JP2024512267A - 抗ｔｓｌｐ抗体を含む医薬組成物 - Google Patents

抗ｔｓｌｐ抗体を含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

抗ＴＳＬＰ抗体を含む医薬組成物及びその使用を提供する。具体的に、（ａ）抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）緩衝剤と、（ｃ）界面活性剤と、１種又は複数種の（ｄ）安定化剤を含む医薬組成物、及び前記医薬組成物の、ＴＳＬＰ関連疾患を治療及び予防するための医薬品の製造における使用を提供する。

Description

発明の詳細な説明
本願で引用又は参考にしたすべての文献（文献、特許、特許出願を含むが、これらに限定されない）、本願で引用した文献において引用又は参考にされたすべての文献、及び本願又は引用により本願に組み込まれた任意の文献に言及された任意の製品の任意のメーカーによる説明、記述、製品規格及びカタログはすべて、引用により組み込まれ、また、本発明の実施に利用されることができる。より具体的に、本願で引用したすべての参考文献は、各文献が具体的で個別に引用により本願に組み込まれることが明記されていることと同程度に引用により組み込まれる。そして、任意の国においても、これら出版物は本願に引用されたことによりこの分野の技術常識となることがない。
本開示は医薬製剤の分野に属し、具体的に、本開示は抗ＴＳＬＰ抗体を含む安定した医薬組成物に関する。或いは、本開示は高濃度の抗ＴＳＬＰ抗体を含む安定した医薬組成物に関する。
胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）は上皮細胞から産生されるサイトカインであり、ＩＬ－７に緊密関係しており、且つＴＳＬＰＲ（ＩＬ－７受容体α鎖とＴＳＬＰ受容体鎖とのヘテロ二量体）に結合する。ＴＳＬＰは、免疫反応の誘導段階でＤＣ細胞の分極化を誘導し、ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ）２の分化及びＴｈ２サイトカインの産生を促進する。また、ＴＳＬＰは、Ｔ細胞の増殖を直接的に促進し、且つＴｈ２サイトカインの分泌を高めることができる。このため、ＴＳＬＰはＴｈ２駆動型炎症の主な調節剤であり、且つＴＳＬＰの上昇は例えばアトピー性皮膚炎や喘息などＴｈ２細胞関連疾患の発症機序に関連していると考えられる（Ｒｕｉ Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）上記同様；Ｉｔｏ Ｔ ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０２（９）：１２１３－１２２３；Ｈｅ Ｒ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０５（３３）：１１８７５－１１８８０）。また、ＴＳＬＰは腸管と胸腺の両方におけるいくつかの免疫恒常性機能を仲介する。例えば、細菌の刺激のもとで、ＴＳＬＰは腸管上皮細胞系において歪み依存的に発現が上昇し、形質転換成長因子βと相乗的に作用してＴｒｅｇ細胞の分化を促進する。ＴＳＬＰはまた、ヒト初代腸上皮細胞から産生されることができ、ＣＤ１０３＋ＤＣ細胞が免疫寛容誘導性表型となるように調整するために用いられる（Ｋａｔｅｒｉｎａ Ｔｓｉｌｉｎｇｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３（２）：１７４－１８２；Ｚｅｕｔｈｅｎ ＬＨ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２３：１９７－２０８；Ｉｌｉｅｖ ＩＤ ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ｇｕｔ ５８：１４８１－１４８９）。
ＴＳＬＰは、免疫系に対する二重作用により、Ｌｏｎｇ型とＳｈｏｒｔ型の２つのサブタイプが発見され、Ｓｈｏｒｔ型はＬｏｎｇ型ＴＳＬＰ末端にある６３個のアミノ酸残基からなる。この２つのサブタイプは異なるプロモーターによって制御され、環境、組織及び刺激に依存して発現する （Ｈａｒａｄａ Ｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ａｍｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４４：７８７－７９３）。高免疫原性微生物株に感染した後、ヒト腸上皮細胞におけるＬｏｎｇ型ＴＳＬＰの発現が上昇し、Ｓｈｏｒｔ型ＴＳＬＰの発現が低下したが、共生性大腸菌に感染した後、逆の発現パターンが見られた。いくつかのＴＳＬＰ関連疾患におけるＴＳＬＰサブタイプの発現パターンについても研究した。例えば、喘息、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎及び乾癬においてＬｏｎｇ型ＴＳＬＰの過剰発現が見られたが、セリアック病においてＬｏｎｇ型ＴＳＬＰの発現低下が見られた。クローン病、セリアック病及びアトピー性皮膚炎において、Ｓｈｏｒｔ型ＴＳＬＰの発現が低下した（ＫａｔｅｒｉｎａＴｓｉｌｉｎｇｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）上記同様；Ｆｏｒｎａｓａ Ｇ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３６：４１３－４２２）。
ＴＳＬＰは数多くの疾患に関連しており、重要な臨床標的となっている。将来、ますます多くの抗ＴＳＬＰ抗体が開発・利用されるであろう。したがって、この分野では、抗ＴＳＬＰ抗体が製造及び患者への投与に適し、且つ貯蔵及びその後の使用時に生物学的活性及び安定性を維持できるように、抗ＴＳＬＰ抗体を含む医薬組成物を開発することが求められている。
本開示は、安定した效果を実現でき、被験者への投与に適する抗ＴＳＬＰ抗体を含む医薬組成物を提示する。
具体的に、本開示は、抗ＴＳＬＰ抗体を含む医薬組成物であって、例えば、（ｉ）高分子不純物の生成を抑制できる医薬組成物、（ｉｉ）電荷変異体の生成を抑制できる医薬組成物、（ｉｉｉ）抗体の生物学的活性を維持できる医薬組成物、及び／又は（ｉｖ）抗体の濃度が高い場合に上昇した粘度を低減できる医薬組成物を提供した。
本開示で提供される医薬組成物は、（ａ）抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）緩衝剤と、（ｃ）界面活性剤と、１種又は複数種の（ｄ）安定化剤を含む。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が３０ｍｇ／ｍＬ～３００ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは７０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは９０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が約１２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が約１３０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が約１４０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が約１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体の濃度として、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、又は約１５０ｍｇ／ｍＬを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤は、リン酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、又はクエン酸塩緩衝剤などを含む。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤は、リン酸塩緩衝剤を含む。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤は、酢酸塩緩衝剤を含む。好ましくは、前記医薬組成物における前記緩衝剤は、ヒスチジン緩衝剤を含む。
いくつかの具体的な実施の形態において、前記リン酸塩緩衝剤はリン酸ナトリウム緩衝剤又はリン酸カリウム緩衝剤を含み、前記酢酸塩緩衝剤は酢酸ナトリウム緩衝剤、酢酸カリウム緩衝剤又は酢酸アンモニウム緩衝剤を含み、前記クエン酸塩緩衝剤はクエン酸ナトリウム緩衝剤、クエン酸カリウム緩衝剤又はクエン酸カルシウム緩衝剤を含む。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤は、例えばリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムからなるリン酸ナトリウム緩衝剤などのリン酸ナトリウム緩衝剤を含む。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤は、例えば酢酸ナトリウムと酢酸からなる酢酸ナトリウム緩衝剤などの酢酸ナトリウム緩衝剤を含む。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤は、例えばクエン酸とクエン酸ナトリウムからなるクエン酸ナトリウム緩衝剤などのクエン酸ナトリウム緩衝剤を含む。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤の濃度が１ｍＭ～１００ｍＭであり、好ましくは２ｍＭ～８０ｍＭであり、好ましくは５ｍＭ～６０ｍＭであり、より好ましくは１０ｍＭ～４０ｍＭである。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤の濃度が約１０ｍＭである。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤の濃度が約１８ｍＭである。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤の濃度が約２０ｍＭである。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤の濃度が約２２ｍＭである。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤の濃度として、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、約２５ｍＭ、約２６ｍＭ、約２７ｍＭ、約２８ｍＭ、約３０ｍＭ、約３２ｍＭ、約３４ｍＭ、約３６ｍＭ、約３８ｍＭ、又は約４０ｍＭを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤のｐＨが５～７であり、好ましくは５．５～７であり、より好ましくは５．５～６．５である。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤のｐＨが約５．６である。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤のｐＨが約５．８である。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤のｐＨが約６である。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記緩衝剤的ｐＨとして、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、又は約６．５を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記界面活性剤は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０．ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７）、ポリエチレングリコール又はポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）などから選択される。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記界面活性剤はポリソルベート８０である。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記界面活性剤はポリソルベート２０である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記界面活性剤の濃度が０．００１％～０．１％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．００４％～０．０８％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．００６％～０．０６％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．００８％～０．０４％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記界面活性剤の濃度が約０．０１％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記界面活性剤の濃度が約０．０２％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記界面活性剤の濃度が約０．０４％（ｗ／ｖ）である。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記界面活性剤の濃度として、約０．００８％（ｗ／ｖ）、約０．００９％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０２％（ｗ／ｖ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）、約０．０４％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）、又は約０．０６％（ｗ／ｖ）を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記安定化剤は、トレハロース、マンニトール、スクロース、アルギニン又はその薬学的に許容される塩、グリシン又はプロリンを含む。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記安定化剤はマンニトールを含む。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記安定化剤はアルギニンを含む。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記安定化剤はプロリンを含む。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、例えばスクロースとプロリンなど２種の安定化剤を含む。前記アルギニン又はその薬学的に許容される塩は、アルギニン、アルギニン塩酸塩又はアルギニン酢酸塩などを含む。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記安定化剤の濃度が１００ｍＭ～１０００ｍＭであり、１２０ｍＭ～８００ｍＭであり、好ましくは１５０ｍＭ～７００ｍＭであり、より好ましくは１５０ｍＭ～６００ｍＭである。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記安定化剤の濃度が約２００ｍＭである。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記安定化剤の濃度が約２５０ｍＭである。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記安定化剤の濃度が約４００ｍＭである。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記安定化剤の濃度が約５００ｍＭである。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記安定化剤の濃度として、約１２０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２９０ｍＭ、約３００ｍＭ、約３１０ｍＭ、約３３０ｍＭ、約３５０ｍＭ、約３７０ｍＭ、約３８０ｍＭ、約３９０ｍＭ、約４００ｍＭ、約４１０ｍＭ、約４２０ｍＭ、約４３０ｍＭ、約４５０ｍＭ、約４７０ｍＭ、約４９０ｍＭ、約５００ｍＭ、約５１０ｍＭ、約５３０ｍＭ、約５５０ｍＭ、約５７０ｍＭ、又は約６００ｍＭを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物のｐＨが５～７であり、好ましくは５．５～７であり、より好ましくは５．５～６．５である。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物のｐＨが約５．６である。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物のｐＨが約５．８である。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物のｐＨが約６である。いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物のｐＨとして、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、又は約６．５を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約３０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１ｍＭ～約１００ｍＭの緩衝剤と、（ｃ）約０．００１％～約０．１％（ｗ／ｖ）の界面活性剤と、１種又は複数種の（ｄ）約１００ｍＭ～約１０００ｍＭの安定化剤を含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７であり、好ましくは約５．５～約７であり、より好ましくは約５．５～約６．５である。
