JP2018533911A - 胸腺間質性リンパ球新生因子(tslp)結合性抗体および抗体を使用する方法 - Google Patents
胸腺間質性リンパ球新生因子(tslp)結合性抗体および抗体を使用する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、ASCIIフォーマットにより電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、配列表を含有する。2016年8月23日に作成された前記ASCIIコピーは、PAT057035−WO−PCT_SL.txtと名付けられ、46,696バイトのサイズである。
(a)40%(w/w)のTSLP結合性分子、25%(w/w)のトリロイシン、合わせた重量を30%(w/w)とするトレハロースおよびマンニトール、ならびに5%(w/w)のヒスチジン;
b)50%(w/w)のTSLP結合性分子、15%(w/w)のトリロイシン、2.6%(w/w)のHCl、5.6%(w/w)のヒスチジン、ならびに合わせた重量を26.8%(w/w)とするトレハロースおよび塩基;または
c)50%(w/w)のTSLP結合性分子、15%(w/w)のトリロイシン、19.4%(w/w)のトレハロース、13.04%(w/w)のヒスチジン、および2.56%(w/w)のHCl
を含む。
本明細書および特許請求の範囲で使用される、単数形の「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その」とは、そうでないことが文脈により明確に指示されない限りにおいて、複数の指示対象を含む。例えば、「1つの細胞(a cell)」という用語は、複数の細胞を、その混合物を含め、含意する。
凹凸度=(SSA×ρtrue)/Sv
[式中、Sv=6/D32[式中、D32は、単位表面積に基づく平均直径である]]。表面粗さの増大は、粒子間凝集力を低減し、エアゾールの、肺への標的化を改善することが予測される。肺への標的化の改善は、患者間のばらつき、ならびに中咽頭および全身循環における薬物レベルを低減することが予測される。1つまたは複数の実施形態では、凹凸度Svは、3〜20、例えば、5〜10である。
[式中、daは、空気動力学径であり、Qは、体積流量である]
と等しい。
本明細書では、TSLPに特異的に結合し、TSLP活性を阻害する分子、例えば、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、Fv、およびdAb断片、scFv、単一のドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、v−NAR、およびbis−SCFvを含む、抗体または抗体断片が提示される。これらの分子は、喘息および慢性閉塞性肺疾患を含む、TSLP関連炎症性状態、を処置するために有用である。TSLPは、Th2エフェクターサイトカインの上流における、鍵となるノーダルサイトカインであるので、TSLPの阻害は、下流における複数のTh2エフェクター(例えば、IL−4、IL−5、IL−13)を同時に遮断することが可能であり、また、Th2非介在性経路(例えば、IL−17、IFN−γ)にも影響を及ぼしうる。
一部の実施形態では、本発明は、ヒトTSLPに特異的に結合する抗体および抗体断片を提供する。TSLP抗体および抗体断片は、実施例を含む、本明細書で記載される通りに作り出された、ヒトモノクローナル抗体および抗体断片ならびにヒト化モノクローナル抗体および抗体断片を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、本発明は、100pM未満の解離定数(KD)、例えば、90pM未満、80pM未満、70pM未満、60pM未満、50pM未満、40pM未満、30pM未満、20pM未満、10pM未満のKDで、ヒトTSLPに結合する、単離抗体またはその抗原結合性断片を提供する。一部の実施形態では、本明細書で提示される単離抗体または抗原結合性断片は、10pM未満の解離定数(KD)で、ヒトTSLPに結合する。
さらに別の実施形態では、本発明は、表2に記載される配列と相同なアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合性断片を提供し、前記抗体は、TSLPに結合し、表2に記載される抗体の、所望の機能的な特性を保持する。
一実施形態では、本発明の抗体またはその抗原結合性断片は、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域と、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域とを有し、これらのCDR配列のうちの1つまたは複数は、本明細書で記載される抗体またはその保存的修飾に基づき指定されたアミノ酸配列を有し、抗体は、本発明のTSLP結合性抗体およびそれらの抗原結合性断片の、所望の機能的特性を保持する。したがって、本発明は、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域と、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域とからなり、配列番号1、4、もしくは5、またはその保存的変異体のうちのいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR1;配列番号2もしくは6、またはその保存的変異体のうちのいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR2;配列番号3、またはその保存的変異体のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR3;配列番号11もしくは14、またはその保存的変異体のうちのいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR1;配列番号12もしくは15、またはその保存的変異体のうちのいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR2;および配列番号13もしくは16、またはその保存的変異体のうちのいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR3;抗体またはその抗原結合性断片が、TSLPタンパク質に特異的に結合し、TSLPを阻害する、単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合性断片を提供する。
本発明は、表2に列挙されているTSLP結合性抗体と同じエピトープに結合する抗体を提供する。したがって、TSLP結合アッセイにおいて、本発明の他の抗体およびそれらの抗原結合性断片と交差競合する(例えば、本発明の他の抗体およびそれらの抗原結合性断片の結合を、統計学的に有意な形で競合的に阻害する)それらの能力に基づき、さらなる抗体を同定することができる。本発明の抗体およびそれらの抗原結合性断片の、TSLPタンパク質への結合を阻害する被験抗体の能力により、被験抗体が、その抗体と、TSLPへの結合について競合することが可能であり、このような抗体は、非限定的な理論によれば、TSLP上の、それが競合する抗体と同じであるかまたは関連の(例えば、構造的に類似するか、または空間的に近接した)エピトープに結合しうることが裏付けられる。一部の実施形態では、本明細書で開示される抗体およびそれらの抗原結合性断片と同じ、TSLP上のエピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。このようなヒトモノクローナル抗体は、本明細書で記載される通りに、調製および単離することができる。一部の実施形態では、本発明の抗体およびそれらの抗原結合性断片と同じ、TSLP上のエピトープに結合する抗体は、マウスモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗体およびそれらの抗原結合性断片と同じ、TSLP上のエピトープに結合する抗体は、マウスモノクローナル抗体に由来する、ヒト化モノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗体およびそれらの抗原結合性断片と同じ、TSLP上のエピトープに結合する抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。このようなヒト化モノクローナル抗体は、本明細書で記載される通りに、調製および単離することができる。
出発抗体から特性を改変した修飾抗体を操作する出発材料として、VH配列および/またはVL配列のうちの1つまたは複数を有する抗体を使用して、本発明の抗体をさらに調製することができる。抗体は、一方または両方の可変領域(すなわち、VHおよび/またはVL)内、例えば、1つもしくは複数のCDR領域内、および/または1つもしくは複数のフレームワーク領域内の1つまたは複数の残基を修飾することにより操作することができる。加えて、または代替的に、抗体は、定常領域内の残基を修飾して、例えば、抗体のエフェクター機能を改変することによっても操作することができる。
ラマ種(アルパカ(Lama paccos)、ラマ(Lama glama)、およびビクーニャ(Lama vicugna))などの新世界メンバー含む、ラクダおよびヒトコブラクダ(dromedary)(フタコブラクダ(Camelus bactrianus)およびヒトコブラクダ(Calelus dromaderius))ファミリーのメンバーから得られる抗体タンパク質は、サイズ、構造的複雑性、およびヒト対象に対する抗原性に関して特徴付けられている。天然で見出されるこのファミリーの哺乳動物に由来するある種のIgG抗体は、軽鎖を欠き、したがって、他の動物に由来する抗体の場合の、2つの重鎖および2つの軽鎖を有する、典型的な4つの鎖の四次構造とは構造的に異なっている。PCT/EP93/02214(1994年3月3日に公表されたWO94/04678)を参照されたい。
別の態様では、本発明は、本発明のTSLP結合性抗体またはその断片を含む二特異性分子または多特異性分子を特色とする。本発明の抗体またはその抗原結合性断片は、少なくとも2つの異なる結合性部位または標的分子に結合する二特異性分子を作り出すように誘導体化することもでき、別の機能的分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質(例えば、受容体に対する別の抗体またはリガンド)へと連結することもできる。本発明の抗体は実際、3つ以上の異なる結合性部位および/または標的分子に結合する多特異性分子を作り出すように誘導体化することもでき、他の2つ以上の機能的分子へと連結することもでき、このような多特異性分子はまた、本明細書で使用される「二特異性分子」という用語により包含されることも意図される。本発明の二特異性分子を創出するには、本発明の抗体を、二特異性分子が結果として得られるように、別の抗体、抗体断片、ペプチド、または結合性模倣体など、1つまたは複数の他の結合性分子へと機能的に連結する(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合的会合により、またはこれら以外の形で)ことができる。
本発明は、TSLPに特異的に結合し、in vivoにおける半減期を延長した抗体を提供する。
本発明は、TSLPの細胞外ドメインに特異的に結合する抗体またはそれらの抗原結合性断片であって、融合タンパク質を作り出すように、異種タンパク質または異種ポリペプチド(またはその抗原結合性断片、好ましくは、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、または少なくとも100アミノ酸のポリペプチドへと)へと、組換えにより融合させるか、または化学的にコンジュゲートさせた(共有結合的コンジュゲーションおよび非共有結合的コンジュゲーションの両方を含む)、抗体またはそれらの抗原結合性断片を提供する。特に、本発明は、本明細書で記載される抗体の抗原結合性断片(例えば、Fab断片、Fd断片、Fv断片、F(ab)2断片、VHドメイン、VH CDR、VLドメイン、またはVL CDR)と、異種タンパク質、異種ポリペプチド、または異種ペプチドとを含む融合タンパク質を提供する。当技術分野では、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドを、抗体または抗体断片と融合またはコンジュゲートさせる方法が知られている。例えば、米国特許第5,336,603号明細書、同第5,622,929号明細書、同第5,359,046号明細書、同第5,349,053号明細書、同第5,447,851号明細書、および同第5,112,946号明細書;欧州特許第307,434号明細書および同第367,166号明細書;国際公開第96/04388号パンフレットおよび同第91/06570号パンフレット;Ashkenazi et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535-10539; Zheng et al., 1995, J. Immunol. 154:5590-5600;およびVil et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337-11341を参照されたい。
本発明は、上記で記載したTSLP抗体のセグメントまたはドメインを含むポリペプチドをコードする、実質的に精製された核酸分子を提供する。このようなポリヌクレオチドは、本明細書で記載されるTSLP抗体の重鎖または軽鎖に由来する、少なくとも1つのCDR領域をコードすることが可能であり、通例は、3つCDR領域全てをコードしうる。このようなポリヌクレオチドはまた、本明細書で記載されるTSLP抗体の重鎖および/または軽鎖の可変領域配列の全てまたは実質的に全てもコードしうる。このようなポリヌクレオチドはまた、抗体の可変領域および定常領域の両方もコードしうる。コードの縮重性のために、様々な核酸配列は、免疫グロブリンアミノ酸配列の各々をコードするであろう。
モノクローナル抗体(mAb)は、従来のモノクローナル抗体法、例えば、Kohler and Milstein, 1975 Nature 256: 495による標準的な体細胞ハイブリダイゼーション法を含む様々な技法により作製することができる。例えば、Bリンパ球のウイルス性形質転換または発がん性形質転換など、モノクローナル抗体を作製するための多くの技法を援用することができる。
本発明の操作抗体およびそれらの抗原結合性断片は、例えば、抗体の特性を改善するように、VH内および/またはVL内のフレームワーク残基へと、修飾が施された抗体およびそれらの抗原結合性断片を含む。このようなフレームワーク修飾は、抗体の免疫原性を低下させるように施すことが典型的である。例えば、1つの手法は、1つまたは複数のフレームワーク残基を、対応する生殖細胞系列配列へと「復帰突然変異させる」ことである。より具体的には、体細胞突然変異を経た抗体は、抗体が由来する生殖細胞系列配列と異なるフレームワーク残基を含有しうる。このような残基は、抗体フレームワーク配列を、抗体が由来する生殖細胞系列配列と比較することにより同定することができる。フレームワーク領域配列を、それらの生殖細胞系列の立体配置へと戻すには、例えば、部位特異的突然変異誘発により、体細胞突然変異を、生殖細胞系列配列へと「復帰突然変異させる」ことができる。このような「復帰突然変異させた」抗体もまた、本発明により包含されることを意図する。
