JP2018531931A - 虚血組織に銅を送達するためのトリエンチンの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
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本明細書で参照したすべての出版物、特許、及び特許出願の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一態様では、本願は、虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において細胞内銅濃度を増加させる方法を提供し、この方法は、銅キレートテトラミンを含む、有効量のテトラミン組成物(以下、「テトラミン組成物」とも称する)を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、銅キレートテトラミンはトリエンチンである。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は、銅イオンを更に含む。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物中の銅イオンは、銅キレートテトラミンと錯体を形成する。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は、トリエンチンと銅イオンとの結晶性錯体を含み、銅イオンは、トリエンチンの4個のアミン基によってキレート化されて正方平面形状をとり、結晶性錯体は、2個の塩化物イオンと、水分子と、を更に含む。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物中の銅イオンは、銅キレートテトラミンと錯体を形成しない。いくつかの実施形態では、有効量のテトラミン組成物は、個体において細胞外銅濃度を低下させるには不十分である。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は経口投与される。いくつかの実施形態では、有効量のテトラミン組成物は、1日当たり約80mg〜約450mg(約80mg〜約300mg又は約150mg〜約350mg)である。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は、1日2回投与される。
本願の一態様では、虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において少なくとも1つ(例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、又はそれ以上のうちのいずれか)の組織修復事象を誘導する方法を提供し、この方法は、銅キレートテトラミンを含む、有効量のテトラミン組成物を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、銅キレートテトラミンはトリエンチンである。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は、銅イオンを更に含む。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物中の銅イオンは、銅キレートテトラミンと錯体を形成する。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は、トリエンチンと銅イオンとの結晶性錯体を含み、銅イオンは、トリエンチンの4個のアミン基によってキレート化されて正方平面形状をとり、結晶性錯体は、2個の塩化物イオンと、水分子と、を更に含む。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物中の銅イオンは、銅キレートテトラミンと錯体を形成しない。いくつかの実施形態では、有効量のテトラミン組成物は、個体において細胞外銅濃度を低下させるには不十分である。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は経口投与される。いくつかの実施形態では、有効量のテトラミン組成物は、1日当たり約80mg〜約450mg(約80mg〜約300mg又は約150mg〜約350mg)である。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は、1日2回投与される。
テトラミン組成物、及び任意追加的に上記の銅促進組成物を組み合わせて単剤として使用して、又は幹細胞若しくは幹細胞の誘導因子との併用療法の一環として使用して、虚血組織の修復を誘導してよい。いくつかの実施形態では、虚血組織損傷を有する個体において組織修復(又は組織の機能改善)を誘導する方法を提供し、この方法は、a)銅キレートテトラミンを含む、有効量のテトラミン組成物を個体に投与すること、及びb)有効量の幹細胞(間充織幹細胞(MSCなど)、例えば、骨髄間充織幹細胞(BMSC))又は幹細胞の誘導因子を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の幹細胞(MSC、例えばBMSC)を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の幹細胞の誘導因子を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、銅キレートテトラミンはトリエンチンである。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は、銅イオンを更に含む。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物中の銅イオンは、銅キレートテトラミンと錯体を形成する。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は、トリエンチンと銅イオンとの結晶性錯体を含み、銅イオンは、トリエンチンの4個のアミン基によってキレート化されて正方平面形状をとり、結晶性錯体は、2個の塩化物イオンと、水分子と、を更に含む。