［００２１］
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２ｍＭ～約８０ｍＭの緩衝剤と、（ｃ）約０．００４％～約０．０８％（ｗ／ｖ）の界面活性剤と、１種又は複数種の（ｄ）約１２０ｍＭ～約８００ｍＭの安定化剤を含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７であり、好ましくは約５．５～約７であり、より好ましくは約５．５～約６．５である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約５ｍＭ～約６０ｍＭの緩衝剤と、（ｃ）約０．００６％～約０．０６％（ｗ／ｖ）の界面活性剤と、１種又は複数種の（ｄ）約１５０ｍＭ～約７００ｍＭの安定化剤を含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７であり、好ましくは約５．５～約７であり、より好ましくは約５．５～約６．５である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約９０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１０ｍＭ～約４０ｍＭの緩衝剤と、（ｃ）約０．００８％～約０．０４％（ｗ／ｖ）の界面活性剤と、１種又は複数種の（ｄ）約１５０ｍＭ～約６００ｍＭの安定化剤を含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７であり、好ましくは約５．５～約７であり、より好ましくは約５．５～約６．５である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１０ｍＭ～約４０ｍＭの緩衝剤と、（ｃ）約０．００８％～約０．０４％（ｗ／ｖ）の界面活性剤と、１種又は複数種の（ｄ）約１５０ｍＭ～約６００ｍＭの安定化剤を含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７であり、好ましくは約５．５～約７であり、より好ましくは約５．５～約６．５である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約３０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１ｍＭ～約１００ｍＭのリン酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又は酢酸塩緩衝剤と、（ｃ）約０．００１％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０又はポリソルベート８０と、（ｄ）約１００ｍＭ～約１０００ｍＭのトレハロース、マンニトール又はスクロース、及び／又は約１００ｍＭ～約１０００ｍＭのアルギニン又はその薬学的に許容される塩、グリシン又はプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７であり、好ましくは約５．５～約７であり、より好ましくは約５．５～約６．５である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２ｍＭ～約８０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又は酢酸塩緩衝剤と、（ｃ）約０．００４％～約０．０８％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０又はポリソルベート８０と、（ｄ）約１２０ｍＭ～約８００ｍＭのトレハロース、マンニトール又はスクロース、及び／又は約１２０ｍＭ～約８００ｍＭのアルギニン又はその薬学的に許容される塩、グリシン又はプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７であり、好ましくは約５．５～約７であり、より好ましくは約５．５～約６．５である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約５ｍＭ～約６０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又は酢酸塩緩衝剤と、（ｃ）約０．００６％～約０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０又はポリソルベート８０と、（ｄ）約１５０ｍＭ～約７００ｍＭのトレハロース、マンニトール又はスクロース、及び／又は約１５０ｍＭ～約７００ｍＭのアルギニン又はその薬学的に許容される塩、グリシン又はプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７であり、好ましくは約５．５～約７であり、より好ましくは約５．５～約６．５である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約９０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１０ｍＭ～約４０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又は酢酸塩緩衝剤と、（ｃ）約０．００８％～約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０又はポリソルベート８０と、（ｄ）約１５０ｍＭ～約６００ｍＭのトレハロース、マンニトール又はスクロース、及び／又は約１５０ｍＭ～約６００ｍＭのアルギニン又はその薬学的に許容される塩、グリシン又はプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７であり、好ましくは約５．５～約７であり、より好ましくは約５．５～約６．５である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１０ｍＭ～約４０ｍＭのリン酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又は酢酸塩緩衝剤と、（ｃ）約０．００８％～約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０又はポリソルベート８０と、（ｄ）約１５０ｍＭ～約６００ｍＭのトレハロース、マンニトール又はスクロース、及び／又は約１５０ｍＭ～約６００ｍＭのアルギニン又はその薬学的に許容される塩、グリシン又はプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７であり、好ましくは約５．５～約７であり、より好ましくは約５．５～約６．５である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約３０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１ｍＭ～約１００ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又は酢酸ナトリウム緩衝剤と、（ｃ）約０．００１％～約０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約１００ｍＭ～約１０００ｍＭのマンニトール、 及び／又は約１００ｍＭ～約１０００ｍＭのアルギニン又はその薬学的に許容される塩、又はプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７であり、好ましくは約５．５～約７であり、より好ましくは約５．５～約６．５である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２ｍＭ～約８０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又は酢酸ナトリウム緩衝剤と、（ｃ）約０．００４％～約０．０８％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約１２０ｍＭ～約８００ｍＭのマンニトール、及び／又は約１２０ｍＭ～約８００ｍＭのアルギニン又はその薬学的に許容される塩、又はプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７であり、好ましくは約５．５～約７であり、より好ましくは約５．５～約６．５である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約７０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約５ｍＭ～約６０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又は酢酸ナトリウム緩衝剤と、（ｃ）約０．００６％～約０．０６％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約１５０ｍＭ～約７００ｍＭのマンニトール、及び／又は約１５０ｍＭ～約７００ｍＭのアルギニン又はその薬学的に許容される塩、又はプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７であり、好ましくは約５．５～約７であり、より好ましくは約５．５～約６．５である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約９０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１０ｍＭ～約４０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又は酢酸ナトリウム緩衝剤と、（ｃ）約０．００８％～約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約１５０ｍＭ～約６００ｍＭのマンニトール、及び／又は約１５０ｍＭ～約６００ｍＭのアルギニン又はその薬学的に許容される塩、又はプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７であり、好ましくは約５．５～約７であり、より好ましくは約５．５～約６．５である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１０ｍＭ～約４０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又は酢酸ナトリウム緩衝剤と、（ｃ）約０．００８％～約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約１５０ｍＭ～約６００ｍＭのマンニトール、及び／又は約１５０ｍＭ～約６００ｍＭのアルギニン又はその薬学的に許容される塩、又はプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７であり、好ましくは約５．５～約７であり、より好ましくは約５．５～約６．５である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１０ｍＭ～約４０ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０又はポリソルベート２０と、（ｄ）約１５０ｍＭ～約６００ｍＭのプロリン、マンニトール又はアルギニンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６、例えば、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、又は約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約２００ｍＭのマンニトールを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約１５０ｍＭのアルギニンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約４００ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１８ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約４００ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２２ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約４００ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１８ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約５００ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２２ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約５００ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約５００ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１８ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約４５０ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２２ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約４５０ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約４５０ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１８ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約３５０ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２２ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約３５０ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約３５０ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１８ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約２５０ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２２ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約２５０ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約２５０ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．５～約６．５であり、好ましくは約５．５～約６である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、（ｄ）約４００ｍＭのプロリンを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５．８である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約１０ｍＭ～約４０ｍＭのリン酸塩又は酢酸塩緩衝剤と、（ｃ）約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０又はポリソルベート２０と、（ｄ）約２００ｍＭ～約６００ｍＭのプロリン、アルギニン又はマンニトールを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７、例えば、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．５、又は約７である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２０ｍＭのリン酸塩又は酢酸塩緩衝剤と、（ｃ）約０．０１％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０又はポリソルベート２０と、（ｄ）約２００ｍＭの的マンニトールを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７である。
