JP2002515441A - 傷病者の処置および救済のための新規な医薬組成物およびその調製法 - Google Patents

傷病者の処置および救済のための新規な医薬組成物およびその調製法

Info

Publication number
JP2002515441A
JP2002515441A JP2000549266A JP2000549266A JP2002515441A JP 2002515441 A JP2002515441 A JP 2002515441A JP 2000549266 A JP2000549266 A JP 2000549266A JP 2000549266 A JP2000549266 A JP 2000549266A JP 2002515441 A JP2002515441 A JP 2002515441A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
solution
sodium
starch
glucose
molecular weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP2000549266A
Other languages
English (en)
Inventor
超英 ▲趙▼
Original Assignee
超英 ▲趙▼
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 超英 ▲趙▼ filed Critical 超英 ▲趙▼
Publication of JP2002515441A publication Critical patent/JP2002515441A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬組成物およびその調製方法に関する。医薬組成物は１.５−６.９％(w/v)の、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウムなどから選択される一つまたはそれ以上の物質、および３−１８％(w/v)の、ヒドロキシエチル澱粉、デキストラン、カルボキシメチルン澱粉、ポリビニルピロリドン、ゼラチン誘導体などから選択される一つまたはそれ以上の物質、および残りは慣用注射液を含み、組成物の中に塩化ナトリウムが１.５％(w/v)以上であることを条件とする。本発明の医薬組成物は傷病者および患者の治療ならびにショックの処置に使用し、その利点は安全性および簡便な使用、治療効果が速く良好であること、治療効果の維持時間が長いこととおよび臨床用途が広いことなどを含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、傷病者の処置および救済に新規な医薬組成物およびその調製法に関
するものである。
【０００２】 背景技術 現在、輸血と輸液は傷病者の処置および救済に、特に外傷性ショックの処置お
よび救済に重要な措置である。通常、輸液の原則とは、“患者に不足しているも
のを輸液するもの、患者に必要な量を輸液するもの”である。例えば、主に失血
している場合、輸血をすべきであり、ある場合は、健常人から採血した血液を輸
血することも必要である。血漿の損失が主であるときには、血漿または血漿増量
剤を輸液すべきである。細胞間液の損失が主であるときには、生理食塩水を輸液
すべきである。実際には、明らかな生理病理学的な変化が起こった患者に健常人
の組成に基づいて調合した生理溶液により、または健常人から採血した血液を輸
血することにより患者を処置および救済する方法は、生体を機械として処置する
ものであり、従って、これらの措置は次ぎのような欠点が存在することがある。
【０００３】 (１)輸血：通常、輸血量は失血量に近く、または失血量を超える。大量の血液が
必要な場合、血液の供給が困難であり、費用も非常に高い。血液の調製、保存に
一定の条件が必要である。加えて、輸血前に血液型の判定試験および交差試験の
ために一定の時間を費やさなければならない。しかも、極めて稀である血液型の
個体には、代用品しか使用できない。輸血は抗血小板抗体および抗白血球抗体の
生成を引き起こし、各種血液源性感染症、例えば、エイズ、Ｂ型肝炎およびＣ型
肝炎などを引き起こす可能性がある。
【０００４】 (２)アルブミンの輸液：大量必要であり、価格が非常に高く、供給が少なく、調
製が複雑で、保存に一定の条件が必要である。輸液の後、アルブミンが毛細血管
から滲出しやすく、血管に再吸収されない。そのため、間質浮腫が起こり、肺水
腫、腎不全および心不全をもたらす可能性があり、かえって死亡率を増加させる
。アルブミンの輸液は、α1、α2、β、γ−グロブリンおよびフィブリノーゲン