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物中の銅イオンは、銅キレートテトラミンと錯体を形成しない。いくつかの実施形態では、有効量のテトラミン組成物は、個体において細胞外銅濃度を低下させるには不十分である。いくつかの実施形態では、方法は、個体の細胞外銅濃度を増加させ得る銅促進組成物を個体に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、個体は、個体の細胞外銅濃度を増加させ得る銅促進組成物をあらかじめ投与されている。いくつかの実施形態では、銅促進組成物は銅イオンである。いくつかの実施形態では、銅促進組成物は銅イオンを含まない。いくつかの実施形態では、銅促進組成物は、銅摂取を増加させ得る、銅の排出を低減させ得る、及び/又は亜鉛毒性を低下させ得る。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は経口投与される。いくつかの実施形態では、虚血組織は、虚血心臓組織、虚血肝組織、虚血脳組織、虚血肺組織、虚血腎組織、虚血皮膚組織、虚血消化管組織、及び虚血骨格筋組織(虚血肢組織など)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、虚血組織は虚血心臓組織である。いくつかの実施形態では、虚血組織は虚血脳組織である。いくつかの実施形態では、有効量のテトラミン組成物は、1日当たり約80mg〜約450mg(約80mg〜約300mg又は約150mg〜約350mg)である。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は、1日2回投与される。
本明細書ではまた、個体において虚血組織損傷を予防する方法を提供し、この方法は、銅キレートテトラミンを含む、有効量のテトラミン組成物を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、虚血組織は、虚血心臓組織、虚血肝組織、虚血脳組織、虚血肺組織、虚血腎組織、虚血皮膚組織、虚血消化管組織、及び虚血骨格筋組織(虚血肢組織など)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、虚血組織は虚血心臓組織である。いくつかの実施形態では、虚血組織は虚血脳組織である。いくつかの実施形態では、銅キレートテトラミンはトリエンチンである。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は、銅イオンを更に含む。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物中の銅イオンは、銅キレートテトラミンと錯体を形成する。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は、トリエンチンと銅イオンとの結晶性錯体を含み、銅イオンは、トリエンチンの4個のアミン基によってキレート化されて正方平面形状をとり、結晶性錯体は、2個の塩化物イオンと、水分子と、を更に含む。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物中の銅イオンは、銅キレートテトラミンと錯体を形成しない。いくつかの実施形態では、有効量のテトラミン組成物は、個体において細胞外銅濃度を低下させるには不十分である。いくつかの実施形態では、方法は、個体の細胞外銅濃度を増加させ得る銅促進組成物を個体に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、個体は、個体の細胞外銅濃度を増加させ得る銅促進組成物をあらかじめ投与されている。いくつかの実施形態では、銅促進組成物は銅イオンである。いくつかの実施形態では、銅促進組成物は銅イオンを含まない。いくつかの実施形態では、銅促進組成物は、銅摂取を増加させ得る、銅の排出を低減させ得る、及び/又は亜鉛毒性を低下させ得る。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は経口投与される。いくつかの実施形態では、有効量のテトラミン組成物は、1日当たり約80mg〜約450mg(約80mg〜約300mg又は約150mg〜約350mg)である。いくつかの実施形態では、テトラミン組成物は、1日2回投与される。
本明細書では、虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において、細胞内銅濃度を増加させる、銅を細胞に送達する、少なくとも1つ(例えば、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又はそれ以上など)の組織修復事象を誘導する、幹細胞の移動を誘導する、又は銅依存性HIF−1転写活性を促進するために、銅キレートテトラミン(トリエンチンなど)を含むテトラミン組成物(医薬組成物など)を提供する。いずれのテトラミン組成物も、任意追加的に銅促進組成物及び/又は幹細胞(又は幹細胞誘導因子)と組み合わせて上記の方法で使用されてよい。
本明細書に記載の治療方法のうちのいずれかのためにインビボで使用するとき、テトラミン組成物(医薬組成物など)並びに任意追加的に銅促進組成物及び/又は幹細胞(又は幹細胞誘導因子)は、有効量で個体に投与される。「有効量」は、少なくとも測定可能な改善又は虚血組織損傷に伴う疾患若しくは状態の予防をもたらすために必要な最小濃度である。本明細書に記載の有効量は、個体における虚血性損傷の程度、特定のテトラミン組成物、使用される銅イオン及び/又は幹細胞(又は幹細胞誘導因子)の特性、例えば、その治療指数、個体(年齢、性別、体重、及び病歴など)など因子によって異なり得る。有効量はまた、治療の有益な影響が治療の毒性、つまり有害な影響を上回る量である。予防的使用では、有益な、つまり所望の結果には、リスクを排除すること、若しくは低減すること、重症度を低下させること、又は疾患若しくは状態の生化学的、組織学的及び/若しくは行動的症状、疾患若しくは状態の発生中に提示する合併症及び病理学的中間表現型など疾患又は状態の発症を遅延させることなどの効果が挙げられる。治療的使用では、有益な、つまり所望の結果には、疾患又は状態に起因する1つ以上の症状を低減すること、その疾患を患う患者の生活の質を向上させること、疾患の治療に必要な他の薬剤の量を減少させること、標的化などにより別の薬剤の効果を増強すること、疾患進行を遅延させること、及び/又は生存期間を延長させることなど臨床的結果が挙げられる。