いくつかの実施の形態において、前記医薬組成物は、（ａ）約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）約２０ｍＭのリン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウム緩衝剤と、（ｃ）約０．０２％（ｗ／ｖ）～約０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０又はポリソルベート２０と、（ｄ）約２００ｍＭの的マンニトールを含み、前記医薬組成物のｐＨが約５～約７である。
所望に応じて、前記医薬組成物に等張化剤又は防腐剤を適宜添加することができる。前記等張化剤又は防腐剤を所望の効果を達成できる量の範囲で適量で適宜使用することができる。中では、等張化剤は塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどを含み、防腐剤は４－ヒドロキシ安息香酸メチル、４－ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコールなどを含む。
任意の実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体は重鎖の可変領域を含み、前記重鎖の可変領域はＶＨ－ＣＤＲ１領域、ＶＨ－ＣＤＲ２領域及びＶＨ－ＣＤＲ３領域を含み、中では、ＶＨ－ＣＤＲ１領域、ＶＨ－ＣＤＲ２領域及びＶＨ－ＣＤＲ３領域はそれぞれ、例えばＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、２及び３で示されるアミノ酸配列を含む。
任意の実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体は重鎖の可変領域を含み、前記重鎖の可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７、８又は９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｒ；Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｖ；Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ；Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ；又はＸ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列を含む。中では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７で示されるアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１７又は１８で示されるヌクレオチド配列によってコードされることができ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｒ）で示されるアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９で示されるヌクレオチド配列によってコードされることができる。
任意の実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体は軽鎖の可変領域を含み、前記軽鎖の可変領域はＶＬ－ＣＤＲ１領域、ＶＬ－ＣＤＲ２領域及びＶＬ－ＣＤＲ３領域を含み、中では、ＶＬ－ＣＤＲ１領域、ＶＬ－ＣＤＲ２領域及びＶＬ－ＣＤＲ３領域はそれぞれ、例えばＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：４、５及び６で示されるアミノ酸配列を含んでもよい。
任意の実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体は軽鎖の可変領域を含み、前記軽鎖の可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１０又は１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ；Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ；又はＸ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列を含む。中では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０で示されるアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２０又は２１で示されるヌクレオチド配列によってコードされることができ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２で示されるヌクレオチド配列によってコードされることができる。
任意の実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体は重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域を含み、前記重鎖の可変領域はＶＨ－ＣＤＲ１領域、ＶＨ－ＣＤＲ２領域及びＶＨ－ＣＤＲ３領域を含み、前記軽鎖の可変領域はＶＬ－ＣＤＲ１領域、ＶＬ－ＣＤＲ２領域及びＶＬ－ＣＤＲ３領域を含む。中では、ＶＨ－ＣＤＲ１領域、ＶＨ－ＣＤＲ２領域、ＶＨ－ＣＤＲ３領域、ＶＬ－ＣＤＲ１領域、ＶＬ－ＣＤＲ２領域及びＶＬ－ＣＤＲ３領域はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、２、３、４、５及び６で示されるアミノ酸配列を含む。
任意の実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体は重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域を含み、前記重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域は、（１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７及び１０で示されるアミノ酸配列、（２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、又は（１９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含んでもよい。
任意の実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体は重鎖と軽鎖を含み、前記重鎖は重鎖の可変領域と重鎖の定常領域を含み、前記軽鎖は軽鎖の可変領域と軽鎖の定常領域を含む。前記重鎖の定常領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２又は３７で示されるアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ１重鎖の定常領域、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３で示されるアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ４重鎖の定常領域、又はこれら重鎖の定常領域の断片を含んでもよい。前記軽鎖の定常領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４で示されるアミノ酸配列を有するヒトκ軽鎖の定常領域又はその断片を含んでもよい。前記重鎖の定常領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５で示されるアミノ酸配列を有するマウスＩｇＧ１重鎖の定常領域であってもよく、且つ前記軽鎖の定常領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６で示されるアミノ酸配列を有するマウスκ軽鎖の定常領域であってもよい。中では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２－１６及び３７で示されるアミノ酸配列はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：２３－２７及び３８で示されるヌクレオチド配列によってコードされることができる。
任意の実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体は全長抗体、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４など、アイソタイプの全長抗体であってもよい。ほかの実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体は一本鎖可変領域（ｓｃＦｖ）抗体、又は例えばＦａｂ又はＦ（ａｂ’）２断片などの抗体断片であってもよい。
任意の実施の形態において、前記医薬組成物における前記抗ＴＳＬＰ抗体はＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１３２８９に記載の抗ＴＳＬＰ抗体である。
本開示はまた、例えば抗ＴＳＬＰ抗体への緩衝剤置換などの、前記抗ＴＳＬＰ抗体を緩衝剤に接触させる工程を含む、前記医薬組成物を製造する方法を提供する。好ましくは、前記緩衝剤がリン酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又は酢酸塩緩衝剤であり、前記緩衝剤の濃度が１ｍＭ～１００ｍＭであり、２ｍＭ～８０ｍＭであり、好ましくは５ｍＭ～６０ｍＭであり、より好ましくは１０ｍＭ～４０ｍＭであり、前記緩衝剤のｐＨが５～７であり、好ましくは５．５～７であり、より好ましくは５．５～６．５である。前記の前記医薬組成物を製造する方法はさらに、１種又は複数種の安定化剤及び界面活性剤を順不同で加えることを含む。中では、前記安定化剤はトレハロース、マンニトール、スクロース、アルギニン又はその薬学的に許容される塩、グリシン又はプロリンなどを含み、前記界面活性剤はポリソルベート２０又はポリソルベート８０などを含む。
本開示はまた、前記医薬組成物を冷凍乾燥させる工程を含む、抗ＴＳＬＰ抗体を含む凍結乾燥製剤を製造する方法を提供する。いくつかの実施の形態において、前記凍結乾燥は、この分野公知の方法に従って行われ、予備凍結、一次乾燥及び二次乾燥を含む工程を含むが、これらに限定されない。技術者であれば、水を本開示の医薬組成物から除去する方法であれば、すべて本開示に適用できると理解される。
本開示はまた、前記凍結乾燥製剤を製造する方法により製造される、抗ＴＳＬＰ抗体を含む凍結乾燥製剤を提供する。
本開示はまた、前記凍結乾燥製剤を再溶解することで前記医薬組成物を形成できる、抗ＴＳＬＰ抗体を含む凍結乾燥製剤を提供する。
本開示はまた、前記医薬組成物又は前記凍結乾燥製剤が収容されている容器を含む物品を提供する。
本開示に係る医薬組成物又は凍結乾燥製剤は、例えば、適切な方法で例えば皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、病巣内又は関節内に一定期間注射又は注入する方法、局所投与、吸入又は持続放出や遅延放出など、既知の方法により投与されることができる。
治療する特定の症状に必要であれば、本開示に係る医薬組成物は１つ又は複数のほかの活性化合物を含んでもよく、好ましくは、相互に悪影響を与えず、相補的な活性を有する活性化合物を含む。また任意により、前記医薬組成物は、例えば抗ＴＳＬＰ抗体及びＴＳＬＰＲ、ＩｇＥ、ＩＬ－１３又はＩＬ－５など別の疾患特異的なタンパク質を含んでもよく、このような分子は所定の目標に有効な量で医薬組成物に適切に存在する。
本開示はまた、本開示に係る医薬組成物、凍結乾燥製剤又は物品の、ＴＳＬＰ関連疾患を治療及び予防するための医薬品の製造における使用を提供する。いくつかの実施の形態において、前記ＴＳＬＰ関連疾患は喘息、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎及び乾癬を含む。
本開示はまた、被験者に本開示に係る医薬組成物、凍結乾燥製剤又は物品を投与することを含む、ＴＳＬＰ関連疾患を治療及び予防する方法を提供する。いくつかの実施の形態において、前記ＴＳＬＰ関連疾患は喘息、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎及び乾癬を含む。
まとめると、本開示は以下を含む。
項目１．（ａ）抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）緩衝剤と、（ｃ）界面活性剤と、１種又は複数種の（ｄ）安定化剤を含む医薬組成物。
項目２．前記抗ＴＳＬＰ抗体は重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域を含み、前記重鎖の可変領域はＶＨ－ＣＤＲ１領域、ＶＨ－ＣＤＲ２領域及びＶＨ－ＣＤＲ３領域を含み、前記軽鎖の可変領域はＶＬ－ＣＤＲ１領域、ＶＬ－ＣＤＲ２領域及びＶＬ－ＣＤＲ３領域を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１領域、ＶＨ－ＣＤＲ２領域、ＶＨ－ＣＤＲ３領域、ＶＬ－ＣＤＲ１領域、ＶＬ－ＣＤＲ２領域及びＶＬ－ＣＤＲ３領域はそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、２、３、４、５及び６で示されるアミノ酸配列を含む、項目１に記載の医薬組成物。
項目３．前記抗ＴＳＬＰ抗体は重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域を含み、前記重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域は、（１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７及び１０で示されるアミノ酸配列、（２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、又は（１９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含んでもよい、項目１又は２に記載の医薬組成物。
項目４．前記抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が３０ｍｇ／ｍＬ～３００ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは７０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは９０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍｌであり、最も好ましくは１２０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍｌである、項目１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項目５．前記緩衝剤は、リン酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、酢酸塩緩衝剤又はクエン酸塩緩衝剤を含む、項目１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項目６．前記リン酸塩緩衝剤はリン酸ナトリウム緩衝剤であり、前記酢酸塩緩衝剤は酢酸ナトリウム緩衝剤であり、前記クエン酸塩緩衝剤はクエン酸ナトリウム緩衝剤である、項目５に記載の医薬組成物。
項目７．前記緩衝剤の濃度が１ｍＭ～１００ｍＭであり、好ましくは２ｍＭ～８０ｍＭであり、より好ましくは５ｍＭ～６０ｍＭであり、最好ましくは１０ｍＭ～４０ｍＭである、項目１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項目８．前記界面活性剤はポリソルベート８０又はポリソルベート２０を含む、項目１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項目９．前記界面活性剤の濃度が０．００１％～０．１％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．００４％～０．０８％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．００６％～０．０６％（ｗ／ｖ）であり、最好ましくは０．００８％～０．０４％（ｗ／ｖ）である、項目１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項目１０．前記安定化剤は、トレハロース、マンニトール、スクロース、アルギニン又はその薬学的に許容される塩、グリシン又はプロリンを含む、項目１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項目１１．前記安定化剤の濃度が１００ｍＭ～１０００ｍＭであり、好ましくは１２０ｍＭ～８００ｍＭであり、より好ましくは１５０ｍＭ～７００ｍＭであり、最好ましくは１５０ｍＭ～６００ｍＭである、項目１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項目１２．前記医薬組成物のｐＨが５～７であり、好ましくは５．５～７であり、より好ましくは５．５～６．５である、項目１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項目１３．前記医薬組成物は、
（ａ）３０ｍｇ／ｍＬ～３００ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、
（ｂ）１ｍＭ～１００ｍＭの緩衝剤と、