の明らかな低下をもたらし、免疫性の低下をもたらし、血液機能に影響する。
【０００５】 (３)血漿代用薬としてのフルオロカーボンの輸液：大量必要であり、輸液すると
きに、高い分圧の酸素を吸入しなければならない。そうしなければ、生物の要求
を満たすことができない。その血漿代用薬としてのフルオロカーボンは低温で保
存すべきであり、輸送が不便である。輸液の前の手続も非常に多い。例えば、使
用する３０分前に患者にデキサメタゾン１０mgを注射しなければならず、注射薬
を解凍しなければならず、輸液後５−１０分間患者を観察することが必要である
。血漿代用薬としてのフルオロカルボンの輸液は、アナフィラキシー、低血圧症
、血小板減少症、肝脾腫、免疫性の低下および繊維素溶解系の異常などの副作用
を引き起こす可能性がある。
【０００６】 (４)バランス溶液の輸液：血圧を維持するために、輸液量は失血量の三倍以上で
なければならない。輸液した液体の６０−８０％は血管外に滲出し、組織水腫、
例えば脳浮腫、肺水腫および腎不全をもたらし、後続の治療を困難とする。
【０００７】 (５)生理食塩水の輸液：輸液量をもまた失血量の三倍以上にしなければならない
。治療効果はバランス溶液よりも低く、副作用は著しい。
【０００８】 輸血と輸液に存在する問題を解決するため、本技術分野の研究者は、高浸透圧
の食塩水によるショックの処置および救済を研究した。例えば、Velascoは７.５
％(w/v)の塩化ナトリウム液を使用することを提案した。しかし、高浸透圧の塩
化ナトリウム液は、身体に対して一定の毒性を有する。
【０００９】 多数の研究者は高浸透圧の塩化ナトリウム液をショックの処置および救済に静
脈注射することを提案した。しかし、この注射法は明らかな合併症、例えば、低
血圧症、高張性による血球の破裂、心不全、腎機能低下および神経系障害などを
もたらすことがある。
【００１０】 緊急処置後の後続処理に必要な時間を得、傷病者および患者の改善された処置
および救済効果の機会を作り、生存率を増加させるために、ショックの生理病理
学の状態が逆転できる新規な抗ショック薬物が極めて必要であることを見ること
ができる。
【００１１】 発明の開示 本発明の目的の一つ目は、入手しやすい、投与量が少ない、効果が高く速い、
副作用が少ない、用途が広い、特別な保存条件がいらない、および血液型の制限
がない医療品組成物を提供することである。
【００１２】 本発明の二つ目の目的は、その医薬品組成物の調製法を提供することである。
【００１３】 三つの考えに基づいて、本発明はショックの液体療法の新しい概念を提案する
。第一に、現在の不合理な投与レジメでは、“まず必要なものを輸液し、その次
ぎに、必要な量を輸液する”という原則が採用される。ショックの患者の生理病
理学状態によって、まず、微循環、組織潅流および血液動力学を予備的に改善す
るために、高浸透圧のナトリウムイオンを含有する複方溶液(あるいは、多種の
結晶体の組合わせ、あるいは多種の結晶体と多種のコロイドの組合わせ)が最も
必要である。その後、予め輸液した高浸透圧の溶液によって病状が予備的に改善
されるという情況の下、実際の要請によって等浸透圧または適当な低浸透圧の溶
液または全血または濃縮赤血球懸濁液を輸液する。このようにして、注入した溶
液が良好に作用し、かつ前者の高浸透圧溶液が引き起こすある細胞の過度の脱水
状態の恐れが軽減する可能性がある。第二に、ショックの患者に輸液するコロイ
ドと結晶を正常な生理濃度に応じた目下の不合理な割合で調製する情況に対して
、人工コロイドの能力を拡大する性質および体積が血液中のアルブミンとは異な
る事実に鑑みて、患者の生理病理学の状態によって、輸液すべき液体は正常なヒ
トの生理学的割合の溶液ではなく、適当な割合によって調製したコロイドおよび
結晶体の溶液にすべきと考えられる。この処方にしたがって投薬すると、投与量
を下げ、治療効果を高め、合併症を減少することができる。第三に、現在のショ
ックの治療の実験研究における多くの不適当なこと(動物モデル、高浸透圧の溶
液の合理的な濃度および輸液速度など)に対して、大量の実験研究を行い、成功
を収めた。
【００１４】 理論的研究と臨床経験から考えた上に述べた三つの態様に基づいて、動物実験
および臨床実践を通して、本発明の特定の態様を完成させた。
【００１５】 本発明は以下に述べる態様を通して実施される。１.５−６.９％(W/V)の塩化
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシ
ウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ムおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンからなる群から選択される一つ
