JP2018537517A5 - - Google Patents
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Description
脂肪肝は、肝損傷に至る他の因子であると考えられる。正常な状況下、脂肪は、肝臓の３重量％を構成する。臨床的に、“脂肪性肝疾患(ＦＬＤ)”は、肝臓内の脂肪が肝臓の５重量％を超えること、または、肝組織切片における１０％を超える肝細胞が小胞性脂肪変化を示すことを意味する。疾患の原因により、脂肪肝はアルコール性脂肪性肝疾患(ＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)または薬物のような他の因子由来の他の脂肪性肝疾患に分けることができる。脂肪性肝疾患は、脂肪変態または脂肪肝、脂肪性肝炎などの出現により、病理学的に特徴付けられる。脂肪肝に罹患している肝細胞のパーセンテージから、脂肪肝は軽度(＜３３％)、中程度(３３〜６６％)および重度(＞６６％)に分類される。以前は、脂肪肝は良性および可逆性状態と考えられ、故に、あまり重大に受け取られていなかったが、最近の試験で、それが重度の肝線維症および硬変および肝臓癌にいたることが判明している。肥満人口が増えるに連れ、ＦＬＤの有病率も増加する。
このような疾患または状態の例を、表Ａに挙げる。
ここで使用する用語“肝脂肪含量”は、対象の肝臓に蓄積される脂肪の含量をいい、トリグリセリド(ＴＧ)およびコレステロールのような広義に定義される脂質を含む。ここで使用する用語“肝脂肪含量減少”は、一般に対象における異常肝脂肪含量の減少、すなわち異常肝脂肪の含量の、より具体的に、異常肝脂肪含量の正常レベルまで低減するための減少をいう。例えば、正常な状況下、脂肪は肝臓の３重量％を構成する。肝臓における脂肪が肝臓の５重量％を超えたら、異常脂肪蓄積として定義される(上記肝脂肪含量は例示のための相対的パーセンテージであり、民族性および他の因子により変わり得る)。特定の態様において、ここで使用する用語“肝脂肪含量減少”は、対象における異常肝脂肪の含量が、例えば、肝臓の５重量％以上から、肝臓の３重量％まで減少することを意味する。肝脂肪含量は、超音波分析、磁気共鳴画像法(ＭＲＩ)、磁気共鳴分光法(ＭＲＳ)、コンピュータ断層撮影法(ＣＴ)および肝臓生検を含むが、これらに限定されない標準的分析法により評価できる。
ここで使用する用語“肝疾患”は、肝機能不全に至る可能性がある、ある因子が原因の肝細胞傷害または損傷をいう。本発明により、ここで提案される化合物を、ある実施態様において脂肪肝が原因の肝疾患改善に使用できる。より具体的に、ここで使用する“肝損傷”は、正常肝臓と比較して、組織学的または生化学的機能不全を有する肝臓をいう。特定の実施態様において、“肝損傷”は、アルコール性または非アルコール性因子、例えば、高脂肪食または肥満または治療薬または有機溶媒が原因である肝臓病変をいう。特定の実施態様において、“肝損傷”は、脂肪肝、小葉炎症、肝細胞肥大化および肝細胞により産生される小胞性脂肪滴から選択される、１以上の特徴を有する肝組織損傷であり得る。特定の実施態様において、“肝損傷”は、アラニンアミノ基転移酵素(ＡＬＴ)またはアスパラギン酸アミノ基転移酵素(ＡＳＴ)の活性から決定できる、肝臓の生化学的機能不全であり得る。ＡＬＴまたはＡＳＴの活性が高い程、肝臓の生化学的機能の機能不全が重度であることが示される。
ここで使用する用語“肝臓抗酸化活性”は、酸化的ストレスに対する活性または能力をいう。本発明の化合物による対象の肝臓抗酸化活性改善は、酸化的ストレス減少または抗酸化システムのメンバーの酵素活性もしくは含量の増強を含むことをいうが、これに限定されない。抗酸化システムのメンバーは、グルタチオンペルオキシダーゼ(ＧＰｘ)、グルタチオン(ＧＳＨ)、グルタチオンレダクターゼ(ＧＲｄ)および／またはスーパーオキシドジスムターゼ(ＳＯＤ)であり得る。
本発明により、ここに記載する化合物は、一般的な添加物およびバイオフラボノイドを含み、これは、肝脂肪含量減少および関連障害軽減に使用され得る。ここに記載する用語“関連障害”は、脂肪性肝疾患、急性および慢性アルコール性脂肪性肝疾患、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝疾患、急性および慢性アルコール性肝炎、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性硬変およびアルコール性硬変を含むが、これらに限定されない、肝脂肪の異常蓄積が原因の障害を含む(ICD-9-CM Diagnosis Codes: 571.8, 571.0, 571.1, 571.2, 571.3, 571.4, 571.5, 571.9)。
Ｐ４５０阻害に作用するある活性剤(“第一活性剤”と称する)は、ＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０８７０４９号(ＵＳＳＮ１４／４４１,３１７、その内容を引用によりその全体を本明細書に包含させる)に記載される。