JP2018533569A5 - - Google Patents
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Description
本明細書に記載されている様々な実施形態の特性のうち1種、一部または全てを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形作ることができることを理解されたい。本発明の上述および他の態様は、当業者には明らかになるであろう。本発明の上述および他の実施形態を次の詳細な説明によりさらに記載する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
個体における進行性全身性肥満細胞症を処置または予防するための方法であって、該個体に、ヒトシグレック−8に結合する抗体の有効量を投与するステップを含む、方法。
(項目2)
前記進行性全身性肥満細胞症が、侵襲性全身性肥満細胞症(ASM)、肥満細胞白血病(MCL)および非肥満細胞性血液腫瘍性疾患関連全身性肥満細胞症(SM−AHNMD)からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記SM−AHNMDが、SM−骨髄異形成症候群(SM−MDS)、SM−骨髄増殖性新生物(SM−MPN)、SM−慢性骨髄単球性白血病(SM−CMML)、SM−慢性好酸球性白血病(SM−CEL)およびSM−急性骨髄性白血病(SM−AML)からなる群から選択される、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記進行性全身性肥満細胞症が、好酸球増加症に関連する、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記進行性全身性肥満細胞症が、クラドリビン、インターフェロン−α、副腎皮質ステロイド、チロシンキナーゼ阻害剤またはこれらの組合せによって適切に制御されない、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記個体が、KIT D816V変異を有する、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記抗体が、該抗体の投与前のベースラインレベルと比較して、前記個体から得られる試料におけるシグレック−8を発現する肥満細胞の少なくとも約20%を枯渇させる、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記試料が、組織試料または生体液試料である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記生体液試料が、血液試料である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記組織試料が、骨髄試料、皮膚試料、脾臓試料、リンパ節試料、肝臓試料または胃腸管試料である、項目8に記載の方法。
(項目11)
進行性全身性肥満細胞症を有する前記個体における1つまたは複数の症状が、前記抗体の投与前のベースラインレベルと比較して低下する、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記個体が、前記抗体の投与前に進行性全身性肥満細胞症と診断される、項目1〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記抗体が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、(i)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、および/または前記軽鎖可変領域が、(i)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記抗体が、配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号16もしくは21から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記抗体が、ヒトIgG Fc領域を含む重鎖Fc領域を含む、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記ヒトIgG Fc領域が、ヒトIgG1を含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記抗体が、配列番号75のアミノ酸配列を含む重鎖、および/または配列番号76もしくは77から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記抗体が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、(i)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号67〜70から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、および/または前記軽鎖可変領域が、(i)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号71のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記抗体が、配列番号11〜14から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号23〜24から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記抗体が、配列番号2〜14から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号16〜24から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記抗体が、配列番号2〜10から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号16〜22から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記抗体が、以下:
(a)以下:
(1)配列番号26〜29から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(3)配列番号31〜36から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(5)配列番号38〜43から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3および
(7)配列番号45〜46から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR4
を含む重鎖可変領域、ならびに/または
(b)以下:
(1)配列番号48〜49から選択されるアミノ酸配列を含むLC−FR1、
(2)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(3)配列番号51〜53から選択されるアミノ酸配列を含むLC−FR2、
(4)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2、
(5)配列番号55〜58から選択されるアミノ酸配列を含むLC−FR3、
(6)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3および
(7)配列番号60のアミノ酸配列を含むLC−FR4
を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記抗体が、以下:
(a)以下:
(1)配列番号26のアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(3)配列番号34のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(5)配列番号38のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3および
(7)配列番号45のアミノ酸配列を含むHC−FR4
を含む重鎖可変領域、ならびに/または
(b)以下:
(1)配列番号48のアミノ酸配列を含むLC−FR1、
(2)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(3)配列番号51のアミノ酸配列を含むLC−FR2、
(4)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2、
(5)配列番号55のアミノ酸配列を含むLC−FR3、
(6)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3および
(7)配列番号60のアミノ酸配列を含むLC−FR4
を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記抗体が、以下:
(a)以下:
(1)配列番号26のアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(3)配列番号34のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(5)配列番号38のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3および
(7)配列番号45のアミノ酸配列を含むHC−FR4
を含む重鎖可変領域、ならびに/または
(b)以下:
(1)配列番号48のアミノ酸配列を含むLC−FR1、