またはそれ以上の物質、３−１８％(W/V)のヒドロキシエチル澱粉、デキストラ
ン、カルボキシメチル澱粉、ポリビニルピロリドン(PVP)、ゼラチン誘導体、縮
合ブドウ糖、ブドウ糖、果糖、乳糖、グリセリン、キシリトール、アルギン酸ナ
トリウム、Ｎ−２−ヒドロキシプロピルアクリルアミド、エチレンエポキシド−
ポリプロピレングリコール、ペクチン、マンニトールおよびペンタヒドロキシエ
チル澱粉(Pantastarch)からなる群から選択される一つまたはそれ以上の物質、
および残りは慣用注射液であり、組成物の中に塩化ナトリウム濃度が１.５％(W/
V)以上であり、ナトリウムイオンの濃度が６.９％(W/V)の塩化ナトリウム溶液ま
たは均等物中に存在するナトリウムイオンの濃度を超えることができない医薬組
成物。
【００１６】 本発明の最適の組成物は１００ml当たり４.２±０.２ｇ塩化ナトリウムと７.
６±０.６ヒドロキシエチル澱粉を含む液体である。
【００１７】 組成物中、該ヒドロキシエチル澱粉は、分子量２５,０００−４５,０００のヒ
ドロキシエチル澱粉を少なくとも１０％の量で含有すべきである。
【００１８】 デキストラン分子量が４０,０００−２３０,０００であり、カルボキシメチル
澱粉の分子量が３０,０００−８０,０００であり、ポリビニルピロリドンの分子
量が５,０００−７００,０００であり、縮合ブドウ糖の分子量が８,０００−１
２,０００であり、アルギン酸ナトリウムの分子量が２０,０００−２６,０００
であり、ペクチンの分子量が２０,０００−４０,０００であり、ペンタヒドロキ
シエチル澱粉の分子量が２６４,０００であり、Dupont Co.の製品(Pentastarch)
である。
【００１９】 ゼラチン誘導体は分子量が２０,０００−３５,０００であり、ウレア架橋ゼラ
チン、変性液状ゼラチン、酸化ポリゼラチンおよび分解ゼラチンポリペプチドか
らなる群から選択するものである。
【００２０】 慣用注射剤は、注射用水、生理食塩液、バランス溶液、ブドウ糖溶液、乳酸ナ
トリウム溶液、酢酸ナトリウム溶液、トリス溶液およびブドウ糖−塩化ナトリウ
ム溶液からなる群から選択するものである。
【００２１】 本発明の組成物は次ぎのような方法により調製される：総量３−１８ｇのヒド
ロキシエチル澱粉、デキストラン、カルボキシメチル澱粉、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチン誘導体、縮合ブドウ糖、ブドウ糖、果糖、乳糖、グリセリン、キシ
リトール、アルギン酸ナトリウム、Ｎ−２−ヒドロキシプロピルアクリルアミド
、エチレンエポキシド−ポリプロピレングリコール、ペクチン、マンニトールお
よびペンタヒドロキシエチル澱粉からなる群から選択される一つまたはそれ以上
の物質を、慣用の注射溶水、生理食塩液、バランス溶液、ブドウ糖溶液、乳酸ナ
トリウム溶液、酢酸ナトリウム溶液、トリス溶液およびブドウ糖−塩化ナトリウ
ム溶液からなる群から選択される一つのまたはそれ以上の液体(総量１００ml)に
溶解し、更に塩化ナトリウム１.５ｇ、および総量０−５.４ｇの、塩化ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、グ
ルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび
トリスからなる群から選択される一つまたはそれ以上の物質を上記の割合で添加
し、混合し、溶解させて、本発明の組成物を得る。
【００２２】 本発明の最適の技術的態様は次ぎの通りである。(ｉ)ヒドロキシエチル澱粉の
調製：１：０.８−０.８７５：０.０４−０.０４２(W/V/V)の割合の、コーンス
ターチまたはもろこしスターチ、９５％エタノールおよび３５−３８％塩酸を混
合する。澱粉を加水分解するために６５−８０℃で加熱し、０.６−０.７(１６
％NaOH溶液)：１(澱粉)(V/W)の割合で１６％水酸化ナトリウム溶液を添加する。
次いで、０.３５−０.５(エチレンエポキシド)：１(澱粉)(W/W)の割合でエチレ
ンエポキシドを添加し、澱粉のヒドロキシエチル化のために６５−７５℃に加熱
する。
【００２３】 (ii)組成物の調製：７.６±０.６ｇ(W/V)のヒドロキシエチル澱粉溶液を調製す
るために適量の水を添加する。適量を活性炭に入れ、吸着により消色させた後、
濾過する。ｐＨ値を５.５−７の間に調節し、総量を４.２±０.２ｇの塩化ナト
リウムを入れる。もう一度適量の活性炭を入れ、吸着により消色させた後、０.
８μmの微孔性濾過フィルターを通して濾過し、本発明の最適の組成物を得る。
【００２４】 発明を実施するための最良の形態 以下に、具体的実施例を揚げて、本発明を更に詳しく説明する。 調製実施例 ヒドロキシエチル澱粉の作製： コーンスターチ１００ｇまたはもろこしスターチ１００ｇと９５％エタノール