上記で論じた通り、本明細書で示されるVH配列およびVL配列または全長重鎖および全長軽鎖配列を有するTSLP結合性抗体は、全長重鎖配列および/もしくは全長軽鎖配列、VH配列および/もしくはVL配列、またはこれらへと付着された定常領域を修飾することにより、新たなTSLP結合性抗体を創出するのに使用することができる。したがって、本発明の別の態様では、本発明のTSLP結合性抗体の構造的特徴を使用して、構造的に類縁のTSLP結合性抗体であって、ヒトTSLPに結合することなど、本発明の抗体およびそれらの抗原結合性断片の、少なくとも1つの機能的特性を保持するTSLP結合性抗体を創出する。
本発明の抗体およびそれらの抗原結合性断片は、多様な機能的アッセイにより特徴付けることができる。例えば、それらは、TSLPに結合し、TSLPの活性を阻害するそれらの能力により特徴付けることができる。
本明細書ではまた、組成物、例えば、TSLPに特異的に結合する、1つまたは複数の分子、例えば、抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、ミニボディ、またはダイアボディなどの抗体断片を、有効成分として含む医薬組成物も提示される。
乾燥粉末製剤の有効成分は、本明細書で記載される抗TSLP抗体および抗体断片のうちの1つまたは複数を含みうる。
一部の実施形態では、本明細書で記載される乾燥粉末製剤は、薬学的に許容される疎水性シェル形成賦形剤を含有する。シェル形成賦形剤とは、噴霧乾燥粉末の分散性を増強する界面活性剤である。疎水性シェル形成賦形剤は、乾燥粉末製剤の組成および意図される使用に少なくともある程度依存する多様な形態を取りうる。適切な、薬学的に許容される疎水性賦形剤は一般に、長鎖リン脂質、疎水性アミノ酸、およびペプチド、ならびに長鎖脂肪酸石鹸からなる群から選択することができる。
本明細書では、平均的な成人対象の中咽頭における沈着を効果的に回避する噴霧乾燥粒子を含み、医薬の肺への標的化された送達を可能とする乾燥粉末製剤が提示される。
本明細書ではまた、噴霧乾燥粒子を含む、吸入のための乾燥粉末製剤を調製するための工程であって、製剤が、少なくとも1つの有効成分を含有し、平均的な成人対象に対する、名目用量の80〜95%w/wの間、例えば、85〜90%w/wの間のin vitro総肺用量(TLD)を有する、工程も提示される。
a.本明細書で開示される抗TSLP結合性分子の溶液を、水/エタノール混合物中で調製するステップであって、エタノールが、1〜20%の間で存在し、エタノールの、総固体に対する比が、1〜20の間である、ステップと;
b.溶液を噴霧乾燥させて、微粒子を得るステップであって、微粒子が、0.2g/cm3以下の粒子密度、1〜3ミクロンの幾何学径、および1〜2ミクロンの空気動力学径を特徴とする、ステップと
を含み、
粉末が、吸入により投与されると、約80%を超えるin vitro総肺用量をもたらす、
工程により作製される粒子を含む医薬粉末製剤を開示する。一部の実施形態では、医薬粉末製剤は、ガラス形成賦形剤もさらに含む。一部の実施形態では、ガラス形成賦形剤は、アルファ型ガラス形成賦形剤を含む。他の実施形態では、ガラス形成賦形剤は、ベータ型ガラス形成賦形剤を含む。さらなる実施形態では、ガラス形成賦形剤は、トレハロースを含む。
a.本明細書で開示される抗TSLP結合性分子の溶液を、水/エタノール混合物中で調製するステップであって、エタノールが、5〜20%の間で存在する、ステップと、
b.溶液を噴霧乾燥させて、微粒子を得るステップであって、微粒子が、約0.05〜0.3g/cm3の間の粒子密度、1〜3ミクロンの幾何学径、および1〜2ミクロンの空気動力学径を特徴とする、ステップと;
c.噴霧乾燥させた粉末を、容器内にパッケージングするステップと;
d.粉末を抽出するための手段を有する吸入器を容器に備え付けるステップであって、吸入器が、粉末を流動化およびエアゾール化する手段をさらに有し、吸入器が、患者駆動型の約2〜約6kPaの吸気労作にわたり作動可能であり、吸入器および粉末が、併せて、約120〜400μm2L/分の間の慣性パラメータをもたらし、粉末が、吸入により投与されると、少なくとも90%の肺沈着をもたらす、ステップとを含む方法も開示する。
a.本明細書で開示される抗TSLP結合性分子の溶液を、水/エタノール混合物中で調製するステップであって、エタノールが、5〜20%の間で存在する、ステップと、
b.溶液を噴霧乾燥させて、微粒子を得るステップであって、微粒子が、約0.05〜0.3g/cm3の間の粒子密度、1〜3ミクロンの幾何学径、および1〜2ミクロンの空気動力学径を特徴とする、ステップと
を含む方法も開示する。
抗TSLP抗体またはそれらの断片を含む医薬組成物を含む、本明細書で開示される抗TSLP分子の投与量、毒性、および治療的有効性は、細胞培養物または実験動物において、例えば、LD50(集団のうちの50%に対して致死性である用量)およびED50(集団のうちの50%において治療的に有効な用量)を決定するための標準的な薬学手順により決定することができる。毒性作用と治療効果との用量比を、治療指数とし、LD50/ED50の比として表すことができる。高治療指数を呈する化合物が所望される。毒性副作用を呈する化合物も、使用しうるが、このような化合物を、非感染細胞に対する潜在的な損傷を最小化し、これにより、副作用を低減するために、罹患組織の部位へと標的化する送達系をデザインするように注意を払うべきである。
本明細書ではまた、本明細書で提示される医薬組成物、医薬組成物を対象に送達するためのデバイス、使用のための指示書のうちの1つまたは複数を含むキットも提示される。一部の実施形態では、デバイスは、医薬組成物を、エアゾール化形態で送達しうる。一部の実施形態では、デバイスは、吸入器、例えば、乾燥粉末吸入器(DPI)である。他の実施形態では、デバイスは、定量吸入器または噴霧器でありうる。
本明細書では、対象に、治療有効量の、本明細書で記載されるTSLP結合性分子またはその医薬組成物のうちのいずれかを投与することにより、その処置を必要とする対象、例えば、ヒトにおける、TSLP関連状態を処置する方法が提示される。一部の実施形態では、このような方法は、TSLP関連炎症性状態の処置を必要とする対象を同定および選択するステップもさらに含む。本発明はまた、患者における疾患を処置または防止するための、本明細書で記載されるTSLP結合性分子またはその医薬組成物の使用も提供する。一部の実施形態では、本発明は、患者における疾患の処置または防止における使用のための、本明細書で記載されるTSLP結合性分子またはその医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、患者における疾患の処置または防止における使用のための医薬の製造における、本明細書で記載されるTSLP結合性分子またはその医薬組成物の使用を提供する。
上記で記載した多様な処置は、TSLP関連炎症性状態のための現行の標準治療など、他の処置パートナーと組み合わせることができる。したがって、本明細書で記載されるTSLP関連炎症性状態を処置する方法は、第2の薬剤を、処置を必要とする対象に投与するステップもさらに含みうる。一部の実施形態では、第2の薬剤は、コルチコステロイド、気管支拡張剤(SABA、LABA、SAMA、LAMA)、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、およびPDE−4阻害剤から選択しうるがこれらに限定されない。
ファージディスプレイを使用する、ヒト抗TSLP抗体およびそれらのFab断片の作出
MorphoSys HuCAL PLATINUM(登録商標)ファージディスプレイ技術を使用して、ヒトTSLPアイソフォーム1(配列番号27)に特異的に結合するFabを作り出した。ファージミドライブラリーは、HuCAL(登録商標)概念(Knappik et al., 2000, J Mol Biol 296, 57-86)に基づき、Fabをファージ表面上に提示するために、CysDisplay(商標)技術を利用する(Lohning、国際公開第WO2001/05950号パンフレット)。
3種類のパニング:直接コーティングした組換えヒトTSLP(rhTSLP)に対する固相パニング、固相アミロイド前駆体タンパク質(APP)捕捉パニング、およびTSLPに対する溶液パニングを実施した。
可溶性Fabの迅速な発現を容易とするため、選択されたHuCAL PLATINUM(登録商標)ファージのインサートをコードするFabを、pMORPH(登録商標)30ディスプレイベクターから、pMORPH(登録商標)x11発現ベクターである、pMORPH(登録商標)x11_FHへとサブクローニングした。大腸菌(E. coli)TG1−Fへの単一クローンによる形質転換後、HuCAL(登録商標)−Fab断片を含有するペリプラズム抽出物の発現および調製を、既に記載されている通りに実施した(Rauchenberger et al., 2003, J Biol Chem 278: 38194-38205)。
ELISAスクリーニングを使用して、単一のFabクローンを、標的抗原への結合についてのパニング出力から同定した。Fabは、粗大腸菌(E. coli)溶解物を含有するFabを使用して調べた。調製された大腸菌(E. coli)溶解物中のFabの発現を検証するために、Maxisorp(商標)384ウェルプレートを、PBS中、1:1000に希釈された、Fd断片特異的ヒツジ抗ヒトIgGでコーティングした。0.05%のTween20を含有するPBS中に5%のスキムミルク粉末によるブロッキングの後、大腸菌(E. coli)溶解物を含有するFabを添加した。その後、結合したHuCAL(登録商標)−Fab断片を、アルカリホスファターゼへとコンジュゲートさせたF(ab)2特異的ヤギ抗ヒトIgG(1:5000に希釈した)を伴うインキュベーションに続き、AttoPhos蛍光基質(Roche;型番11681982001)を添加することにより検出した。535nmにおける蛍光発光は、430nmにおける励起を伴って記録した。
配列解析を、交差反応性群1〜3(大腸菌(E. coli)由来のTSLPと交差反応性であるクローン)のうちの73のクローン、および群4〜7(HEK由来抗原と交差反応性であるクローン)のうちの569のクローンに対して実施した。合計で、297の固有のHCDR3クローンを同定し、222のクローンを確立し、124のクローンを、Fabフォーマットで精製した。
クローンのHuCAL(登録商標)FabおよびIgG形の解離定数(KD)の決定は、以下の通りに実施した:ストレプトアビジンMSDプレートに、アッセイ緩衝液中、0.2μg/mlのビオチニル化ヒトTSLPを、RTで1時間にわたりコーティングした。抗原によるコーティングの前に、ストレプトアビジンプレートを、3%のBSAを伴うPBSにより、4℃で一晩にわたりブロッキングした。下記で記載される条件下で、ヒトTSLPおよびカニクイザルTSLPについての溶液平衡滴定(SET)を実施した。抗体タンパク質の単量体画分を使用した(少なくとも90%の単量体含量;解析的SEC;それぞれ、FabのためのSuperdex75(Amersham Pharmacia)、またはIgGのためのTosoh G3000SWXL(Tosoh Bioscience)により解析した)。
を使用した。
を使用した。
7つのFab候補物質を、アフィニティー成熟のために選択した。選択されたFabのアフィニティーおよび生体活性を増大させるため、L−CDR3領域およびHCDR2領域を、トリヌクレオチド指向突然変異誘発を使用する、カセット式突然変異誘発により、並行して最適化する(Virnekas et al., 1994, Nucleic Acids Res 22: 5600-5607)一方で、フレームワーク領域は、一定に保った。親Fab断片のL−CDR3を最適化するために、結合剤プールの軽鎖(405bp)の、LCDR3、フレームワーク4、および定常領域を、酵素的消化により除去し、フレームワーク4および定数ドメインと併せた、多様化させたL−CDR3のレパートリーで置きかえた。第2のライブラリーセットでは、H−CDR2を多様化させる一方で、接続するフレームワーク領域は一定に保った。ライゲーション混合物を、108〜109独立のコロニーから得られる、4mlの大腸菌(E. coli)TOP10F細胞に電気穿孔した。このライブラリーサイズは、理論的な多様性のカバレッジを確保した。ライブラリーの増幅は、記載されている通りに実施した(Rauchenberger et al., 2003, J Biol Chem 278: 38194-38205)。品質管理のために、単一のクローンをランダムに採取し、シーケンシングした。アフィニティーを改善した結合剤を選択するために、ビオチニル化抗原である、ヒトTSLP_Avi−APP6およびカニクイザルTSLP_APP6−Aviを使用して、成熟ライブラリーに由来するファージを、3ラウンドの溶液パニングにかけた。厳密性は、各パニングラウンドにおける抗原濃度を低下させることにより増大させた(Low et al., 1996, J Mol Biol 260, 359-368. 1996)。抗原の低減に加えて、オフ速度選択(Hawkins et al., 1992, J Mol Biol 226, 889-896)も実施した。これを、RTで一晩にわたる洗浄ステップと組み合わせた。
真核生物HKB11細胞に、抗TSLP Fabまたは抗TSLP IgGの重鎖および軽鎖の両方をコードする、pMORPH(登録商標)4発現ベクターのDNAをトランスフェクトした。トランスフェクションの3または6日間後に、細胞培養物上清を採取した。滅菌濾過の後、液体操作ステーションを使用して、溶液を、プロテインAアフィニティークロマトグラフィー(MabSelect SURE、GE Healthcare)にかけた。そうでないことが言明されない限りにおいて、1倍濃度のダルベッコPBS(pH7.2、Invitrogen)との緩衝液交換を実施し、試料を滅菌濾過した(0.2μmの小孔サイズ)。タンパク質濃度は、UV分光光度法により決定し、IgGの純度は、Labchip System(Perkin Elmer、USA)を使用して、変性還元条件下で解析した。
抗TSLP Fab1は、初期パニングで同定された、MOR011086ファミリーから導出した。MOR011086のアフィニティー成熟は、HC−CDR2内に、DG翻訳後修飾モチーフを含む、MOR014051の作出を結果としてもたらした。このDGモチーフを除去することにより、MOR14701(DG→DA)を作り出し、次いで、これを生殖細胞系列化して、MOR014824、すなわち、表2のMab1を作製した。表2の抗TSLP Fab1は、Mab1のFab断片である。
レポーター遺伝子アッセイにおける、組換えヒトTSLPおよび天然分泌型ヒトTSLPに対する、抗TSLP Fab1の効力
組換えヒトTSLP、天然分泌型ヒトTSLP、およびカニクイザルTSLPに対する抗TSLP Fab1の効力を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイにおいて調べた。
天然分泌型ヒトTSLPは、IL−1β、TNF−α、およびIL−13による、24時間にわたる刺激を介して、ヒト肺線維芽細胞から得た。