（ｃ）０．００１％～０．１％（ｗ／ｖ）の界面活性剤と、
１種又は複数種の（ｄ）１００ｍＭ～１０００ｍＭの安定化剤を含み、
前記医薬組成物のｐＨが５～７であり、好ましくは５．５～７であり、より好ましくは５．５～６．５である、項目１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項目１４．前記医薬組成物は、
（ａ）５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、
（ｂ）２ｍＭ～８０ｍＭの緩衝剤と、
（ｃ）０．００４％～０．０８％（ｗ／ｖ）の界面活性剤と、
１種又は複数種の（ｄ）１２０ｍＭ～８００ｍＭの安定化剤を含み、
前記医薬組成物のｐＨが５～７であり、好ましくは５．５～７であり、より好ましくは５．５～６．５である、項目１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項目１５．前記医薬組成物は、
（ａ）７０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、
（ｂ）５ｍＭ～６０ｍＭの緩衝剤と、
（ｃ）０．００６％～０．０６％（ｗ／ｖ）の界面活性剤と、
１種又は複数種の（ｄ）１５０ｍＭ～７００ｍＭの安定化剤を含み、
前記医薬組成物のｐＨが５～７であり、好ましくは５．５～７であり、より好ましくは５．５～６．５である、項目１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項目１６．前記医薬組成物は、
（ａ）９０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～４０ｍＭの緩衝剤と、
（ｃ）０．００８％～０．０４％（ｗ／ｖ）の界面活性剤と、
１種又は複数種の（ｄ）１５０ｍＭ～６００ｍＭの安定化剤を含み、
前記医薬組成物のｐＨが５～７であり、好ましくは５．５～７であり、より好ましくは５．５～６．５である、項目１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項目１７．前記医薬組成物は、
（ａ）１２０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＳＬＰ抗体と、
（ｂ）１０ｍＭ～４０ｍＭの緩衝剤と、
（ｃ）０．００８％～０．０４％（ｗ／ｖ）の界面活性剤と、
１種又は複数種の（ｄ）１５０ｍＭ～６００ｍＭの安定化剤を含み、
前記医薬組成物のｐＨが５～７であり、好ましくは５．５～７であり、より好ましくは５．５～６．５である、項目１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項目１８．項目１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物を凍結乾燥させて得られる、抗ＴＳＬＰ抗体を含む凍結乾燥製剤。
項目１９．再溶解することで項目１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物を形成できる、抗ＴＳＬＰ抗体を含む凍結乾燥製剤。
項目２０．項目１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物、又は項目１８～１９のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤を収容している容器を含む、物品。
項目２１．必要な患者に治療有効量の項目１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物又は項目１８～１９のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤又は項目２０に記載の物品を投与することを含む、ＴＳＬＰ関連疾患を治療及び予防する方法。
項目２２．前記ＴＳＬＰ関連疾患は喘息、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎及び乾癬を含む、項目２１に記載の方法。
捕捉ＥＬＩＳＡにおけるヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４とヒトＴＳＬＰの結合能を示す図。 間接ＥＬＩＳＡにおけるヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４とカニクイザルＴＳＬＰの結合能を示す図。 競合ＥＬＩＳＡにおけるヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４の、ヒトＴＳＬＰとＴＳＬＰＲ／ＩＬ７Ｒの結合に対する阻害能力を示す図。 競合ＥＬＩＳＡにおけるヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４が参照品ＴｅｚｅｐｅｌｕｍａｂとヒトＴＳＬＰ結合を阻害する能力を示す図。 細胞ベースのリガンド遮断ＦＡＣＳアッセイにおいて、ヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４の、ヒトＴＳＬＰとヒトＴＳＬＰＲ及びＩＬ７Ｒを発現するエンジニアリング化ＢＡＦ３細胞の結合に対する阻害能力を示す図。 細胞ベースの機能アッセイにおいて、ヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（Ａ）及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（Ｂ）のＢＡＦ３細胞の生存及び増殖に対する阻害作用を示す図。 細胞ベースの機能アッセイにおいて、ヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（Ａ）及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（Ｂ）のＢＡＦ３細胞の生存及び増殖に対する阻害作用を示す図。 捕捉ＥＬＩＳＡにおけるヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ４）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ１）及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ４）とヒトＴＳＬＰの結合能を示す図。 競合ＥＬＩＳＡにおけるヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ４）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ１）及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ４）の、ヒトＴＳＬＰとＴＳＬＰＲ／ＩＬ７Ｒの結合に対する阻害能力を示す図。 競合ＥＬＩＳＡにおけるヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ４）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ１）及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ４）が参照品とヒトＴＳＬＰの結合を阻害する能力を示す図。 細胞ベースのリガンド遮断ＦＡＣＳアッセイにおいて、ヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ４）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ１）及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ４）の、ヒトＴＳＬＰとヒトＴＳＬＰＲ及びＩＬ７Ｒを発現するエンジニアリング化ＢＡＦ３細胞の結合に対する阻害能力を示す図。 細胞ベースの機能アッセイにおいて、ヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ４）（Ａ）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ１）及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ４）（Ｂ）の、ＢＡＦ３細胞の生存及び増殖に対する阻害作用を示す図。 細胞ベースの機能アッセイにおいて、ヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ４）（Ａ）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ１）及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ４）（Ｂ）の、ＢＡＦ３細胞の生存及び増殖に対する阻害作用を示す図。 細胞ベースのレポーター遺伝子アッセイにおいて、ヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ４）（Ａ）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ１）及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ４）（Ｂ）の、ヒトＴＳＬＰとエンジニアリング化ＨＥＫ２９３Ｔ細胞の相互作用に対する阻害能力を示す図。 細胞ベースのレポーター遺伝子アッセイにおいて、ヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ４）（Ａ）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ１）及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ４）（Ｂ）の、ヒトＴＳＬＰとエンジニアリング化ＨＥＫ２９３Ｔ細胞の相互作用に対する阻害能力を示す図。 ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ４）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ１）及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ４）抗体のタンパク質のサーマルシフトアッセイの結果を示す図。
本開示では、以下の説明は本開示の様々な実施の形態を説明するためのものだけである。
本開示をより容易に理解できるように、以下、技術用語及び科学用語を具体的に定義する。本明細書において、特に断りのない限り、本明細書で使用されるすべてのほかの技術用語及び科学用語は、本開示が属する分野の一般的な技術者が通常理解する意味を有する。
「リン酸塩緩衝剤」はリン酸イオンを含む緩衝剤である。リン酸塩緩衝剤の例としては、リン酸ナトリウム緩衝剤、リン酸カリウム緩衝剤等を含み、好ましいリン酸塩緩衝剤はリン酸ナトリウム緩衝剤である。
「酢酸塩緩衝剤」は酢酸イオンを含む緩衝剤である。酢酸塩緩衝剤の例としては、酢酸カリウム緩衝剤、酢酸アンモニウム緩衝剤、酢酸ナトリウム緩衝剤等を含み、好ましい酢酸塩緩衝剤は酢酸ナトリウム緩衝剤である。
「クエン酸塩緩衝剤」はクエン酸イオンを含む緩衝剤である。クエン酸塩緩衝剤の例としては、クエン酸ナトリウム緩衝剤、クエン酸カリウム緩衝剤、クエン酸カルシウム緩衝剤等を含み、好ましいクエン酸塩緩衝剤はクエン酸ナトリウム緩衝剤である。
「ヒスチジン緩衝剤」はヒスチジンイオンを含む緩衝剤である。ヒスチジン緩衝剤の実例としては、ヒスチジン－酢酸緩衝剤、ヒスチジン－塩酸緩衝剤、ヒスチジン－塩酸ヒスチジン緩衝剤を含み、好ましくは、ヒスチジン緩衝剤はヒスチジン（Ｌ－Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）から製造され、且つ酢酸又は塩酸でｐＨがさらに調整されたものである。
「緩衝剤」とは、薬学的に許容され、医薬組成物のｐＨを所望のｐＨ範囲に維持できるものを指す。本開示での使用に適している緩衝剤はリン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤又はヒスチジン緩衝剤を含む。好ましい実施の形態において、本開示での使用に適している緩衝剤はヒスチジン（Ｌ－Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）から製造され、且つ酢酸又は塩酸でｐＨがさらに調整されたヒスチジン緩衝剤である。
「安定化剤」とは、薬学的に許容され、医薬組成物における有効成分の安定性を維持するためのものを指す。本開示では、安定化剤はさらに、粘着防止剤及び／又は等張化剤の機能を有する。
「医薬組成物」は、任意により、特定の有効成分（例えば、抗体）を特定の量で含む生成物、及び任意により、特定の有効成分を特定の量で組み合わせて直接又は間接的に産生した任意の生成物を意図するものである。医薬組成物の目的は、抗体を製造及び患者への投与に適し、且つ貯蔵及びその後の使用時に生物学的活性及び／又は安定性を維持することにある。いくつかの形態において、前記医薬組成物は水溶性注射液であり、前記水溶性注射液は、凍結乾燥されていない水溶性製剤又は凍結乾燥粉から再構成された水溶性製剤を含むが、これらに限定されない。別のいくつかの形態において、前記医薬組成物は凍結乾燥製剤である。本開示では、「医薬組成物」と「製剤」は互換性があるものである。
「安定した」又は「安定化した」医薬組成物とは、有効成分（例えば、抗体）が保存されている間、その物理的安定性及び／又は化学的安定性及び／又は生物学的活性を実質的に維持する医薬組成物を指す。有効成分の安定性を測定するための各種分析技術がこの分野で利用可能であり、例えばＰｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２４７－３０１，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１０：２９－９０（１９９３）に記載されている。安定性は選択した温度、及びほかの保存条件のもとで選択した時間帯に測定することができる。例えば、有効成分は色及び／又は透明度の目視試験後、又はＵＶ光散乱法、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定した結果、顕著な凝集増加、沈殿及び／又は変性を示さない場合、前記有効成分は医薬組成物中で「その物理的安定性を維持する」。好ましくは、本開示に係る医薬組成物を使用する場合、例えばＳＥＣ－ＵＰＬＣ又は凝集形成を測定するためのほかのいずれかの適切な方法により、５％以下、４％以下、好ましくは３％以下の有効成分が凝集物（高分子不純物ともいう）を形成する。有効成分（例えば、抗体）が顕著な化学的変化を示さない場合、前記有効成分は医薬組成物中で「その化学的安定性を維持する」。化学的に変化した形態の抗体を検出し定量することにより、化学的安定性を評価することができる。一般的にタンパク質の化学構造を変化させるプロセスは、加水分解又は切断（例えば、サイズ排除クロマトグラフィー及びＳＤＳ－ＰＡＧＥなどの方法により評価）、酸化（例えば、質量分析法又はＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ／ＭＳと組み合わせたペプチドマッピングなどの方法により評価）、脱アミド作用（例えば、イオン交換クロマトグラフィー、キャピラリー等電点電気泳動、ペプチドマッピング、イソアスパラギン測定などの方法により評価）、及び異性化（イソアスパラギン含有量の測定、ペプチドマッピングなどの方法により評価）を含む。有効成分（例えば、抗体）の所定時間内の生物学的活性が、医薬組成物を製造するときに示す生物活性の所定範囲内である場合、有効成分は医薬組成物中で所定時間内で「その生物学的活性を維持する」。例えば、抗原結合アッセイにより決定される。以下の実施例ではまた、例えばＨＶＲＯＣ－Ｓ粘度計を用いて粘度を測定するなど医薬組成物の安定性を評価するためのほかの方法を記載する。好ましくは、本開示に係る医薬組成物は、約２０ｍｐａ・ｓ、約１９ｍｐａ・ｓ、約１８ｍｐａ・ｓ、約１５ｍｐａ・ｓ又はそれ以下の粘度を示す場合、低粘度であると考えられる。
「高分子不純物」又は「凝集物」とは、目的有効成分（例えば、抗体）よりも分子量が大きい不純物の総称である。
「電荷変異体」とは、抗体がグリコシル化、脱アミド化、酸化及び／又は異性化などにより、抗体分子に帯電した電荷の変化を直接又は間接的に引き起こした変異体を指す。これら電荷変異体は、キャピラリー等電点電気泳動（ＣＩＥＦ）や陽イオン交換高速液体クロマトグラフィー（ＣＥＸ－ＨＰＬＣ）などにより検出されることができる。
冠詞「１種」、「１つ」及び「前記」は、ここで、この冠詞の文法対象の１つ／１種又はそれ以上（つまり、少なくとも１つ／１種）。例えば、「１種／１つの医薬組成物」とは、１つ／１種又はそれ以上の医薬組成物を指す。
「約」又は「おおよそ」とは、数値がこの分野の一般の技術者により測定された具体的な数値の許容できる誤差範囲内であることを指す。この数値部分はどのように測るか又は測定するか（つまり、測定系の限界）に依存する。例えば、この分野では、「約」又は「おおよそ」は、１以内又は１を超える標準偏差を意味する。或いは、「約」又は「おおよそ」は、上記の数値に１５％、１０％、５％又は１％を加算又は減算した範囲を示す。また、特に生物学的システム又はプロセスにおいて、この用語は、最大で１桁分又は数値の５倍を意味することができる。本開示では、特に断りのない限り、「約ＸＸ」又は「おおよそＸＸ」又は「『ＸＸ』を実質的に含む」とは、この具体的な数値「ＸＸ」の許容できる誤差範囲内の数値を指す（数値「ＸＸ」そのもの、及びこの分野の一般の技術者により測定された当該数値の許容できる誤差範囲内の数値を含む）。