特定のこのようなＰ４５０阻害の具体例は、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(Ｔｗｅｅｎ ２０)、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム二水和物、Ｂｒｉｊ ３５、サッカリン、マンニトール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０、スクラロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、クロスカルメロースナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、メントール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、Ｄｅｘｔｒａｔｅｓ ＮＦ水和、クエン酸、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００、Ｍｙｒｊ ５２、ソルビン酸、レモン油、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、Ｂｒｉｊ ５８、Ｂｒｉｊ ７６、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｔｗｅｅｎ ４０、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ８０００、Ｓｐａｎ ６０、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、Ｓｐａｎ ８０、シクラミン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、赤色酸化鉄、グリセリンモノステアレート、ＣｏポビドンＫ２８、デンプンアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、ＰＥＧ ２０００およびＮ−アセチルシステイン(ＮＡＣ)およびこれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
抗脂肪肝活性を有するある活性剤(“第二活性剤”と称する)はＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０７８０３９号に記載され、その内容を引用によりその全体を本明細書に包含させる。抗脂肪肝活性を有する活性剤の具体例は、(ii)ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β−ミルセン、ヒペロシド、(＋)−カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン−７−グルコシド、(＋)−タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリン、プエラリン、フロリジン、シネンセチン、(−)−エピガロカテキン、ケンペロール、ウルソール酸、シリマリン、(＋)−リモネン、ヘスペリジン、(−)−エピカテキン−３−ガレート、シリビン、ホルモノネチン、ミリスチン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)、オウゴニン、ポビドンＫ−３０、プロトカテク酸、ウンベリフェロン、ヘスペレチン、ノルジヒドログアヤレチン酸、ネオヘスペリジン、ナリンギン、(−)−エピカテキン、グリチルリチン、バイカリン、クェルシトリン、バイカレインおよびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第二活性剤を含むが、これらに限定されない。
ある実施態様において、式(Ｉ)の本発明の化合物と組み合わせて使用する１以上の第二活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β−ミルセン、ヒペロシド、(＋)−カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン−７−グルコシド、(＋)−タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリンおよびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
ある実施態様において、式(Ｉ)の本発明の化合物と組み合わせて使用する１以上の第二活性剤は、プエラリン、フロリジン、シネンセチン、(−)−エピガロカテキン、ケンペロール、ウルソール酸、シリマリン、(＋)−リモネン、ヘスペリジン、(−)−エピカテキン−３−ガレート、シリビン、ホルモノネチン、ミリスチン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)、オウゴニン、ポビドンＫ−３０、プロトカテク酸、ウンベリフェロン、ヘスペレチン、ノルジヒドログアヤレチン酸、ネオヘスペリジン、ナリンギン、(−)−エピカテキン、グリチルリチン、バイカリン、クェルシトリン、バイカレインおよびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
結果は、ＡＰＡＰ肝毒性群において肝傷害が生じていることを示している。対照的に、このような肝傷害や生存率は、マンニトールおよび／またはスクラロースの使用によって、用量依存的に改善され得る。特に、マンニトールとスクラロースの組み合わせは、相乗効果をもたらす；結果は正常対照の結果と類似しており、ＮＡＣによる標準治療の陽性対照よりも優れている。さらに、アエロジル２００、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、微結晶セルロースおよびポビドンＫ−３０等の他の成分は、肝傷害の治療に有効であり、ＮＡＣによる標準治療の陽性対照よりも優れている。
改善された結果は、対応する肝組織においても反映されている。
改善された結果は、対応する肝組織においても反映されている。
６.１.１２ 肝臓の抗酸化能力の分析
屠殺した動物から肝組織約０.１ｇを採取し、バイオマッシャーで１０分間遠心分離することによりホモジナイズした。ホモジナイズした組織に９倍量(ｗ／ｗ)の緩衝液(ｐＨ７.４、５０mmol/L Tris−ＨＣl、１８０mmol/L ＫＣl)を加え、ボルテックスミキサーでよく混合して使用した。得られた肝組織のホモジナイゼーション溶液試料を用いて、グルタチオンペルオキシダーゼ(ＧＰｘ)、グルタチオン(ＧＳＨ)、グルタチオンレダクターゼ(Ｇｒｄ)およびスーパーオキシドジスムターゼ(ＳＯＤ)含め、肝臓抗酸化系の各種メンバーを分析した。関連の分析方法は、例えば、台湾厚生省が発表した「健康食品の肝臓保護と健康管理の有効性を評価する方法」の草案などの公知の文献に見出すことができる。
