CN1194668C - 纳米铜粉作为制备免疫增强药物的应用 - Google Patents
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Abstract
一种纳米铜粉作为制备免疫增强药物的应用，其技术要点是：采用市售粒径为0.1-50nm的纳米铜粉为原料，制成的药物所用原料纳米铜粉与制剂的重量比为0.002～0.04∶1。纳米铜粉对机体的特异性免疫、非特异性免疫具有增强作用，其药物可用于感染性微生物及其毒素、肿瘤、凋亡或突变细胞而引发的各种疾病等的治疗，适于免疫低下的人群以及肿瘤放化疗患者等使用。能有效克服现有技术存在的毒副作用问题，用于制备免疫增强的药物，其疗效确切，服用方便、安全。
Description
技术领域
本发明是一种纳米铜粉的新用途，特别是一种纳米铜粉作为制备免疫增强药物的应用。该药物主要适于免疫低下人群以及肿瘤放化疗患者等使用。
背景技术
长期以来，人们一直通过药膳、保健品等营养食品以及一些药物等，来进一步增强人体免疫功能。营养食品，其作用效果不很理想；用于治疗人体免疫性疾病的药物主要有免疫增强药物和免疫抑制药物。据有关文献报导，现有的免疫增强药物多是植物药物组合物或药物化合物，未见有单一组份免疫增强药物的报导。植物药物组合物的免疫增强功能，具一些不确定因素。药物化合物的应用存在一定程度的毒副作用，并且对于如何解决其毒副作用，一直是个未能解决的难题。
众所周知，人体内存在大量感染性微生物：如病毒、细菌、癌细胞、真菌、原虫和多细胞寄生虫等，易感染各种疾病。而防治疾病的最好办法就是增强免疫力，人体的免疫力越强，受感染性微生物侵害的机率就越小。增加机体抗病能力，特别是对于免疫低下人群以及肿瘤放化疗患者，就显得尤为重要。因此，长期以来对于增强人体免疫功能药物的研发，一直是医药界科技人员非常重视的课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种纳米铜粉作为制备免疫增强药物的应用，纳米铜粉对机体的特异性免疫、非特异性免疫具有增强作用，其药物可用于感染性微生物及其毒素、肿瘤、凋亡或突变细胞而引发的各种疾病等的治疗，适于免疫低下的人群以及肿瘤放化疗患者等使用。(即充分利用纳米铜粉提高免疫的作用，)能有效克服现有技术存在的毒副作用问题，(作为)用于制备免疫增强的(理想)药物，其疗效确切，服用方便、安全。
本发明的目的是这样实现的：该纳米铜粉作为制备免疫增强药物的应用，其技术要点是：采用市售粒径为0.1-50nm的纳米铜粉为原料，制成的药物所用原料纳米铜粉与制剂的重量比为0.002～0.04∶1。
上述纳米铜粉作为制备免疫增强药物的应用，可以制成片剂、胶囊、颗粒剂等剂型。也可加入食品、奶粉或乳制品中食用。
本发明纳米铜粉作为制备免疫增强药物的应用，可日服二次，日服量以不超过2～8mg为宜。其主要成份纳米铜粉市场有售，相应的报导也公开过纳米铜粉可采用激光法、化学法、物理法、低温冷冻法等方法制备。但末见具有制备免疫增强药物应用的报导。
通过对纳米铜粉的免疫药效学研究表明：纳米铜粉可使正常小鼠免疫器官的胸腺指数、脾脏指数及外周血白细胞总数明显增加，使免疫功能低下小鼠的单核巨噬细胞吞噬功能和血清溶血素水平明显增加，(增加正常胸腺指数、脾指数及外周血白细胞总数，增强免疫功能的单核试验巨噬细胞功能，并增加其血清溶血素水平，)表明纳米铜粉对机体的特异性免疫、非特异性免疫均有增强作用。因纳米铜粉对机体的特异性、非特异性免疫具有增强作用，故其药物可用于感染性微生物及其毒素、肿瘤、凋亡或突变细胞而引发的各种疾病等的治疗，适于免疫低下的人群以及肿瘤放化疗患者等使用。
实验材料
1、受试药物：纳米铜粉，黑色粉末状，由沈阳二十一世纪纳米技术有限公司提供，纯度99.99％，粒径范围0.1-50nm，临用时用0.5％CMC.Na液配成所需浓度的混悬液使用。