本明細書に記載されているように、特に断りのない限り、あらゆる百分率範囲、比率範囲又は整数範囲は、例示されている範囲の任意の整数の値、且つ場合によってその分数（例えば、整数の１０の１又は１００の１）を含むと理解されるべきである。
本開示の全文では、特に断りのない限り、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」及び「含有（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、前記工程又は要素或いは一群の工程又は要素を含むが、別の工程又は要素或いは一群の工程又は要素も除外されないと理解される。「…からなる」とは、「…からなる」に例示されているものを含み、且つそれに限られていることを意味する。このため、「…からなる」とは、例示されている要素が必要又は必須であり、且つほかの要素がないことを意味する。「実質的に…からなる」とは、例示されている任意の要素を含むが、これら要素の例えば本開示で詳細に記載されている活性又は作用に悪影響を与えず、又は寄与するほかの要素を含むことも可能なことを意味する。このため、「実質的に…からなる」とは、例示されている要素が必要又は必須であり、ほかの要素が任意により含んでもよいものであり、具体的に例示されている要素の活性又は作用に影響を与えるかによって存在するか存在しないことを意味する。
用語「ＴＳＬＰ」とは、胸腺間質性リンパ球新生因子を指す。用語「ＴＳＬＰ」は変異体、サブタイプ、相同物、オーソログ及びパラログを含む。例えば、一部の場合、ヒトＴＳＬＰタンパク質に特異的な抗体は、ヒト以外の種（例えば、サル）のＴＳＬＰタンパク質と交差反応することができる。ほかの実施の形態において、ヒトＴＳＬＰタンパク質に特異的な抗体は、ヒトＴＳＬＰタンパク質に完全に特異的であり、且つほかの種又はほかの種類のタンパク質と交差反応しなくてもよく、或いはほかの種のすべてではなく、ほかの種の一部に由来するＴＳＬＰと交差反応してもよい。
用語「ヒトＴＳＬＰ」とは、ヒトアミノ酸配列、例えばＧｅｎｂａｎｋ登録番号がＮＰ＿１４９０２４．１であるヒトＴＳＬＰのアミノ酸配列を含むＴＳＬＰタンパク質を指す。用語「サル又はアカゲザルＴＳＬＰ」及び「マウスＴＳＬＰ」はそれぞれサル及びマウスＴＳＬＰ配列を指し、例えば、それぞれＧｅｎｂａｎｋ登録番号がＮＰ＿００１１００５０３．１及びＮＰ＿０６７３４２．１であるアミノ酸配列を有する。
「抗体」は、全長抗体及びその任意の抗原結合断片（つまり、抗原結合部分）又は単鎖を含むと理解されるべきである。通常の全長抗体は、２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質であり、重鎖と軽鎖はジスルフィド結合により連結される。各重鎖は、重鎖の可変領域（ＶＨと略称）と重鎖の定常領域からなり、重鎖の定常領域はＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３の３つのドメインからなる。各軽鎖は、軽鎖の可変領域（ＶＬと略称）と軽鎖の定常領域からなり、軽鎖の定常領域は、１つドメインＣＬからなる。ＶＨ領域とＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる高可変領域と、その間にあるより保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）とさらに区分されることができる。各ＶＨとＶＬは、アミノ基末端からカルボキシル基末端までＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順で配列された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンの宿主組織又は因子との結合を仲介することができ、前記宿主組織或因子は複数種の免疫系細胞（例えば、エフェクター細胞）と古典的な補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む。
抗体の「抗原結合部分」（或いは、「抗体部分」と略称）は、抗体において抗原（例えば、ＴＳＬＰタンパク質）に特異的に結合する能力を保持する１つ又は複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により果たされ得ることが証明されている。抗体の「抗原結合部分」に含まれる結合断片の例は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１からなる単価の断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ部位でジスルフィド結合により連結される２つのＦａｂ断片を含む２価の断片であるＦ（ａｂ’）２断片、（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１からなるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体の単腕ＶＬ及びＶＨからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）、（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び（ｖｉｉ）単一可変ドメインと２つの定常ドメインを含む重鎖の可変領域であるナノ抗体を含む。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬ及びＶＨは別々の遺伝子によってコードされているが、組換え法を用いて、合成リンカーにより、ＶＬ及びＶＨ領域が対になって単価の分子（一本鎖Ｆｃ（ｓｃＦｖ）という。例えばＢｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；ａｎｄ Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照されたい。）を形成している単一のタンパク質鎖として作製することができる。これら一本鎖抗体も用語抗体の「抗原結合部分」に含まれている。これら抗体断片は、この分野の技術者公知の従来の技術により得、且つ全長抗体と同じ方法により、有用性についてスクリーニングされることができる。
「単離された抗体」とは、異なる抗原特異性を有するほかの抗体を実質的に含まない抗体（例えば、ＴＳＬＰタンパク質に特異的に結合する単離された抗体は、ＴＳＬＰタンパク質以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）を指す。しかし、ヒトＴＳＬＰタンパク質に特異的に結合する単離された抗体は、例えばほかの種に由来するＴＳＬＰタンパク質などほかの抗原に対する交差反応性を有する可能性がある。さらに、単離された抗体は、ほかの細胞材料及び／又は化学物質を実質的に含まない。
「マウス抗体」とは、可変領域におけるフレームワーク領域及びＣＤＲ領域がいずれもマウス生殖系列免疫グロブリン配列に由来する抗体のような抗体を含む。また、抗体に定常領域が含まれている場合、定常領域もマウス生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本開示に係るマウス抗体は、マウス生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏランダム突然変異又は点突然変異、或いはｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異によって導入される突然変異）を含んでもよい。しかし、本明細書で使用される用語「マウス抗体」はマウスフレームワーク領域配列にほかの哺乳動物種のＣＤＲ配列を挿入した抗体を含まない。
「キメラ抗体」とは、ヒト由来でない遺伝物質とヒト由来の遺伝物質を組み合わせて得られた抗体を指す。或いは、より大まかに言えば、キメラ抗体とは、ある種の遺伝物質と別の種の遺伝物質を組み合わせた抗体を指す。
「ヒト化抗体」とは、ヒトでない種に由来するが、そのタンパク質配列がヒトから天然に生成される抗体の類似性を高めるために修飾された抗体を指す。
「アイソタイプ」とは、重鎖の定常領域遺伝子によりコードされる抗体（例えば、ＩｇＭ又はＩｇＧ１）を指す。
「抗原を認識する抗体」及び「抗原に特異的な抗体／抗原に対して特異性を有する抗体」は、本明細書で用語「抗原に特異的に結合する抗体」と交互に使用される。
「ヒトＴＳＬＰに特異的に結合する」抗体は、ヒトＴＳＬＰタンパク質（また、１つ又は複数のヒトでない種のＴＳＬＰタンパク質でもよい） に結合するが、非ＴＳＬＰタンパク質に実質的に結合しない抗体を指す。好ましくは、抗体は「高親和性」でヒトＴＳＬＰタンパク質に結合し、即ちＫＤ値が５．０×１０－８Ｍ以下であり、好ましくは１．０×１０－８Ｍ以下であり、より好ましくは７．０×１０－９Ｍ以下である。
タンパク質又は細胞に「実質的に結合しない」とは、タンパク質又は細胞に結合しないか、高親和性で結合しないことを意味する。つまり、タンパク質又は細胞に結合するＫＤ値が１．０×１０－６Ｍ以上であり、好ましくは１．０×１０－５Ｍ以上であり、より好ましくは１．０×１０－４Ｍ以上であり、より好ましくは１．０×１０－３Ｍ以上であり、より好ましくは１．０×１０－２Ｍ以上である。
ＩｇＧ抗体に関する「高親和性」とは、抗原に対するＫＤ値が１．０×１０－６Ｍ以下であり、好ましくは５．０×１０－８Ｍ以下であり、より好ましくは１．０×１０－８Ｍ以下であり、より好ましくは７．０×１０－９Ｍ以下であり、より好ましくは１．０×１０－９Ｍ以下である。しかし、ほかの抗体アイソタイプでは、「高親和性」結合は異なり得る。例えば、ＩｇＭアイソタイプに関する「高親和性」結合とは、ＫＤ値が１０－６Ｍ以下であり、好ましくは１０－７Ｍ以下であり、より好ましくは１０－８Ｍ以下であることを意味する。
用語「Ｋａｓｓｏｃ」又は「Ｋａ」とは、特定の抗体－抗原相互作用の会合速度を指し、用語「Ｋｄｉｓ」又は「Ｋｄ」とは、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度を指す。用語「ＫＤ」とは、ＫｄとＫａの比（即ちＫｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される解離定数を指す。抗体のＫＤ値は、この分野に熟知されている方法により測定することができ、抗体ＫＤ値を測定するための好ましい方法として、表面プラズモン共鳴を用い、好ましくは例えばＢｉａｃｏｒｅＴＭシステムのようなバイオセンサーシステムを用いて測定する。
用語「ＥＣ５０」は、半数効果濃度とも呼ばれ、特定の曝露時間後にベースラインと最大値との間の中間で応答を誘導する抗体の濃度を指す。
用語「ＩＣ５０」、半数阻害濃度とも呼ばれ、抗体が存在しない場合に対して特異的な生物学的又は生化学的作用を５０％阻害する抗体濃度を指す。
「被験者」は任意のヒト又はヒト以外の動物を含む。「ヒト以外の動物」は例えば、すべての脊椎動物、例えば、ヒト以外の霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ニワトリ、両生類、爬虫類など、哺乳類及び非哺乳類を含むが、好ましくは、例えば、ヒト以外の霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ及びウマなどの哺乳動物である。
用語「治療有効量」とは、疾患又は病状（例えばＴＳＬＰ関連疾患）の症状を予防又は改善し、及び／又は疾患又は病状の重症度を軽減するのに十分な量を指す。治療有効量は、治療される疾患に関係しており、この分野の技術者が実際の有効量を容易に判断できると理解されるべきである。
本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体
本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗原結合部分は構造及び化学特性が以下及び実施例に記載される抗体であってもよい。抗体の重鎖／軽鎖の可変領域のアミノ酸ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓを以下の表１にまとめ、いくつかの抗体は同じＶＨ又はＶＬを有する。抗体の重鎖の定常領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１２又は３７で示されるアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ１重鎖の定常領域、又はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３で示されるアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ４重鎖の定常領域であってもよく、また、抗体の軽鎖の定常領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４で示されるアミノ酸配列を有するヒトκ軽鎖の定常領域であってもよい。これら抗体は、マウスＩｇＧ１又はＩｇＧ２重鎖の定常領域、及び／又はマウスκ軽鎖の定常領域を含んでもよい。この抗体は、ジスルフィド結合により連結される２本の重鎖と２本の軽鎖から構成されてもよく、重鎖の可変領域のＣ－末端が重鎖の定常領域のＮ－末端に連結され、軽鎖の可変領域のＣ－末端が軽鎖の定常領域のＮ－末端に連結される。
表１に示す重鎖の可変領域ＣＤＲｓ及び軽鎖の可変領域ＣＤＲｓはＫａｂａｔ付番システムによって定義されている。しかし、この分野に熟知されているように、ＣＤＲ領域は重鎖／軽鎖の可変領域配列に基づき、例えばＣｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、ＡｂＭ又はＣｏｎｔａｃｔ付番システム／方法などほかの付番システムによって決定されることもできる。
ヒトＴＳＬＰに結合するほかの抗ＴＳＬＰ抗体のＶＨ配列及びＶＬ配列（又はＣＤＲ配列）は、本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体のＶＨ配列及びＶＬ配列（又はＣＤＲ配列）と「混合及びマッチさせ」ることができる。好ましくは、ＶＨ鎖及びＶＬ鎖（又はこれら鎖におけるＣＤＲ）が混合及びマッチされる場合、特定のＶＨ／ＶＬ対に由来するＶＨ配列は類似する構造を有するＶＨ配列で置換される。同様に、好ましくは、特定のＶＨ／ＶＬ対に由来するＶＨ配列は類似する構造を有するＶＬ配列で置換される。
したがって、１つの実施の形態において、本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗原結合部分は、
（ａ）表１に示すアミノ酸配列を含む重鎖の可変領域と、
（ｂ）表１に示すアミノ酸配列、又は別のヒトＴＳＬＰに特異的に結合する抗ＴＳＬＰ抗体のＶＬを含む軽鎖の可変領域、
を含む。
Figure 2024512267000001
別の実施の形態において、本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗原結合部分は、
（ａ）表１に示す重鎖の可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と、
（ｂ）表１に示す軽鎖の可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、又は別のヒトＴＳＬＰに特異的に結合する抗ＴＳＬＰ抗体のＣＤＲｓ、
を含む。
別の実施の形態において、本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗原結合部分は、抗ＴＳＬＰ抗体の重鎖の可変領域ＣＤＲ２及びほかのヒトＴＳＬＰに結合する抗体のＣＤＲｓ、例えば別の抗ＴＳＬＰ抗体の重鎖の可変領域からのＣＤＲ１及び／又はＣＤＲ３、及び／又は軽鎖の可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３を含む。
この分野に熟知されているのは、ＣＤＲ１及び／又はＣＤＲ２ドメインに依存せず、ＣＤＲ３ドメインは単独で相同抗原に対する抗体の結合特異性を決定することができ、且つ共通するＣＤＲ３配列に基づき、同じ結合特異性を有する複数の抗体を予測的にい産生することができる。
別の実施の形態において、本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体は、抗ＴＳＬＰ抗体の重鎖の可変領域のＣＤＲ２及び少なくとも抗ＴＳＬＰ抗体の重鎖の可変領域及び／又は軽鎖の可変領域のＣＤＲ３、又は別の抗ＴＳＬＰ抗体の重鎖の可変領域及び／又は軽鎖の可変領域のＣＤＲ３を含み、この抗体はヒトＴＳＬＰに特異的に結合することができる。これら抗体は好ましくは、本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体と（ａ）競合してＴＳＬＰに結合し、（ｂ）機能的特性を維持し、（ｃ）同じエピトープに結合し、及び／又は（ｄ）類似する結合親和性を有する。別の実施の形態において、本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体はさらに、抗ＴＳＬＰ抗体の軽鎖の可変領域ＣＤＲ２、又は別の抗ＴＳＬＰ抗体の軽鎖の可変領域ＣＤＲ２を含んでもよく、この抗体はヒトＴＳＬＰに特異的に結合する。別の実施の形態において、本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体はさらに、抗ＴＳＬＰ抗体の重鎖の可変領域及び／又は軽鎖の可変領域ＣＤＲ１、又は別の抗ＴＳＬＰ抗体の重鎖の可変領域及び／又は軽鎖の可変領域ＣＤＲ１を含んでもよく、この抗体はヒトＴＳＬＰに特異的に結合する。
保存性修飾