(2)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(3)配列番号51のアミノ酸配列を含むLC−FR2、
(4)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2、
(5)配列番号58のアミノ酸配列を含むLC−FR3、
(6)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3および
(7)配列番号60のアミノ酸配列を含むLC−FR4
を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記抗体が、以下:
(a)(i)配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号91のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号94のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変領域、ならびに/または(i)配列番号97のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号100のアミノ酸配列を含むHVR−L2および
(iii)配列番号103のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域、
(b)(i)配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号92のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変領域、ならびに/または(i)配列番号98のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号101のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号104のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域、
(c)(i)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変領域、ならびに/または(i)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号102のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号105のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記抗体が、
a.配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号109のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
b.配列番号107のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
c.配列番号108のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号111のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記抗体が、モノクローナル抗体である、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記抗体が、IgG1抗体である、項目1〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記抗体が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)活性を改善するように操作されている、項目1〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記抗体が、ADCC活性を改善する、Fc領域における少なくとも1個のアミノ酸置換を含む、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記抗体の重鎖のうち少なくとも1または2つが、フコシル化していない、項目1〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、項目1〜25および27〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記抗体が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFvおよび(Fab’) 2 断片からなる群から選択される抗体断片を含む、項目1〜32に記載の方法。
(項目34)
前記抗体が、細胞傷害性薬剤、サイトカイン、成長阻害性薬剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド、抗体または抗がん剤からなる群から選択される1種または複数種の追加的な治療剤と組み合わせて投与される、項目1〜33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
進行性全身性肥満細胞症を有する個体におけるシグレック−8を発現する肥満細胞を枯渇させる方法であって、該個体に、ヒトシグレック−8に結合する抗体の有効量を投与するステップを含み、該抗体が、ADCC活性によってシグレック−8を発現する肥満細胞を死滅させる、方法。
(項目36)
前記進行性全身性肥満細胞症が、侵襲性全身性肥満細胞症(ASM)、肥満細胞白血病(MCL)および非肥満細胞性血液腫瘍性疾患関連全身性肥満細胞症(SM−AHNMD)からなる群から選択される、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記SM−AHNMDが、SM−骨髄異形成症候群(SM−MDS)、SM−骨髄増殖性新生物(SM−MPN)、SM−慢性骨髄単球性白血病(SM−CMML)、SM−慢性好酸球性白血病(SM−CEL)およびSM−急性骨髄性白血病(SM−AML)からなる群から選択される、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記進行性全身性肥満細胞症が、好酸球増加症に関連する、項目35に記載の方法。
(項目39)
前記進行性全身性肥満細胞症が、クラドリビン、インターフェロン−α、副腎皮質ステロイド、チロシンキナーゼ阻害剤またはこれらの組合せによって適切に制御されない、項目35〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記個体が、KIT D816V変異を有する、項目35〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記抗体が、該抗体の投与前のベースラインレベルと比較して、前記個体から得られる試料におけるシグレック−8を発現する前記肥満細胞の少なくとも約20%を枯渇させる、項目35〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記試料が、組織試料または生体液試料である、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記生体液試料が、血液試料である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記組織試料が、骨髄試料、皮膚試料、脾臓試料、リンパ節試料、肝臓試料または胃腸管試料である、項目42に記載の方法。
(項目45)
進行性全身性肥満細胞症を有する前記個体における1つまたは複数の症状が、前記抗体の投与前のベースラインレベルと比較して低下する、項目35〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記個体が、前記抗体の投与前に進行性全身性肥満細胞症と診断される、項目35〜45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記抗体が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、(i)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、および/または前記軽鎖可変領域が、(i)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記抗体が、配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号16もしくは21から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記抗体が、ヒトIgG Fc領域を含む重鎖Fc領域を含む、項目35〜48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記ヒトIgG Fc領域が、ヒトIgG1を含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記抗体が、配列番号75のアミノ酸配列を含む重鎖、および/または配列番号76もしくは77から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記抗体が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、(i)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号67〜70から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、および/または該軽鎖可変領域が、(i)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号71のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記抗体が、配列番号11〜14から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号23〜24から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記抗体が、配列番号2〜14から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号16〜24から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記抗体が、配列番号2〜10から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号16〜22から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記抗体が、以下:
