を有する活性成分と、
(b)HLBが10超であるポリオキシルグリセリドと、
(c)HLBが10未満であるポリオキシルグリセリドと
を含む、医薬組成物。
(項目114)
界面活性剤をさらに含む、項目113に記載の医薬組成物。
(項目115)
HLBが10超である前記ポリオキシルグリセリドが、ラウロイルポリオキシルグリセリドおよびステアロイルポリオキシルグリセリドからなる群より選択される、項目113に記載の医薬組成物。
(項目116)
HLBが10未満である前記ポリオキシルグリセリドが、リノレオイルポリオキシルグリセリドである、項目113に記載の医薬組成物。
(項目117)
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)またはドデシル硫酸ナトリウムである、項目114に記載の医薬組成物。
(項目118)
HLBが10超である前記ポリオキシルグリセリドが、ラウロイルポリオキシルグリセリドおよびステアロイルポリオキシルグリセリドからなる群より選択され、HLBが10未満である前記ポリオキシルグリセリドが、リノレオイルポリオキシルグリセリドである、項目113または項目114に記載の医薬組成物。
(項目119)
HLBが10超である前記ポリオキシルグリセリドが、ラウロイルポリオキシルグリセリドおよびステアロイルポリオキシルグリセリドからなる群より選択され、HLBが10未満である前記ポリオキシルグリセリドが、リノレオイルポリオキシルグリセリドであり、前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム(SLS)またはドデシル硫酸ナトリウムである、項目114に記載の医薬組成物。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361810117P | 2013-04-09 | 2013-04-09 | |
US61/810,117 | 2013-04-09 | ||
US201361830068P | 2013-06-01 | 2013-06-01 | |
US61/830,068 | 2013-06-01 | ||
US201461932179P | 2014-01-27 | 2014-01-27 | |
US61/932,179 | 2014-01-27 | ||
US201461938386P | 2014-02-11 | 2014-02-11 | |
US61/938,386 | 2014-02-11 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016507646A Division JP6433085B2 (ja) | 2013-04-09 | 2014-04-09 | がんの処置に使用するための2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020139335A Division JP2020186269A (ja) | 2013-04-09 | 2020-08-20 | がんの処置に使用するための2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019011369A true JP2019011369A (ja) | 2019-01-24 |
Family
ID=50687714
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016507646A Expired - Fee Related JP6433085B2 (ja) | 2013-04-09 | 2014-04-09 | がんの処置に使用するための2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン |
JP2018195798A Withdrawn JP2019011369A (ja) | 2013-04-09 | 2018-10-17 | がんの処置に使用するための2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン |
JP2020139335A Pending JP2020186269A (ja) | 2013-04-09 | 2020-08-20 | がんの処置に使用するための2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016507646A Expired - Fee Related JP6433085B2 (ja) | 2013-04-09 | 2014-04-09 | がんの処置に使用するための2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020139335A Pending JP2020186269A (ja) | 2013-04-09 | 2020-08-20 | がんの処置に使用するための2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20160030384A1 (ja) |
EP (1) | EP2983790A2 (ja) |
JP (3) | JP6433085B2 (ja) |
KR (1) | KR20150139955A (ja) |
CN (2) | CN113491690B (ja) |
AU (1) | AU2014250940A1 (ja) |
BR (1) | BR112015025347A2 (ja) |
CA (1) | CA2908380A1 (ja) |
HK (1) | HK1220155A1 (ja) |
MX (1) | MX2015014181A (ja) |
RU (1) | RU2015147696A (ja) |
SG (2) | SG11201508358RA (ja) |
WO (1) | WO2014169078A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11299469B2 (en) | 2016-11-29 | 2022-04-12 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE027443T2 (en) | 2007-09-10 | 2016-10-28 | Boston Biomedical Inc | A novel class of Stat3 pathway inhibitors and tumor stem cell inhibitors |
SG11201508358RA (en) | 2013-04-09 | 2015-11-27 | Boston Biomedical Inc | 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan -4,9-dione for use on treating cancer |
US20180098959A1 (en) * | 2015-04-17 | 2018-04-12 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
AU2016249157A1 (en) | 2015-04-17 | 2017-11-02 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
EA201792287A1 (ru) | 2015-04-17 | 2018-03-30 | Бостон Биомедикал, Инк. | Способы лечения рака |
MX2017013816A (es) * | 2015-04-27 | 2018-11-12 | Boston Biomedical Inc | Métodos para tratar el cáncer con un inhibidor de la vía de stat3 e inhibidor de cinasas. |
US20180140572A1 (en) | 2015-06-03 | 2018-05-24 | Boston Biomedical, Inc. | Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer |
WO2017013865A1 (ja) * | 2015-07-17 | 2017-01-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 2-アセチル-4H,9H-ナフト[2,3-b]フラン-4,9-ジオンの製造方法 |
US20190076392A1 (en) | 2016-01-20 | 2019-03-14 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