別の実施の形態において、本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体は、１つ又は複数の保存性修飾により、本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体と異なる重鎖の可変領域及び／又は軽鎖の可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。この分野では、いくつかの保存性配列修飾により抗原の結合性は消えることがないと理解されるべきである。例えばＢｒｕｍｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ ３２：１１８０－８；ｄｅ Ｗｉｌｄｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．１０：８３５－４１；Ｋｏｍｉｓｓａｒｏｖ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２６８６４－２６８７０；Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４９：１６０５－１２；Ｋｅｌｌｅｙ ａｎｄ Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：６８６２－３５；Ａｄｉｂ－Ｃｏｎｑｕｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：３４１～６ａｎｄ Ｂｅｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．６：２８３５－４３を参照されたい。
したがって、１つの実施の形態において、本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体は、重鎖の可変領域及び／又は軽鎖の可変領域を含み、前記重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域はそれぞれＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ここで、
（ａ）重鎖の可変領域ＣＤＲ１は、表１に示す配列、及び／又はその保存性修飾を含み、及び／又は
（ｂ）重鎖の可変領域ＣＤＲ２は、表１に示す配列、及び／又はその保存性修飾を含み、及び／又は
（ｃ）重鎖の可変領域ＣＤＲ３は、表１に示す配列、及び／又はその保存性修飾を含み、及び／又は
（ｄ）軽鎖の可変領域ＣＤＲ１、及び／又はＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３は、表１に示す配列、及び／又はその保存性修飾を含み、及び
（ｅ）この抗体はヒトＴＳＬＰに特異的に結合する。
本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体は、例えばヒトＴＳＬＰに対する高親和性など１つ又は複数の機能的特性を有する。
複数の実施の形態において、本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体は例えば、マウス、ヒト、キメラ又はヒト化の抗体であってもよい。
本明細書で使用される用語「保存性配列修飾」とは、抗体の結合特性に顕著な影響を与えず、又はそれを顕著に変化させないアミノ酸修飾を指す。このような保存性修飾はアミノ酸置換、添加及び削除を含む。この分野に既知の標準技術、例えば点突然変異及びＰＣＲ媒介突然変異により、修飾を本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体に導入することができる。保存性アミノ酸置換は、アミノ酸残基を類似する側鎖を有するアミノ酸残基を用いる置換である。類似する側鎖を有するアミノ酸残基群はこの分野で知られているものである。したがって、本開示に係る医薬組成物における抗ＴＳＬＰ抗体のＣＤＲ領域における１つ又は複数のアミノ酸残基は、同じ側鎖を有する群のほかのアミノ酸残基で置換されることができ、且つ得られた抗体は本明細書に記載の機能アッセイによりその機能試験を行うことができる。
本開示における抗ＴＳＬＰ抗体の製造、精製方法は出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１３２８９の特許文献に記載されており、この出願書類のすべての内容は引用により本開示に組み込まれる。
明確のため、実施例を用いて本開示を説明するが、本開示の範囲は実施例により限定されるものではない。実施例における抗ＴＳＬＰ抗体１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９はＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１３２８９に記載の抗体１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９であり、マウス抗ＴＳＬＰ抗体１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９はＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１３２８９に記載の方法に従って、ハイブリドーマ技術により産生され、ｉｎ ｖｉｔｒｏ スクリーニングされた後に得られたものである。
実施例１ 抗ＴＳＬＰマウスモノクローナル抗体のヒト化
マウス抗ＴＳＬＰ抗体１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９をヒト化した。マウス抗体のヒト化は以下のように確立されたＣＤＲ移植方法により行われた。マウス抗体１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９ヒト化のための受容体骨格を選択するために、抗体軽鎖の可変領域及び重鎖の可変領域の配列をヒト免疫グロブリン遺伝子データベースとＢＬＡＳＴした。マウス抗体と最も相同性の高いヒト生殖系列抗体をヒト化受容体骨格として選択した。マウス抗体重鎖／軽鎖の可変領域ＣＤＲｓを選択した骨格に挿入し、さらに、より多くの候補の重鎖／軽鎖の可変領域を得るように、骨格における残基を変異させた。合計で１８個の例示的なヒト化１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９抗体、即ちｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１～ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１８を得、その重鎖／軽鎖の可変領域配列を表１に示す。
ヒト化１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９重鎖の可変領域及びヒトＩｇＧ４重鎖の定常領域（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）をコードするものを含むベクター、及びヒト化１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９軽鎖の可変領域及びヒトκ軽鎖の定常領域（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）を含むベクターを構築し、軽鎖構築体：重鎖構築体＝６０％：４０％の割合で、１ｍｇ／ｍＬのＰＥＩを用いて５０ｍＬ ２９３Ｆ懸濁細胞に瞬時にトランスフェクションした。フラスコで６日間培養した後、ヒト化抗体を含む細胞の上澄み液を収集し、上澄み液中の細胞を遠心沈殿させ、次に、細胞の上澄み液から上記１８種類の抗体を精製した。
実施例２ 例示的なヒト化抗ＴＳＬＰモノクローナル抗体の特徴付け
Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００システム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ、ＵＳＡ）により、精製した例示的なヒト化１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９抗体とヒトＴＳＬＰの結合親和性及び結合動力学を評価した。
簡単に言えば、社内合成された組換えヒトＴＳＬＰ－ｈｉｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）又はカニクイザルＴＳＬＰ－ｈｉｓタンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）をＣＨ３ＣＯＯＮａ緩衝液（由Ｂｉｏｃｏｒｅから提供）に溶解させ、最終濃度が１０μｇ／ｍＬであり、次に、使用Ｂｉａｃｏｒｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ，ＵＳＡ）から提供された標準的なアミンカップリングキットを用い、第一級アミン基によりそれをＣＭ５チップ（カルボキシメチルグルカンコーティングチップ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃ＢＲ１００５３０） に共有結合した。エタノールアミンでバイオセンサー表面の未反応部を封止した。次に、それぞれ段階希釈された精製済みヒト化１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９抗体（１００ｎＭを開始濃度としてＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液で２倍段階希釈）と参照品Ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ（ＴＳＬＰ－ＢＭとも呼ばれる。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５及び３６で示される重鎖と軽鎖を用いて社内調製し、１００ｎＭを開始濃度としてＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液で２倍段階希釈）を５０μＬ／ｍｉｎＨの流速でチップを流れた。抗原－抗体結合動力学を４分間追跡し、且つ解離動力学を１３分間追跡した。ＢＩＡｃｏｒｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアにより結合及び解離曲線を１：１ Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデルに当てはめ、且つＫＤ、Ｋａ及びＫｄ値を測定し、結果を以下の表２に示す。
Figure 2024512267000002
Ｂｉａｃｏｒｅで測定されたＫｄ値の下限値が１．００Ｅ－０５であり、また、かかるセンシングマップから１．００Ｅ－０５未満のＫｄ値を大まかに計算することができる。結果として、すべてのヒト化１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９抗体とヒトＴＳＬＰの結合親和性はＴｅｚｅｐｅｌｕｍａｂよりも高かった。
実施例３ ヒト化抗ＴＳＬＰ抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４の特徴付け
ヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４を選択してさらに特徴付けた。具体的に、実施例２及び下記の方法に従って、Ｂｉａｃｏｒｅ、捕捉ＥＬＩＳＡ、間接ＥＬＩＳＡ、競合ＥＬＩＳＡ、細胞ベースのリガンド遮断ＦＡＣＳ及び細胞ベースの機能アッセイにより、それらのヒト及びカニクイザルＴＳＬＰに対する結合親和性／能力及びほかの機能を測定し、結果を以下の表３、及び図１～５、６Ａ～６Ｂに示す。
捕捉ＥＬＩＳＡでは、ＰＢＳに溶解した２μｇ／ｍＬアフィニティー精製済みヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０９－００５－０９８）を９６ウェルプレートに吸着させ、１００μＬ／ウェルとし、４℃で一晩インキュベートした。洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０、ＰＢＳＴ）でプレートを４回洗浄し、次に、各ウェルに２００μＬのブロッキン緩衝液（５％ｗ／ｖ脱脂牛乳を含むＰＢＳＴ）を加え、３７℃で２ｈブロッキングした。プレートを再度洗浄し、１００μＬ／ウェルの段階希釈（６６．７ｎＭを開始濃度として、２．５％脱脂牛乳を含むＰＢＳＴで５倍段階希釈）された本開示に係るヒト化抗ＴＳＬＰ抗体、Ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ又はｈＩｇＧ（Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎｃ．）を加え、３７℃で４０ｍｉｎ共インキュベーションし、次に、プレートを再度４回洗浄した。捕捉抗体の９６ウェルプレートに１００μＬ／ウェルビオチン標識ヒトＴＳＬＰ－ｈｉｓタンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、社内調製、２．５％脱脂牛乳を含むＰＢＳＴに溶解、最終濃度０．２３ｎＭ）を加え、３７℃で４０ｍｉｎ共インキュベーションし、プレートを４回洗浄し、次に、各ウェルに１００μＬのＨＲＰ標識ストレプトマイシン（ＰＢＳＴで１：１００００で希釈、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、０１６－０３０－０８４）を加え、３７℃で４０ｍｉｎインキュベートした。最後の洗浄後、プレートに１００μＬ／ウェルのＴＭＢ（Ｉｎｎｏｒｅａｇｅｎｔｓ）を加えてインキュベートした。１５ｍｉｎ後に、室温で５０μＬ／ウェルの１Ｍ Ｈ２ＳＯ４を加え反応を停止し、マイクロプレートリーダーで２波長モードで（ＴＭＢ検出波長４５０ｎｍ、対照波長６３０ｎｍ）各ウェルの吸光度を読み取った。ＯＤ（４５０－６３０）値及び対応する抗体濃度をグラフにした。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによりデータを分析し、且つＥＣ５０値を得た。いくつかの抗体の結果を図１に示す。
間接ＥＬＩＳＡでは、炭酸塩／重炭酸塩緩衝液（ｐＨ９．６）に溶解した２μｇ／ｍＬカニクイザルＴＳＬＰ－ｈｉｓタンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９、社内調製）を９６ウェルプレートに吸着させ、１００μＬ／ウェルとして、４℃で一晩インキュベートした。洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０．ＰＢＳＴ）でプレートを４回洗浄し、次に、各ウェルに２００μＬのブロッキング緩衝液（５％ｗ／ｖ脱脂牛乳を含むＰＢＳＴ）を加え、３７℃で２ｈブロッキングした。プレートを再度洗浄し、１００μＬ／ウェルの段階希釈（６６．７ｎＭを開始濃度として、２．５％脱脂牛乳を含むＰＢＳＴで５倍段階希釈）された本開示に係るヒト化抗ＴＳＬＰ抗体、Ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ又はｈＩｇＧを加え、３７℃で４０ｍｉｎインキュベートした。プレートを再度４回洗浄し、１００μＬ／ウェルのペルオキシダーゼ標識のアフィニティー精製Ｆ（ａｂ’）２断片化ヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、１０９－０３６－０９８）を加え、３７℃で４０ｍｉｎインキュベートした。最後の洗浄後、１００μＬ／ウェルのＴＭＢ（Ｉｎｎｏｒｅａｇｅｎｔｓ）を加えてインキュベートした。１５ｍｉｎ後に、室温で５０μＬ／ウェルの１Ｍ Ｈ２ＳＯ４を加えて反応を停止し、マイクロプレートリーダーで２波長モードで（ＴＭＢ検出波長４５０ｎｍ、対照波長６３０ｎｍ）各ウェルの吸光度を読み取った。ＯＤ（４５０－６３０）値及び対応する抗体濃度をグラフにした。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによりデータを分析し、且つＥＣ５０値を得た。いくつかの抗体の結果を図２に示す。
競合ＥＬＩＳＡ法により、ヒト化抗ＴＳＬＰ抗体がＴＳＬＰとＴＳＬＰＲ／ＩＬ７Ｒの結合を阻害する能力を測定した。簡単に言えば、ＴＳＬＰＲ－Ｆｃタンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０、社内調製）をＰＢＳに溶解させ、最終濃度が１μｇ／ｍＬであり、ＩＬ７Ｒａ－Ｆｃタンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１、社内調製）をＰＢＳに溶解させ、最終濃度が１μｇ／ｍＬであり、上記２種の溶液（それぞれ１００μＬ）を９６ウェルプレートに吸着させ、４℃で一晩インキュベートした。翌日、洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０．ＰＢＳＴ）でプレートを洗浄し、５％ｗ／ｖ脱脂牛乳を含むＰＢＳＴを加え、３７℃で２ｈブロッキングした。次に、洗浄緩衝液でプレートを洗浄した。ビオチン標識ヒトＴＳＬＰ－Ｆｃ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２、社内調製、２．５％脱脂牛乳を含むＰＢＳＴに溶解、最終濃度０．２９ｎＭ）でヒト化抗ＴＳＬＰ抗体又は対照品を希釈し、６６．７ｎＭを開始濃度として、３倍段階希釈し、室温で４０ｍｉｎインキュベートした。次に、１００μＬ／ウェルの抗体／ＴＳＬＰ－Ｆｃ混合物をＴＳＬＰＲ／ＩＬ７Ｒを吸着させたプレートに加えた。３７℃で４０ｍｉｎインキュベートした後、洗浄緩衝液でプレートを４回洗浄した。次に、ＴＳＬＰＲ／ＩＬ７Ｒに結合したビオチン標識ヒトＴＳＬＰ－Ｆｃを検出するために、ＨＲＰ標識ストレプトマイシンを加え、３７℃で４０ｍｉｎインキュベートした。洗浄緩衝液でプレートを再度洗浄した。最後に、ＴＭＢを加え、１Ｍ Ｈ２ＳＯ４で反応を停止した。マイクロプレートリーダーで２波長モードで（ＴＭＢ検出波長４５０ｎｍ、対照波長６３０ｎｍ）各ウェルの吸光度を読み取り、次に、ＯＤ（４５０－６３０）値及び対応する抗体濃度をグラフにした。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによりデータを分析し、ＩＣ５０値を得た。いくつかの抗体の結果を図３に示す。