用語「銅」、「銅イオン」、及び「銅元素」は、本明細書において同じ意味で使用される。生態系において、銅イオンは、通常、2種類の酸化状態、つまり第1銅(Cu1+、銅(I)、又は還元)状態及び第2銅(Cu2+、銅(II)、又は酸化)状態で存在する。いくつかの実施形態では、銅は、第1銅及び第2銅状態の両方を含む。いくつかの実施形態では、銅は第2銅状態(Cu2+)である。いくつかの実施形態では、銅は第1銅状態(Cu1+)である。いくつかの実施形態では、銅は遊離イオンである。すなわち、タンパク質又は有機小分子など別の分子と結合していない、又は錯体を形成していない。いくつかの実施形態では、銅は塩形態である。いくつかの実施形態では、銅は、硫酸銅、塩化銅、酸化銅、グルコン酸銅、銅アミノ酸キレートから選択される塩として存在する。いくつかの実施形態では、銅は錯イオンとして存在する。いくつかの実施形態では、銅は、小分子有機金属化合物など有機金属化合物である。いくつかの実施形態では、銅は、銅キレートテトラミンとの錯体である。いくつかの実施形態では、銅は、本開示による細胞、組織、器官に銅を導入したことにより生ずる、様々な種類のイオンなど錯体イオンである。いくつかの実施形態では、銅は、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、一糖類、二糖類、又は多糖類との化合物又は錯体を形成する。生態系において見出される、重要な銅結合タンパク質には、シトクロムc酸化酵素(CcO)、銅−亜鉛スーパーオキシドジスムターゼ(Cu,Zn−SOD)、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ(DBH)、プリオンタンパク質(PrP)、チロシナーゼ、X連鎖アポトーシス抑制タンパク質(XIAP)、リシルオキシダーゼ、メタロチオネイン(MT)、及びセルロプラスミンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、銅は、セルロプラスミンとの錯体であるなど、虚血組織が摂取又は使用できない形態である。いくつかの実施形態では、銅は、虚血組織が摂取又は使用できる形態である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する銅は、HIF−1転写活性の誘導因子である。
本明細書に記載の「虚血組織損傷」は、組織に対する血液供給を制限し、組織内での細胞代謝に必要な酸素及びグルコースの不足を生じさせる、組織(例えば、心血管、肝臓、脳、骨格筋など)の損傷を指す。この損傷は、血流障害をもたらす外力による多数の病的状態又は外傷のうちのいずれかを含み得る。いくつかの実施形態では、虚血組織損傷は心血管虚血である。いくつかの実施形態では、虚血組織損傷は、脳虚血又は脳梗塞である。いくつかの実施形態では、虚血組織損傷は、下肢虚血など肢虚血である。いくつかの実施形態では、虚血組織損傷は、虚血性大腸炎又は腸間膜虚血など腸管虚血である。いくつかの実施形態では、虚血組織損傷は皮膚虚血である。いくつかの実施形態では、虚血組織損傷は、塞栓症、血栓症、動脈瘤、外傷、心筋梗塞、僧帽弁疾患、慢性心房細動、心筋症、補綴、胸郭口症候群、アテローム性動脈硬化性、低血糖症、頻脈、低血圧症、血管の腫瘍圧縮、鎌状赤血球症(Sickel cell disease)、凍傷、動静脈奇形、末梢動脈閉塞性疾患症、重大な血管の破裂、貧血症、糖尿病、糖尿病性足潰瘍、壊死性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性大腸炎、再狭窄(血管形成術後又はステント移植後)、又は膵炎を伴う。いくつかの実施形態では、虚血組織損傷は心筋症を伴う。いくつかの実施形態では、虚血組織損傷は心筋梗塞を伴う。いくつかの実施形態では、虚血組織損傷は糖尿病を伴う。
本願はまた、本明細書に記載の方法のうちのいずれかで使用するためのキット、薬剤、組成物、及び単位用量形態を提供する。
二塩化トリエンチンと、銅イオンと、水とを含む錯体を結晶化した。好適な単結晶(150116_s2_lzh_m)を選択し、Xcalibur Eos回折計で単結晶を使用してX線回折データを収集した。データ収集中、この結晶は143.00〜143.10Kで保持した。Olex2(Dolomanov et al.,(2009)J.Appl Cryst.42:339〜341)を使用して、Charge Flipping法を用いるSuperflip(Palatinus et al.,(2008)J.Appl.Cryst.41:975〜984;Palatinus et al.,(2012)J.Appl.Cryst.45:575〜580)構造解プログラムで構造を解き、最小2乗法最小化アルゴリズムを使用するShelXL(Sheldrick G.M.(2008)Acta Cryst.A64:112〜122)精密化パッケージで精密化した。各単位細胞内の錯体の実験式は、C6H20Cl2CuN4Oであると判定した。精密結晶構造及びそのパラメータを図1〜3及び4A〜4Cに示す。
この実施例は、トリエンチン及びトリエンチン−銅錯体による、心筋細胞へのインビトロ銅送達アッセイを説明する。実験手順のフロー図を図5に示す。
この実施例は、病的心肥大を患うSprague−Dawleyラットにおけるトリエンチン療法の有効性を評価するためのインビボ実験を説明する。病的心肥大ラットモデルは、上行大動脈狭窄手術によって確立した。図7は、実験手順のフロー図を示す。
外科的処置に先立って、鎮静を誘導するために10%の抱水クロラール(0.35mg/kg)の腹腔内注射を全被験者に施した。手術のために、左胸を覆う毛髪を完全に剃髪した。呼吸を確保するために気管内挿管を行った。1.2mL〜1.5mLの1回呼吸量を実現するために、補助呼吸を行った。呼吸数はおよそ80/分であり、吸呼気相比は1:1であった。