抗TSLP Fab1は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイにおいて、組換えヒトTSLP(1ng/ml)に対する15.4pMのIC50、天然分泌型ヒトTSLPに対する17.1pMのIC50、およびカニクイザルTSLPに対する10.8pMのIC50により、TSLPの3つの形態全てに対する優れた効力を裏付けた。複数回の実験(n=3)についての平均値レポーター遺伝子アッセイ結果を計算したところ、組換えヒトTSLPに対する、Fab1の平均値IC50値は、15.3pM±1.5pMのSEMであった。カニクイザルTSLPに対する、Fab1の平均値IC50値は、9.5pM±0.9pMのSEMであった。
抗TSLP Fab1による、初代ヒト末梢血単核細胞(PBMC)からの、TSLP誘導性TARC(thymus- and activation-regulated chemokine)分泌の阻害
抗TSLP Fab1が、初代細胞に駆動される応答の文脈で、TSLPを中和することが可能であるのかどうかを決定するために、ヒトPBMCからの、ヒトTSLPまたはカニクイザルTSLPに誘導されるTARCの分泌について、抗TSLP Fab1の存在下または非存在下で調べた。
健常ドナーから採取した静脈血をヘパリン処理(Sigma、St.Louis、MO)し、50mLのシリンジ内に回収し、次いで、2つの滅菌ファルコンチューブへと、25mlずつに分けた。パスツールピペットを使用して、血漿層を除去する前に、加速度および減速度を小さくして、1200rpmで20分間にわたり、これらのチューブを遠心分離した。各チューブからの血液20mlずつを、未使用の50mlファルコンチューブへと移し、20mLのPBS(1倍濃度;Invitrogen、Grand Island、NY)および4%のデキストラン(w/v;Sigma、St.Louis、MO)10mLを、各々へと添加した。血液とデキストランとを完全に混合するように、チューブを倒立させ、次いで、室温で30分間にわたりインキュベートして、赤血球の沈降を可能とした。20mLの上清を、未使用の50mlファルコンチューブへと移し、30mlのPBSで洗浄して(1400rpmで8分間にわたり)から、上清を吸引し、細胞ペレットを、10mLのPBS中に再懸濁させた。
抗TSLP Fab1は、ヒトPBMCからの、組換えヒトTSLP誘導性TARC分泌の極めて強力な阻害剤であり、1ng/mlの組換えヒトTSLPに対して、IC50を20.3pMとし、IC90を99.65pMとした。抗TSLP Fab1は、ヒトPBMCからの、カニクイザルTSLP誘導性TARC分泌の極めて強力な阻害剤であることが示され、1ng/mlの組換えカニクイザルTSLPに対して、IC50を11.3pMとした。複数回の実験(n=3)についての平均値ヒトPBMC結果を計算したところ、組換えヒトTSLPに対する、Fab1の平均値IC50値は、19.7pM±1.9pMのSEMであった。カニクイザルTSLPに対する、Fab1の平均値IC50値は、11.1pM±0.5pMのSEMであった。
抗TSLP Fab1による、初代カニクイザル末梢血単核細胞(PBMC)からの、TSLP誘導性MDC(マクロファージ由来ケモカイン)分泌の阻害
材料および方法
カニクイザル静脈血を、Covance(Dedham、MA)製のヘパリンリチウムを含有するVacutainerチューブへと回収した。各ドナーからの血液30mlずつを、50mlのファルコンチューブへと移し、パスツールピペットを使用して、血漿層を除去する前に、加速度および減速度を小さくして、1200rpmで20分間にわたり、これらのチューブを遠心分離し、層の間に0.5cmの空隙をもたらした。残りの細胞下層を再懸濁させ、10mlを、未使用のファルコンチューブへと移し、1倍濃度のPBS 10mlおよび4%のデキストラン(w/v;Sigma、St.Louis、MO)5mLを添加してから、完全に混合するように、チューブを、4〜5回にわたり倒立させた。全てのチューブを、ドラフト内、室温で25分間にわたりインキュベートして、RBCを、チューブの底部に沈降させた。10mLの上清を、未使用の50mlファルコンチューブへと移し、40mlの培養培地で洗浄して(1400rpmで8分間にわたり)から、上清を吸引し、細胞ペレットを、1倍濃度のPBS 5mL中に再懸濁させた。
抗TSLP Fab1は、カニクイザルPBMCからの、組換えカニクイザルTSLP誘導性MDC分泌の極めて強力な阻害剤であって、0.5ng/mlの組換えカニクイザルTSLPに対して、IC50を55.5pMとする阻害剤であった。複数回の実験(n=3)についての平均値カニクイザルPBMC結果を計算したところ、カニクイザルTSLPに対する、Fab1の平均値IC50値は、25.1pM±5.9pMのSEMであった。
抗TSLP Fab1の種間交差反応性
材料および方法
Biacore表面プラズモン共鳴(SPR)結合解析を実行して、抗TSLP Fab1が、ヒト、マウス、またはラットのTSLPタンパク質に結合するのかどうかを確立した。Series S Sensor Chip CM5、HBS−EP+緩衝液、ヒトFab捕捉キット、EDC(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド)、NHS(N−ヒドロキシスクシンイミド)、エタノールアミン、BIAnormalizing溶液、70%(w/w)のグリセロール、およびグリシンを含むBiacore試薬は、GE Healthcareから購入した。Fabの捕捉およびTSLP結合解析の両方に使用されるランニングバッファーは、10mMのHEPES(pH7.4)、150mMのNaCl、3mMのEDTA、0.05%v/vの界面活性剤P20を伴う、1倍濃度のHBS−EP+であった。組換えヒトTSLP、組換えカニクイザルTSLP、または組換えマウスTSLP(分子量:15kDa)は、R&D Systems(Minneapolis、MN)から得た。組換えラットTSLP(分子量:15.4kDa)は、USCN Life Science Inc.(Wuhan、China)から得た。
Biacore SPR交差反応性実験の結果は、抗TSLP Fab1の、組換えヒトTSLPへの緊密な結合を示す一方、組換えラットTSLPまたは組換えマウスTSLPへの検出可能な結合は見られなかったが、これは、ヒトTSLPと、齧歯動物TSLPとの低相同性(約40%)と符合する。
喘息のマウス疾患モデルにおける、マウス抗TSLP抗体の有効性
材料および方法
アレルギー性気道応答におけるTSLPの中和効果を、全身オボアルブミン(OVA)感作に続く、肺への抗原による局所二次感作のマウスモデルにおいて評価した。このモデルは、Th2表現型および関連する好酸球性炎症の発生を特徴とした。実施例1の抗TSLP Fab1は、実施例5で記載した通り、齧歯動物TSLPタンパク質と交差反応しなかったので、組換えマウスTSLPの生体活性を、0.5nMのマウスTSLPに対して、約1.3nMのIC50で完全に中和することが報告されている(データは、R&D Systemsから供与された)、市販のサロゲート抗マウスTSLPモノクローナル抗体(MAB555;R&D Systems、Minneapolis、MN)を使用して、TSLPの中和効果を評価した。全てのサイトカインおよびケモカインに特異的なELISAキットもまた、R&D Systemsから購入した。
OVAによる感作および二次感作は、好酸球および好中球を含む気管支肺胞洗浄液中の細胞数の、対照動物と比較した増大を結果としてもたらした(図3)。これは、単回の抗原による二次感作後における、かつての応答の経過と符合する。さらに、OVAにより感作/二次感作されたマウスの洗浄液中では、多数の炎症性メメディエーターもまた、対照と比較して上方調節された(図4A〜4C)。
ラットにおける、抗TSLP Fab1についての、薬物動態的特徴付け
材料および方法
静脈内(IV)ボーラス注射、気管内点滴(ITI)、または1mg/kgで噴霧される抗TSLP Fab1の単回の名目用量による投与の、20分間にわたる鼻腔内に限る吸入後のラットにおける、抗TSLP Fab1の薬物動態(PK)および肺内沈着について研究した。多様な投与後時点における抗TSLP Fab1の濃度を、血漿中、BAL液中、ならびに肺ホモジネート試料(肺血管系のBALおよび血液の潅流後における)中において決定した。
抗TSLP Fab1は、IV注射後、全身循環から迅速にクリアランスされ、平均終末消失半減期は、約3時間であった。ITIまたは吸入の後、抗TSLP Fab1は、全身循環へと緩徐に吸収され、いずれの経路についても、およそ2時間後に血漿Cmaxに達し、平均終末半減期は、IV投与後に決定される平均終末半減期より長かった(IV後の3時間と比較した、ITI後の7時間および吸入後の4時間)ことから、吸収律速型の反応速度が指し示される。抗TSLP Fab1の全身バイオアベイラビリティーは平均で、ITI後の約6%および吸入後の1%であったが、これはおそらく、ITIの後では、吸入と比較して、肺沈着画分が大きいことに起因する。全身曝露が低度であることと比較して、ITIまたは吸入後における、BAL液中および肺ホモジネート中の抗TSLP Fab1濃度(>100倍)は、投与の2、6、24、または72時間後において、3つのマトリックス全てから回収された投与総量のうちの97〜99%を占めた(BALについての66〜79%および肺についての20〜31%)。BAL中および肺ホモジネート中のそれぞれの、抗TSLP Fab1の推定沈着半減期は平均で、約7および9時間であった。
サルにおける、抗TSLP Fab1についての、薬物動態的特徴付け
材料および方法
1、10、および20mg/kgの用量で、毎日1時間ずつ14日間にわたる吸入(群3〜5)、または16日間の休薬期間の後における、用量を1mg/kgとする単回IV投与に続く、用量を20mg/kgとする単回吸入のクロスオーバー(群6)後のカニクイザルにおいて、抗TSLP Fab1のトキシコキネティクス、PK/PD、および肺内分布について研究した。PK/PD、総TSLPのための系列血液試料を回収し、PDマーカー評価および免疫原性評価として評価した。加えて、肺ホモジネート試料(終点における)およびBAL液試料(群3〜5については終点であり、PK群6については、静脈内の前および終点における)もまた、PK評価、総TSLP評価、および免疫原性(BAL液だけについて)評価のために回収した。
吸入後における血清中の抗TSLP Fab1の全身曝露は、低度であり、推定バイオアベイラビリティーは、20mg/kgの吸入用量レベルで、1%未満であった。1mg/kgの吸入用量は、検出可能な全身曝露をもたらさず、10mg/kgの吸入用量と、20mg/kg吸入用量とは、抗TSLP Fab1への、同等の全身曝露を示した。Cmaxには、吸入の約3時間後に達した。ラットにおけるPKと同様に、全身消失半減期は、吸入後において(約7時間)、IV(約2.3時間)と比較して長かったことから、吸収律速型の反応速度が指し示される。血清中の曝露の蓄積は、14日間にわたる投与後に観察された。低血清曝露(図5)と比較して、終末BAL液中および終末肺ホモジネート中の抗TSLP Fab1濃度についての予備的データは、はるかに高く、用量の増大と共に増大した(図6)。
抗TSLP Fab1についての、結晶構造解析およびエピトープマッピング
本実施例では、抗TSLP Fab1を、遊離状態またはヒトTSLPとの複合体で結晶化させ、対応する結晶構造を決定した。ヒトTSLPに結合する抗TSLP Fab1についての、X線データに基づく解析は、ヒトTSLP上の抗TSLP Fab1のエピトープについての洞察をもたらした。
ヒトTSLPおよび抗TSLP Fab1の調製および精製
抗TSLP Fab1は、抗TSLPmAb1(10.6mg)を、10mMのDTTを伴う、100mMのトリス(pH7.0)中、室温で2時間にわたり(RT)、21μgのパパインで消化することにより作り出した。反応は、30μMの、パパイン阻害剤であるE64により停止させた。次いで、抗TSLP Fab1を、20mMのリン酸ナトリウム(pH7.0)で平衡化させた、5mLのLambda Selectカラム上で精製した。Fabは、0.1Mのクエン酸、pH3.0で溶出させ、回収された画分のpHは、1:10に希釈した、1Mのトリス、pH8.5で速やかに調整した。LC−MS解析は、47107.7Daの観察質量を示したが、これは、重鎖がThr228の後で切断され、そのアミノ末端においてピログルタミン酸残基を保有する、予測されるアミノ酸配列と合致した。結晶化のために、限外濾過デバイスを使用する濃縮−希釈ステップの繰返しにより、緩衝液を、10mMのトリス−HCl、pH7.4、25mMのNaClと交換し、試料を、最終的に、13mg/mlの抗TSLP Fab1へと濃縮した。
シッティングドロップ蒸気拡散法により、結晶を、96ウェルプレート(Innovadyne SD2プレート)内で増殖させた。詳述すると、0.2μlのタンパク質原液を、0.2μlのレザバー溶液と混合し、液滴を、80μlの同じレザバー溶液に対して、20℃で平衡化させた。実験は、Phoenixロボットシステム(Art Robbins Instruments)により準備し、RockImager hotel(Formulatrix)内に保管し、自動でイメージングした。
抗TSLP Fab1の構造は、抗CD132抗体Fab断片の結晶構造を出発モデルとして使用して、Phaserプログラム(McCoy, A. J. et al. 2007 J. Appl. Crystallogr. 40: 658-674)による分子置換法を介して決定した。抗CD132抗体のFabは、抗TSLP Fab1との配列類似性に基づき選択した。可変ドメインおよび第1定常ドメインを独立の検索モデルとして使用して、Fabの肘角度の可変性を可能とした。モデル構築サイクルの反復に続き、Coot 0.8.0プログラム(Crystalographic Object−Oriented Toolkit;Emsley et al., 2010, Acta Crystallogr Sect D: Biol Crystallogr; 66:486-501)およびAutobuster 2.11.5プログラム(Bricogne et al., 2011, BUSTER version 2.11.2. Cambridge, United Kingdom: Global Phasing Ltd.)による、自動式結晶構造解析リファインメントを使用して、構造をリファイニングした。
抗TSLP Fab1の結晶構造
遊離抗TSLP Fab1およびヒトTSLPとのその複合体を、シッティングドロップによる蒸気拡散法を介して、96ウェルプレート内、19℃で結晶化させた。興味深いことに、2つタンパク質試料は、同じ結晶化条件:0.17Mの(NH4)2SO4、85mMの酢酸ナトリウム、pH5.6、25.5%のPEG MME 2000、15%のグリセロール下で結晶化した。結晶は、4〜5週間後に現れ、数日以内に完全なサイズまで成長した。
本実施例で使用される組換えヒトTSLPのアミノ酸配列(配列番号38)を、図2に提示する。成熟ヒトTSLPは、Tyr29から始まった。本実施例で使用される構築物は、N末端のヘキサヒスチジンタグ(配列番号40)(残基15〜20)に続き、HRV−3Cプロテアーゼ(PreScission)認識部位(残基21〜28)、およびクローニングから生じる残基11〜14を有した。Asn64およびAsn119は、潜在的なN結合型グリコシル化部位であり;残基127〜130は、潜在的なフリン切断部位(RRKR、配列番号39)を構成した。二次構造エレメントを、アミノ酸配列の下方に示す:ボックスは、αヘリックスA、B、C、およびDを表し、太線は、ループ領域を表す。