屠殺した動物から肝組織約０.１ｇを採取し、バイオマッシャーで１０分間遠心分離することによりホモジナイズした。ホモジナイズした組織に９倍量(ｗ／ｗ)の緩衝液(ｐＨ７.４、５０mmol/L Tris−ＨＣl、１８０mmol/L ＫＣl)を加え、ボルテックスミキサーでよく混合して使用した。得られた肝組織のホモジナイゼーション溶液試料を用いて、グルタチオンペルオキシダーゼ(ＧＰｘ)、グルタチオン(ＧＳＨ)、グルタチオンレダクターゼ(Ｇｒｄ)およびスーパーオキシドジスムターゼ(ＳＯＤ)含め、肝臓抗酸化系の各種メンバーを分析した。関連の分析方法は、例えば、台湾厚生省が発表した「健康食品の肝臓保護と健康管理の有効性を評価する方法」の草案などの公知の文献に見出すことができる。
６.２.２.２ 試験化合物は肝臓の脂質を減少させるのに有効である
図５は、肝門領域付近(胆管、門脈、肝動脈を含む)の脂肪肝の肝細胞が多くの大きな小胞性脂肪滴で覆われた脂肪肝を示すように誘導され、肝細胞の肥大化が出現したマウスを示し、脂肪肝の動物モデルが誘導によりうまく確立されたことを示している。
複数の試験化合物が、４週間または８週間の投与後、動物肝臓における脂質減少の効果を示すことを動物実験の結果は示した。結果を表８−１および８−２に示した。
図５は、肝門領域付近(胆管、門脈、肝動脈を含む)の脂肪肝の肝細胞が多くの大きな小胞性脂肪滴で覆われた脂肪肝を示すように誘導され、肝細胞の肥大化が出現したマウスを示し、脂肪肝の動物モデルが誘導によりうまく確立されたことを示している。
複数の試験化合物が、４週間または８週間の投与後、動物肝臓における脂質減少の効果を示すことを動物実験の結果は示した。結果を表８−１および８−２に示した。
６.２.２.３ 試験化合物は肝損傷を減少させるのに有効である
６.２.２.３.１ 肝脂肪および肝組織の肝損傷の減少の効果
複数の試験化合物が、４週間の試験期間中の肝脂肪および肝組織損傷の低下という有効性を示すことを動物実験の結果は示した。図５は、脂肪肝を有する動物の肝組織損傷を示す。肝組織損傷には、肝門領域付近(胆管、門脈、肝動脈を含む)の肝細胞を覆う多くの大きな小胞性脂肪滴および肝細胞の肥大化が含まれた。比較により、シリマリン、メントール、エリオジクチオールまたはマンニトールによって４週間処置された後、肝組織切片において肝細胞内の大きな小胞性脂肪滴は、顕著に減少した。小さな破損した小滴の一部が、シリマリンで処置されたマウスでまだ観察されたが、メントール、エリオジクチオールまたはマンニトールで処置されたマウスの肝組織タイプは、ブランク群の動物のものに近く、これは軽度の脂肪性肝疾患を示している。さらに、ＮＡＳスコア付けの結果を表９に示した。
６.２.２.３.１ 肝脂肪および肝組織の肝損傷の減少の効果
複数の試験化合物が、４週間の試験期間中の肝脂肪および肝組織損傷の低下という有効性を示すことを動物実験の結果は示した。図５は、脂肪肝を有する動物の肝組織損傷を示す。肝組織損傷には、肝門領域付近(胆管、門脈、肝動脈を含む)の肝細胞を覆う多くの大きな小胞性脂肪滴および肝細胞の肥大化が含まれた。比較により、シリマリン、メントール、エリオジクチオールまたはマンニトールによって４週間処置された後、肝組織切片において肝細胞内の大きな小胞性脂肪滴は、顕著に減少した。小さな破損した小滴の一部が、シリマリンで処置されたマウスでまだ観察されたが、メントール、エリオジクチオールまたはマンニトールで処置されたマウスの肝組織タイプは、ブランク群の動物のものに近く、これは軽度の脂肪性肝疾患を示している。さらに、ＮＡＳスコア付けの結果を表９に示した。
ＮＡＳ(Nonalcoholic Fatty Liver Disease Activity Score)は、非アルコール性脂肪性肝疾患の活動性スコアを示し(Hepatology. 2005 Jun;41(6):1313-21)、脂肪症、小葉内炎症および肝細胞の肥大化の度合を包括的に評価した。スコア表を表１０に示した。より高いスコアは、重篤な肝損傷を示す。
脂肪肝が誘導されたマウスにおいて肝組織損傷が生じたこと(ＮＡＳの増加)を結果は示した。別々に投与された試験化合物のうち、エリオジクチオールおよびマンニトールは、肝損傷を顕著に減少させることができた。２つの試験化合物の組合せを投与したとき、メントールとマンニトールの組合せが優れた効果を達成したことは顕著である。肝損傷の出現はほとんどなかった。ＮＡＳは、ブランクのものと同一であった。
要約すると、マンニトールおよびスクラロースなどを含む試験した化合物は、肝臓の脂肪含有量を減少させること、肝損傷を減少させること、肝臓の抗酸化活性を向上させることができる。これらの化合物は、動物実験により安全であることが確認されており、そして、肝脂肪を減少させ、関連障害、例えば脂肪性肝疾患、急性および慢性アルコール性脂肪性肝疾患、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、急性および慢性アルコール性肝炎、急性および慢性非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性硬変、ならびにアルコール性硬変(ICD-9-CM Diagnosis Codes: 571.8, 571.0, 571.1, 571.2, 571.3, 571.4, 571.5, 571.9)を改善するための、健康食品または薬物に開発される可能性を有することが見出された。
Claims (34)
- 式(Ｉ)
Ｌは飽和または不飽和脂肪族基であり；