心エコー検査による測定を行うために、10%の抱水クロラール(0.35mg/kg)の腹腔内注射でラットを鎮静状態にした。大動脈狭窄手術の4か月後、及びトリエンチン治療の1、3、5週間後に、11.5MHzトランスデューサ(Vivid 7 Dimension,GE)を使用して一連の心エコー図を実行した。心室中隔厚(IVSD)及び左心室後壁厚(LVPWD)は、単短軸断面積及び左心室長さを測定することにより、2次元モードを使用して得た。
手術の4か月、左心室求心性心肥大及び心筋間質性線維症を観察した。病的心肥大モデルの確立は、心臓の形態及び機能の超音波評価によって確認した。病的心肥大状態の確認後にトリエンチン治療を開始した。対照(NS群)及び2つのトリエンチン治療群(Tr(H)群及びTr(L群))という3つの群に上行大動脈狭窄(AAC)群を分けた。疑似群のラットには、上行大動脈狭窄工程を除いて、同一の外科的処置を施した。疑似群ラットも、対照(NS群)及び2つのトリエンチン治療群(Tr(H)群及びTr(L群))という3つの群に分けた。対照群のラットは、生理食塩水で治療した。トリエンチン治療群では、トリエンチンを1日2回、経口投与した。45mg/kg/日(Tr(H)群)及び90mg/kg/日(Tr(L群))という2種類の用量のトリエンチン(トリエンチン二塩酸塩に基づいて計算した用量)を投与した。この治療を6週間続けた。
心エコー検査で心臓の形態及び機能を評価し、血漿銅濃度を測定(すなわち、血液検出)して、図7に示すスケジュールに従ったトリエンチン治療の治療効果を評価した。
組織試料を新たに凍結させ、−80℃で保管してから凍結乾燥した。凍結乾燥及び硝酸での組織の消化後、試料は無色又は淡黄色であり、かつ透明であって目に見える沈殿物又は残留物は存在しなかった。以降の銅濃度の分析のために、各管に超純水を加えてHNO3を2%に希釈した。銅濃度は、以下の表1に示すプログラムに従って、黒鉛炉原子吸光分光光度法(ICE3500,Thermo)によって測定した。
全データは、平均±SDとして表した。ルビーン検定の均質性及び変異係数(CV)を使用して、様々な実験群間で各パラメータの変動を比較した。SPSS14.0統計パッケージ(SPSS,Chicago,IL)を使用し、P値が<0.05のときに、有意差を認めた。
2.1 心臓の形態及び機能
心エコー法による検査は、トリエンチン治療後の病的心肥大の回復が形態レベルで生じることを示した。治療の3週間後、ラットの心室間隔厚(IVSD)及び左心室後壁厚(LVPWD)は著しく低減した。治療時間が長くなるにつれて、トリエンチンの治療効果は更に顕著になった。AACラットを5週間治療すると、IVSD及びLVPWDは、疑似群のこれらの数値と比較してほぼ標準であった。図8A及び図8Bに示すように、治療群は、連続監視結果によると、時間と共にIVSD値及びLVPWD値で著しい低下傾向を示した。対照的に、対照群では、IVSD及びLVPWDは、時間と共に着実に増加した。
本研究は、トリエンチンを使用して、ラットの肥大心臓組織において銅濃度を増加させた。結果は、トリエンチンが銅の組織再分布及び再利用を促進でき、肥大心の形態及び機能を回復できることを示した。心肥大ラットにおけるトリエンチン治療の結果として、HIF−1及び毛細血管密度の転写活性はまた、梗塞心臓組織において増加し得る。更に、心エコー検査は、トリエンチン治療を通して正常な心機能が維持されたことを示した。この実験の結果は、本発明のトリエンチン治療が、心肥大の治療に関してインビボで虚血性心臓組織に銅を効果的に送達できることの強力な証拠を提供する。
この実施例は、心不全アカゲザルモデルにおけるトリエンチン療法の効果を評価するためのインビボ実験を説明する。アカゲザルは、内部構造、電気活動、冠動脈の分布、冠副循環、並びに胸腔におけるその配置及び付着に関して、ヒトの心臓に似た高次心臓を有する。したがって、心不全アカゲザルモデルは、ヒトにおける心不全状態に対する療法の有効性を評価するための良好な代用品となる。この実験では、冠動脈結紮手術により虚血性心筋梗塞を確立する。手術後、虚血性心臓組織は徐々に膠原線維に置き換えられ、梗塞組織となる。手術の1年後、動物における非梗塞心臓組織は、梗塞心臓組織の喪失機能を補完することができなくなり、したがって心不全モデルが構築される。続いて、心不全を治療するために、サルにトリエンチン治療を施す。
外科的処置に先立って、鎮静を誘導するために5mg/kgのケタミン及び0.2mg/kgのミダゾラムの腹腔内注射を全被験者に施した。手術のために、また、心電図検査(ECG)の記録結果を改善するために、電極取り付け部位の胸部及び肢部を覆う毛髪を完全に剃髪した。標準双極及び単極肢誘導を記録した。頻脈(1分間に200回超の心拍)、不整脈、及び基線からの明らかなST部分偏位など異常なECGを示す動物は、この研究から除外した。
紙送り速度25mm/秒及び振幅10mm/mVの小児用電極を使用して、手術前、手術直後(全外科的処置の約2時間)、手術後4週間及び8週間の時点において、各サルの仰臥位で12誘導ECG(MAC8000,GE,USA.)を記録した。サルの胸壁は、小児用電極を使用しても、同時に6胸部誘導を可能にするほど十分には広くなかった。したがって、6胸部誘導を2つの群に分け、V1、V3、及びV5を1つの群で記録し、V2、V4、及びV6を別の群で記録した。
連続した3心周期において、標準的な心尖部2腔像及び心尖部4腔像で断層心エコー測定を実行した。フレーム率は、70ftps〜100ftpsに保持した。手術前、手術後4週間及び8週間の時点で、左側臥位で10.3MHzトランスデューサ(P10−4,Siemens ACUSON Antares System,German)を使用して、すべてのサルの経胸壁心エコー評価を行った。
1.4 トリエンチン治療
手術1年後、虚血性心臓組織は膠原線維で完全に置き換えられ、梗塞組織となる。心機能の超音波評価によって確認したように、心不全モデルが確立した。続いてトリエンチン治療を行った。トリエンチン治療群では、各サルにトリエンチンを1日2回経口投与した。トリエンチンの用量は、18mg/kg/日であった。この治療を8週間続けた。未治療(すなわち、対照)群のサルは、いずれの治療も受けなかった。図11に示すスケジュールに従って心機能及び形態を評価して、トリエンチンの治療効果を評価した。