TSLPシグナル伝達は、TSLP、コグネイトのTSLPR鎖、および共有されるIL−7Rα鎖を含む、三元複合体のアセンブリーを要求する。TSLP−TSLPR二元複合体の形成は、IL−7Rα鎖の動員のための前提である。全てのTSLPCα原子に基づき、ヒトTSLP−Fab1複合体を、マウスTSLP−TSLPR−IL−7Rα三元複合体へと重ね合わせた。構造的重複は、抗TSLP Fab1が、TSLPの、TSLPRおよびIL−7Rαの両方への結合を遮断することを裏付けた。TSLPのヘリックスαAは、抗TSLP Fab1エピトープの中心的エレメント(図11B)であり、このヘリックスはまた、TSLPRおよびIL−7Rαのいずれへの結合においても、中心的役割も果たした(図11A)。加えて、ヘリックスαCは、IL−7Rαへの結合に関与し、ヘリックスαDは、TSLPR結合界面の一部であった。これらの2つヘリックスはまた、抗TSLP Fab1エピトープにも寄与したので、抗TSLP Fab1と、2つ受容体鎖との間の立体障害は、広範であった。抗体の軽鎖が、TSLPRのD2ドメインと広範に重なり合ったのに対し、重鎖は、IL−7RαのD2ドメインと重なり合い、また、D1ドメインのループに結合するサイトカインの一部とも重なり合った(図11C)。データは、サイトカインをスカベンジングし、TSLPR受容体へのその結合を防止し、こうして、IL−7Rαとの、高アフィニティーのシグナル伝達複合体の形成を遮断することにより、TSLP Fab1が、TSLPを中和することを裏付けた。
抗TSLP Fab1の噴霧乾燥工程および製剤化
噴霧乾燥装置および操作
特注の噴霧乾燥器を使用して、原料を噴霧乾燥させた。噴霧乾燥器の構成は、単一のノズル、二連の流体アトマイザー、乾燥チャンバー、サイクロン、アダプター、単離バルブ、および温度制御型ジャケット内の、1リットルの回収器を含む。本明細書で記載される実施形態では、噴霧乾燥工程は、アトマイゼーション工程、乾燥工程、および粒子回収工程を含みうる。
この部分は、多様な賦形剤と共に製剤化された、抗TSLP Fab1の粒子を含む、吸入可能粉末を調製するのに使用される、製剤化および噴霧乾燥工程を提示する。これは、タンパク質(抗TSLP Fab1)と、主に、分散性増強剤(例えば、トリロイシン)またはガラス形成剤(例えば、糖、緩衝塩)として機能する賦形剤とを含む、単相の水性原料を噴霧乾燥させるステップを伴った。原料のpHは、標的pHをpH5.0〜pH5.5として、ヒスチジン−HCl緩衝液により制御した。粒子の加工原理を適用することにより、粗度の大きな粒子(各々が、ガラス状マトリックス中で安定化させたタンパク質のコアを、改善された粉末の分散性を改善し、活性薬剤を保護する、疎水性賦形剤のシェルで取り囲んだ粒子)を含む粉末を創出するように、賦形剤および組成物を選択した。
この部分は、製造スループットを増大させ、シェルの形成を最適化するように、異なる総固体濃度およびトリロイシン含量で製剤化された原料組成物を提示する。高固体濃度は、粉末産生のスループットを増大させる。本実施例では、1つの製剤を例外として、TSLP Fab1含量を50%で固定し、前出の実施例と比較した。
この部分は、トリロイシンの限定的な水溶性に対応しながら、原料および結果として得られる粒子の許容可能なpHを維持するようにデザインされた、いくつかの製剤に焦点を当てる。本実施例では、トリロイシンを、水性HCl中に溶解させ、原料溶液の標的pH(pH5.0〜pH5.5)を達するように、多様な塩基性培地を使用して逆滴定した。トリロイシンを完全に溶解させるように、HClの、トリロイシンに対する約1:1モル比が要求された。
溶液平衡滴定(SET)により決定される、抗TSLPFab1の、ヒトおよびカニクイザルのTSLPタンパク質に対する結合アフィニティー
溶液平衡滴定(SET)の測定を実行して、抗TSLP Fab1の、ヒトおよびカニクイザルのTSLPタンパク質への結合アフィニティーを決定した。Fabを、一定の濃度で、それぞれの抗原の系列希釈と共にインキュベートした。結合アフィニティーを、結合しなかった抗体の濃度のリードアウトを、適用された抗原濃度に対してプロットすることにより作成された競合曲線から抽出した。抗TSLP Fab1は、全てのヒトおよびカニクイザルのTSLPタンパク質について、低ピコモル(pM)レベルの範囲の結合アフィニティーを示した。
ヒトTSLP抗原(HEK細胞内で作製された)およびカニクイザルTSLP抗原の、22の1.6n倍系列希釈液を、試料緩衝液中で調製し、一定濃度のFab1を添加した。ウェル1つ当たりの容量60μlの各抗原−Fabミックスを、二連で、ポリプロピレン製の384ウェルマイクロ滴定プレート(MTP)へと分配した。試料緩衝液を、陰性対照として用い、Fab1だけを含有する試料を、陽性対照とし用いた(Bmax)。プレートをシーリングし、シェーカー上、室温(RT)で、一晩にわたり(o/n、少なくとも16時間)インキュベートした。
カニクイザルにおける、2週間にわたる、吸入用量範囲発見研究
この非GLP研究では、目的は、毎日1回14日間にわたる吸入経路を介して、または1日目における単回投与のIV注射であって、13日間にわたる非投与期間および15日目における単回の吸入投与を後続させる注射として、カニクイザルへと投与される場合の、抗胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)Fabである、Fab1の潜在的な毒性を決定することであった。加えて、Fab1の薬物動態/薬力学(PK/PD)プロファイルおよび免疫原性(IG)も探索した。
カニクイザルにおける、13週間にわたる吸入による毒性研究
本研究の目的は、吸入経路により、毎日1回ずつ、少なくとも連続92日間(13週間)にわたり、カニクイザルへと施された場合の、Fab1である、抗胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)Fabの潜在的な毒性を決定し、42日間(6週間)にわたる回復期間後における、任意の所見の潜在的な転導可能性について査定することであった。加えて、Fab1のトキシコキネティクスおよび免疫原性特徴も決定した。
モノクローナル抗体断片の、単純な噴霧乾燥製剤の調製
本明細書で記載されるモノクローナル抗体断片であるFab1は、46.6kDaの分子量を有する。喘息の処置における局所肺送達のための、乾燥粉末製剤について記載する。この文脈では、「単純」という用語の使用は、医薬有効成分(Fab1)および緩衝剤だけによる製剤を指す。
抗体の単純な噴霧乾燥製剤の紛体工学特性
実施例14の噴霧乾燥抗体製剤の紛体工学特性を、表9に提示する。APIおよび緩衝剤だけを含む単純製剤の全ては、滑らかな粒子表面(すなわち、表面コルゲーションを伴わない)を伴う粒子をもたらした。少量のエタノールの、水性原料への添加は、粉末のバルク密度およびタップ密度(インスリン製剤についてもまた観察される)を減少させた。粒子はまた、それらの一次粒子サイズ分布(PPSD)の点でも、比較的大型であった。
抗体の単純噴霧乾燥製剤のエアゾール性能
実施例15で画定した粉末について決定したDDおよびTLDを、表10に提示する。一次粒子は、空気動力学中央径であるDaの計算値が、0.71〜0.93μmの間であった(式:
を使用して、タップ密度および50回の測定から計算した)。
抗体の、プラットフォームの噴霧乾燥製剤の調製および紛体工学特性
この一連の噴霧乾燥粉末では、噴霧乾燥条件を一定とし、シェル形成賦形剤(すなわち、トリロイシン、0〜15%w/w)の添加の影響を、抗体製剤について評価した。これらの製剤はまた、ガラス形成剤としてのトレハロース(トリロイシン含量に応じて、約29〜44%w/w)およびヒスチジン緩衝液(5.9%w/w、pH5.0)も含有する。
トリロイシン含量を変化させる、抗体の「プラットフォーム」噴霧乾燥製剤のエアゾール性能
実施例17に記載した粉末について決定したDDおよびTLDを、表12に提示する。
工程パラメータ(固体含量および共溶媒添加)の改変の、プラットフォーム抗体製剤の紛体工学特性に対する影響
製剤は、50.0%w/wのAPI、5.9%w/wのヒスチジン緩衝液(pH5.0)、約14%w/wまたは29%w/wのトレハロース、および15%w/wまたは30%w/wのトリロイシンを含む。粉末は、特注NSD噴霧乾燥器上で、インレット温度を105℃、アウトレット温度を70℃、乾燥ガス流量を595L/分、アトマイザーガス流量を30L/分、液体フィード速度を4.0mL/分とし、ALRを7.5×103v/vとして噴霧乾燥させた。固体含量は、1%w/wへと低減した。噴霧乾燥工程のこれらの改変は、一次粒子サイズを低減するようにデザインした。本発明の実施形態では、一次粒子サイズ分布の有意な低減が観察された。
工程パラメータ(固体含量および共溶媒添加)の改変の、プラットフォーム抗体製剤のエアゾール性能に対する影響
固体含量の低減およびALRの増大の、プラットフォーム抗体製剤のエアゾール性能に対する影響を、表14に提示する。一次粒子の空気動力学中央径の、実施例18の粒子と比べて著明な低減が観察された。これは、DDの約94%〜98%の間のTLD、すなわち、所望であるか、好ましいか、または最適の標的範囲内の性能を意味する。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
a)配列番号4のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(HCDR1);
配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2(HCDR2);
配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(HCDR3);
配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(LCDR1);
配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2(LCDR2);および
配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)
を含む分子;
b)配列番号5のアミノ酸配列を含むHCDR1;
配列番号6のアミノ酸配列を含むHCDR2;
配列番号3のアミノ酸配列を含むHCDR3;
配列番号14のアミノ酸配列を含むLCDR1;
配列番号15のアミノ酸配列を含むLCDR2;および
配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含む分子;
c)配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号17のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む分子;
d)配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む分子;
e)配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号19のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む分子;
f)以下の残基:配列番号22の重鎖配列のThr28、Asp31、Tyr32、Trp33、Asp56、Glu101、Ile102、Tyr103、Tyr104、Tyr105、または配列番号25の軽鎖配列のGly28、Ser29、Lys30、Tyr31、Tyr48、Asp50、Asn51、Glu52、Asn65、およびTrp92のうちの少なくとも1つを含むパラトープを含む分子;
g)ヒトTSLPに結合し、
配列番号4のアミノ酸配列を含むHCDR1;
配列番号2のアミノ酸配列を含むHCDR2;
配列番号3のアミノ酸配列を含むHCDR3;
配列番号11のアミノ酸配列を含むLCDR1;
配列番号12のアミノ酸配列を含むLCDR2;および
配列番号13のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含む抗体断片;
ならびに
h)ヒトTSLPに結合し、
配列番号5のアミノ酸配列を含むHCDR1;
配列番号6のアミノ酸配列を含むHCDR2;
配列番号3のアミノ酸配列を含むHCDR3;
配列番号14のアミノ酸配列を含むLCDR1;
配列番号15のアミノ酸配列を含むLCDR2;および
配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含む抗体断片
のうちのいずれか1つから選択される、ヒト胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)に特異的に結合する分子。
[2]
ヒトTSLP内のエピトープに特異的に結合する分子であって、前記エピトープが、以下の残基:配列番号38のLys38、Ala41、Leu44、Ser45、Thr46、Ser48、Lys49、Ile52、Thr53、Ser56、Gly57、Thr58、Lys59、Lys101、Gln145、およびArg149のうちの少なくとも1つを含む、分子。
[3]
前記エピトープが、配列番号38の残基の以下のセット:
(a)Lys49およびIle52、
(b)Gly57およびLys59、
(c)Lys101、
(d)Gln145およびArg149
のうちの少なくとも1つを含む、[2]に記載の分子。
[4]
モノクローナル抗体である、[1]から[3]のいずれかに記載の分子。
[5]
Fab、Fab’、F(ab’) 2 、scFv、ミニボディ、またはダイアボディから選択される抗体断片である、[1]から[3]のいずれかに記載の分子。
[6]
Fabである、[1]から[3]のいずれかに記載の分子。
[7]
ヒトまたはヒト化Fabである、[6]に記載の分子。
[8]
ヒト免疫グロブリンである、[1]から[4]のいずれかに記載の分子。
[9]
100pM未満の解離定数(K D )で、ヒトTSLPに結合する、[1]から[8]のいずれかに記載の分子。
[10]
10pM未満の解離定数(K D )で、ヒトTSLPに結合する、[1]から[8]のいずれかに記載の分子。
[11]
[1]から[10]のいずれかに記載の分子と、少なくとも1つの、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
[12]
前記分子が、前記組成物のうちの約5%〜約95%、または約10%〜約90%、または約15%〜約85%、または約20%〜約80%、または約25%〜約75%、または約30%〜約70%、または約40%〜約60%、または約40〜50%(w/w)である、[11]に記載の医薬組成物。
[13]
シェル形成剤を含む、[11]に記載の医薬組成物。
[14]
前記シェル形成剤が、トリロイシンまたはロイシンである、[13]に記載の医薬組成物。
[15]
前記トリロイシンまたはロイシンが、前記組成物のうちの約10〜75%(w/w)である、[14]に記載の医薬組成物。
[16]
前記トリロイシンが、前記組成物のうちの約10〜30%(w/w)であるか、または前記ロイシンが、前記組成物のうちの約50〜75%(w/w)である、[15]に記載の医薬組成物。
[17]
少なくとも1つのガラス形成賦形剤を含む、[11]に記載の医薬組成物。
[18]