WO2018005444A2 (en) | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
WO2018183089A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Boston Biomedical, Inc. | Compositions for treating and/or preventing cancer |
CA3062656A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
WO2019232214A1 (en) * | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Boston Biomedical, Inc. | Methods of using napabucasin |
MX2021004151A (es) | 2018-10-12 | 2021-09-08 | 1Globe Biomedical Co Ltd | Nueva solución de combinación para el tratamiento contra cáncer refractario a la quimioterapia. |
Family Cites Families (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2472133A (en) | 1947-03-20 | 1949-06-07 | Du Pont | Thiophanthraquinone derivatives |
SU1049490A1 (ru) | 1982-05-18 | 1983-10-23 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Химии Ан Мсср | (3 @ ,9 @ ,9 @ )-6,6,9 @ -Триметилтранспергидронафто(2,1- @ )фуран,в качестве душистого компонента парфюмерной композиции |
JPS6112632A (ja) * | 1984-06-27 | 1986-01-21 | Eisai Co Ltd | 脂溶性薬剤含有組成物 |
JPS6199787A (ja) | 1984-10-19 | 1986-05-17 | 株式会社日立製作所 | バンド型配管支持装置 |
JPS63196576A (ja) | 1987-02-10 | 1988-08-15 | Tetsuo Ikegawa | フラルナフトキノン誘導体と制癌剤及びその製造方法 |
US5846534A (en) | 1988-02-12 | 1998-12-08 | British Technology Group Limited | Antibodies to the antigen campath-1 |
JPH04139177A (ja) | 1989-12-28 | 1992-05-13 | Dainippon Ink & Chem Inc | フラルベンゾキノン誘導体及びその製造方法並びに制癌剤 |
EP0757292B1 (en) | 1990-07-10 | 1999-12-22 | Canon Kabushiki Kaisha | Electrophotographic photosensitive member |
TW252136B (ja) | 1992-10-08 | 1995-07-21 | Ciba Geigy | |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
DK0669836T3 (da) | 1992-11-13 | 1996-10-14 | Idec Pharma Corp | Terapeutisk anvendelse af kimære og radioaktivt mærkede antistoffer og humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantigen til behandling af B-cellelymfom |
DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
GB9603507D0 (en) | 1996-02-20 | 1996-04-17 | Isis Innovation | Antibody variants |
JP3598168B2 (ja) | 1996-03-18 | 2004-12-08 | 独立行政法人 科学技術振興機構 | 抗ウイルス剤 |
US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US20020173629A1 (en) | 1997-05-05 | 2002-11-21 | Aya Jakobovits | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
JPH1121284A (ja) | 1997-06-30 | 1999-01-26 | Kotobuki:Kk | フラノナフトキノン誘導体及びこれを含有する医薬 |
JPH1165141A (ja) | 1997-08-11 | 1999-03-05 | Canon Inc | 電子写真感光体、該電子写真感光体を有するプロセスカ−トリッジ及び電子写真装置 |
US6174913B1 (en) | 1998-06-05 | 2001-01-16 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents |
US6682736B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-01-27 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to CTLA-4 |
US7109003B2 (en) | 1998-12-23 | 2006-09-19 | Abgenix, Inc. | Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4 |
EP1897540A3 (en) | 1999-01-27 | 2008-07-23 | University Of South Florida | Inhibition of STAT3 signal transduction for human cancer therapy |
AU2736400A (en) | 1999-01-27 | 2000-08-18 | University Of South Florida | Inhibition of stat3 signal transduction for human cancer therapy |
BRPI0009448B8 (pt) | 1999-04-01 | 2021-05-25 | Univ Texas | kit para uso no tratamento de uma neoplasia em um mamífero |
US6482943B1 (en) | 1999-04-30 | 2002-11-19 | Slil Biomedical Corporation | Quinones as disease therapies |
JP3961827B2 (ja) | 1999-08-02 | 2007-08-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規な選択的レチノイドアゴニスト |
US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
ES2282133T3 (es) | 1999-08-24 | 2007-10-16 | Medarex, Inc. | Anticuerpos frente a la ctla-4 humano y sus usos. |
JP2001097860A (ja) | 1999-09-29 | 2001-04-10 | Japan Science & Technology Corp | 抗薬剤耐性菌剤と抗クラミジア剤 |
UA75055C2 (uk) | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
KR20010100194A (ko) | 2000-03-13 | 2001-11-14 | 박호군 | 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법 |