サルは、塩化カリウム(10%、10mL)の静脈内注射により犠死させ、各サルの完全な死体解剖を実行した。採取した心臓を洗浄し、目に見える損傷がないかどうかを肉眼で点検し、10%のホルムアルデヒド溶液に固定した。次いで、長軸に沿って、心尖から心基部まで心臓を6ブロックに切り分けた。各ブロックの厚さは0.5cmである。切開中、各片の表面は平滑かつ均質であり、標識付きの結紮糸で印付ける。薄片を切り、顕微鏡検査用にMasson及びH/Eで染色した。
免疫組織化学的方法を使用して組織切片を分析して、HIF−1α、VEGFA、及びVEGFR1を検出する。以下の抗体をそれぞれ使用する:マウス抗ヒトHIF−1αモノクローナル抗体(ab16066,Abcam);マウス抗ヒトVEGFAモノクローナル(sc−57496,Santa Cruz);ウサギ抗ヒトVEGFR1モノクローナル抗体(1303−12,Epitomics);マウス抗ヒトCD31モノクローナル抗体(Maixin bio−tech company,Fuzhou)。HIF−1αは、EDTA(pH9.0)を使用した高圧加熱抗原賦活化法(high-pressure heat-induced antigen retrieval method)により賦活化し、VEGF及びVEGFR1は、シトレート緩衝液(pH6.0)を使用したマイクロ波加熱抗原賦活化法(microwave heat-induced antigen retrieval methods)によって賦活化し、CD31は、EDTAを使用したマイクロ波加熱抗原賦活化法によって賦活化した。抗体の作用濃度は、1:800(抗HIF−1α)、1:100(抗VEGF)、及び1:100(抗VEGFR1)である。陰性対照試料は、免疫細胞化学的実験で第1抗体の代わりにPBSを使用してインキュベートする。CD31は、内皮細胞のマーカーである。共焦点顕微鏡法を使用した免疫蛍光法によって、Ki−67標識を検査した。
組織切片の毛細血管密度を以下のように評価する。まず、倍率100倍の光学顕微鏡下で最大毛細血管分布視野を測定し、次いで倍率200倍の光学顕微鏡下で5つの無作為化視野を収集して、毛細血管密度を測定する。毛細血管は、赤血球の直径の8倍の合計よりも小さい直径を有する内腔として定義される。測定は、2つの独立した技術によって実行した。
光学顕微鏡下で免疫科学法スライドを観察し、画像を取得して、Image−Pro Plus 6.0画像分析ソフトウェア(Media Cybemetics)を使用して半定量的方法で、タンパク質の発現レベルを測定する。2つの独立した技術で異なる群のスライドを評価する。倍率400倍の光学顕微鏡下で、各スライドの境界領域及び梗塞から離れた遠隔領域の5つの無作為化視野から画像を取得した。
組織の調製
胸部から心臓を取り外す。慎重に左心室壁を検査し、梗塞部位、境界領域、及び遠隔領域から組織試料を分離する。梗塞部位は、その色の薄い外観に基づいて非梗塞部位から区別できる。境界領域は、梗塞部位の内側1mmから梗塞部位の外側3mmまでの領域として定義される。遠隔領域は、梗塞部位の3mm超外側として定義される。試料は、ウエスタンブロット分析用に液体窒素に入れて保存する。
液体窒素中の各組織を粉砕し、1%の完全なEDTAを含まないプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche,DE)を含むRIPA溶解用緩衝液(Beyotime,CN)中に基本組織を氷上で40分溶解させた後、タンパク質を抽出する。タンパク質濃度は、Pierce BCAタンパク質アッセイキット(Thermo SCIENTIFIC,23227,USA)によって測定する。5×SDS試料緩衝液中で各試料からの当量のタンパク質(30μg)を可溶化し、10%のSDS及び8%のポリアクリルアミドゲル上で分離させた。次いで、ポリフッ化ビニリデン膜(Bio−Rad,USA)にタンパク質を電気泳動的に移植する。膜は、5%の脱脂粉乳(ブロッキング溶液)を含有するトリス緩衝生理食塩水/Tween 20(TBST)(10mMのTris−HCl、pH8.0、50mMのNaCl、及び0.1%のTween20)内で1時間ブロックし、製造者の助言に従ってブロッキング溶液で希釈した、対応する一次抗体、抗HIF−1α(Abcam,ab113642,USA)、抗VEGF(Santa Cruz,sc57496,USA)及び抗VEFGR−1(Abcam,ab32152,USA)などを使用して4℃で一晩インキュベートした。TBSTでの洗浄後、膜は、適切な2次抗体を使用して、37℃で1時間インキュベートした。化学発光基質HRP基質(Millipore,USA)を使用して標的タンパク質を視覚化し、QUANTITY ONE(商標)ソフトウェアを使用して濃度測定法によって分析する。
虚血心筋におけるHIF−1転写活性を定義するために、HIF−1α、HIF−1標的遺伝子(VEGF及びVEGFR−1(別名Flt−1)など)のmRNAレベルをリアルタイムPCR(RT−PCR)によって測定する。
組織試料を新たに凍結させ、−80℃で保管してから凍結乾燥した。凍結乾燥及び硝酸での組織の消化後、消化物は無色又は淡黄色であり、かつ透明であって目に見える沈殿物又は残留物は存在しなかった。以降の銅濃度の分析のために、各管に超純水を加えてHNO3を2%に希釈した。銅濃度は、実施例3の表1に示すプログラムに従って、黒鉛炉原子吸光分光光度法(ICE3500,Thermo)によって測定した。
全データは、平均±SDとして表した。ルビーン検定の均質性及び変異係数(CV)を使用して、様々な実験群間で各パラメータの変動を比較した。SPSS14.0統計パッケージ(SPSS,Chicago,IL)を使用し、P値が<0.05のときに、有意差を想定した。
2.1 心機能
心エコー検査は、トリエンチン治療後、左心室駆出率が時間と共に著しく増加したことを示した。しかしながら、未治療群では、左心室駆出率が時間とともに低下した。図12を参照されたい。
心筋における銅濃度は、原子吸光分光学法によって測定した。図13に示すように、トリエンチン治療後、治療群の梗塞部位及び境界領域からの組織試料における銅濃度は、未治療群の銅濃度と比較して著しく増加した。対照的に、遠隔領域における組織試料の銅濃度は、トリエンチン治療群及び未治療群で同程度である。