(a)以下:
(1)配列番号26〜29から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(3)配列番号31〜36から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(5)配列番号38〜43から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3および
(7)配列番号45〜46から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR4
を含む重鎖可変領域、ならびに/または
(b)以下:
(1)配列番号48〜49から選択されるアミノ酸配列を含むLC−FR1、
(2)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(3)配列番号51〜53から選択されるアミノ酸配列を含むLC−FR2、
(4)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2、
(5)配列番号55〜58から選択されるアミノ酸配列を含むLC−FR3、
(6)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3および
(7)配列番号60のアミノ酸配列を含むLC−FR4
を含む軽鎖可変領域
を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記抗体が、以下:
(a)以下:
(1)配列番号26のアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(3)配列番号34のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(5)配列番号38のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3および
(7)配列番号45のアミノ酸配列を含むHC−FR4
を含む重鎖可変領域、ならびに/または
(b)以下:
(1)配列番号48のアミノ酸配列を含むLC−FR1、
(2)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(3)配列番号51のアミノ酸配列を含むLC−FR2、
(4)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2、
(5)配列番号55のアミノ酸配列を含むLC−FR3、
(6)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3および
(7)配列番号60のアミノ酸配列を含むLC−FR4
を含む軽鎖可変領域
を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記抗体が、以下:
(a)以下:
(1)配列番号26のアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(3)配列番号34のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(5)配列番号38のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3および
(7)配列番号45のアミノ酸配列を含むHC−FR4
を含む重鎖可変領域、ならびに/または
(b)以下:
(1)配列番号48のアミノ酸配列を含むLC−FR1、
(2)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(3)配列番号51のアミノ酸配列を含むLC−FR2、
(4)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2、
(5)配列番号58のアミノ酸配列を含むLC−FR3、
(6)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3および
(7)配列番号60のアミノ酸配列を含むLC−FR4
を含む軽鎖可変領域
を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記抗体が、以下:
(a)(i)配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号91のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号94のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変領域、ならびに/または(i)配列番号97のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号100のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号103のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域、
(b)(i)配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号92のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変領域、ならびに/または(i)配列番号98のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号101のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号104のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域、
(c)(i)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変領域、ならびに/または(i)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号102のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号105のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域
を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記抗体が、
(a)配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号109のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(b)配列番号107のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(c)配列番号108のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号111のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記抗体が、モノクローナル抗体である、項目35〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記抗体が、IgG1抗体である、項目35〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記抗体が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)活性を改善するように操作されている、項目35〜62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記抗体が、ADCC活性を改善する、Fc領域における少なくとも1個のアミノ酸置換を含む、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記抗体の重鎖のうち少なくとも1または2つが、フコシル化していない、項目35〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、項目35〜59および61〜65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記抗体が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFvおよび(Fab’) 2 断片からなる群から選択される抗体断片を含む、項目35〜66に記載の方法。
(項目68)