競合ＥＬＩＳＡ法により、ヒト化抗ＴＳＬＰ抗体が参照品（Ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ）とヒトＴＳＬＰの結合を阻害する能力を測定した。簡単に言えば、ＰＢＳに溶解した２μｇ／ｍＬのＴｅｚｅｐｅｌｕｍａｂを１００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに吸着させ、４℃で一晩インキュベートした。翌日、洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０．ＰＢＳＴ）でプレートを洗浄し、５％ｗ／ｖ脱脂牛乳を含むＰＢＳＴを加え、３７℃で２ｈブロッキングした。同時に、ビオチン標識ヒトＴＳＬＰ－Ｆｃ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２、２．５％脱脂牛乳を含むＰＢＳＴに溶解、最終濃度が０．０４７ｎＭであり）で抗ＴＳＬＰ抗体又は対照品を希釈し、４０ｎＭを開始濃度として４倍段階希釈し、室温で４０ｍｉｎインキュベートした。次に、１００μＬ／ウェルの抗体／ＴＳＬＰ－Ｆｃ－ビオチン混合物を参照品を吸着させた９６ウェルプレートに加えた。３７℃で４０ｍｉｎインキュベートした後、洗浄緩衝液でプレートを４回洗浄した。次に、参照品に結合したビオチン標識ヒトＴＳＬＰ－Ｆｃを検出するために、ＨＲＰ標識ストレプトマイシンを加え、３７℃で４０ｍｉｎインキュベートした。最後に、洗浄緩衝液でプレートを洗浄した。ＴＭＢを加え、１Ｍ Ｈ２ＳＯ４で反応を停止した。マイクロプレートリーダーで２波長モードで（ＴＭＢ検出波長４５０ｎｍ、対照波長６３０ｎｍ）各ウェルの吸光度を読み取り、次に、ＯＤ（４５０－６３０）値及び対応する抗体濃度をグラフにした。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによりデータを分析し、ＩＣ５０値を得た。いくつかの抗体の結果を図４に示す。
細胞ベースのリガンド遮断ＦＡＣＳでは、細胞表面にヒトＴＳＬＰＲ（ｕｎｉｐｒｏｔ Ｎｏ．Ｑ９ＨＣ７３．１の第１～３７１位アミノ酸残基、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）及びヒトＩＬ７Ｒ（ｕｎｉｐｒｏｔ Ｎｏ．Ｐ１６８７１．１の第１～４５９位アミノ酸残基、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）を発現する細胞系ＢＡＦ３－３Ｅ６を用い、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）によりヒト化抗ＴＳＬＰ抗体がＴＳＬＰ－Ｆｃタンパク質と細胞表面ＴＳＬＰＲ／ＩＬ７Ｒの結合を阻害する活性を評価した。ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ３０００トランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）の説明に従って、組換えプラスミドｐＣＭＶ－Ｔ－Ｐ（ＥｃｏＲＩとＸｂａｌのサイト間にＴＳＬＰＲのコード配列を挿入）及び組換えプラスミドｐＣＭＶ３－ＳＰ（ＨｉｎｄＩＩＩとＸｂａｌの間にＩＬ７Ｒのコード配列を挿入）を用いてＢＡＦ３細胞（ｉＣｅｌｌ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．、ＭＩＭＣＬ－０２１）をトランスフェクションし、ＢＡＦ３－３Ｅ６細胞系を作製した。簡単に言えば、ヒトＴＳＬＰ－Ｆｃ溶液（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２、社内調製、ＦＡＣＳ緩衝液に溶解、最終濃度０．３８ｎＭ）で本開示に係る抗ＴＳＬＰ抗体、参照品又は陰性対照ｈＩｇＧ（静脈内注射用ヒト免疫グロブリン（ｐＨ４）（Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎｃ．）を希釈し、３０ｎＭを開始濃度として２倍段階希釈し、室温で４０ｍｉｎインキュベートした。細胞培養フラスコからＢＡＦ３－３Ｅ６細胞を収集し、２回洗浄し、次に、２％ｖ／ｖウシ胎児血清を含むリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）に最懸濁した（ＦＡＣＳ緩衝液）。１×１０５個細胞／ウェルを含む９６ウェルプレートに１００μＬ／ウェルの抗体／ＴＳＬＰ－Ｆｃ－ビオチン混合物を加え、４℃で４０ｍｉｎインキュベートした。ＦＡＣＳ緩衝液で細胞を２回洗浄し、次に、１００μＬ／ウェルのＲ－フィコエリスリン標識ストレプトマイシン（ＦＡＣＳ緩衝液で１：１０００で希釈、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、０１６－１１０－０８４）を加え、４℃で遮光して４０ｍｉｎインキュベートした。細胞を２回洗浄し、ＦＡＣＳ緩衝液に最懸濁した。Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩ－ＨＴＳにより蛍光値を測定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによりデータを分析し、ＩＣ５０値を得た。いくつかの抗体の結果を図５に示す。
ＢＡＦ３細胞の増殖及び生存は通常、ＩＬ－３に依存するが、これら細胞をエンジニアリング改造によりヒトＴＳＬＰＲ及びヒトＩＬ７Ｒを発現し、且つ細胞培地でＴＳＬＰを加えた場合、ＩＬ－３なしで生存することができる。細胞ベースの機能アッセイの方法では、ヒト化抗ＴＳＬＰ抗体のＴＳＬＰＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）／ＩＬ７Ｒ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）を発現するＢＡＦ３－３Ｅ６細胞増殖に対する阻害活性をさらに検出した。簡単に言えば、８×ｌ０３個の対数増殖期のＢＡＦ３－３Ｅ６細胞を含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、Ａ１０４９１－０１）を１００μＬで９６ウェルプレートに播種し、ここで、ＲＰＭＩ１６４０培地は１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ａ１００９９－１４１）を含む。次に、５０μＬのヒトＴＳＬＰ－ｈｉｓタンパク質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、社内調製、ＲＰＭＩ－１６４０に溶解、最終濃度６．４ｎｇ／ｍＬ）を５０μＬヒト化抗ＴＳＬＰ抗体又は対照品（４０μｇ／ｍＬを開始濃度として培地で５倍段階希釈）と混合、且つ混合物を室温で３０ｍｉｎインキュベートした。次に、１００μＬ／ウェルの抗体／ＴＳＬＰ－ｈｉｓ混合物をＢＡＦ３－３Ｅ６細胞を含む９６ウェルプレートに加え、３７℃で、ＣＯ２を含む培養箱で７２ｈ培養した。その後、細胞を含む９６ウェルプレートとＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞活力測定キット（Ｐｒｏｍｅｇ、Ｇ７５７２、５０μＬ／ウェル）を３７℃で１０ｍｉｎインキュベートした。Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ（登録商標） ２００Ｐｒｏにより化学発光値を測定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによりデータを分析し、ＩＣ５０値を得た。いくつかの抗体の結果を図６Ａ～６Ｂに示す。
データによれば、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４は親マウス及びキメラ抗体と同等のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を示した。
表３、図１及び図２に示すように、参照品と比べ、ヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４は、ヒトＴＳＬＰとの結合親和性／活性がより高く、カニクイザルＴＳＬＰとの結合親和性／能力が同等であった。
図３及び５には、ヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４はヒトＴＳＬＰとヒトＴＳＬＰＲ／ＩＬ７Ｒの結合を阻害できることが示されている。
図６Ａ～６Ｂには、ヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４がＴＳＬＰとＴＳＬＰＲ／ＩＬ７Ｒの相互作用を阻害できるため、低抗体濃度でＴＳＬＰ経路の阻害及びＢＡＦ３－３Ｅ６細胞の死亡を引き起こしたのに対して、参照品は高い抗体レベルでないと、このような効果を発揮できないことが示されている。
Figure 2024512267000003
その後、実施例２～３の方法及び下記の方法に従って、Ｂｉａｃｏｒｅ、捕捉ＥＬＩＳＡ、競合ＥＬＩＳＡ、細胞ベースのリガンド遮断ＦＡＣＳ、細胞ベースの機能アッセイ、細胞ベースのレポーター遺伝子測定及びタンパク質のサーマルシフトアッセイ法により、ヒト及びカニクイザルＴＳＬＰに対する結合親和性／能力及びほかの機能について、ヒトＩｇＧ１重鎖の定常領域（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）及びヒトκ軽鎖の定常領域（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）を有するヒト化抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４と、ヒトＩｇＧ４重鎖の定常領域（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）及びヒトκ軽鎖の定常領域（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）を有するｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４を比較した。結果を図７～１０、１１Ａ～１１Ｂ、１２Ａ～１２Ｂ及び１３に示す。
４つの抗ＴＳＬＰヒト化抗体の熱的安定性を測定するために、ＧｌｏＭｅｌｔＴＭサーマルシフトタンパク質安定性キット（Ｂｉｏｔｉｕｍ、３３０２２－Ｔ）を用い、タンパク質のサーマルシフトアッセイ法によりＴｍ（融解温度）を測定した。簡単に言えば、ＧｌｏＭｅｌｔＴＭ染料を室温まで解凍した。染料を含むバイアルをボルテックスさせて遠心させた。次に、５μＬ ２００×染料を９５μＬ ＰＢＳに加えて１０×染料を製造した。反応系に２μＬ １０×染料及び１０μｇヒト化抗体を加え、ＰＢＳを総反応体積が２０μＬとなるまで加えた。染料及び抗体を含む遠心管を一時遠心させ、且つリアルタイムＰＣＲ熱循環器（Ｒｏｃｈｅ、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０ＩＩ）に入れ、この熱循環器のＭｅｌｔ Ｃｕｒｖｅプログラムのパラメータは表４に示すとおりである。
Figure 2024512267000004
細胞ベースのレポーター遺伝子測定では、細胞表面にヒトＴＳＬＰＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）及びヒトＩＬ７Ｒ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）を発現するレポーター遺伝子細胞系ＨＥＫ２９３Ｔ－ＴＳＬＰＲ／ＩＬ７Ｒ／ＳＴＡＴ５－Ｌｕｃを用いた。ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ３０００トランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）の説明に従い、組換えプラスミドｐＣＭＶ－Ｔ－Ｐ（ＥｃｏＲＩとＸｂａｌのサイト間にＴＳＬＰＲのコード配列を挿入）、組換えプラスミドｐＣＭＶ３－ＳＰ（ＨｉｎｄＩＩＩとＸｂａｌの間にＩＬ７Ｒのコード配列を挿入）及びｐＧＬ４．５２［ｌｕｃ２Ｐ／ＳＴＡＴ５ＲＥ／Ｈｙｇｒｏ］（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１１２６８）をトランスフェクションし、ＨＥＫ２９３Ｔ－ＴＳＬＰＲ／ＩＬ７Ｒ／ＳＴＡＴ５－Ｌｕｃ細胞を社内調製した。簡単に言えば、細胞培養フラスコからＨＥＫ２９３Ｔ－ＴＳＬＰＲ／ＩＬ７Ｒ／ＳＴＡＴ５－Ｌｕｃ細胞を収集した。次に、１００μＬ ５×ｌ０４個細胞を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、１０５６６－０１６）を９６ウェル細胞培養プレート （Ｃｏｒｎｉｎｇ、３０２１８０２６）に播種し、ここで、ＤＭＥＭ培地は１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、１００９９－１４１）を含む。同時に、５０μＬヒトＴＳＬＰ－ｈｉｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地に溶解、最終濃度１６０ｎｇ／ｍＬ）をそれぞれ、５０μＬ段階希釈された抗ＴＳＬＰ抗体ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ４）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ１）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ４）及びＴｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ（２００μｇ／ｍＬを開始濃度として、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で５倍段階希釈）と混合させ、室温で３０ｍｉｎインキュベートした。次に、１００μＬ／ウェルの抗ＴＳＬＰ抗体／ＴＳＬＰ－ｈｉｓの混合物を９６ウェル細胞培養プレートに加え、３７℃で、ＣＯ２を含む培養箱で１６～１８ｈ培養した。各ウェルから１００μＬの上澄み液を棄却し、次に、５０μＬ／ウェルのルシフェラーゼ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ６１２０）を加えた。１０ｍｉｎ後、Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００Ｐｒｏプレートリーダーを用いてプレートを分析した。Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍソフトウェアにより発光信号のデータを分析し、ＩＣ５０値を得た。
図７、８、１０、１１Ａ～１１Ｂ及び１２Ａ～１２Ｂに示すように、Ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂと比べ、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ４）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ１）及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ４）はｉｎ ｖｉｔｒｏで、同等以上のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を有する。特に、図１１Ａ～１１Ｂ及び１２Ａ～１２Ｂに示すように、ヒト化抗体は、参照品濃度よりも遥かに低い抗体濃度でＴＳＬＰとＴＳＬＰＲ／ＩＬ７Ｒの相互作用を阻害することで、ＴＳＬＰ経路の阻害及びＢＡＦ３－３Ｅ６細胞の死亡をもたらすことができた。
図１３に示すように、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ４）、ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ１）及びｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ１４（ＩｇＧ４）は、融解温度（Ｔ１、Ｔ２）がそれぞれ（６９．５℃、８０℃）、（６６．５℃、７６℃）、（６９．５℃、８０℃）及び（６６．５℃、７６℃）であった。
実施例４ 医薬組成物のスクリーニング
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＵＰＬＣ）：サンプルにおける抗体の純度を測定するために用いられ、Ｔｈｅｒｍｏ ＶａｎｑｕｉｓＨＦ高速液体クロマトグラフ、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＥＨ ＳＥＣ Ｃｏｌｕｍｎ（２００Å）ゲルろ過クロマトグラフィー、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＥＨ ＳＥＣ Ｇｕａｒｄ Ｃｏｌｕｍｎ（２００Å）をガードカラムとし、５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液－２００ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液（ｐＨ７．０）を移動相として溶出し、検出波長を２８０ｎｍとした。面積百分率法により高分子不純物及び免疫グロブリン単体の百分率での含有量を計算した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＭｉｃｒｏＣａｌ ＶＰ－Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ＤＳＣ（Ｍａｌｖｅｒｎ）を用いてサンプルの融解温度（Ｔｍ）を分析し、サンプルを濃度が１ｍｇ／ｍＬとなるまで希釈し、プログラムとして、走査開始温度を２０℃とし、走査終了温度を１１０℃とし、昇温速度を６０℃／ｈとした。