心筋虚血は、HIF−1αの蓄積及び銅の喪失をもたらす。虚血状態下では、蓄積されたHIFαはHIF転写を活性化できない。これは、HIF転写錯体の形成及び標的遺伝子におけるHIFとHIF応答要素(HRE)配列との相互作用に銅が必要なためである。したがって、虚血心筋においてHIFの蓄積は生じるが、銅の欠乏によってHIFにより調節される、血管新生に含まれる遺伝子の発現が阻止され、心筋血管新生の抑制をもたらす。この効果は心筋梗塞をもたらし、更に、心不全へと進行する。
この実験では、永続的な冠動脈結紮手術により虚血性心筋梗塞マウスモデルを確立する。手術後4週間にて、虚血性心臓組織は膠原線維で置き換えられ、梗塞組織となる。図14に示すプロトコルどおりにトリエンチン治療を行った。
心エコー検査によって心機能を評価して、トリエンチンの治療効果を評価した。12MHzトランスデューサ(i13L,Vivid7,GE Ultrasound)を使用して、すべてのマウスの経胸壁心エコー評価を行った。左心室の心駆出率(EF)は、Simpsonのシングルプレーン法で評価した。左心室拡張終期容積(LVEDV)及び収縮終期容積(LVESV)を直接記録し、以下の式を使用してEFを計算した。EF=(LVEDV−LVESV)/LVEDV×100%。
組織試料を新たに凍結させ、−80℃で保管してから凍結乾燥した。凍結乾燥及び硝酸での組織の消化後、消化物は無色又は淡黄色であり、かつ透明であって目に見える沈殿物又は残留物は存在しなかった。以降の銅濃度の分析のために、各管に超純水を加えてHNO3を2%に希釈した。銅濃度は、実施例3の表1に示すプログラムに従って、黒鉛炉原子吸光分光光度法(ICE3500,Thermo)によって測定した。
心エコー検査で検出された心機能は、トリエンチンで治療したマウスの左心室駆出率で測定した心機能が、より低用量のトリエンチン治療で改善し、かかる改善は、より高用量のトリエンチン治療で低減したことを示した(図15を参照)。駆出率の改善率は、1日当たり33.49mg/kgの用量でピークに達し、その後は、より高用量を使用しても低下した。この実験は、心筋梗塞のためのトリエンチン療法が、狭い低用量範囲内で有効であることを示唆する。図16に示すように、梗塞部位における銅濃度は、トリエンチン治療に応えて著しく増加した。特に、1日当たり33.49mg/kgの用量の治療群では、梗塞部位における銅含有量が最高であった。
本研究は、一連の漸増トリエンチン用量を使用してマウスにおける虚血性心筋梗塞を治療した。結果は、1日当たり33.49mg/kgの用量でトリエンチンを使用して治療した群において、梗塞部位における銅含有量が全実験群で最も高いことを示した。このことは、他の実験群と比較して、この群において駆出率の最高改善率が観察されたことに対応する。より高いトリエンチン用量での検査において、梗塞部位の銅含有量又は駆出率の更なる改善は観察されなかった。
心不全を患う患者に対する低用量トリエンチン治療の臨床評価を行うために、第2相臨床試験を行った。本研究の第1の目的は、プラシーボと比較して、治療前及び後の心不全患者の治療に対するトリエンチンの効果を評価することである。本研究の第2の目的は、プラシーボと比較して、心不全患者におけるトリエンチンの安全性及び耐性を評価することである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において細胞内銅濃度を増加させる方法であって、銅キレートテトラミンを含む、有効量の組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
(項目2)
虚血組織損傷を有する個体において虚血組織の細胞内に銅を特異的に送達する方法であって、銅キレートテトラミンを含む、有効量の組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
(項目3)
虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において少なくとも2つの組織修復事象を誘導する方法であって、銅キレートテトラミンを含む、有効量の組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
(項目4)
虚血組織損傷を有する個体において虚血組織への幹細胞の移動を誘導する方法であって、銅キレートテトラミンを含む、有効量の組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
(項目5)
虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において銅依存性HIF−1転写活性を促進する方法であって、銅キレートテトラミンを含む、有効量の組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
(項目6)
前記個体が組織修復系不全を有する、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記個体が組織修復系不全を有さない、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記虚血組織が、虚血心臓組織、虚血肝組織、虚血脳組織、虚血肺組織、虚血腎組織、虚血皮膚組織、虚血消化管組織、及び虚血肢組織からなる群から選択される、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記銅キレートテトラミンがトリエンチンである、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記組成物が銅イオンを更に含む、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記組成物中の前記銅イオンが、前記銅キレートテトラミンと錯体を形成する、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記銅キレートテトラミンと前記銅イオンとの前記錯体が結晶性である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記組成物が、トリエンチンと銅イオンとの結晶性錯体を含み、前記銅イオンが、前記トリエンチンの4個のアミン基によってキレート化されて正方平面形状をとり、前記結晶性錯体が、2個の塩化物イオンと、水分子と、を更に含む、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記組成物中の前記銅イオンが、前記銅キレートテトラミンと錯体を形成しない、項目10に記載の方法。