前記抗体が、細胞傷害性薬剤、サイトカイン、成長阻害性薬剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド、抗体または抗がん剤からなる群から選択される1種または複数種の追加的な治療剤と組み合わせて投与される、項目35〜67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記個体が、ヒトである、項目1〜68のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記抗体が、該抗体および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物中に存在する、項目1〜69のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
個体における進行性全身性肥満細胞症の処置または予防における使用のための、ヒトシグレック−8に結合する抗体を含む組成物。
(項目72)
前記抗体が、Fc領域と、該Fc領域に連結されたN−グリコシド結合型炭水化物鎖とを含み、該N−グリコシド結合型炭水化物鎖の50%未満が、フコース残基を含有する、項目71に記載の組成物。
(項目73)
前記N−グリコシド結合型炭水化物鎖の実質的に全てが、フコース残基を含有しない、項目72に記載の組成物。
(項目74)
前記抗体が、該抗体の投与前のベースラインレベルと比較して、前記個体から得られる試料におけるシグレック−8を発現する肥満細胞の少なくとも約20%を枯渇させる、項目71〜73のいずれか一項に記載の組成物。
(項目75)
前記試料が、組織試料または生体液試料である、項目74に記載の組成物。
(項目76)
前記生体液試料が、血液試料である、項目75に記載の組成物。
(項目77)
前記組織試料が、骨髄試料、皮膚試料、脾臓試料、リンパ節試料、肝臓試料または胃腸管試料である、項目75に記載の組成物。
(項目78)
進行性全身性肥満細胞症を有する前記個体における1つまたは複数の症状が、前記抗体の投与前のベースラインレベルと比較して低下する、項目71〜77のいずれか一項に記載の組成物。
(項目79)
前記抗体が、細胞傷害性薬剤、サイトカイン、成長阻害性薬剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド、抗体または抗がん剤からなる群から選択される1種または複数種の追加的な治療剤と組み合わせて投与される、項目71〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目80)
ヒトシグレック−8に結合する抗体を含む医薬と、進行性全身性肥満細胞症を処置または予防するための、該医薬の投与を必要とする個体における該医薬の投与のための指示を含む添付文書とを含む、製造品。
(項目81)
前記進行性全身性肥満細胞症が、侵襲性全身性肥満細胞症(ASM)、肥満細胞白血病(MCL)および非肥満細胞性血液腫瘍性疾患関連全身性肥満細胞症(SM−AHNMD)からなる群から選択される、項目80に記載の製造品。
(項目82)
前記SM−AHNMDが、SM−骨髄異形成症候群(SM−MDS)、SM−骨髄増殖性新生物(SM−MPN)、SM−慢性骨髄単球性白血病(SM−CMML)、SM−慢性好酸球性白血病(SM−CEL)およびSM−急性骨髄性白血病(SM−AML)からなる群から選択される、項目81に記載の製造品。
(項目83)
前記進行性全身性肥満細胞症が、好酸球増加症に関連する、項目80に記載の製造品。
(項目84)
前記進行性全身性肥満細胞症が、クラドリビン、インターフェロン−α、副腎皮質ステロイド、チロシンキナーゼ阻害剤またはこれらの組合せによって適切に制御されない、項目80〜83のいずれか一項に記載の製造品。
(項目85)
前記個体が、KIT D816V変異を有する、項目80〜84のいずれか一項に記載の製造品。
(項目86)
前記添付文書が、前記処置が、前記抗体を含む前記医薬の投与前のベースラインレベルと比較して、前記個体から得られる試料におけるシグレック−8を発現する肥満細胞の少なくとも約20%の枯渇において有効であることをさらに示す、項目80〜85のいずれか一項に記載の製造品。
(項目87)
前記試料が、組織試料または生体液試料である、項目86に記載の製造品。
(項目88)
前記生体液試料が、血液試料である、項目87に記載の製造品。
(項目89)
前記組織試料が、骨髄試料、皮膚試料、脾臓試料、リンパ節試料、肝臓試料または胃腸管試料である、項目87に記載の製造品。
(項目90)
前記添付文書が、前記処置が、前記抗体を含む前記医薬の投与前のベースラインレベルと比較して、進行性全身性肥満細胞症を有する前記個体における1つまたは複数の症状の低下において有効であることをさらに示す、項目80〜89のいずれか一項に記載の製造品。
(項目91)
1種または複数種の追加的な医薬をさらに含む製造品であって、前記添付文書が、シグレック−8に結合する前記抗体を含む前記医薬と組み合わせた、該1種または複数種の追加的な医薬の同時または逐次投与のための指示をさらに含む、項目80〜90のいずれか一項に記載の製造品。
(項目92)
前記1種または複数種の追加的な医薬が、細胞傷害性薬剤、サイトカイン、成長阻害性薬剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド、抗体または抗がん剤からなる群から選択される治療剤を含む、項目91に記載の製造品。
(項目93)
前記個体が、ヒトである、項目80〜92のいずれか一項に記載の製造品。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
個体における進行性全身性肥満細胞症を処置または予防するための方法であって、該個体に、ヒトシグレック−8に結合する抗体の有効量を投与するステップを含む、方法。
(項目2)
前記進行性全身性肥満細胞症が、侵襲性全身性肥満細胞症(ASM)、肥満細胞白血病(MCL)および非肥満細胞性血液腫瘍性疾患関連全身性肥満細胞症(SM−AHNMD)からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記SM−AHNMDが、SM−骨髄異形成症候群(SM−MDS)、SM−骨髄増殖性新生物(SM−MPN)、SM−慢性骨髄単球性白血病(SM−CMML)、SM−慢性好酸球性白血病(SM−CEL)およびSM−急性骨髄性白血病(SM−AML)からなる群から選択される、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記進行性全身性肥満細胞症が、好酸球増加症に関連する、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記進行性全身性肥満細胞症が、クラドリビン、インターフェロン−α、副腎皮質ステロイド、チロシンキナーゼ阻害剤またはこれらの組合せによって適切に制御されない、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記個体が、KIT D816V変異を有する、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記抗体が、該抗体の投与前のベースラインレベルと比較して、前記個体から得られる試料におけるシグレック−8を発現する肥満細胞の少なくとも約20%を枯渇させる、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記試料が、組織試料または生体液試料である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記生体液試料が、血液試料である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記組織試料が、骨髄試料、皮膚試料、脾臓試料、リンパ節試料、肝臓試料または胃腸管試料である、項目8に記載の方法。
(項目11)
進行性全身性肥満細胞症を有する前記個体における1つまたは複数の症状が、前記抗体の投与前のベースラインレベルと比較して低下する、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記個体が、前記抗体の投与前に進行性全身性肥満細胞症と診断される、項目1〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記抗体が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、(i)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、および/または前記軽鎖可変領域が、(i)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記抗体が、配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号16もしくは21から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記抗体が、ヒトIgG Fc領域を含む重鎖Fc領域を含む、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記ヒトIgG Fc領域が、ヒトIgG1を含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記抗体が、配列番号75のアミノ酸配列を含む重鎖、および/または配列番号76もしくは77から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記抗体が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、(i)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号67〜70から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、および/または前記軽鎖可変領域が、(i)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号71のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記抗体が、配列番号11〜14から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号23〜24から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記抗体が、配列番号2〜14から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号16〜24から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記抗体が、配列番号2〜10から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号16〜22から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記抗体が、以下:
