JP2019001821A - フロセミドの皮下投与用の医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物およびエステル、例えば、フロセミドのナトリウム塩およびフロセミドの第四級アンモニウム塩をいう。フロセミドは、他の名称、例えば、フルセミド、5−(アミノスルホニル)−4−クロロ−2−[(2−フラニル−メチル)アミノ]安息香酸、またはそのIUPAC名称、4−クロロ−2−(フラン−2−イルメチルアミノ)−5−スルファモイル−安息香酸、またはその通常の商品名、ラシックス(Lasix)(登録商標)によって言及することができる。
1.リン酸塩緩衝液の調製
100mM一塩基性リン酸ナトリウム:無水一塩基性リン酸ナトリウム24.0gを化学天秤で正確に秤量し、2Lメスフラスコに分注し、DI水に溶解させた。フラスコに水を容量まで充填し、ひっくり返して、徹底的に混合した。得られた溶液のpHは4.55であった。
200mMトリスHCl:トリスHCl15.8gを化学天秤で正確に秤量し、500mLメスフラスコに分注し、DI水に溶解させた。フラスコに水を容量まで充填し、ひっくり返して、徹底的に混合した。得られた溶液のpHは4.45であった。
フロセミドほぼ40mgを13の円錐管の各々に分注し、100mM二塩基性リン酸ナトリウムまたは所望の目標pHの緩衝液の適当な容量中に10mg/mLまで溶解させた。必要に応じて、100mMの一塩基性、二塩基性、または三塩基性リン酸ナトリウムを用い、得られた溶液を7.0、7.2、および0.1単位増分の7.5〜8.5の目標pH値まで調整した。適当なpH緩衝液を用い、全ての溶液を0.1mg/mLフロセミドまで希釈した。
フロセミドほぼ100mgを13の円錐管の各々に分注し、200mMトリス塩基または十分に高いpHの緩衝液(すなわち、pH8.0を超える)の適当な容量中に40mg/mLまで溶解させた。必要に応じて、200mMトリスHClまたは1N塩酸を用い、得られた溶液を6.7、6.9、0.1単位増分の7.1〜7.7、7.9、8.1、8.3および8.5の目標pH値に調整した。具体的には、6.7および6.9のpH値を達成するには、HClの添加が必要であった。適当なpH緩衝液を用い、全ての溶液を20mg/mLフロセミドまで希釈した。
フロセミドほぼ200mgを3つの円錐管の各々に分注し、200mMトリス塩基の適当な容量中で20mg/mLまで溶解させた。必要に応じて、200mMトリスHClまたは1N塩酸を用い、得られた溶液を7.0、7.5、および8.0の目標pH値まで調整した。具体的には、7.0のpH値を達成するには、HClの添加が必要であった。適当なpH緩衝液を用い、全ての溶液を8mg/mLフロセミドの最終目標濃度まで希釈した。調製に際して、試料を0.2μmナイロンフィルターに通して濾過した。
各試料の50μLアリコットのオスモル濃度値は、凝固点降下によって測定した。
移動相A、水中の0.1%ギ酸:ほぼ1900mLの容量の脱イオン水を2Lメスフラスコに分注した。ギ酸2mLを加えた後、フラスコを水で容量まで持っていき、数回ひっくり返して、徹底的に混合した。得られた溶液を0.45μmナイロンフィルターに通して濾過した。
フロセミド5mgを化学天秤で正確に秤量し、5mLメスフラスコに分注した。固体を溶解させ、フラスコにメタノール希釈剤を容量まで充填して、1mg/mLストック溶液を得た。直線性標準は、以下の表に記載されたストック溶液から調製した。
7.5〜8.5の目標pH範囲にある水性溶液を生じさせるためのフロセミドに対するHClの適当な比を決定するために、実験を行った。フロセミド80mgを9つの管に各々分注することによって、9つの試料を調製した。過剰の水酸化ナトリウムを、1μモルのフロセミド当たり2.48μモルの塩基に対応して、各管に加えて、生理食塩水の添加に際して完全な溶解が得られたことを確実とした。適切な容量の生理食塩水を、8mg/mLの濃度を目標として得られた溶液に加えた。種々の容量の10N塩酸(「HCl」)を各試料に加えて、pH7.5〜8.5の溶液を得ることを試みた。実験の結果を以下の表1にまとめる。
緩衝液が、7〜8.5のpH範囲においてフロセミドのpH安定性を改良するか否か、および飽和フロセミド溶液の調製に際して公称pHを維持するのにいずれの緩衝強度が必要であったかを決定するために、実験を行った。適宜に、7.0〜8.5の目標範囲にあるpH値において、および150mM〜500mMの範囲の選択された緩衝液濃度において、リン酸ナトリウム緩衝液、リン酸カリウム緩衝液、およびトリス緩衝液系を評価した。
雰囲気温度において、6.7〜8.5のpH範囲にわたり、20mg/mLフロセミドトリス−緩衝化溶液の化学的および物理的安定性を評価するために、実験を行った。実施例2における結果は、フロセミドの約32mg/mLの溶液濃度を達成することができたこと、およびこれらの試料はこの濃度において飽和しなかったことを示唆したが、医薬製剤についてより適切であり得るより低い濃度が評価で選択された。