2.实验动物：昆明种小鼠，雌雄各半，由沈阳药科大学实验动物中心提供，动物合格证号：辽实动合字第033号。
3.实验仪器与试剂：
氢化可的松：齐齐哈尔第二制药厂批号：02022001
印度墨汁：北京市西中化工厂批号：980301
绵羊红细胞：沈阳市大东区前进生物试剂厂
补体：取3只豚鼠新鲜血清，加入压积红细胞，血清∶SRBC＝5∶1(V/V)，4℃冰箱放置30min，离心，取上清血清，以生理盐水1∶10稀释待用。
JN-A型精密扭力天平：上海第二天平仪器厂
多功能电热恒温水浴锅：上海凯乐电子仪器厂
UV-9100紫外可见分光光度计：北京瑞利分析仪器厂
7230可见分光光度计：上海分析仪器厂
FA1004上皿电子天平：上海精科仪器厂
XB-K-25血球计数室：上海医用光学仪器厂
光学显微镜：日本OLYMPUS光学有限公司
实验方法
1、纳米铜粉对正常小鼠免疫器官重量的影响
昆明种小鼠40只，12-15g，雌雄各半，随机分为4组，分别为空白对照组，纳米铜粉0.8424g/kg、2.5272mg/kg、7.5816mg/kg三个剂量组。除空白对照组外，其它各组分别按设定剂量给药，每天一次，连续7天。最后一次给药后24小时，处死小鼠，取出胸腺及脾脏称重，以胸腺或脾脏重量(mg)与体重(g)之比作为胸腺指数或脾脏指数。
2、纳米铜粉对正常小鼠外周血白细胞数量的影响
昆明种小鼠40只，12-15g，雌雄各半，随机分为4组，分别为空白对照组，纳米铜粉0.8424g/kg、2.5272mg/kg、7.5816mg/kg三个剂量组。除空白对照组外，其它各组分别按设定剂量给药，每天一次，连续7天。最后一次给药后24小时，眼眶后静脉丛采血，取血液20μl注入含有0.4ml稀释液(取冰醋酸20ml，用蒸馏水稀释至1000ml，加入少许结晶紫，呈淡紫色，以示识别)的小试管中，摇匀，滴20μl入XB-K-25血球计数室，静置3分钟，在低倍镜下计数白细胞，结果以个/mm3表示。
3、纳米铜粉对免疫功能低下小鼠单核巨噬细胞吞噬功能的影响
昆明种小鼠50只，18-22g，雌雄各半，随机分为5组，分别为空白对照组，模型对照组，纳米铜粉0.8424g/kg、2.5272mg/kg、7.5816mg/kg三个剂量组。除空白对照组外，其它各组均肌肉注射氢化可的松，每天25mg/kg，连续7天，给药组同时按设定剂量灌胃给药，连续7天。最后一次给药1小时后，每鼠尾静脉注射1∶10稀释的印度墨汁0.1ml/10g，分别于注射后2min(t1)及12min(t2)从眼眶后静脉丛取血20μl，立刻注入含有2ml 0.1％Na2CO3溶液的试管中摇均，在680nm处测吸光度值。随后处死小鼠，摘取肝脏、脾脏，称量湿重。计算吞噬指数κ及吞噬系数α。
κ＝(logA1-logA2)/(t2-t1)
4、纳米铜粉对免疫功能低下小鼠体内抗体生成水平的影响
昆明种小鼠50只，22-27g，雌雄各半，随机分为5组，分别为空白对照组，模型对照组，纳米铜粉0.8424g/kg、2.5272mg/kg、7.5816mg/kg三个剂量组。除空白对照组外，其它各组均肌肉注射氢化可的松，每天25mg/kg，给药组同时按设定剂量灌胃给药，连续7天。实验第三天将绵羊红细胞用生理盐水洗涤三次后，以3∶5(V/V)用生理盐水稀释，每鼠腹腔注射绵羊红细胞悬液0.2ml致敏。免疫4天后，眼眶后静脉采血，离心分离血清，将血清稀释500倍后加0.5ml至反应管中，加入绵羊红细胞(10％)0.5ml和1ml补体，加毕立刻将反应管移至37℃恒温水浴中反应10min，而后立即放入冰浴中终止反应。离心2000rpm，10min，取上清液1ml，加入3ml都氏试剂[NaHCO31.0g，KCN0.05g，K3Fe(CN)6 0.2g，蒸馏水加至1000ml]混均，放置10min后在540nm波长处测定吸光度值，空白管用生理盐水代替血清样品，计算样品的半数溶血值HC50。