前記少なくとも1つのガラス形成賦形剤が、ヒスチジン、トレハロース、マンニトール、スクロース、またはクエン酸ナトリウムから選択される、[17]に記載の医薬組成物。
[19]
前記少なくとも1つのガラス形成賦形剤が、トレハロースまたはトレハロースとマンニトールとの混合物から選択される、[18]に記載の医薬組成物。
[20]
前記ガラス形成賦形剤が、前記組成物のうちの約15〜35%(w/w)である、[17]に記載の医薬組成物。
[21]
緩衝剤を含む、[11]に記載の医薬組成物。
[22]
前記緩衝剤が、ヒスチジン緩衝液、グリシン緩衝液、酢酸緩衝液、またはリン酸緩衝液から選択される、[21]に記載の医薬組成物。
[23]
前記緩衝剤が、前記組成物のうちの約5〜13%である、[21]に記載の医薬組成物。
[24]
乾燥粉末製剤として製剤化される、[11]に記載の医薬組成物。
[25]
吸入に適する乾燥粉末製剤として製剤化される、[24]に記載の医薬組成物。
[26]
シェルおよびコアを含み、前記シェルが、トリロイシンまたはロイシンを含み、前記コアが、
i)前記分子、トレハロース、マンニトール、および緩衝剤;または
ii)前記分子、トレハロース、緩衝剤、およびHCl
を含む、噴霧乾燥粒子を含む、[11]に記載の医薬組成物。
[27]
前記緩衝剤が、ヒスチジン緩衝液、グリシン緩衝液、酢酸緩衝液、またはリン酸緩衝液から選択される、[26]に記載の医薬組成物。
[28]
i)トレハロース、マンニトール、ヒスチジン、およびTSLP結合性分子を含むコア、またはトレハロース、ヒスチジン、HCl、およびTSLP結合性分子を含むコアであって、前記TSLP結合性分子が、
a)配列番号4のアミノ酸配列を含むHCDR1
配列番号2のアミノ酸配列を含むHCDR2
配列番号3のアミノ酸配列を含むHCDR3
配列番号11のアミノ酸配列を含むLCDR1
配列番号12のアミノ酸配列を含むLCDR2、および
配列番号13のアミノ酸配列を含むLCDR3、または
b)配列番号5のアミノ酸配列を含むHCDR1
配列番号6のアミノ酸配列を含むHCDR2
配列番号3のアミノ酸配列を含むHCDR3
配列番号14のアミノ酸配列を含むLCDR1
配列番号15のアミノ酸配列を含むLCDR2、および
配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含む、抗体のFab断片である、コアと;
ii)トリロイシンまたはロイシンを含むシェルと
を含む噴霧乾燥粒子を含む医薬組成物。
[29]
a)40%(w/w)のTSLP結合性分子、25%(w/w)のトリロイシン、合わせた重量を30%(w/w)とするトレハロースおよびマンニトール、ならびに5%(w/w)のヒスチジン;
b)50%(w/w)のTSLP結合性分子、15%(w/w)のトリロイシン、2.6%(w/w)のHCl、5.6%(w/w)のヒスチジン、ならびに合わせた重量を26.8%(w/w)とするトレハロースおよび塩基;または
c)50%(w/w)のTSLP結合性分子、15%(w/w)のトリロイシン、19.4%(w/w)のトレハロース、13.04%(w/w)のヒスチジン、および2.56%(w/w)のHCl
を含む、[28]に記載の医薬組成物。
[30]
[1]に記載の分子または[11]に記載の医薬組成物と、前記分子または医薬組成物を、対象に送達するためのデバイスとを含むキット。
[31]
前記デバイスが、前記分子または医薬組成物を、エアゾール化形態で送達する、[30]に記載のキット。
[32]
前記デバイスが、乾燥粉末吸入器である、[30]に記載のキット。
[33]
それを必要とする対象におけるTSLP関連状態を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の、[1]から[10]のいずれかに記載の分子または[11]から[29]のいずれかに記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
[34]
それを必要とする対象におけるTSLP関連状態の処置における使用のための、[1]から[10]のいずれかに記載の分子または[11]から[29]のいずれかに記載の医薬組成物。
[35]
それを必要とする対象におけるTSLP関連状態を処置するための、[1]から[10]のいずれかに記載の分子または[11]から[29]のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
[36]
それを必要とする対象におけるTSLP関連状態の処置における使用のための、医薬の製造における、[1]から[10]のいずれかに記載の分子の使用。
[37]
前記TSLP関連炎症性状態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性食道炎、およびアトピー性皮膚炎から選択される、[33]に記載の方法、[34]に記載の分子、または[35]もしくは[36]に記載の使用。
[38]
前記TSLP関連炎症性状態が、喘息である、[33]に記載の方法、[34]に記載の分子、または[35]もしくは[36]に記載の使用。
[39]
前記分子が、吸入に適する乾燥粉末製剤として製剤化される、[33]に記載の方法、[34]に記載の分子、または[35]もしくは[36]に記載の使用。
[40]
前記分子が、前記対象に、経口投与または鼻腔内投与される、[33]に記載の方法、[34]に記載の分子、または[35]もしくは[36]に記載の使用。
[41]
前記分子が、前記対象に、エアゾール化形態で投与される、[33]に記載の方法、[34]に記載の分子、または[35]もしくは[36]に記載の使用。
[42]
前記分子が、前記対象に、乾燥粉末吸入器により投与される、[33]に記載の方法、[34]に記載の分子、または[35]もしくは[36]に記載の使用。
[43]
前記対象が、ヒトである、[33]に記載の方法、[34]に記載の分子、または[35]もしくは[36]に記載の使用。
[44]
第2の薬剤を、前記対象に投与するステップをさらに含む、[33]に記載の方法、[34]に記載の分子、または[35]もしくは[36]に記載の使用。
[45]
前記第2の薬剤が、コルチコステロイド、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、およびPDE−4阻害剤からなる群から選択される、[44]に記載の方法、分子、または使用。
[46]
[1]から[10]のいずれかに記載の分子をコードする核酸。
[47]
[46]に記載の核酸を含むベクター。
[48]
[46]に記載の核酸または[47]に記載のベクターを含む宿主細胞。
[49]
[1]から[10]のいずれかに記載の分子を作製する方法であって、
前記分子をコードする核酸を発現する宿主細胞を培養するステップと;
前記分子を、培養培地から回収するステップと
を含む方法。
[50]
[1]から[10]のいずれかに記載の分子を含む乾燥粉末製剤を作製するための方法であって、
(a)[1]から[10]のいずれかに記載の分子、トリロイシンまたはロイシン、ガラス形成賦形剤、および緩衝剤を含む水溶液を用意するステップと;
(b)ステップ(a)の水溶液を、約120℃〜約200℃の間(インレット)の範囲および55℃〜約75℃(アウトレット)の範囲の温度で噴霧乾燥させて、乾燥粉末粒子を作製するステップと;
(c)前記乾燥粉末粒子を回収するステップと
を含む方法。
[51]
前記緩衝剤が、ヒスチジン緩衝液、グリシン緩衝液、酢酸緩衝液、またはリン酸緩衝液から選択される、[50]に記載の方法。
[52]
前記ガラス形成賦形剤が、ヒスチジン、ヒスチジンHCl、トレハロース、マンニトール、スクロース、またはクエン酸ナトリウムから選択される、[50]に記載の方法。
[53]
前記賦形剤:分子の質量比が、0.5を超える、[11]に記載の医薬組成物。
Claims (53)
- a)配列番号4のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域1(HCDR1);
配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域2(HCDR2);
配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域3(HCDR3);
配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域1(LCDR1);
配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域2(LCDR2);および
配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)
を含む分子;
b)配列番号5のアミノ酸配列を含むHCDR1;
配列番号6のアミノ酸配列を含むHCDR2;
配列番号3のアミノ酸配列を含むHCDR3;
配列番号14のアミノ酸配列を含むLCDR1;
配列番号15のアミノ酸配列を含むLCDR2;および
配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含む分子;
c)配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号17のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む分子;
d)配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む分子;
e)配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号19のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む分子;
f)以下の残基:配列番号22の重鎖配列のThr28、Asp31、Tyr32、Trp33、Asp56、Glu101、Ile102、Tyr103、Tyr104、Tyr105、または配列番号25の軽鎖配列のGly28、Ser29、Lys30、Tyr31、Tyr48、Asp50、Asn51、Glu52、Asn65、およびTrp92のうちの少なくとも1つを含むパラトープを含む分子;
g)ヒトTSLPに結合し、
配列番号4のアミノ酸配列を含むHCDR1;
配列番号2のアミノ酸配列を含むHCDR2;
配列番号3のアミノ酸配列を含むHCDR3;
配列番号11のアミノ酸配列を含むLCDR1;
配列番号12のアミノ酸配列を含むLCDR2;および
配列番号13のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含む抗体断片;
ならびに
h)ヒトTSLPに結合し、
配列番号5のアミノ酸配列を含むHCDR1;
配列番号6のアミノ酸配列を含むHCDR2;
配列番号3のアミノ酸配列を含むHCDR3;
配列番号14のアミノ酸配列を含むLCDR1;
配列番号15のアミノ酸配列を含むLCDR2;および
配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含む抗体断片
のうちのいずれか1つから選択される、ヒト胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)に特異的に結合する分子。 - ヒトTSLP内のエピトープに特異的に結合する分子であって、前記エピトープが、以下の残基:配列番号38のLys38、Ala41、Leu44、Ser45、Thr46、Ser48、Lys49、Ile52、Thr53、Ser56、Gly57、Thr58、Lys59、Lys101、Gln145、およびArg149のうちの少なくとも1つを含む、分子。
- 前記エピトープが、配列番号38の残基の以下のセット:
(a)Lys49およびIle52、
(b)Gly57およびLys59、
(c)Lys101、
(d)Gln145およびArg149
のうちの少なくとも1つを含む、請求項2に記載の分子。 - モノクローナル抗体である、請求項1から3のいずれかに記載の分子。
- Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、ミニボディ、またはダイアボディから選択される抗体断片である、請求項1から3のいずれかに記載の分子。
- Fabである、請求項1から3のいずれかに記載の分子。
- ヒトまたはヒト化Fabである、請求項6に記載の分子。
- ヒト免疫グロブリンである、請求項1から4のいずれかに記載の分子。
- 100pM未満の解離定数(KD)で、ヒトTSLPに結合する、請求項1から8のいずれかに記載の分子。
- 10pM未満の解離定数(KD)で、ヒトTSLPに結合する、請求項1から8のいずれかに記載の分子。
- 請求項1から10のいずれかに記載の分子と、少なくとも1つの、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 前記分子が、前記組成物のうちの約5%〜約95%、または約10%〜約90%、または約15%〜約85%、または約20%〜約80%、または約25%〜約75%、または約30%〜約70%、または約40%〜約60%、または約40〜50%(w/w)である、請求項11に記載の医薬組成物。
- シェル形成剤を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記シェル形成剤が、トリロイシンまたはロイシンである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記トリロイシンまたはロイシンが、前記組成物のうちの約10〜75%(w/w)である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記トリロイシンが、前記組成物のうちの約10〜30%(w/w)であるか、または前記ロイシンが、前記組成物のうちの約50〜75%(w/w)である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのガラス形成賦形剤を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つのガラス形成賦形剤が、ヒスチジン、トレハロース、マンニトール、スクロース、またはクエン酸ナトリウムから選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つのガラス形成賦形剤が、トレハロースまたはトレハロースとマンニトールとの混合物から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記ガラス形成賦形剤が、前記組成物のうちの約15〜35%(w/w)である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 緩衝剤を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤が、ヒスチジン緩衝液、グリシン緩衝液、酢酸緩衝液、またはリン酸緩衝液から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤が、前記組成物のうちの約5〜13%である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 乾燥粉末製剤として製剤化される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 吸入に適する乾燥粉末製剤として製剤化される、請求項24に記載の医薬組成物。