AU2001293995B2 (en) | 2000-10-09 | 2005-10-13 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Therapeutic antibodies |
US7090843B1 (en) | 2000-11-28 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof |
US7998947B2 (en) | 2001-03-28 | 2011-08-16 | University Of South Florida | Materials and methods for treatment of cancer and identification of anti-cancer compounds |
GB0117696D0 (en) | 2001-07-20 | 2001-09-12 | Bradford Particle Design Plc | Particle information |
WO2003045357A1 (en) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof |
US20030139466A1 (en) | 2001-11-29 | 2003-07-24 | Peritt David L. | Methods for pretreating a subject with extracorporeal photopheresis |
AU2003215524A1 (en) | 2002-03-15 | 2003-09-29 | Natimmune A/S | Pharmaceutical compositions comprising mannose binding lectin |
CA2481515C (en) | 2002-04-10 | 2013-10-01 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antibody variants |
AU2003281200A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-23 | Tasuku Honjo | Immunopotentiating compositions |
EP2283869A3 (en) | 2002-07-15 | 2012-06-27 | Board of Regents, The University of Texas System | Selected antibodies and duramycin peptides binding to anionic phospholipids and aminophospholipids and their use in the treatment of viral infections and cancer |
US20060142271A1 (en) | 2002-09-17 | 2006-06-29 | Klaus Muller | Novel lapacho compounds and methods of use thereof |
CA2502552C (en) | 2002-10-17 | 2019-02-12 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
CL2003002353A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-02-04 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic |
TWI323662B (en) | 2002-11-15 | 2010-04-21 | Telik Inc | Combination cancer therapy with a gst-activated anticancer compound and another anticancer therapy |
IS6633A (is) | 2002-11-22 | 2004-05-23 | Omega Farma Ehf. | Samsetningar af fínasteríð töflum |
KR20060031809A (ko) * | 2003-06-09 | 2006-04-13 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 | 암 치료 및 진단용 조성물 및 방법 |
CN104059147A (zh) | 2003-06-27 | 2014-09-24 | 艾默根佛蒙特有限公司 | 针对表皮生长因子受体的缺失突变体的抗体及其使用 |
US7758859B2 (en) | 2003-08-01 | 2010-07-20 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
US20050049207A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-03 | Kaufmann Doug A. | Method of treating and preventing cancer |
WO2005033048A2 (en) | 2003-09-29 | 2005-04-14 | The Johns Hopkins University | Wnt pathway antagonists |
US7288638B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fully human antibodies against human 4-1BB |
JP4804357B2 (ja) | 2003-11-01 | 2011-11-02 | メルク パテント ゲーエムベーハー | 改変抗cd52抗体 |
SG148215A1 (en) | 2003-12-02 | 2008-12-31 | Cleveland Clinic Foundation | Methods of protecting against radiation using flagellin |
SI1701941T1 (sl) | 2003-12-11 | 2012-09-28 | Univ Texas | Spojine za zdravljenje celičnih proliferativnih bolezni |
DE10359828A1 (de) | 2003-12-12 | 2005-07-28 | Zoser B. Dr.Rer.Nat. Salama | CHP-Gemcitabin- Kombinationsmittel und ihre Verwendung als Antitumorwirkstoffe, insbesondere Antimetastasierungswirkstoffe |
CA2563305A1 (en) | 2004-04-09 | 2005-11-24 | University Of South Florida | Combination therapies for cancer and proliferative angiopathies |
JP2004224802A (ja) | 2004-04-21 | 2004-08-12 | Japan Science & Technology Agency | 抗菌剤 |
DK2287195T3 (da) | 2004-07-01 | 2019-08-19 | Innate Pharma | Pan-kir2dl nk-receptor-antistoffer og anvendelse heraf i diagnostik og terapi |
MX2007000265A (es) | 2004-07-02 | 2007-07-20 | Icos Corp | Compuestos utiles para inhibir chk1. |
JP2008507520A (ja) | 2004-07-22 | 2008-03-13 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | Her2抗体組成物 |
AU2005273704A1 (en) | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Astrazeneca Ab | Selected fused heterocyclics and uses thereof |
CA2587276A1 (en) | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Baxter International Inc. | Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor compounds |