８７mlおよび３５％塩酸４.２mlとを混合し、温度を７０℃に上げ、この温度で
澱粉を加水分解する。更に、１６％水酸化ナトリウム溶液を６０ml添加し、また
エチレンエポキシド４５ｇを添加し、７０℃まで加熱し、澱粉のヒドロキシエチ
ル化を行う。上記のような製剤と製法によって分子量２５,０００−４５,０００
のヒドロキシエチル澱粉が得られる。
【００２５】 実施例１ 下のような割合で調製する： ヒドロキシエチル澱粉 ７.６ｇ 塩化ナトリウム ４.２ｇ 注射用水 １００mlまで添加する ７.６ｇヒドロキシエチル澱粉を注射用水１００mlに溶解し、０.５ｇ活性炭を
添加し、９０℃で１５分間、撹拌しながら加熱する。石綿プレートフィルターを
通して濾過し、薬用純度の塩化ナトリウム４.２ｇを入れて撹拌して溶かす。活
性炭０.５ｇを添加し、９０℃で１０分間、撹拌しながら加熱し、石綿プレート
フィルターを通して濾過し、０.８μmの微孔性濾過フィルターを通して濾過する
。得られた濾液を２５０mlまたは５００mlのガラス瓶またはプラスチック瓶(袋)
に分注する。密封した後、１.０５kg／cm2、１２１−１２３℃で１５−３０分間
滅菌し、本発明の医薬組成物を得る。
【００２６】 実施例２ 以下の割合で調製する： デキストラン ９ｇ ヒドロキシエチル澱粉 ３ｇ 塩化ナトリウム １.５ｇ 重炭酸ナトリウム ３.４ｇ 生理食塩液 １００mlまで添加する 上記のデキストラン(上海蒲萄糖工場製)、ヒドロキシエチル澱粉(調製実施例
で調製)を生理食塩液に溶解し、実施例１に述べた方法によって活性炭に吸着さ
せて色消の後、順番に上記の塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウムを入れ、撹拌し
て溶解する。その後、得られた溶液を消色、濾過、滅菌および分注し、本発明の
医薬品を得る。
【００２７】 実施例３ 以下の割合で調製する： ポリビニルピロリドン(Bayer社製) １２ｇ 塩化ナトリウム ２ｇ 酢酸ナトリウム ４ｇ １０％ブドウ糖溶液 １００mlまで添加する デキストランとヒドロキシエチルン澱粉の代わりにポリビニルピロリドンを、
重炭酸ナトリウムの代わりに酢酸ナトリウムを、生理食塩液の代わりにブドウ糖
溶液を使用する以外、実施例２に述べた方法に従い、本発明の組成物を得る。
【００２８】 実施例４ 以下の割合で調製する： アルギン酸ナトリウム １８ｇ (廣西南寧製薬工場製) 塩化ナトリウム １.５ｇ 注射用水 １００mlまで添加する 実施例１に述べた方法に従って上記の製剤を調製し、本発明の医薬組成物を得
る。
【００２９】 実施例５ 以下の割合で調製する： ペクチン(解放軍１８５病院製) ３ｇ ペンタヒドロキシエチル澱粉 ４ｇ (Pentastarch)(Dupont社製) 塩化ナトリウム ４ｇ マンニトール ７ｇ ２％乳酸ナトリウム溶液 １００mlまで添加する 実施例１に述べた方法に従い、まずペクチン、ペンタヒドロキシエチル澱粉と
マンニトールを乳酸ナトリウム溶液に溶解し、次いで塩化ナトリウムを添加して
溶解する。
【００３０】 実施例６ 以下の割合で調製する： 縮合ブドウ糖(重慶西南製薬第五工場製) ７ｇ Ｎ−２−ヒドロキシプロピルアクリルアミド ２ｇ 塩化ナトリウム ４.４ｇ 注射用水 １００mlまで添加する 実施例１に述べた方法に従って上記の製剤を調製し、本発明の医薬組成物を得
る。
【００３１】 実施例７ 以下の割合で調製する： 果糖(上海試薬第二工場製) ５ｇ キシリトール(遼陽有機化学工業工場製) ４ｇ 塩化ナトリウム ４.８ｇ 注射用水 １００mlまで添加する 実施例１に述べた方法に従って上記の製剤を調製し、本発明の医薬組成物を得
る。
【００３２】 実施例８ 以下の割合で調製する： グリセリン ２ｇ 乳糖(上海試薬第二工場製) ５ｇ 塩化ナトリウム ６ｇ 注射用水 １００mlまで添加する 実施例１に述べた方法を使用して上記の製剤を調製し、本発明の医薬組成物を
得る。
【００３３】 試験一：動物試験 性別に関係なく、雑種の成犬から局所麻酔下に大腿動脈と大腿静脈を隔離し、
カテーテルを各々に挿入する。心臓血管の状態のモニタリングのために、動脈カ
テーテルをCF-II型心臓血管機能検診器[上海承認書番号：滬薬器監(準)字97-221
103番目]につなぐ。イヌを放血して心臓血管の状態をモニターする。イヌを１５
分ほど放血し、平均動脈圧(ＭＡＰ)を４０−５０mmHgにする。この血圧を１時間
ほど維持した後、実施例１で製造した生産物を８ml／kgの用量で輸液する。
【００３４】 輸液後の４時間の間、心臓血管の機能と尿量をモニタリングする。下表に各々
の基底レベルのパーセントとして血圧および他の指標を表わし、尿量の単位はmg