- シェルおよびコアを含み、前記シェルが、トリロイシンまたはロイシンを含み、前記コアが、
i)前記分子、トレハロース、マンニトール、および緩衝剤;または
ii)前記分子、トレハロース、緩衝剤、およびHCl
を含む、噴霧乾燥粒子を含む、請求項11に記載の医薬組成物。 - 前記緩衝剤が、ヒスチジン緩衝液、グリシン緩衝液、酢酸緩衝液、またはリン酸緩衝液から選択される、請求項26に記載の医薬組成物。
- i)トレハロース、マンニトール、ヒスチジン、およびTSLP結合性分子を含むコア、またはトレハロース、ヒスチジン、HCl、およびTSLP結合性分子を含むコアであって、前記TSLP結合性分子が、
a)配列番号4のアミノ酸配列を含むHCDR1
配列番号2のアミノ酸配列を含むHCDR2
配列番号3のアミノ酸配列を含むHCDR3
配列番号11のアミノ酸配列を含むLCDR1
配列番号12のアミノ酸配列を含むLCDR2、および
配列番号13のアミノ酸配列を含むLCDR3、または
b)配列番号5のアミノ酸配列を含むHCDR1
配列番号6のアミノ酸配列を含むHCDR2
配列番号3のアミノ酸配列を含むHCDR3
配列番号14のアミノ酸配列を含むLCDR1
配列番号15のアミノ酸配列を含むLCDR2、および
配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含む、抗体のFab断片である、コアと;
ii)トリロイシンまたはロイシンを含むシェルと
を含む噴霧乾燥粒子を含む医薬組成物。 - a)40%(w/w)のTSLP結合性分子、25%(w/w)のトリロイシン、合わせた重量を30%(w/w)とするトレハロースおよびマンニトール、ならびに5%(w/w)のヒスチジン;
b)50%(w/w)のTSLP結合性分子、15%(w/w)のトリロイシン、2.6%(w/w)のHCl、5.6%(w/w)のヒスチジン、ならびに合わせた重量を26.8%(w/w)とするトレハロースおよび塩基;または
c)50%(w/w)のTSLP結合性分子、15%(w/w)のトリロイシン、19.4%(w/w)のトレハロース、13.04%(w/w)のヒスチジン、および2.56%(w/w)のHCl
を含む、請求項28に記載の医薬組成物。 - 請求項1に記載の分子または請求項11に記載の医薬組成物と、前記分子または医薬組成物を、対象に送達するためのデバイスとを含むキット。
- 前記デバイスが、前記分子または医薬組成物を、エアゾール化形態で送達する、請求項30に記載のキット。
- 前記デバイスが、乾燥粉末吸入器である、請求項30に記載のキット。
- それを必要とする対象におけるTSLP関連状態を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項1から10のいずれか一項に記載の分子または請求項11から29のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象におけるTSLP関連状態の処置における使用のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の分子または請求項11から29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象におけるTSLP関連状態を処置するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の分子または請求項11から29のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- それを必要とする対象におけるTSLP関連状態の処置における使用のための、医薬の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の分子の使用。
- 前記TSLP関連炎症性状態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性食道炎、およびアトピー性皮膚炎から選択される、請求項33に記載の方法、請求項34に記載の分子、または請求項35もしくは36に記載の使用。
- 前記TSLP関連炎症性状態が、喘息である、請求項33に記載の方法、請求項34に記載の分子、または請求項35もしくは36に記載の使用。
- 前記分子が、吸入に適する乾燥粉末製剤として製剤化される、請求項33に記載の方法、請求項34に記載の分子、または請求項35もしくは36に記載の使用。
- 前記分子が、前記対象に、経口投与または鼻腔内投与される、請求項33に記載の方法、請求項34に記載の分子、または請求項35もしくは36に記載の使用。
- 前記分子が、前記対象に、エアゾール化形態で投与される、請求項33に記載の方法、請求項34に記載の分子、または請求項35もしくは36に記載の使用。
- 前記分子が、前記対象に、乾燥粉末吸入器により投与される、請求項33に記載の方法、請求項34に記載の分子、または請求項35もしくは36に記載の使用。
- 前記対象が、ヒトである、請求項33に記載の方法、請求項34に記載の分子、または請求項35もしくは36に記載の使用。
- 第2の薬剤を、前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項33に記載の方法、請求項34に記載の分子、または請求項35もしくは36に記載の使用。
- 前記第2の薬剤が、コルチコステロイド、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、およびPDE−4阻害剤からなる群から選択される、請求項44に記載の方法、分子、または使用。
- 請求項1から10のいずれかに記載の分子をコードする核酸。
- 請求項46に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項46に記載の核酸または請求項47に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1から10のいずれかに記載の分子を作製する方法であって、
前記分子をコードする核酸を発現する宿主細胞を培養するステップと;
前記分子を、培養培地から回収するステップと
を含む方法。 - 請求項1から10のいずれかに記載の分子を含む乾燥粉末製剤を作製するための方法であって、
(a)請求項1から10のいずれかに記載の分子、トリロイシンまたはロイシン、ガラス形成賦形剤、および緩衝剤を含む水溶液を用意するステップと;
(b)ステップ(a)の水溶液を、約120℃〜約200℃の間(インレット)の範囲および55℃〜約75℃(アウトレット)の範囲の温度で噴霧乾燥させて、乾燥粉末粒子を作製するステップと;
(c)前記乾燥粉末粒子を回収するステップと
を含む方法。 - 前記緩衝剤が、ヒスチジン緩衝液、グリシン緩衝液、酢酸緩衝液、またはリン酸緩衝液から選択される、請求項50に記載の方法。
- 前記ガラス形成賦形剤が、ヒスチジン、ヒスチジンHCl、トレハロース、マンニトール、スクロース、またはクエン酸ナトリウムから選択される、請求項50に記載の方法。
- 前記賦形剤:分子の質量比が、0.5を超える、請求項11に記載の医薬組成物。
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RU (1) | RU2731644C2 (ja) |
SI (1) | SI3347377T1 (ja) |
TW (1) | TWI746458B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022547788A (ja) * | 2019-09-04 | 2022-11-16 | ビオシオン インコーポレイテッド | 抗体結合tslp及びその使用 |
JP2023503700A (ja) * | 2019-11-29 | 2023-01-31 | 康▲諾▼▲亞▼生物医葯科技(成都)有限公司 | Tslp関連疾患に対する治療薬の開発及び用途 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL3347377T3 (pl) * | 2015-09-09 | 2021-07-19 | Novartis Ag | Przeciwciała wiążące limfopoetynę zrębu grasicy (tslp) i sposoby zastosowania tych przeciwciał |
CN112789033A (zh) * | 2018-10-02 | 2021-05-11 | 学校法人名城大学 | 吸入粉末剂、其评价方法及其用途 |
EP3866756A1 (en) * | 2018-10-18 | 2021-08-25 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Dry pharmaceutical composition for inhalation |
CN114401741A (zh) * | 2019-07-11 | 2022-04-26 | 拓维创新生物科技(香港)有限公司 | 干扰胸腺基质淋巴细胞生成素(tslp)受体信号传导的药剂 |
AR120309A1 (es) | 2019-10-28 | 2022-02-09 | Medimmune Ltd | Formulaciones de polvo seco de anticuerpos que se unen a la linfopoyetina del estroma tímico (tslp) y métodos de uso de las mismas |
CN111171150B (zh) * | 2020-02-05 | 2020-12-08 | 北京智仁美博生物科技有限公司 | 抗人tslp抗体及其用途 |
CN114437212B (zh) * | 2020-11-06 | 2023-03-14 | 上海麦济生物技术有限公司 | 抗人胸腺基质淋巴细胞生成素抗体及其制备方法和应用 |
WO2022100664A1 (zh) * | 2020-11-12 | 2022-05-19 | 上海济煜医药科技有限公司 | 一种tslp抗原结合蛋白及其应用 |
WO2022117079A1 (zh) * | 2020-12-03 | 2022-06-09 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 结合胸腺基质淋巴细胞生成素的抗体及其应用 |
CN113501878B (zh) * | 2021-02-03 | 2022-12-02 | 北京智仁美博生物科技有限公司 | 针对人tslp的多种抗体及其用途 |
JP2024512267A (ja) * | 2021-03-03 | 2024-03-19 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | 抗tslp抗体を含む医薬組成物 |
CN113069543B (zh) * | 2021-06-07 | 2021-08-06 | 迈威(上海)生物科技股份有限公司 | 包含抗胸腺基质淋巴细胞生成素的单克隆抗体的液体组合物 |
CN116024175A (zh) * | 2021-10-27 | 2023-04-28 | 南京北恒生物科技有限公司 | 工程化免疫细胞及其用途 |
WO2023070948A1 (zh) * | 2021-11-01 | 2023-05-04 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 包含抗人胸腺基质淋巴细胞生成素(tslp)单克隆抗体的浓缩溶液的制备方法及液体制剂 |
CN114028562B (zh) * | 2021-11-01 | 2022-05-24 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 包含抗人胸腺基质淋巴细胞生成素(tslp)单克隆抗体的液体制剂 |
CN116251181B (zh) * | 2021-12-02 | 2023-09-22 | 北京东方百泰生物科技股份有限公司 | 一种抗tslp单克隆抗体的注射制剂 |
CN116217725B (zh) * | 2021-12-02 | 2023-09-22 | 北京东方百泰生物科技股份有限公司 | 一种抗tslp单克隆抗体的纯化方法 |
AU2022423383A1 (en) * | 2021-12-24 | 2024-07-11 | Inmagene Pte. Ltd. | Novel anti-tslp antibodies |
WO2024000303A1 (zh) * | 2022-06-29 | 2024-01-04 | 晶源生物医药(苏州)有限公司 | 靶向tslp的重组结合蛋白及其应用 |
WO2024152881A1 (zh) * | 2023-01-19 | 2024-07-25 | 甘李药业股份有限公司 | 抗tslp抗体及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009523426A (ja) * | 2006-01-13 | 2009-06-25 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | アレルギー性疾患を処置するための胸腺間質性リンホポエチン受容体に対する抗体 |
JP2009527235A (ja) * | 2006-02-23 | 2009-07-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 胸腺間質リンホポエチン(tslp)抗体およびその使用 |
JP2013509862A (ja) * | 2009-11-04 | 2013-03-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 操作型抗tslp抗体本出願は、米国特許仮出願第61/297,008号(2010年1月21日出願)、および米国特許仮出願第61/258,051号(2009年11月4日出願)の利益を主張し、該仮出願は各々、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。 |
Family Cites Families (138)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1016489B (it) | 1974-03-18 | 1977-05-30 | Isf Spa | Inalatore |
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
JPS60500673A (ja) | 1983-03-08 | 1985-05-09 | コモンウエルス セラム ラボラトリ−ズ コミツシヨン | 抗原活性を有するアミノ酸配列 |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
EP0154316B1 (en) | 1984-03-06 | 1989-09-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified lymphokine and production thereof |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US4881175A (en) | 1986-09-02 | 1989-11-14 | Genex Corporation | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