(a)以下:
(1)配列番号26〜29から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(3)配列番号31〜36から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(5)配列番号38〜43から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3および
(7)配列番号45〜46から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR4
を含む重鎖可変領域、ならびに/または
(b)以下:
(1)配列番号48〜49から選択されるアミノ酸配列を含むLC−FR1、
(2)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(3)配列番号51〜53から選択されるアミノ酸配列を含むLC−FR2、
(4)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2、
(5)配列番号55〜58から選択されるアミノ酸配列を含むLC−FR3、
(6)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3および
(7)配列番号60のアミノ酸配列を含むLC−FR4
を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記抗体が、以下:
(a)以下:
(1)配列番号26のアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(3)配列番号34のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(5)配列番号38のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3および
(7)配列番号45のアミノ酸配列を含むHC−FR4
を含む重鎖可変領域、ならびに/または
(b)以下:
(1)配列番号48のアミノ酸配列を含むLC−FR1、
(2)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(3)配列番号51のアミノ酸配列を含むLC−FR2、
(4)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2、
(5)配列番号55のアミノ酸配列を含むLC−FR3、
(6)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3および
(7)配列番号60のアミノ酸配列を含むLC−FR4
を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記抗体が、以下:
(a)以下:
(1)配列番号26のアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(3)配列番号34のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(5)配列番号38のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3および
(7)配列番号45のアミノ酸配列を含むHC−FR4
を含む重鎖可変領域、ならびに/または
(b)以下:
(1)配列番号48のアミノ酸配列を含むLC−FR1、
(2)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(3)配列番号51のアミノ酸配列を含むLC−FR2、
(4)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2、
(5)配列番号58のアミノ酸配列を含むLC−FR3、
(6)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3および
(7)配列番号60のアミノ酸配列を含むLC−FR4
を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記抗体が、以下:
(a)(i)配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号91のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号94のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変領域、ならびに/または(i)配列番号97のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号100のアミノ酸配列を含むHVR−L2および
(iii)配列番号103のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域、
(b)(i)配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号92のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変領域、ならびに/または(i)配列番号98のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号101のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号104のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域、
(c)(i)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変領域、ならびに/または(i)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号102のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号105のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域
を含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記抗体が、
a.配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号109のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
b.配列番号107のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
c.配列番号108のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号111のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記抗体が、モノクローナル抗体である、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記抗体が、IgG1抗体である、項目1〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記抗体が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)活性を改善するように操作されている、項目1〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記抗体が、ADCC活性を改善する、Fc領域における少なくとも1個のアミノ酸置換を含む、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記抗体の重鎖のうち少なくとも1または2つが、フコシル化していない、項目1〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、項目1〜25および27〜31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記抗体が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFvおよび(Fab’) 2 断片からなる群から選択される抗体断片を含む、項目1〜32に記載の方法。
(項目34)