／kg(体重)／ｈである。 表１ ショックの犬の心臓血管機能の回復に対する本発明の組成物と等量の全
血の比較[単位：％(各々の基底レベルとの比較)]
【表１】
【００３５】 表２ ショックの犬の回復期の尿量に対する本発明の組成物と等量の全血の比
較(単位：ml／kg／ｈ)
【表２】
【００３６】 安徽省合肥市１０５番病院の４８名の患者に本発明の実施例１の組成物を使用
した。総有効率は１００％に達した。殆どの患者は、輸液の間に血圧が上昇し、
尿量が増え、手足が暖かくなる。慣用の薬物が逆転させることができない数名の
患者に対して、本発明の実施例１の組成物を輸液した後５−１０分間に効果が現
れる。患者の循環機能が基本的に回復する。臨床的に明らかな合併症が発生しな
い。
【００３７】 試験三：急性毒性試験 イヌにヒトの投与量の２.５倍を与えても、いかなる副作用も毒性も起こらな
かった。推薦した投与量の５倍を与えると、イヌに流涎と嘔吐が起こった。推薦
した量の３.７５倍を与えると、イヌは嘔吐しか起さなかった。上に述べたすべ
ての投与された犬は生存期間が４５日を超えた。推薦した投与量の７.５倍を超
えると、投与された犬は死亡した。肺に損傷が現れ、果状出血が起こった。
【００３８】 本発明の医薬組成物は静脈内輸液で投与され、その投与量は８mlの本発明の組
成物／kg患者体重である。それは直ちにショック、複合損傷、大量出血などの患
者の処置および救済に使うことができ、患者の生理病理学的情況を逆転し、後続
治療のための時間を得ることができる。
【００３９】 従来の技術に比べて、本発明の医薬組成物は以下の著しい特徴と進歩を有する
。 １．液体の投与量を大幅に減少することができる：一般的に、大部分の患者へ
の投与量は５００mlまたは５００ml以下である。致死の大量出血が起こった患者
に対してでさえ、失血量の１／４から１／６だけ投与すればよい。これは組織水
腫と心臓の過負荷の出現率を明らかに減少させる。
【００４０】 ２．効き目が速く現れる：輸液を始めてから５−１０分間で直ぐに血液動力学
を明らかに改善できる。
【００４１】 ３．治療効果が良いものである：上に述べた試験１によって示した通り、本発
明の組成物の効果が等量の新鮮全血より優れている。更に、本発明の薬物は酸素
運搬作用はないが、微循環および一般的な情況の改善によって酸素消費量を減少
させると共に酸素の輸送量を増加させる。それで少なくとも５０％の輸血血液を
節約することができ、したがって、血液の供給の不足が緩和され、輸血が引き起
こすの合併症を減少させ、患者の経済的負担を著しく減少させる。
【００４２】 ４．治療効果を維持する時間が延びた：試験１に示されるように、本発明の組成
物を輸液してから、いかなる他の輸液および薬物を与えなくてさえ、改善した血
液動力学と一般的な情況が３−４時間以上維持できる。
【００４３】 ５．特殊な貯蔵条件がなく、室温でよい。用法は簡単で、静脈内輸液または骨内
輸液に使うことができる。輸送は便利で、特殊な設備と輸送道具はいらない。
【００４４】 ６．血液型と交差試験をする必要はなく、いかなる血液型にも適用できる。した
がって、傷病者の処置および救済のために貴重な時間を獲得できる。
【００４５】 ７．広い用途：広く各種類のショック、脳外傷、火傷、複合損傷、右心室梗塞に
よって引き起こされた心源性ショック、血液透析で引き起こった低血圧症、胆汁
性肝炎、麻酔剤で引き起こった心血管中毒、肝包虫症および手術患者の治療に用
いることができる。
【００４６】 ８．改良した投与方法：本発明の組成物は静脈内に輸液することができ、静脈内
推注を採用する必要はない。したがって、使いやすく、合併症の発症が減少する
。
【００４７】 総括的に言えば、患者の処置および救済に用いる本発明の医薬組成物は、従来
の技術に比べると、独得な利点および理論的革新があり、積極的な意義を有する
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/79 Ａ６１Ｋ 31/79 33/00 33/00 33/06 33/06 33/10 33/10 33/14 33/14 Ａ６１Ｐ 7/08 Ａ６１Ｐ 7/08 43/00 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB11 BB17 DD23 DD25 DD38 DD41 DD43 DD67 EE16 EE23 EE30 EE38 EE42 EE48 4C086 AA01 AA02 EA01 EA20 EA21 EA25 FA03 HA02 HA04 HA16 HA17 MA03 MA06 MA09 MA17 MA66 NA05 NA20 ZA52 4C206 AA01 AA02 CA05 DA02 DA07 FA03 MA03 MA06 MA37 MA86 NA05 ZA52