AU2005309019A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Novartis Ag | Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors |
WO2006065894A2 (en) | 2004-12-14 | 2006-06-22 | University Of South Florida | Methods for inhibiting stat3 signaling in immune cells |
WO2006071812A2 (en) | 2004-12-23 | 2006-07-06 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute | Platinum iv complex inhibitor |
WO2006091837A2 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | The Regent Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of stat3 and the uses thereof |
JP2006248978A (ja) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
JP2006290871A (ja) | 2005-03-16 | 2006-10-26 | Taheebo Japan Kk | 抗癌性を示す化合物およびその中間体ならびにそれらの製造方法 |
US20060252073A1 (en) | 2005-04-18 | 2006-11-09 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for the treatment of cancer |
CN109485727A (zh) | 2005-05-09 | 2019-03-19 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
MX2007015942A (es) | 2005-07-01 | 2008-03-07 | Medarex Inc | Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada. |
US20070009532A1 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Branimir Sikic | Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar |
UA96139C2 (uk) | 2005-11-08 | 2011-10-10 | Дженентек, Інк. | Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1) |
AR057579A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac) |
JP2007145680A (ja) | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Idemitsu Kosan Co Ltd | 水素発生材料および水素発生方法 |
CA2628728A1 (en) | 2005-12-24 | 2007-07-05 | Biotica Technology Ltd. | 21-deoxymacbecin analogues useful as antitumor agents |
US20090012075A1 (en) | 2006-01-12 | 2009-01-08 | Miller Thomas A | Fluorinated Arylamide Derivatives |
CA2635797C (en) | 2006-02-09 | 2015-03-31 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
US20070243192A1 (en) | 2006-02-21 | 2007-10-18 | Regents Of The University Of Michigan | Growth hormone receptor antagonist cancer treatment |
WO2007095753A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Merck Frosst Canada Ltd. | 2-(phenyl or heterocyclic) - 1h-phenanthro [9,10-d] imidazoles |
JP5654233B2 (ja) | 2006-03-31 | 2015-01-14 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | 経口で生物学的に利用できるコーヒー酸関連抗癌剤 |
US20070238770A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
WO2008094321A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-08-07 | Universtiy Of South Florida | Akt sensitization of cancer cells |
WO2008077062A2 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Suppression of stat3 reactivation after src kinase inhibition to treat cancer |
JP4077863B1 (ja) | 2007-05-31 | 2008-04-23 | タヒボジャパン株式会社 | 抗癌活性を有する光学活性2−(1−ヒドロキシエチル)−5−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの製法 |
DK2170959T3 (da) | 2007-06-18 | 2014-01-13 | Merck Sharp & Dohme | Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1 |
CN101842381A (zh) | 2007-08-27 | 2010-09-22 | 波士顿生物医药公司 | 作为微小rna模拟物或抑制剂的不对称rna双链体的组合物 |
HUE027443T2 (en) | 2007-09-10 | 2016-10-28 | Boston Biomedical Inc | A novel class of Stat3 pathway inhibitors and tumor stem cell inhibitors |
EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
WO2009060282A2 (en) | 2007-11-06 | 2009-05-14 | Orchid Research Laboratories Limited | Stilbene derivatives as pstat3/il-6 inhibitors |
JP2011506319A (ja) * | 2007-12-06 | 2011-03-03 | デュレクト コーポレーション | 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法 |
US20100297118A1 (en) | 2007-12-27 | 2010-11-25 | Macdougall John | Therapeutic Cancer Treatments |
WO2010014784A2 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases |
AU2009288289B2 (en) | 2008-08-25 | 2012-11-08 | Amplimmune, Inc. | PD-1 antagonists and methods of use thereof |
TWI686405B (zh) | 2008-12-09 | 2020-03-01 | 建南德克公司 | 抗pd-l1抗體及其於增進t細胞功能之用途 |
CA2939492C (en) | 2009-05-13 | 2019-03-19 | Genzyme Corporation | Anti-human cd52 immunoglobulins |