Ｄｙｎａｐｒｏｐｌａｔｅ ＲｅａｄｅｒＩＩＩ（Ｗｙａｔｔ）を用いてサンプルの凝集温度（Ｔａｇｇ）を検出し、サンプルを３８４ウェルサンプルトレイに加え、プレートシールでプレートを封止し、３８４ウェルサンプルトレイを遠心させて気泡を除去し、次に、検出し、プログラムとして、３５℃から８５℃まで昇温させ、走査時間を５秒間とした。
ＨＶＲＯＣ－Ｓ粘度計（Ｒｈｅｏｓｅｎｓｅ）を用いてサンプルの粘度を分析し、Ａｕｔｏモードを選択し、検出結果を記録した。
画像キャピラリー等電点電気泳動（ＣＩＥＦ）：サンプルの電荷変異体を測定するために用いられ、Ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｍｐｌｅ ｉＣＥ３画像キャピラリー等電点電気泳動装置、Ｍａｕｒｉｃｅ高速全自動タンパク質特性評価システム、ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅコーティング石英キャピラリー、紫外線検出器を用いて、紫外線検出波長２８０ｎｍで検出した。サンプル注入時間を６０秒間とし、１５００Ｖで１分間予備フォーカシングし、３０００Ｖで５分間フォーカシングした。面積百分率法により電荷変異体のピーク面積百分率を計算した。
ＣＥ－ＳＤＳ還元電気泳動：Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｐａ ８００Ｐｌｕｓ生物製剤解析システム、内径５０μｍ、全長３１ｃｍ、有効長２１ｃｍの無コーティング－溶融石英キャピラリー、ＰＤＡ検出器を用い、検出波長２２０ｎｍで検出した。面積百分率法により軽鎖、重鎖及び非グリコシル化重鎖の補正後ピーク面積百分率を計算した。ＣＥ－ＳＤＳ非還元電気泳動：Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｐａ ８００Ｐｌｕｓ生物製剤解析システム、内径５０μｍ、全長３１ｃｍ、有効長２１ｃｍの無コーティング－溶融石英キャピラリー、ＰＤＡ検出器を用い、検出波長２２０ｎｍで検出した。面積百分率法により主ピークの補正後ピーク面積百分率を計算した。
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ法）により生物学的活性を検出し、２μｇ／ｍＬのＴＳＬＰタンパク質（Ｓｉｎｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、１６１３５－Ｈ０８Ｈ）を９６ウェルプレートに吸着させ、１００μＬ／ウェルとし、２～８℃で一晩インキュベートした。９６ウェルプレートを洗浄した後、各ウェルに２５０μＬのブロッキング液（３％ＢＳＡを含むＰＢＳ溶液）を加え、２５℃で２時間インキュベートした。９６ウェルプレートを洗浄した後、それぞれ段階希釈された参照品及び供試品（開始濃度４０００ｎｇ／ｍＬ、４倍段階希釈、合計で７つの希釈段階）を加え、２５℃で２時間インキュベートした。ここで、参照品はプロセスを代表できる医薬組成物サンプルであり、供試品は測定される医薬組成物サンプルであり、製造方法は後述する。９６ウェルプレートを洗浄した後、１００μＬ／ウェルでＨＲＰ標識ヒツジ抗ヒト抗体（ＰｅｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＦ８０２００１ＥＡ、取扱説明書に従って希釈）を加え、２５℃で１時間インキュベートした。９６ウェルプレートを洗浄した後、各ウェルに１００μＬ ＴＭＢを加え、２５℃で遮光して５分間インキュベートした。最後に、１Ｍ Ｈ２ＳＯ４を加えて発色を停止し、室温で５分間置いた後、マイクロプレートリーダーを用いて検出し、６５０ｎｍを対照波長とし、４５０ｎｍ波長で吸光度を測定し、測定結果を記録した。供試品の生物学的活性（％）＝（参照品ＥＣ５０値／供試品ＥＣ５０値）×１００％
緩衝剤の調製：リン酸ナトリウム緩衝剤は、リン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）及びリン酸水素二ナトリウム12水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ）から調製され、例えば、２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ６．０）は、約２．５４ｇ／Ｌ ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ及び約０．５７３ｇ／Ｌ Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏから調製される。酢酸ナトリウム緩衝剤は、無水酢酸ナトリウム及び酢酸から調製され、例えば、２０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ６．０）は、約１．５８ｇ／Ｌ無水酢酸ナトリウム及び約０．１１６ｇ／Ｌ酢酸から調製される。ヒスチジン緩衝剤は、ヒスチジン（Ｌ－Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）から調製され、酢酸で目的ｐＨまで調整され、例えば、２０ｍＭヒスチジン緩衝剤（ｐＨ６．０）は約３．１ｇ／Ｌヒスチジンから調製され、酢酸でｐＨを６まで調整される。
限外ろ過遠心により、抗ＴＳＬＰ抗体（ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）’、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７で示されるヒトＩｇＧ１重鎖の定常領域及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４で示されるヒトκ軽鎖の定常領域を有する）を表５に示すスクリーニングした緩衝剤に置き換え、置換えが完了した後に濃縮させ、表５に示すスクリーニングした医薬組成物に対してそれぞれ賦形剤を添加した。均一に混合した後、０．２２μｍろ過膜を通してろ過除菌した。それぞれの医薬組成物のＴｍ値、Ｔａｇｇ値及びＳＥＣ－ＵＰＬＣの検出結果を表５に示す。
Figure 2024512267000005
例示的に、緩衝剤としてヒスチジン緩衝剤を選択し、さらにスクリーニングし、限外ろ過遠心により、抗ＴＳＬＰ抗体（ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）’、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７で示されるヒトＩｇＧ１重鎖の定常領域及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４で示されるヒトκ軽鎖の定常領域を有する）を表６に示すスクリーニングしたヒスチジン緩衝剤に置き換え、置換えが完了した後に濃縮させ、按照表６に示すスクリーニングした医薬組成物に対してそれぞれ賦形剤を添加した。均一に混合した後、０．２２μｍろ過膜を通してろ過除菌した。それぞれの医薬組成物のＴｍ値、Ｔａｇｇ値、粘度及びＳＥＣ－ＵＰＬＣの検出結果を表６に示す。
Figure 2024512267000006
例示的に、緩衝剤としてヒスチジン緩衝剤を選択し、さらにスクリーニングし、限外ろ過遠心により、抗ＴＳＬＰ抗体（ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）’、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７で示されるヒトＩｇＧ１重鎖の定常領域及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４で示されるヒトκ軽鎖の定常領域を有する）を表７に示すスクリーニングしたヒスチジン緩衝剤に置き換え、置換えが完了した後に濃縮させ、表７に示すスクリーニングした医薬組成物に対してそれぞれ賦形剤を添加した。均一に混合した後、０．２２μｍろ過膜を通してろ過除菌した。それぞれの医薬組成物の外観、可視可能な異物、生物学的活性、粘度及びＳＥＣ－ＵＰＬＣの検出結果を表７に示し、それぞれの医薬組成物の２～８℃での安定性検討結果を表８に示す。
Figure 2024512267000007
Figure 2024512267000008
例示的に、緩衝剤としてヒスチジン緩衝剤を、及び安定化剤としてプロリンを選択し、さらにスクリーニングし、限外ろ過遠心により、抗ＴＳＬＰ抗体（ｈｕ１Ｃ５Ｆ１２Ｅ９－Ｖ８（ＩｇＧ１）’、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７で示されるヒトＩｇＧ１重鎖の定常領域及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４で示されるヒトκ軽鎖の定常領域を有する）を表９に示すスクリーニングしたヒスチジン緩衝剤（酢酸でｐＨを５．８に調整）に置き換え、置換えが完了した後に濃縮させ、表９に示すスクリーニングした医薬組成物に対してそれぞれ賦形剤を添加した。均一に混合した後、０．２２μｍろ過膜を通してろ過除菌した。それぞれの医薬組成物の粘度、ＳＥＣ－ＵＰＬＣ、ＣＩＥＦ及びＣＥ－ＳＤＳ検出結果を表１０に示す。
Figure 2024512267000009
Figure 2024512267000010
例示的に、表９に示す医薬組成物Ｆ２を用いて２～８℃での安定性を考察し、医薬組成物Ｆ２の２～８℃での安定性検討結果を表１１に示す。
Figure 2024512267000011
この分野の技術者であれば、本発明はその精神及び趣旨を逸脱しない範囲でほかの具体的な形態で実施できることを理解されるべきである。上記の明細書において、本発明は例示的な実施の形態のみ開示しており、ほかの変化も本発明の範囲に含まれると理解されるべきである。したがって、本発明は本明細書に詳細に説明されている具体的な実施の形態に限定されるものではない。逆に、本発明の範囲及び内容については、添付の特許請求の範囲を参照すべきである。

Claims (15)

  1. （ａ）抗ＴＳＬＰ抗体と、（ｂ）緩衝剤と、（ｃ）界面活性剤と、１種又は複数種の（ｄ）安定化剤を含む医薬組成物であって、前記抗ＴＳＬＰ抗体は重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域を含み、前記重鎖の可変領域はＶＨ－ＣＤＲ１領域、ＶＨ－ＣＤＲ２領域及びＶＨ－ＣＤＲ３領域を含み、前記軽鎖の可変領域はＶＬ－ＣＤＲ１領域、ＶＬ－ＣＤＲ２領域及びＶＬ－ＣＤＲ３領域を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１領域、ＶＨ－ＣＤＲ２領域、ＶＨ－ＣＤＲ３領域、ＶＬ－ＣＤＲ１領域、ＶＬ－ＣＤＲ２領域及びＶＬ－ＣＤＲ３領域はそれぞれ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１、２、３、４、５及び６で示されるアミノ酸配列を含む、医薬組成物。
  2. 前記抗ＴＳＬＰ抗体は重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域を含み、前記重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域は、（１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：７及び１０で示されるアミノ酸配列、（２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｖ）で示されるアミノ酸配列、（８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ａ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：８及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ｖ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｒ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、（１８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｒ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列、又は（１９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：９（Ｘ１＝Ｋ、Ｘ２＝Ａ、Ｘ３＝Ｖ）及び１１（Ｘ１＝Ｓ、Ｘ２＝Ｉ）で示されるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含んでもよい、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記抗ＴＳＬＰ抗体の濃度が３０ｍｇ／ｍＬ～３００ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは７０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは９０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍｌであり、最も好ましくは１２０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍｌである、請求項１～２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  4. 前記緩衝剤は、リン酸塩緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、酢酸塩緩衝剤又はクエン酸塩緩衝剤を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 前記リン酸塩緩衝剤はリン酸ナトリウム緩衝剤であり、前記酢酸塩緩衝剤は酢酸ナトリウム緩衝剤であり、前記クエン酸塩緩衝剤はクエン酸ナトリウム緩衝剤である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記緩衝剤の濃度が１ｍＭ～１００ｍＭであり、好ましくは２ｍＭ～８０ｍＭであり、より好ましくは５ｍＭ～６０ｍＭであり、最も好ましくは１０ｍＭ～４０ｍＭである、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 前記界面活性剤はポリソルベート８０又はポリソルベート２０を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 前記界面活性剤の濃度が０．００１％～０．１％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．００４％～０．０８％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．００６％～０．０６％（ｗ／ｖ）であり、最好ましくは０．００８％～０．０４％（ｗ／ｖ）である、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 前記安定化剤は、トレハロース、マンニトール、スクロース、アルギニン又はその薬学的に許容される塩、グリシン又はプロリンを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 前記安定化剤の濃度が１００ｍＭ～１０００ｍＭであり、好ましくは１２０ｍＭ～８００ｍＭであり、より好ましくは１５０ｍＭ～７００ｍＭであり、最好ましくは１５０ｍＭ～６００ｍＭである、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 前記医薬組成物のｐＨが５～７であり、好ましくは５．５～７であり、より好ましくは５．５～６．５である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物を凍結乾燥させて得られる、抗ＴＳＬＰ抗体を含む凍結乾燥製剤。
  13. 再溶解することで請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物を形成できる、抗ＴＳＬＰ抗体を含む凍結乾燥製剤。
  14. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物、又は請求項１２～１３のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤を収容している容器を含む、物品。
  15. 患者に必要な治療有効量の請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物又は請求項１２～１３のいずれか１項に記載の凍結乾燥製剤又は請求項１４に記載の物品を投与することを含む、ＴＳＬＰ関連疾患を治療及び予防する方法。
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