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １.５−６.９％(W/V)の、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウ
    ム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム
    、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびトリス(ヒドロキシ
    メチル)アミノメタンからなる群から選択される一つまたはそれ以上の物質、お
    よび３−１８％(W/V)の、ヒドロキシエチル澱粉、デキストラン、カルボキシメ
    チル澱粉、ポリビニルピロリドン(PVP)、ゼラチン誘導体、縮合ブドウ糖(conden
    sed glucose)、ブドウ糖、果糖、乳糖、グリセリン、キシリトール、アルギン酸
    ナトリウム、Ｎ−２−ヒドロキシプロピルアクリルアミド、エチレンエポキシド
    −ポリプロピレングリコール、ペクチン、マンニトールおよびペンタヒドロキシ
    エチル澱粉からなる群から選択される一つまたはそれ以上の物質、および残りは
    慣用注射液を含有することを特徴とするが、ただし組成物中の塩化ナトリウム濃
    度が１.５％(W/V)以上であること、ナトリウムイオンの濃度が６.９％(W/V)の塩
    化ナトリウム溶液または均等物中に存在するナトリウムイオンの濃度を超えるこ
    とができないものである、医薬組成物。
  2. 【請求項２】 １００ml当たり４.２±０.２ｇ塩化ナトリウムおよび７.６
    ±０.６ｇヒドロキシエチル澱粉を含むことを特徴とする、請求項１記載の医薬
    組成物。
  3. 【請求項３】 上記慣用注射液が注射用水、生理食塩液、バランス溶液、ブ
    ドウ糖溶液、乳酸ナトリウム溶液、酢酸ナトリウム溶液、トリス溶液およびブド
    ウ糖−塩化ナトリウム溶液からなる群から選択ことを特徴とする、請求項１また
    は２に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 上記ヒドロキシエチル澱粉の中に分子量２５,０００−４５,
    ０００のヒドロキシ澱粉を少なくとも１０％含むことを特徴とする、請求項１ま
    たは２に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 上記ゼラチン誘導体の分子量が２０,０００−３５,０００で
    であり、ウレア架橋ゼラチン、変性液状ゼラチン、酸化ポリゼラチンおよび分解
    ゼラチンポリペプチドからなる群から選択することを特徴とする、請求項１に記
    載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 上記デキストランの分子量が４０,０００−２３０,０００で
    あり、カルボキシメチル澱粉の分子量が３０,０００−８０,０００であり、ポリ
    ビニルピロリドンの分子量が５,０００−７００,０００であり、縮合ブドウ糖の
    分子量が８,０００−１２,０００であり、アルギン酸ナトリウムの分子量が２０
    ,０００−２６,０００であり、ペクチンの分子量が２０,０００−４０,０００で
    あり、ペンタヒドロキシエチル澱粉の分子量が２６４,０００であることを特徴
    とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 総量３−１８ｇの、ヒドロキシエチル澱粉、デキストラン、
    カルボキシメチル澱粉、ポリビニルピロリドン、ゼラチン誘導体、縮合ブドウ糖
    、ブドウ糖、果糖、乳糖、グリセリン、キシリトール、アルギン酸ナトリウム、
    Ｎ−２−ヒドロキシプロピルアクリルアミド、エチレンエポキシド−ポリプロピ
    レングリコール、ペクチン、マンニトールおよびペンタヒドロキシエチル澱粉か
    らなる群から選択される一つまたはそれ以上の物質を総量１００mlの、慣用注射
    溶水、生理食塩液、バランス溶液、ブドウ糖溶液、乳酸ナトリウム溶液、酢酸ナ
    トリウム溶液、トリス溶液およびブドウ糖−塩化ナトリウム溶液からなる群から
    選択される一つの液体または数液体の混合物に溶解し、１.５ｇ塩化ナトリウム
    を添加し、０−５.４ｇの、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カリウム
    、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム
    、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびトリスからなる群から選択される一つ
    またはそれ以上の物質を上記の割合で添加し、混合し、溶解し、本発明の組成物
    を得ることを含む、請求項１に記載の医薬組成物の調製方法。
JP2000549266A 1998-05-15 1999-04-16 傷病者の処置および救済のための新規な医薬組成物およびその調製法 Ceased JP2002515441A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN98108902A CN1068778C (zh) 1998-05-15 1998-05-15 救治用的药物组合物及其制备方法
CN98108902.X 1998-05-15
PCT/CN1999/000055 WO1999059602A1 (fr) 1998-05-15 1999-04-16 Nouvelle composition pharmaceutique pour traitement d'urgence et son procede de preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002515441A true JP2002515441A (ja) 2002-05-28