前記抗体が、細胞傷害性薬剤、サイトカイン、成長阻害性薬剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド、抗体または抗がん剤からなる群から選択される1種または複数種の追加的な治療剤と組み合わせて投与される、項目1〜33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
進行性全身性肥満細胞症を有する個体におけるシグレック−8を発現する肥満細胞を枯渇させる方法であって、該個体に、ヒトシグレック−8に結合する抗体の有効量を投与するステップを含み、該抗体が、ADCC活性によってシグレック−8を発現する肥満細胞を死滅させる、方法。
(項目36)
前記進行性全身性肥満細胞症が、侵襲性全身性肥満細胞症(ASM)、肥満細胞白血病(MCL)および非肥満細胞性血液腫瘍性疾患関連全身性肥満細胞症(SM−AHNMD)からなる群から選択される、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記SM−AHNMDが、SM−骨髄異形成症候群(SM−MDS)、SM−骨髄増殖性新生物(SM−MPN)、SM−慢性骨髄単球性白血病(SM−CMML)、SM−慢性好酸球性白血病(SM−CEL)およびSM−急性骨髄性白血病(SM−AML)からなる群から選択される、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記進行性全身性肥満細胞症が、好酸球増加症に関連する、項目35に記載の方法。
(項目39)
前記進行性全身性肥満細胞症が、クラドリビン、インターフェロン−α、副腎皮質ステロイド、チロシンキナーゼ阻害剤またはこれらの組合せによって適切に制御されない、項目35〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記個体が、KIT D816V変異を有する、項目35〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記抗体が、該抗体の投与前のベースラインレベルと比較して、前記個体から得られる試料におけるシグレック−8を発現する前記肥満細胞の少なくとも約20%を枯渇させる、項目35〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記試料が、組織試料または生体液試料である、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記生体液試料が、血液試料である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記組織試料が、骨髄試料、皮膚試料、脾臓試料、リンパ節試料、肝臓試料または胃腸管試料である、項目42に記載の方法。
(項目45)
進行性全身性肥満細胞症を有する前記個体における1つまたは複数の症状が、前記抗体の投与前のベースラインレベルと比較して低下する、項目35〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記個体が、前記抗体の投与前に進行性全身性肥満細胞症と診断される、項目35〜45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記抗体が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、(i)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、および/または前記軽鎖可変領域が、(i)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記抗体が、配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号16もしくは21から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記抗体が、ヒトIgG Fc領域を含む重鎖Fc領域を含む、項目35〜48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記ヒトIgG Fc領域が、ヒトIgG1を含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記抗体が、配列番号75のアミノ酸配列を含む重鎖、および/または配列番号76もしくは77から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記抗体が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域が、(i)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号67〜70から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、および/または該軽鎖可変領域が、(i)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号71のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記抗体が、配列番号11〜14から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号23〜24から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記抗体が、配列番号2〜14から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号16〜24から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記抗体が、配列番号2〜10から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号16〜22から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記抗体が、以下:
(a)以下:
(1)配列番号26〜29から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(3)配列番号31〜36から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(5)配列番号38〜43から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3および
(7)配列番号45〜46から選択されるアミノ酸配列を含むHC−FR4
を含む重鎖可変領域、ならびに/または
(b)以下:
(1)配列番号48〜49から選択されるアミノ酸配列を含むLC−FR1、
(2)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(3)配列番号51〜53から選択されるアミノ酸配列を含むLC−FR2、
(4)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2、
(5)配列番号55〜58から選択されるアミノ酸配列を含むLC−FR3、
(6)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3および
(7)配列番号60のアミノ酸配列を含むLC−FR4
を含む軽鎖可変領域
を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記抗体が、以下:
(a)以下:
(1)配列番号26のアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(3)配列番号34のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(5)配列番号38のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3および
(7)配列番号45のアミノ酸配列を含むHC−FR4
を含む重鎖可変領域、ならびに/または
(b)以下:
(1)配列番号48のアミノ酸配列を含むLC−FR1、
(2)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(3)配列番号51のアミノ酸配列を含むLC−FR2、
(4)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2、
(5)配列番号55のアミノ酸配列を含むLC−FR3、
(6)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3および
(7)配列番号60のアミノ酸配列を含むLC−FR4
を含む軽鎖可変領域
を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記抗体が、以下:
(a)以下:
(1)配列番号26のアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(3)配列番号34のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(5)配列番号38のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3および
(7)配列番号45のアミノ酸配列を含むHC−FR4
を含む重鎖可変領域、ならびに/または
(b)以下:
(1)配列番号48のアミノ酸配列を含むLC−FR1、
(2)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(3)配列番号51のアミノ酸配列を含むLC−FR2、
(4)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2、
(5)配列番号58のアミノ酸配列を含むLC−FR3、
(6)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3および
(7)配列番号60のアミノ酸配列を含むLC−FR4
を含む軽鎖可変領域
を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記抗体が、以下:
(a)(i)配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号91のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号94のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変領域、ならびに/または(i)配列番号97のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号100のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号103のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域、
(b)(i)配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号92のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変領域、ならびに/または(i)配列番号98のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号101のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号104のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域、
(c)(i)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変領域、ならびに/または(i)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号102のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号105のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域
を含む、項目35〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記抗体が、
(a)配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号109のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(b)配列番号107のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(c)配列番号108のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号111のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記抗体が、モノクローナル抗体である、項目35〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記抗体が、IgG1抗体である、項目35〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記抗体が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)活性を改善するように操作されている、項目35〜62のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記抗体が、ADCC活性を改善する、Fc領域における少なくとも1個のアミノ酸置換を含む、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記抗体の重鎖のうち少なくとも1または2つが、フコシル化していない、項目35〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、項目35〜59および61〜65のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記抗体が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFvおよび(Fab’) 2 断片からなる群から選択される抗体断片を含む、項目35〜66に記載の方法。
(項目68)
前記抗体が、細胞傷害性薬剤、サイトカイン、成長阻害性薬剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド、抗体または抗がん剤からなる群から選択される1種または複数種の追加的な治療剤と組み合わせて投与される、項目35〜67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記個体が、ヒトである、項目1〜68のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記抗体が、該抗体および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物中に存在する、項目1〜69のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
個体における進行性全身性肥満細胞症の処置または予防における使用のための、ヒトシグレック−8に結合する抗体を含む組成物。
(項目72)
前記抗体が、Fc領域と、該Fc領域に連結されたN−グリコシド結合型炭水化物鎖とを含み、該N−グリコシド結合型炭水化物鎖の50%未満が、フコース残基を含有する、項目71に記載の組成物。
(項目73)
前記N−グリコシド結合型炭水化物鎖の実質的に全てが、フコース残基を含有しない、項目72に記載の組成物。
(項目74)
前記抗体が、該抗体の投与前のベースラインレベルと比較して、前記個体から得られる試料におけるシグレック−8を発現する肥満細胞の少なくとも約20%を枯渇させる、項目71〜73のいずれか一項に記載の組成物。
(項目75)
前記試料が、組織試料または生体液試料である、項目74に記載の組成物。
(項目76)
前記生体液試料が、血液試料である、項目75に記載の組成物。
(項目77)
前記組織試料が、骨髄試料、皮膚試料、脾臓試料、リンパ節試料、肝臓試料または胃腸管試料である、項目75に記載の組成物。
(項目78)
進行性全身性肥満細胞症を有する前記個体における1つまたは複数の症状が、前記抗体の投与前のベースラインレベルと比較して低下する、項目71〜77のいずれか一項に記載の組成物。
(項目79)
前記抗体が、細胞傷害性薬剤、サイトカイン、成長阻害性薬剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド、抗体または抗がん剤からなる群から選択される1種または複数種の追加的な治療剤と組み合わせて投与される、項目71〜78のいずれか一項に記載の組成物。
(項目80)
ヒトシグレック−8に結合する抗体を含む医薬と、進行性全身性肥満細胞症を処置または予防するための、該医薬の投与を必要とする個体における該医薬の投与のための指示を含む添付文書とを含む、製造品。
(項目81)
前記進行性全身性肥満細胞症が、侵襲性全身性肥満細胞症(ASM)、肥満細胞白血病(MCL)および非肥満細胞性血液腫瘍性疾患関連全身性肥満細胞症(SM−AHNMD)からなる群から選択される、項目80に記載の製造品。
(項目82)
前記SM−AHNMDが、SM−骨髄異形成症候群(SM−MDS)、SM−骨髄増殖性新生物(SM−MPN)、SM−慢性骨髄単球性白血病(SM−CMML)、SM−慢性好酸球性白血病(SM−CEL)およびSM−急性骨髄性白血病(SM−AML)からなる群から選択される、項目81に記載の製造品。
(項目83)
前記進行性全身性肥満細胞症が、好酸球増加症に関連する、項目80に記載の製造品。
(項目84)
前記進行性全身性肥満細胞症が、クラドリビン、インターフェロン−α、副腎皮質ステロイド、チロシンキナーゼ阻害剤またはこれらの組合せによって適切に制御されない、項目80〜83のいずれか一項に記載の製造品。
(項目85)
前記個体が、KIT D816V変異を有する、項目80〜84のいずれか一項に記載の製造品。
(項目86)
前記添付文書が、前記処置が、前記抗体を含む前記医薬の投与前のベースラインレベルと比較して、前記個体から得られる試料におけるシグレック−8を発現する肥満細胞の少なくとも約20%の枯渇において有効であることをさらに示す、項目80〜85のいずれか一項に記載の製造品。
(項目87)
前記試料が、組織試料または生体液試料である、項目86に記載の製造品。
(項目88)
前記生体液試料が、血液試料である、項目87に記載の製造品。
(項目89)
前記組織試料が、骨髄試料、皮膚試料、脾臓試料、リンパ節試料、肝臓試料または胃腸管試料である、項目87に記載の製造品。
(項目90)
前記添付文書が、前記処置が、前記抗体を含む前記医薬の投与前のベースラインレベルと比較して、進行性全身性肥満細胞症を有する前記個体における1つまたは複数の症状の低下において有効であることをさらに示す、項目80〜89のいずれか一項に記載の製造品。
(項目91)
1種または複数種の追加的な医薬をさらに含む製造品であって、前記添付文書が、シグレック−8に結合する前記抗体を含む前記医薬と組み合わせた、該1種または複数種の追加的な医薬の同時または逐次投与のための指示をさらに含む、項目80〜90のいずれか一項に記載の製造品。