JP3101690B2 (ja) | 1987-03-18 | 2000-10-23 | エス・ビィ・2・インコーポレイテッド | 変性抗体の、または変性抗体に関する改良 |
US5013653A (en) | 1987-03-20 | 1991-05-07 | Creative Biomolecules, Inc. | Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage |
US5132405A (en) | 1987-05-21 | 1992-07-21 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
DE3853515T3 (de) | 1987-05-21 | 2005-08-25 | Micromet Ag | Multifunktionelle proteine mit vorbestimmter zielsetzung. |
US5677425A (en) | 1987-09-04 | 1997-10-14 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibody |
US5336603A (en) | 1987-10-02 | 1994-08-09 | Genentech, Inc. | CD4 adheson variants |
US5476996A (en) | 1988-06-14 | 1995-12-19 | Lidak Pharmaceuticals | Human immune system in non-human animal |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
KR900005995A (ko) | 1988-10-31 | 1990-05-07 | 우메모또 요시마사 | 변형 인터류킨-2 및 그의 제조방법 |
EP0401384B1 (en) | 1988-12-22 | 1996-03-13 | Kirin-Amgen, Inc. | Chemically modified granulocyte colony stimulating factor |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5112946A (en) | 1989-07-06 | 1992-05-12 | Repligen Corporation | Modified pf4 compositions and methods of use |
FR2650598B1 (fr) | 1989-08-03 | 1994-06-03 | Rhone Poulenc Sante | Derives de l'albumine a fonction therapeutique |
WO1991006570A1 (en) | 1989-10-25 | 1991-05-16 | The University Of Melbourne | HYBRID Fc RECEPTOR MOLECULES |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
WO1991010741A1 (en) | 1990-01-12 | 1991-07-25 | Cell Genesys, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6536427B2 (en) | 1990-03-02 | 2003-03-25 | Glaxo Group Limited | Inhalation device |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US5349053A (en) | 1990-06-01 | 1994-09-20 | Protein Design Labs, Inc. | Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
EP0546073B1 (en) | 1990-08-29 | 1997-09-10 | GenPharm International, Inc. | production and use of transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
EP0732402A3 (en) | 1990-12-14 | 1997-05-21 | Cell Genesys Inc | Chimeric chains for transduction of receptor-linked signaling pathways |
DE69233782D1 (de) | 1991-12-02 | 2010-05-20 | Medical Res Council | Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken |
AU3328493A (en) | 1991-12-17 | 1993-07-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5858784A (en) | 1991-12-17 | 1999-01-12 | The Regents Of The University Of California | Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery |
US5622929A (en) | 1992-01-23 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thioether conjugates |
FR2686901A1 (fr) | 1992-01-31 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides antithrombotiques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
US5447851B1 (en) | 1992-04-02 | 1999-07-06 | Univ Texas System Board Of | Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells |
AU4116793A (en) | 1992-04-24 | 1993-11-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
ES2338791T3 (es) | 1992-08-21 | 2010-05-12 | Vrije Universiteit Brussel | Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas ligeras. |
JPH08509612A (ja) | 1993-04-26 | 1996-10-15 | ジェンファーム インターナショナル インコーポレイテッド | 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物 |
EP0714409A1 (en) | 1993-06-16 | 1996-06-05 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
SE9400088D0 (sv) | 1994-01-14 | 1994-01-14 | Kabi Pharmacia Ab | Bacterial receptor structures |
US5605793A (en) | 1994-02-17 | 1997-02-25 | Affymax Technologies N.V. | Methods for in vitro recombination |
US5837458A (en) | 1994-02-17 | 1998-11-17 | Maxygen, Inc. | Methods and compositions for cellular and metabolic engineering |
US5834252A (en) | 1995-04-18 | 1998-11-10 | Glaxo Group Limited | End-complementary polymerase reaction |
HUT76369A (en) | 1994-07-29 | 1997-08-28 | Smithkline Beecham Corp | Novel soluble protein compounds |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
TR199801265T2 (xx) | 1996-01-03 | 1998-10-21 | Glaxo Group Limited | ��e soluma cihaz�. |
ATE279947T1 (de) | 1996-03-18 | 2004-11-15 | Univ Texas | Immunglobulinähnliche domäne mit erhöhten halbwertszeiten |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
JP2002512624A (ja) | 1997-05-21 | 2002-04-23 | バイオベーション リミテッド | 非免疫原性タンパク質の製造方法 |
ATE282092T1 (de) | 1997-06-11 | 2004-11-15 | Borean Pharma As | Trimerisierendes modul |
DK0985039T3 (da) | 1997-06-12 | 2008-06-09 | Novartis Int Pharm Ltd | Kunstige antistof-polypeptider |
DE19742706B4 (de) | 1997-09-26 | 2013-07-25 | Pieris Proteolab Ag | Lipocalinmuteine |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
EP2261229A3 (en) | 1998-04-20 | 2011-03-23 | GlycArt Biotechnology AG | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
US20030099947A1 (en) | 1998-09-21 | 2003-05-29 | Bazan J. Fernando | Mammalian cytokines; related reagents and methods |
NZ512105A (en) | 1998-11-13 | 2004-04-30 | Immunex Corp | Human TSLP DNA and polypeptides |
US6818418B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-16 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
BR0008758A (pt) | 1999-01-15 | 2001-12-04 | Genentech Inc | Variantes de polipeptìdeos parentais com funçãoefetora alterada, polipeptìdeos, composição ácidonucleico isolado, vetor, célula hospedeira,método para produzir uma variante depolipeptìdeo, método para o tratamento de umadesordem em mamìferos e método para produziruma região fc variante |
ES2568899T3 (es) | 1999-04-09 | 2016-05-05 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional |
DE19932688B4 (de) | 1999-07-13 | 2009-10-08 | Scil Proteins Gmbh | Design von Beta-Faltblatt-Proteinen des gamma-II-kristallins antikörperähnlichen |
JP4312403B2 (ja) | 1999-07-20 | 2009-08-12 | モルフォシス・アクチェンゲゼルシャフト | (ポリ)ペプチド/タンパク質を、ジスルフィド結合を介してバクテリオファージ粒子に表示させる新規方法 |
KR100996759B1 (ko) | 1999-08-24 | 2010-11-25 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 인간 씨티엘에이-4 항체 및 그의 용도 |
US7069929B2 (en) | 2000-02-01 | 2006-07-04 | Quadrant Technologies Limited | Dry powder inhaler |
US20030171267A1 (en) | 2000-04-12 | 2003-09-11 | Rosen Craig A. | Albumin fusion proteins |
WO2002057445A1 (en) | 2000-05-26 | 2002-07-25 | National Research Council Of Canada | Single-domain brain-targeting antibody fragments derived from llama antibodies |
US6890734B2 (en) | 2000-11-10 | 2005-05-10 | Schering Corporation | Nucleic acids encoding a cytokine receptor complex |
DE60131456T2 (de) | 2000-11-30 | 2008-07-10 | Medarex, Inc., Milpitas | Transchromosomale transgen-nagetiere zur herstellung von humanen antikörpern |
EP1797902A3 (en) * | 2000-12-29 | 2007-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US20040175756A1 (en) | 2001-04-26 | 2004-09-09 | Avidia Research Institute | Methods for using combinatorial libraries of monomer domains |