Family

ID=5219795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000549266A Ceased JP2002515441A (ja) 1998-05-15 1999-04-16 傷病者の処置および救済のための新規な医薬組成物およびその調製法

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6986905B1 (ja)
EP (1) EP1078636B1 (ja)
JP (1) JP2002515441A (ja)
KR (1) KR20010043585A (ja)
CN (1) CN1068778C (ja)
AP (1) AP1185A (ja)
AT (1) ATE456954T1 (ja)
AU (1) AU754537B2 (ja)
BR (1) BR9911020A (ja)
CA (1) CA2332038C (ja)
DE (1) DE69941996D1 (ja)
EA (1) EA003369B1 (ja)
HK (1) HK1035146A1 (ja)
IL (1) IL139658A (ja)
MX (1) MXPA00011216A (ja)
OA (1) OA11553A (ja)
PL (1) PL196087B1 (ja)
RO (1) RO122394B1 (ja)
TR (1) TR200003315T2 (ja)
UA (1) UA72735C2 (ja)
WO (1) WO1999059602A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016515623A (ja) * 2013-04-05 2016-05-30 エスシーファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フロセミドの皮下投与用の医薬製剤

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9904471A (pt) * 1999-08-02 2001-03-13 Mateus Sommer Neto Composção coloidal para correção estética
EP1398324A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-17 Fuji Photo Film B.V. Use of recombinant gelatin-like proteins as plasma expanders and compositions suitable for plasma substitution
JP5037937B2 (ja) * 2003-05-01 2012-10-03 イノジーン カルバイオテック プライベート リミティド 乳酸塩含有医薬組成物及びその使用
US20060018852A1 (en) 2003-08-22 2006-01-26 L'oreal Compositions containing topical active agents and pentylene glycol
US7906125B2 (en) 2003-09-18 2011-03-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Solid or semi-solid therapeutic formulations
US20050064045A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Sheng-Ping Zhong Injectable therapeutic formulations
US8263109B2 (en) 2005-05-09 2012-09-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable bulking compositions
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
CN100333728C (zh) * 2005-05-11 2007-08-29 中国人民解放军第二军医大学 一种复方电解质果糖注射液
CN100394924C (zh) * 2005-09-23 2008-06-18 赵超英 一种高渗液药物组合物在制备麻醉前使用的药物中的应用
CN101209344B (zh) * 2006-12-28 2012-07-04 赵超英 高渗液组合物在制备促进伤口愈合的药物中的应用
EP2182810B1 (en) * 2007-08-03 2017-11-08 Nucitec S.A. de C.V. Compositions and methods for treatment and prevention of osteoarthritis
DE102007047040A1 (de) * 2007-10-01 2009-04-16 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Transparentes Kältegel
CN100544734C (zh) * 2007-10-16 2009-09-30 中国大冢制药有限公司 复方果糖电解质注射液及其制备方法
CN101167740B (zh) * 2007-10-16 2010-05-19 中国大冢制药有限公司 复方醋酸钠电解质注射液及其制备方法
MD4117C1 (ro) * 2010-07-30 2012-02-29 Институт Химии Академии Наук Молдовы Pudră cu capacitate hemostatică şi regenerativă (variante) şi procedeu de obţinere a acesteia
CN102000109B (zh) * 2010-09-30 2013-06-05 泰山医学院 基于氢为治疗物质的药物制剂及其制备方法
RU2471489C1 (ru) * 2011-12-22 2013-01-10 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН (НИИ фармакологии СО РАМН) Средства, повышающие выживаемость при травматическом шоке
CN103845358B (zh) * 2012-12-04 2015-11-25 江苏恒瑞医药股份有限公司 包含羟乙基淀粉和含有碳酸氢根离子的电解质溶液的药物组合物
CN104644669A (zh) * 2013-11-19 2015-05-27 北大方正集团有限公司 一种急救用的代血浆药物组合物及其制备方法
TWI827577B (zh) 2018-01-12 2024-01-01 南韓商梅堤梅蒂製藥有限公司 治療慢性發炎疾病的方法
US11246851B2 (en) 2019-01-04 2022-02-15 Sq Innovation Ag Pharmaceutical compositions of furosemide and uses thereof
JP7465881B2 (ja) 2019-01-31 2024-04-11 エスシーファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フロセミドの濃縮液体医薬製剤及びそれを投与する方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5835485B2 (ja) * 1976-02-03 1983-08-03 株式会社ミドリ十字 酸素運搬輸液
US4908350A (en) * 1985-10-31 1990-03-13 The Regents Of The University Of California Hyperosmotic/hyperoncotic solutions for resuscitation of hypodynamic shock
US4927806A (en) * 1987-04-23 1990-05-22 The Regents Of The University Of California Saturated salt/concentrated dextran formulation to treat hemorrhage
CN1042474A (zh) * 1988-11-10 1990-05-30 济南军区药物研究中心 果胶代血浆及制备方法
US5292535A (en) * 1990-06-15 1994-03-08 Regents Of The University Of California Hyperosmotic solutions for isonatremic resuscitation
JPH0469341A (ja) * 1990-07-05 1992-03-04 Otsuka Pharmaceut Factory Inc Ｔｐｎ用糖電解質液
US5704297A (en) * 1991-02-06 1998-01-06 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Dry powder composition of hydroxyethyl starch suitable for reconstitution
US5248507A (en) * 1991-05-31 1993-09-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Hypertonic isochloremic formulation for circulatory shock
JPH06135852A (ja) * 1992-10-23 1994-05-17 Takada Seiyaku Kk ウリナスタチン注射液
WO1994028950A1 (en) * 1993-06-04 1994-12-22 Biotime, Inc. Plasma-like solution
RU2056837C1 (ru) * 1995-03-22 1996-03-27 Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов Лекарственное средство "квинтасоль" для нормализации нарушений кислотно-щелочного равновесия и водно-электролитного баланса
GB9526741D0 (en) * 1995-12-30 1996-02-28 Sobering Thoughts Ltd Product for combatting dehydration
WO1998008500A1 (en) * 1996-08-26 1998-03-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Hypertonic arginine compositions and methods
CN1156587A (zh) * 1996-12-13 1997-08-13 孙旭光 无晶甘露醇注射液及其制备方法
CN1195527A (zh) * 1997-04-07 1998-10-14 毕研文 低盐中分子羟乙基淀粉液