(項目92)
前記1種または複数種の追加的な医薬が、細胞傷害性薬剤、サイトカイン、成長阻害性薬剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド、抗体または抗がん剤からなる群から選択される治療剤を含む、項目91に記載の製造品。
(項目93)
前記個体が、ヒトである、項目80〜92のいずれか一項に記載の製造品。
Claims (15)
- (a)個体における進行性全身性肥満細胞症を処置または予防するための方法、あるいは
(b)個体における無痛性全身性肥満細胞症を処置または予防する方法
における使用のための組成物であって、該組成物は、ヒトシグレック−8に結合する抗体を含み、該方法は、該個体に、該抗体の有効量を投与するステップを含む、組成物。 - (a)前記進行性全身性肥満細胞症が、侵襲性全身性肥満細胞症(ASM)、肥満細胞白血病(MCL)および非肥満細胞性血液腫瘍性疾患関連全身性肥満細胞症(SM−AHNMD)からなる群から選択され;
必要に応じて、該SM−AHNMDが、SM−骨髄異形成症候群(SM−MDS)、SM−骨髄増殖性新生物(SM−MPN)、SM−慢性骨髄単球性白血病(SM−CMML)、SM−慢性好酸球性白血病(SM−CEL)およびSM−急性骨髄性白血病(SM−AML)からなる群から選択される;
(b)前記進行性全身性肥満細胞症が、好酸球増加症に関連する;ならびに/あるいは、
(c)前記進行性全身性肥満細胞症が、クラドリビン、インターフェロン−α、副腎皮質ステロイド、チロシンキナーゼ阻害剤またはこれらの組合せによって適切に制御されない、請求項1に記載の使用のための組成物。 - 前記個体が、KIT D816V変異を有する、請求項1または請求項2に記載の使用のための組成物。
- 前記個体が、前記抗体の投与前に進行性または無痛性の全身性肥満細胞症と診断される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記抗体が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
(1)該重鎖可変領域が、(i)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、該軽鎖可変領域が、(i)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む;あるいは
(2)該重鎖可変領域が、配列番号6のアミノ酸配列を含み、該軽鎖可変領域が、配列番号16もしくは21のアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 前記抗体が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
(1)該重鎖可変領域が、(i)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号67〜70から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、該軽鎖可変領域が、(i)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号71のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む;
(2)該重鎖可変領域が、配列番号11〜14から選択されるアミノ酸配列を含み、該軽鎖可変領域が、配列番号23〜24から選択されるアミノ酸配列を含む;
(3)該重鎖可変領域が、配列番号2〜14から選択されるアミノ酸配列を含み、該軽鎖可変領域が、配列番号16〜24から選択されるアミノ酸配列を含む;
(4)該重鎖可変領域が、配列番号2〜10から選択されるアミノ酸配列を含み、該軽鎖可変領域が、配列番号16〜22から選択されるアミノ酸配列を含む;
(5)該重鎖可変領域が、(i)配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号91のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号94のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、該軽鎖可変領域が、(i)配列番号97のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号100のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号103のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む;
(6)該重鎖可変領域が、(i)配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号92のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、該軽鎖可変領域が、(i)配列番号98のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号101のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号104のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む;
(7)該重鎖可変領域が、(i)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR−H2および(iii)配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含み、該軽鎖可変領域が、(i)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号102のアミノ酸配列を含むHVR−L2および(iii)配列番号105のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む;
(8)該重鎖可変領域が、配列番号106のアミノ酸配列を含み、該軽鎖可変領域が、配列番号109のアミノ酸配列を含む;
(9)該重鎖可変領域が、配列番号107のアミノ酸配列を含み、該軽鎖可変領域が、配列番号110のアミノ酸配列を含む;あるいは
(10)該重鎖可変領域が、配列番号108のアミノ酸配列を含み、該軽鎖可変領域が、配列番号111のアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - (a)前記抗体が、ヒトIgG Fc領域を含む重鎖Fc領域を含み、
必要に応じて、該ヒトIgG Fc領域が、ヒトIgG1またはヒトIgG4を含み、
必要に応じて、該ヒトIgG4が、アミノ酸置換S228Pを含み、前記アミノ酸残基が、Kabatにおける通りのEUインデックスに従ってナンバリングされる;あるいは
(b)前記抗体が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFvおよび(Fab’) 2 断片からなる群から選択される抗体断片を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 前記抗体が、
(a)配列番号75のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号76もしくは77のアミノ酸配列を含む軽鎖;または
(b)配列番号87のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号76のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 前記抗体が、モノクローナル抗体であり、必要に応じて、該抗体が、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記抗体が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)活性を改善するように操作されており、
必要に応じて、該抗体が、ADCC活性を改善する、Fc領域における少なくとも1個のアミノ酸置換を含む、請求項1〜7および9のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 前記抗体の重鎖のうち少なくとも1または2つが、フコシル化していない、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記方法が、前記抗体を、細胞傷害性薬剤、サイトカイン、成長阻害性薬剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド、抗体および抗がん剤からなる群から選択される1種または複数種の追加的な治療剤と組み合わせて投与することをさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記抗体が、Fc領域と、該Fc領域に連結されたN−グリコシド結合型炭水化物鎖とを含み、該N−グリコシド結合型炭水化物鎖の50%未満が、フコース残基を含有し、
必要に応じて、該N−グリコシド結合型炭水化物鎖の実質的に全てが、フコース残基を含有しない、請求項1に記載の使用のための組成物。 - 前記抗体が、該抗体および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物中に存在する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記個体が、ヒトである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
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