通常に遭遇する貯蔵条件(すなわち、−20℃、2℃〜8℃、25℃、および40℃)への短期間の暴露後に、pH7.0、7.5、および8.0のトリス−緩衝化溶液中でのフロセミドの化学的および物理的安定性を評価するために、実験を行った。フロセミドほぼ200mgを3つの円錐管の各々に注入し、200mMトリス塩基の適当な容量中に20mg/mLまで溶解させた。要すれば、200mMトリス−HClまたは1N HClを用い、得られた溶液を7.0、7.5、および8.0の目標pH値まで調整した。適当なpH緩衝液を用い、全ての溶液を8mg/mLフロセミドの最終目標濃度まで希釈した。調製に際して、試料を0.2μmのナイロンフィルターに通して濾過し、HPLCによって濃度および純度について、およびpHおよびオスモル濃度について分析した。各試料のアリコットを各条件で貯蔵し、引き続いて、濾過し、貯蔵から24および48時間後に分析した。結果を以下の表6〜8にまとめる。
−20℃、2℃〜8℃、25℃、および40℃の温度での貯蔵に際して、pH7.0、7.4、および8.0のトリス−緩衝化(25mM、50mM、および100mM)等浸透圧性溶液中での8mg/mLフロセミドの化学的安定性を評価するために、より長期間の安定性実験を行った。3カ月の貯蔵の後、試料をそれらの各貯蔵条件から取り出し、室温に対して平衡化し、濾過し、上清を、HPLCによって濃度および純度について、およびpHおよびオスモル濃度について試験した。結果を以下の表9〜11、および一般的には、図1にまとめる。
70℃の温度での貯蔵に際し、pH7.0、7.4、および8.0のトリス−緩衝化(25mM、50mM、および100mM)等浸透圧性溶液中での8mg/mLフロセミドの化学的安定性を評価するために、実験を行った。3カ月の貯蔵の後、試料を貯蔵条件から取り出し、室温に平衡化し、濾過し、および上清をHPLCによって濃度および純度について、およびpHおよびオスモル濃度について試験した。結果は、以下の表12〜14、および図2A〜2C、3A〜3C、および4A〜4Cにまとめる。
前もって2℃〜8℃で1カ月間貯蔵された、pH7.4の100mMおよび50mMトリス−緩衝化溶液中での8mg/mLフロセミドの乾熱滅菌を評価するために、実験を行った。溶液を、120℃での1時間の滅菌の前および後に、濃度および純度について三連にて分析した。
Claims (23)
- 浮腫、高血圧もしくは心不全に罹った、またはその症状を呈する患者を治療する方法であって、
患者に医薬製剤を投与することを含み、前記医薬製剤は、
フロセミド、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル;および
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む、薬学的に許容される緩衝液
を含み、前記医薬製剤中の前記トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの濃度が、約50mMよりも高いか、またはそれと等しく、
前記医薬製剤は、約7〜約8.5の間のpHを有し、かつ前記フロセミドに対する前記トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのモル比が、1よりも大きい、方法。 - 前記医薬製剤は、等浸透圧性である、請求項1に記載の方法。
- 前記フロセミドに対する前記トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの前記モル比は、2よりも大きいか、またはそれと等しい、請求項1または2に記載の方法。
- 前記医薬製剤中の前記トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの前記濃度は、約50mM〜約250mMの範囲にある、請求項1または2に記載の方法。
- 前記医薬製剤は、約7.2〜約8の間のpHを有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬製剤中の前記フロセミドの量が、約6mg/mL〜約10mg/mLの間である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与することは、前記医薬製剤を皮下投与することを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記皮下投与することは、ポンプデバイスを使用することを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記ポンプデバイスは、パッチデバイスである、請求項8に記載の方法。
- 前記投与することは、前記医薬製剤を静脈内投与することを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 浮腫、高血圧もしくは心不全に罹った、またはその症状を呈する患者を治療する方法であって、
パッチデバイスを使用して患者に医薬製剤を皮下投与することを含み、前記医薬製剤は、