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016515623A (ja) * 2013-04-05 2016-05-30 エスシーファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フロセミドの皮下投与用の医薬製剤
JP2019001821A (ja) * 2013-04-05 2019-01-10 エスシーファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フロセミドの皮下投与用の医薬製剤

Also Published As

Publication number Publication date
PL344246A1 (en) 2001-10-22
OA11553A (en) 2004-05-26
CN1068778C (zh) 2001-07-25
RO122394B1 (ro) 2009-05-29
US7309502B2 (en) 2007-12-18
EA003369B1 (ru) 2003-04-24
BR9911020A (pt) 2002-03-05
CN1235833A (zh) 1999-11-24
PL196087B1 (pl) 2007-12-31
IL139658A (en) 2005-12-18
AU754537B2 (en) 2002-11-21
EP1078636B1 (en) 2010-02-03
US6986905B1 (en) 2006-01-17
ATE456954T1 (de) 2010-02-15
EA200001191A1 (ru) 2001-08-27
MXPA00011216A (es) 2003-04-22
KR20010043585A (ko) 2001-05-25
TR200003315T2 (tr) 2001-06-21
CA2332038A1 (en) 1999-11-25
EP1078636A4 (en) 2003-07-02
AU3514799A (en) 1999-12-06
EP1078636A1 (en) 2001-02-28
UA72735C2 (en) 2005-04-15
WO1999059602A1 (fr) 1999-11-25
HK1035146A1 (en) 2001-11-16
IL139658A0 (en) 2002-02-10
US20050288235A1 (en) 2005-12-29
AP1185A (en) 2003-07-04
AP2000002010A0 (en) 2000-12-31
DE69941996D1 (de) 2010-03-25
CA2332038C (en) 2009-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002515441A (ja) 傷病者の処置および救済のための新規な医薬組成物およびその調製法
RACKOW et al. Fluid resuscitation in circulatory shock: a comparison of the cardiorespiratory effects of albumin, hetastarch, and saline solutions in patients with hypovolemic and septic shock
TWI290045B (en) Lactate containing pharmaceutical composition and uses thereof
CN101209344B (zh) 高渗液组合物在制备促进伤口愈合的药物中的应用
JP2003506416A (ja) モキシフロキサシン／塩化ナトリウム製剤
MX2008012766A (es) Composicion farmaceutica que contiene lactato y calcio y uso de la misma.
Johnson et al. Pass the salt: indications for and implications of using hypertonic saline
JPS61502821A (ja) 薬物キットまたは薬物組成物
JPS63501497A (ja) 選択的冠血管拡張剤
Dietzman et al. High-output, low-resistance gram-negative septic shock in man
US5292535A (en) Hyperosmotic solutions for isonatremic resuscitation
Casthely et al. Anaesthesia for aortic arch aneurysm repair: Experience with 17 patients
JP3643879B2 (ja) 電解質輸液組成物
EP3016675B1 (en) Protective solution for preventing or reducing reperfusion injury of the brain and the whole body
Perel et al. Imipramine (Tofranil®) intoxication: a case report and review of management
Chadha et al. Treatment of giant cerebral aneurysm under cardiopulmonary bypass: is prophylactic use of FFP and platelets essential?
Mendelson et al. Suicide and Hypnotics
JPS63154624A (ja) 黄疸治療剤
JPS63264410A (ja) 体液の酸性過多を治療するための調剤薬品

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20061114

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070214

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070221

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070511

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090106

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090501

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20090527

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20090915

A045 Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045

Effective date: 20100126