US20050048512A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-03-03 | Avidia Research Institute | Combinatorial libraries of monomer domains |
US20050053973A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-03-10 | Avidia Research Institute | Novel proteins with targeted binding |
WO2002092780A2 (en) | 2001-05-17 | 2002-11-21 | Diversa Corporation | Novel antigen binding molecules for therapeutic, diagnostic, prophylactic, enzymatic, industrial, and agricultural applications, and methods for generating and screening thereof |
JP5329016B2 (ja) | 2001-07-23 | 2013-10-30 | イミュネックス・コーポレーション | 修飾したヒト胸腺ストローマ細胞リンホポエチン |
US20030157108A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-08-21 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
EP1461423B1 (en) | 2001-12-03 | 2008-05-14 | Amgen Fremont Inc. | Antibody categorization based on binding characteristics |
DK2311869T3 (da) | 2002-02-01 | 2013-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Anvendelse af pattedyrcytokinrelaterede reagenser |
US20040110226A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-06-10 | Xencor | Antibody optimization |
CA2508870C (en) | 2002-12-30 | 2012-10-16 | Nektar Therapeutics | Prefilming atomizer |
US20050008625A1 (en) | 2003-02-13 | 2005-01-13 | Kalobios, Inc. | Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement |
PT1610850E (pt) | 2003-04-09 | 2012-06-15 | Novartis Ag | Dispositivo para gerar um aerossol com protecção da entrada de ar |
DE10324447A1 (de) | 2003-05-28 | 2004-12-30 | Scil Proteins Gmbh | Generierung künstlicher Bindungsproteine auf der Grundlage von Ubiquitin |
GB0317374D0 (en) | 2003-07-24 | 2003-08-27 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
GB2407042B (en) | 2003-10-17 | 2007-10-24 | Vectura Ltd | Inhaler |
EP2990053A1 (en) | 2004-01-20 | 2016-03-02 | KaloBios Pharmaceuticals, Inc. | Antibody specificity transfer using minimal essential binding determinants |
US7684505B2 (en) | 2004-04-26 | 2010-03-23 | Qualcomm Incorporated | Method and apparatus for encoding interleaving and mapping data to facilitate GBPS data rates in wireless systems |
GB0410712D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20060008844A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-12 | Avidia Research Institute | c-Met kinase binding proteins |
WO2006023226A2 (en) | 2004-07-28 | 2006-03-02 | Tanox, Inc. | Thymic stromal lymphopoietin promoter and uses therefor |
EP1793856A2 (en) * | 2004-08-20 | 2007-06-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for treating allergic inflammation |
US20060171943A1 (en) | 2005-02-01 | 2006-08-03 | Amgen Inc. | Compositions and methods of treating fibrotic disorders |
AU2006283532B2 (en) | 2005-08-19 | 2012-04-26 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobin and uses thereof |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
KR101501784B1 (ko) | 2006-10-25 | 2015-03-11 | 노파르티스 아게 | 분말 분산 장치, 이 장치를 제작 및 사용하는 방법, 및 장치 및 기타 기기 상에서 사용될 수 있는 구성요소 |
CA2671538A1 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Leonard G. Presta | Engineered anti-tslp antibody |
ES2582655T3 (es) | 2006-12-14 | 2016-09-14 | Intervet International Bv | Proteína linfopoyetina estromal tímica canina y usos de la misma |
EP2170957A1 (en) | 2007-06-20 | 2010-04-07 | Irm, Llc | Methods and compositions for treating allergic diseases |
US7982016B2 (en) | 2007-09-10 | 2011-07-19 | Amgen Inc. | Antigen binding proteins capable of binding thymic stromal lymphopoietin |
AR070346A1 (es) | 2008-02-07 | 2010-03-31 | Schering Corp | Anticuerpo especifico del receptor de linfopoyetina estromal timica (tslpr) y usos en trastornos inflamatorios e inflamatorios alergicos |
US20110123530A1 (en) | 2008-03-31 | 2011-05-26 | Arron Joseph R | Compositions and methods for treating and diagnosing asthma |
EP2213682A1 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-04 | Institut Curie | TSLP promotes immune evasion and persistence of viruses |
US20120022143A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp | RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA) |
WO2011070970A1 (ja) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | 北海道公立大学法人札幌医科大学 | 胸腺間質性リンパ球新生因子過剰発現抑制剤 |
WO2012001889A1 (ja) | 2010-06-28 | 2012-01-05 | 国立大学法人東北大学 | Tslpを恒常的に高発現する細胞、及び前記細胞を利用したtslp調節剤のスクリーニング方法 |
WO2012007495A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies specifically binding to human tslpr and methods of use |
WO2012074842A2 (en) | 2010-11-23 | 2012-06-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, National Institute Of Health | Compositions and methods for treating neoplasia |
RU2642318C2 (ru) * | 2010-11-30 | 2018-01-24 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Антигенсвязывающая молекула, способная многократно связываться с множеством антигенных молекул |
EP2771687A4 (en) | 2011-10-28 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | IL-19 AS BIOMARKER FOR TSLP TREATMENT |
WO2013067051A1 (en) | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biomarkers for tslp treatment |
WO2014031718A1 (en) | 2012-08-23 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of antibodies to tslp |
EP2981280A2 (en) | 2013-04-04 | 2016-02-10 | IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl | Thymic stromal lymphopoietin fragments and uses thereof |
WO2015009996A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for treating eosinophilic esophagitis |
TN2018000076A1 (en) | 2015-09-09 | 2019-07-08 | Novartis Ag | Thymic stromal lymphopoietin (tslp)-binding molecules and methods of using the molecules |
PL3347377T3 (pl) * | 2015-09-09 | 2021-07-19 | Novartis Ag | Przeciwciała wiążące limfopoetynę zrębu grasicy (tslp) i sposoby zastosowania tych przeciwciał |
JOP20190243A1 (ar) * | 2017-04-12 | 2019-10-13 | Medimmune Llc | علاج الربو بجسم مضاد لـ tslp |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009523426A (ja) * | 2006-01-13 | 2009-06-25 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | アレルギー性疾患を処置するための胸腺間質性リンホポエチン受容体に対する抗体 |
JP2009527235A (ja) * | 2006-02-23 | 2009-07-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 胸腺間質リンホポエチン(tslp)抗体およびその使用 |
JP2013509862A (ja) * | 2009-11-04 | 2013-03-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 操作型抗tslp抗体本出願は、米国特許仮出願第61/297,008号(2010年1月21日出願)、および米国特許仮出願第61/258,051号(2009年11月4日出願)の利益を主張し、該仮出願は各々、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 2014, VOL.370, P.2102-2110, JPN6018035547, ISSN: 0003876462 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022547788A (ja) * | 2019-09-04 | 2022-11-16 | ビオシオン インコーポレイテッド | 抗体結合tslp及びその使用 |
JP7331298B2 (ja) | 2019-09-04 | 2023-08-23 | ビオシオン インコーポレイテッド | 抗体結合tslp及びその使用 |
JP2023503700A (ja) * | 2019-11-29 | 2023-01-31 | 康▲諾▼▲亞▼生物医葯科技(成都)有限公司 | Tslp関連疾患に対する治療薬の開発及び用途 |
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