(項目15)
有効量の銅イオンを前記個体に投与することを更に含む、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記有効量の組成物が、前記個体において細胞外銅濃度を低下させるには不十分である、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記組成物が経口投与される、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記有効量の組成物が、1日当たり約80mg〜約450mgの前記銅キレートテトラミンを含む、項目1〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記組成物が、少なくとも1日2回投与される、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記組成物が、少なくとも約1か月間投与される、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記組成物の投与が、血中に少なくとも約0.005mg/Lの前記銅キレートテトラミンをもたらす、項目1〜20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記組成物の前記投与が、少なくとも約1週間にわたって血中に少なくとも約0.005mg/Lの前記銅キレートテトラミンをもたらす、項目1〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記個体において細胞内銅濃度を監視することを更に含む、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記個体における細胞内銅濃度に基づいて前記組成物の用量を調整することを更に含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
銅キレートテトラミンと、銅イオンと、を含む、医薬組成物。
(項目26)
前記銅キレートテトラミンがトリエンチンである、項目25に記載の医薬組成物。
(項目27)
前記組成物が、トリエンチンと銅イオンとの結晶性錯体を含み、前記銅イオンが、前記トリエンチンの4個のアミン基によってキレート化されて正方平面形状をとり、前記結晶性錯体が、2個の塩化物イオンと、水分子と、を更に含む、項目26に記載の医薬組成物。
(項目28)
前記医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、又は丸剤として配合される、項目25〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目29)
虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において細胞内銅濃度を増加させるための薬剤の製造における、銅キレートテトラミンを含む組成物の使用。
(項目30)
虚血組織損傷を有する個体において虚血組織の細胞内に銅を特異的に送達するための薬剤の製造における、銅キレートテトラミンを含む組成物の使用。
(項目31)
虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において銅依存性HIF−1転写活性を促進するための薬剤の製造における、銅キレートテトラミンを含む組成物の使用。
(項目32)
前記組成物が銅イオンを更に含む、項目29〜31のいずれか一項に記載の使用。
(項目33)
虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において細胞内銅濃度を増加させるために使用される、銅キレートテトラミンを含む組成物。
(項目34)
虚血組織損傷を有する個体において虚血組織の細胞内に銅を特異的に送達するために使用される、銅キレートテトラミンを含む組成物。
(項目35)
虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において銅依存性HIF−1転写活性を促進するために使用される、銅キレートテトラミンを含む組成物。
(項目36)
前記組成物が銅イオンを更に含む、項目33〜35のいずれか一項に記載の組成物。
(項目37)
虚血組織損傷に伴う疾患又は状態の治療のための銅キレートテトラミン又はその製薬学的に許容可能な塩を含むテトラミン組成物を含むキット。
(項目38)
銅イオンを含む銅促進組成物を更に含む、項目37に記載のキット。
Claims (38)
- 虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において細胞内銅濃度を増加させる方法であって、銅キレートテトラミンを含む、有効量の組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
- 虚血組織損傷を有する個体において虚血組織の細胞内に銅を特異的に送達する方法であって、銅キレートテトラミンを含む、有効量の組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
- 虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において少なくとも2つの組織修復事象を誘導する方法であって、銅キレートテトラミンを含む、有効量の組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