フロセミド、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル;および
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む、薬学的に許容される緩衝液
を含み、前記医薬製剤は、約6mg/mL〜約10mg/mLの前記フロセミドを含み、前記医薬製剤中の前記トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの濃度が、約50mMよりも高いか、またはそれと等しく、
前記フロセミドに対する前記トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのモル比が、1.65よりも大きいか、またはそれと等しく、かつ前記医薬製剤は、約7.2〜約8の間のpHを有し、かつ等浸透圧性である、方法。 - フロセミド、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル;および
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む薬学的に許容される緩衝液
を含む医薬製剤であって、前記医薬製剤中の前記トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの濃度が、約50mMよりも高いか、またはそれと等しく、
前記フロセミドに対する前記トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのモル比が、1よりも高いか、またはそれと等しく、かつ前記医薬製剤は、約7〜約8.5の間のpHを有し、かつ等浸透圧性である、医薬製剤。 - 前記医薬製剤は、約6mg/mL〜約10mg/mLの前記フロセミドを含む、請求項12に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤は、約7.2〜約8の間のpHを有する、請求項12または13に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤は、室温において少なくとも1年間実質的にpH安定である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤は、室温において少なくとも1年間実質的にAPI安定である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤は、約70℃の温度に3カ月間暴露された場合に、前記フロセミドに対する前記トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの前記モル比が約1:1である以外は実質的に同一の医薬製剤と比較して、増大したpH安定性を呈する、請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤は、約70℃の温度に3カ月間暴露された場合に、前記フロセミドに対する前記トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの前記モル比が約1:1である以外は実質的に同一の医薬製剤と比較して、増大したAPI安定性を呈する、請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤は、光に暴露された場合に、前記フロセミドに対する前記トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの前記モル比が約1:1である以外は実質的に同一の医薬製剤と比較して、増大したAPI安定性を呈する、請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤は、最終滅菌条件下で、前記フロセミドに対する前記トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの前記モル比が1:1である以外は実質的に同一の医薬製剤と比較して、増大したAPI安定性を呈する、請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤は、前記フロセミドに対する前記トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの前記モル比が約1:1である以外は実質的に同一の医薬製剤と比較して、増大したAPI安定性を室温にて2年間呈する、請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤は、ポンプデバイスに充填されている、請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記ポンプデバイスは、パッチデバイスである、請求項19に記載の医薬製剤。
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