Ｒは水素、ポリオール基および(Ｇ)ｐのサッカライド基からなる群から選択され、ここで、Ｇは単糖残基であり、ｐは１〜１００の整数であり、(Ｇ)ｐにおけるヒドロキシル基の少なくとも１個はハロゲン原子により置換されており；
ｑは２〜４の整数であり、Ｒの各々は同一または異なる〕
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Ｌが１〜４０炭素原子を有するアルキル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Ｌが分枝鎖アルキル基、ベンゼン環で置換された直鎖アルキル基、ベンゼン環で置換された分枝鎖アルキル基、直鎖脂肪族基で置換されたベンゼニル基および分枝鎖脂肪族基で置換されたベンゼニル基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- ポリオール基が直鎖または環状、置換または非置換である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 単糖残基がヘキソースである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式(II)
Ｒ１−Ｏ−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｘ−Ｏ−Ｒ２ 式(II)
〔式中、
ＸはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、水素、ポリオール基および(Ｇ)ｐのサッカライド基からなる群から選択され、ここで、Ｇは単糖残基であり、ｐは１〜１００の整数であり、(Ｇ)ｐにおけるヒドロキシル基の少なくとも１個はハロゲン原子により置換されており、Ｒ１が水素であるならば、Ｒ２は水素ではなく；
ｍは１〜４０の整数である〕
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - ポリオール基が−ＣＨ(ＣＨＯＨ)ｎＣＨ２ＯＨであり、ここで、ｎが１〜１８の整数である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- (Ｇ)ｐにおけるヒドロキシル基の２個以上がハロゲン原子により置換されている、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 単糖残基がヘキソースである、請求項６または８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- ヘキソースがアルドヘキソースおよびケトヘキソースからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- サッカライド基Ｒ１またはＲ２が−Ｇ１−Ｏ−Ｇ２により表され、ここで、Ｇ１およびＧ２は同一または異なり、アルドヘキソースおよびケトヘキソースからなる群から選択され、Ｇ１におけるヒドロキシル基の少なくとも１個またはＧ２におけるヒドロキシル基の少なくとも１個がハロゲン原子により置換されている、請求項６および８〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- ハロゲン原子が塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される、請求項６および８〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- ハロゲン原子が塩素である、請求項６および８〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Ｇ１がグルコースであり、ここで、ヒドロキシル基の１個が塩素で置換されており、Ｇ２はフルクトースであり、ここで、ヒドロキシル基の２個が塩素で置換されている、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ１またはＲ２が式(Ｉａ)
- ｍおよびｎが４である、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式１
- 式２
- 式Ｃ
により表される、化合物。 - 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
- 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
- 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに
(ｉ)ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(Ｔｗｅｅｎ ２０)、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム二水和物、Ｂｒｉｊ ３５、サッカリン、マンニトール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０、スクラロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、クロスカルメロースナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、メントール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、Ｄｅｘｔｒａｔｅｓ ＮＦ水和、クエン酸、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００、Ｍｙｒｊ ５２、ソルビン酸、レモン油、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、Ｂｒｉｊ ５８、Ｂｒｉｊ ７６、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｔｗｅｅｎ ４０、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ８０００、Ｓｐａｎ ６０、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、Ｓｐａｎ ８０、シクラミン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、赤色酸化鉄、グリセリンモノステアレート、ＣｏポビドンＫ２８、デンプンアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０、ＰＥＧ ２０００およびＮ−アセチルシステイン(ＮＡＣ)およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第一活性剤；
(ii)ラウリル硫酸ナトリウム、メントール、スクラロース、マンニトール、ソルビトール、サッカリン、グリセリン、安息香酸ナトリウム、赤色酸化鉄、アルファ化デンプン、シクラミン酸ナトリウム、ソルビン酸、レモン油、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポンシリン、イソビテキシン、エリオジクチオール、エルゴステロール、β−ミルセン、ヒペロシド、(＋)−カテキン、ガランギン、モリン、シアドピチシン、ジジミン、ゴスシピン、ルテオリン−７−グルコシド、(＋)−タキシフォリン、トランス桂皮酸、ジオスミン、リナリン、キシリトール、ルテオリン、スウェルチアマリン、プエラリン、フロリジン、シネンセチン、(−)−エピガロカテキン、ケンペロール、ウルソール酸、シリマリン、(＋)−リモネン、ヘスペリジン、(−)−エピカテキン−３−ガレート、シリビン、ホルモノネチン、ミリスチン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)、オウゴニン、ポビドンＫ−３０、プロトカテク酸、ウンベリフェロン、ヘスペレチン、ノルジヒドログアヤレチン酸、ネオヘスペリジン、ナリンギン、(−)−エピカテキン、グリチルリチン、バイカリン、クェルシトリン、バイカレインおよびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第二活性剤；および
(ｉ)および(ii)の任意の組み合わせ
からなる群から選択される１以上の付加的薬剤を含む、組合せ医薬であって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩が１以上の付加的薬剤と組み合わせて投与される、組合せ医薬。 - １以上の付加的薬剤がリン酸二カルシウム二水和物、メントール、マンニトール、スクラロース、Ｎ−アセチルシステイン(ＮＡＣ)およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２２に記載の組合せ医薬。
- １以上の付加的薬剤が(１)サッカリンとマンニトールの組み合わせ、(２)メントールとマンニトールの組み合わせ、(３)スクラロースとマンニトールの組み合わせ、(４)エリオジクチオールとマンニトールの組み合わせ、(５)エリオジクチオールとスクラロースの組み合わせ、(６)メントールとマンニトールとエリオジクチオールの組み合わせおよび(７)スクラロースとマンニトールとエリオジクチオールの組み合わせからなる群から選択される、請求項２２に記載の組合せ医薬。
- 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１以上の付加的薬剤が同時にまたは逐次的に投与される、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
- 処置を必要とする対象におけるチトクロムＰ４５０活性増加またはフリーラジカルレベル上昇により特徴付けられる疾患または状態の予防または処置に用いるための、請求項２０に記載の医薬組成物、請求項２１に記載の医薬、または請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
- 処置を必要とする対象における臓器傷害の予防または処置に用いるための請求項２０に記載の医薬組成物、請求項２１に記載の医薬、または請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
- 臓器傷害が肝臓または腎臓においてである、請求項２７に記載の医薬組成物、医薬または組合せ医薬。
- 臓器傷害が治療剤、ＣＣｌ４または脂質が原因である、請求項２７または２８に記載の医薬組成物、医薬または組合せ医薬。
- 治療剤がアセトアミノフェンである、請求項２９に記載の医薬組成物、医薬または組合せ医薬。
- 処置を必要とする対象における肝毒性の予防または処置に用いるための、請求項２０に記載の医薬組成物、請求項２１に記載の医薬、または請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
- 肝毒性が治療剤、ＣＣｌ４または脂質が原因である、請求項３１に記載の医薬組成物、医薬または組合せ医薬。
- 治療剤がアセトアミノフェンである、請求項３２に記載の医薬組成物、医薬または組合せ医薬。
- 脂肪肝の予防もしくは処置、肝機能保護、または脂肪肝もしくは他の関連障害が原因の肝疾患改善に用いるための、請求項２０に記載の医薬組成物、請求項２１に記載の医薬、または請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
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