US8267122B2 (en) | 2009-06-30 | 2012-09-18 | Ge Aviation Systems Llc | Method and systems for bleed air supply |
EP2504028A4 (en) | 2009-11-24 | 2014-04-09 | Amplimmune Inc | SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2 |
RS60033B1 (sr) | 2009-11-24 | 2020-04-30 | Medimmune Ltd | Ciljano vezujući agensi usmereni na b7-h1 |
WO2011084694A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-07-14 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Stabilized stat3 decoy oligonucleotides and uses therefor |
US8802091B2 (en) | 2010-03-04 | 2014-08-12 | Macrogenics, Inc. | Antibodies reactive with B7-H3 and uses thereof |
PH12018501083A1 (en) | 2010-03-04 | 2019-02-18 | Macrogenics Inc | Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof |
EP3295796A1 (en) | 2010-03-19 | 2018-03-21 | 1Globe Biomedical Co., Ltd. | Novel compounds and compositions for targeting cancer stem cells |
CA2793526C (en) | 2010-03-19 | 2018-05-01 | Boston Biomedical, Inc. | Naphthofuran compounds and compositions for targeting cancer stem cells |
BR112012023660B8 (pt) * | 2010-03-19 | 2021-05-25 | Boston Biomedical Inc | usos de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou de um sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de câncer |
AU2015218436B9 (en) | 2010-03-19 | 2017-03-09 | Boston Biomedical, Inc. | Novel Methods For Targeting Cancer Stem Cells |
JP5208239B2 (ja) | 2010-09-29 | 2013-06-12 | タヒボジャパン株式会社 | アルキンカップリングによる抗がん活性三環式化合物の新規製法 |
US9919017B2 (en) * | 2011-02-01 | 2018-03-20 | Kaneka Corporation | Biologically active substance-containing water-solubilizing preparation and method for producing the same |
CN103402993A (zh) | 2011-03-04 | 2013-11-20 | 舟山海中洲新生药业有限公司 | 用于疾病治疗的4,9-二羟基-萘并[2,3-b] 呋喃新型酯 |
KR102031020B1 (ko) | 2011-03-31 | 2019-10-14 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 인간 프로그램화된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체의 안정한 제제 및 관련된 치료 |
US8977803B2 (en) | 2011-11-21 | 2015-03-10 | Western Digital Technologies, Inc. | Disk drive data caching using a multi-tiered memory |
WO2013166618A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Zhoushan Haizhongzhou Xinsheng Pharmaceuticals Co., Ltd. | PRODRUGS OF 4,9-DIHYDROXY-NAPHTHO[2,3-b]FURANS FOR CIRCUMVENTING CANCER MULTIDRUG RESISTANCE |
US9212224B2 (en) | 2012-05-15 | 2015-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof |
WO2013172918A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | University Of Southern California | Ksr1 gene polymorphism for use in predicting outcome and therapy selection |
UY34887A (es) | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
SG11201508358RA (en) | 2013-04-09 | 2015-11-27 | Boston Biomedical Inc | 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan -4,9-dione for use on treating cancer |
JP6199787B2 (ja) | 2014-03-28 | 2017-09-20 | 京セラドキュメントソリューションズ株式会社 | 画像形成装置 |
DK3043778T3 (da) | 2013-09-13 | 2017-11-27 | Bayer Pharma AG | Farmaceutiske sammensætninger, der indeholder refametinib |
TW201622731A (zh) | 2014-04-08 | 2016-07-01 | 泰瓦藥品工業有限公司 | 包含恩曲他濱(Emtricitabine)、替諾福韋(Tenofovir)、地瑞那韋(Darunavir)及利托那韋(Ritonavir)之單位劑型以及包含地瑞那韋及利托那韋之單層錠劑 |
ES2792851T3 (es) | 2014-06-09 | 2020-11-12 | Kyoto Pharma Ind | Derivados de naftofurano para uso como agentes antineoplásicos |
JP2016016973A (ja) | 2014-07-10 | 2016-02-01 | 株式会社リコー | シート処理装置 |
WO2016030455A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Medimmune Limited | Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer |
CN106470697B (zh) | 2014-09-16 | 2019-10-25 | 兴盟生物医药(苏州)有限公司 | 抗egfr抗体以及其用途 |
US20180098959A1 (en) | 2015-04-17 | 2018-04-12 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
EA201792287A1 (ru) | 2015-04-17 | 2018-03-30 | Бостон Биомедикал, Инк. | Способы лечения рака |
AU2016249157A1 (en) | 2015-04-17 | 2017-11-02 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