- 虚血組織損傷を有する個体において虚血組織への幹細胞の移動を誘導する方法であって、銅キレートテトラミンを含む、有効量の組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
- 虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において銅依存性HIF−1転写活性を促進する方法であって、銅キレートテトラミンを含む、有効量の組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
- 前記個体が組織修復系不全を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体が組織修復系不全を有さない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記虚血組織が、虚血心臓組織、虚血肝組織、虚血脳組織、虚血肺組織、虚血腎組織、虚血皮膚組織、虚血消化管組織、及び虚血肢組織からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記銅キレートテトラミンがトリエンチンである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が銅イオンを更に含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物中の前記銅イオンが、前記銅キレートテトラミンと錯体を形成する、請求項10に記載の方法。
- 前記銅キレートテトラミンと前記銅イオンとの前記錯体が結晶性である、請求項11に記載の方法。
- 前記組成物が、トリエンチンと銅イオンとの結晶性錯体を含み、前記銅イオンが、前記トリエンチンの4個のアミン基によってキレート化されて正方平面形状をとり、前記結晶性錯体が、2個の塩化物イオンと、水分子と、を更に含む、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物中の前記銅イオンが、前記銅キレートテトラミンと錯体を形成しない、請求項10に記載の方法。
- 有効量の銅イオンを前記個体に投与することを更に含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効量の組成物が、前記個体において細胞外銅濃度を低下させるには不十分である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が経口投与される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効量の組成物が、1日当たり約80mg〜約450mgの前記銅キレートテトラミンを含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、少なくとも1日2回投与される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、少なくとも約1か月間投与される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物の投与が、血中に少なくとも約0.005mg/Lの前記銅キレートテトラミンをもたらす、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物の前記投与が、少なくとも約1週間にわたって血中に少なくとも約0.005mg/Lの前記銅キレートテトラミンをもたらす、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体において細胞内銅濃度を監視することを更に含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体における細胞内銅濃度に基づいて前記組成物の用量を調整することを更に含む、請求項23に記載の方法。
- 銅キレートテトラミンと、銅イオンと、を含む、医薬組成物。
- 前記銅キレートテトラミンがトリエンチンである、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、トリエンチンと銅イオンとの結晶性錯体を含み、前記銅イオンが、前記トリエンチンの4個のアミン基によってキレート化されて正方平面形状をとり、前記結晶性錯体が、2個の塩化物イオンと、水分子と、を更に含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、又は丸剤として配合される、請求項25〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において細胞内銅濃度を増加させるための薬剤の製造における、銅キレートテトラミンを含む組成物の使用。
- 虚血組織損傷を有する個体において虚血組織の細胞内に銅を特異的に送達するための薬剤の製造における、銅キレートテトラミンを含む組成物の使用。
- 虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において銅依存性HIF−1転写活性を促進するための薬剤の製造における、銅キレートテトラミンを含む組成物の使用。
- 前記組成物が銅イオンを更に含む、請求項29〜31のいずれか一項に記載の使用。
- 虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において細胞内銅濃度を増加させるために使用される、銅キレートテトラミンを含む組成物。
- 虚血組織損傷を有する個体において虚血組織の細胞内に銅を特異的に送達するために使用される、銅キレートテトラミンを含む組成物。
- 虚血組織損傷を有する個体の虚血組織において銅依存性HIF−1転写活性を促進するために使用される、銅キレートテトラミンを含む組成物。
- 前記組成物が銅イオンを更に含む、請求項33〜35のいずれか一項に記載の組成物。
- 虚血組織損傷に伴う疾患又は状態の治療のための銅キレートテトラミン又はその製薬学的に許容可能な塩を含むテトラミン組成物を含むキット。
- 銅イオンを含む銅促進組成物を更に含む、請求項37に記載のキット。
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