MX2017013816A (es) | 2015-04-27 | 2018-11-12 | Boston Biomedical Inc | Métodos para tratar el cáncer con un inhibidor de la vía de stat3 e inhibidor de cinasas. |
US20180140572A1 (en) | 2015-06-03 | 2018-05-24 | Boston Biomedical, Inc. | Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer |
US20190076392A1 (en) | 2016-01-20 | 2019-03-14 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
US20190375723A1 (en) | 2016-11-22 | 2019-12-12 | Boston Biomedical, Inc. | New Naphtho[2,3-B]Furan Derivatives |
WO2018183089A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Boston Biomedical, Inc. | Compositions for treating and/or preventing cancer |
CA3062656A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
-
2014
- 2014-04-09 SG SG11201508358RA patent/SG11201508358RA/en unknown
- 2014-04-09 EP EP14723257.3A patent/EP2983790A2/en not_active Ceased
- 2014-04-09 CA CA2908380A patent/CA2908380A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-09 RU RU2015147696A patent/RU2015147696A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-04-09 CN CN202110226574.0A patent/CN113491690B/zh active Active
- 2014-04-09 WO PCT/US2014/033566 patent/WO2014169078A2/en active Application Filing
- 2014-04-09 US US14/783,184 patent/US20160030384A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-09 AU AU2014250940A patent/AU2014250940A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-09 JP JP2016507646A patent/JP6433085B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-09 MX MX2015014181A patent/MX2015014181A/es unknown
- 2014-04-09 KR KR1020157032015A patent/KR20150139955A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-04-09 BR BR112015025347A patent/BR112015025347A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-04-09 CN CN201480031527.9A patent/CN106211758B/zh active Active
- 2014-04-09 SG SG10201801205YA patent/SG10201801205YA/en unknown
-
2016
- 2016-07-14 HK HK16108303.7A patent/HK1220155A1/zh unknown
-
2018
- 2018-10-17 JP JP2018195798A patent/JP2019011369A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-08-16 US US16/543,089 patent/US10543189B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2020
- 2020-04-07 US US16/841,807 patent/US20200397740A1/en not_active Abandoned
- 2020-08-20 JP JP2020139335A patent/JP2020186269A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11299469B2 (en) | 2016-11-29 | 2022-04-12 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG10201801205YA (en) | 2018-04-27 |
CN106211758A (zh) | 2016-12-07 |
US10543189B2 (en) | 2020-01-28 |
SG11201508358RA (en) | 2015-11-27 |
BR112015025347A2 (pt) | 2017-07-18 |
JP2020186269A (ja) | 2020-11-19 |
WO2014169078A2 (en) | 2014-10-16 |
US20200397740A1 (en) | 2020-12-24 |
JP6433085B2 (ja) | 2018-12-05 |
KR20150139955A (ko) | 2015-12-14 |
MX2015014181A (es) | 2016-05-24 |
WO2014169078A3 (en) | 2015-03-05 |
CN113491690B (zh) | 2023-03-14 |
US20160030384A1 (en) | 2016-02-04 |
US20190388382A1 (en) | 2019-12-26 |
AU2014250940A1 (en) | 2015-10-22 |
EP2983790A2 (en) | 2016-02-17 |
CN113491690A (zh) | 2021-10-12 |
JP2016516776A (ja) | 2016-06-09 |
CA2908380A1 (en) | 2014-10-16 |
CN106211758B (zh) | 2021-03-23 |
RU2015147696A (ru) | 2017-05-12 |
HK1220155A1 (zh) | 2017-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6433085B2 (ja) | がんの処置に使用するための2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン | |
JP5602935B2 (ja) | がん幹細胞を標的とするための新規の化合物および組成物 | |
JP6246169B2 (ja) | がん幹細胞を標的とするための新規の方法 | |
US9730909B2 (en) | Methods for targeting cancer stem cells |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181017 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190618 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190723 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191007 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200420 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200820 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20200828 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20200902 |