绵羊红细胞半数溶血值测定：取1∶10稀释的绵羊红细胞0.25ml，加都氏试剂到纳米铜粉1，摇匀，放置10min，540nm处测吸光度值。
实验结果
1、对正常小鼠免疫器官重量的影响实验结果
实验结果如表1所示，纳米铜粉灌胃给药2.5272mg/kg、7.5816mg/kg，能明显增加幼鼠脾脏指数(P＜0.05或P＜0.01)，并且有增加胸腺指数的趋势，但与对照组相比无显著性差异。
表1 纳米铜粉对小鼠免疫器官重量的影响(
x±SD)
剂量 动物数
组别 胸腺指数(mg/g) 脾指数(mg/g)
mg/kg (只)
空白对照组 -- 10 4.15±0.70 5.70±0.59
纳米铜粉小剂量组 0.8424 10 4.19±0.71 6.25±0.65
纳米铜粉中剂量组 2.5272 10 4.49±1.18 7.43±2.13*
纳米铜粉大剂量组 7.5816 10 4.62±0.79 7.54±1.73**
与空白对照组相比 *P＜0.05 **P＜0.01
2、纳米铜粉对正常小鼠外周血白细胞数量的影响实验结果
实验结果如表2所示，纳米铜粉灌胃给药2.5272mg/kg、7.5816mg/kg，能明显增加正常小鼠外周血白细胞数量(P＜0.05)。
表2 纳米铜粉对小鼠外周血白细胞数目的影响(
x±SD)
剂量 动物数
组别 白细胞数(*105个/mm3)
mg/kg (只)
空白对照组 -- 10 3.23±0.77
纳米铜粉小剂量组 0.8424 10 3.49±0.64
纳米铜粉中剂量组 2.5272 10 3.96±0.65*
纳米铜粉大剂量组 7.5816 10 4.36±1.27*
与空白对照组相比 *P＜0.05 **P＜0.01
3、纳米铜粉对免疫功能低下小鼠单核巨噬细胞吞噬功能的影响实验结果
实验结果表明，氢化可的松模型组小鼠与正常对照组小鼠相比体重显著降低，而纳米铜粉2.5272mg/kg、7.5816mg/kg组，能明显增加模型小鼠体重。纳米铜粉对模型小鼠体重量影响的结果见图1。如表3所示，模型对照组与正常对照组相比吞噬指数κ明显降低(P＜0.01)，吞噬系数α无显著性差异；纳米铜粉灌胃给药2.5272mg/kg、7.5816mg/kg，能明显增加模型小鼠的吞噬指数κ(P＜0.05)及吞噬系数α(P＜0.05或P＜0.01)。
表3 纳米铜粉对免疫功能低下小鼠单核巨噬细胞吞噬功能的影响(
x±SD)
剂量 动物数
组别 吞噬指数κ 吞噬系数α
mg/kg (只)
空白对照组 -- 10 0.072±0.013** 6.30±0.79
模型对照组 -- 10 0.053±0.010 6.36±0.68
纳米铜粉小剂量组 0.8424 10 0.054±0.010 6.60±0.76
纳米铜粉中剂量组 2.5272 10 0.064±0.008* 7.20±0.68*
纳米铜粉大剂量组 7.5816 10 0.068±0.014* 7.29±0.43**
与模型对照组相比 *P＜0.05 **P＜0.01
4、纳米铜粉对免疫功能低下小鼠体内抗体生成水平的影响实验结果
实验结果如表4所示，模型对照组与正常对照组相比半数溶血值HC50明显降低(P＜0.05)，纳米铜粉灌胃给药2.5272mg/kg、7.5816mg/kg，能明显增加模型小鼠的半数溶血值HC50(P＜0.01)。
表4 纳米铜粉对小鼠血清溶血素水平的影响(
x±SD)
剂量 动物数
组别 半数溶血值HC50
mg/kg (只)
空白对照组 -- 10 183.09±61.83*
模型对照组 -- 10 109.3±59.15
纳米铜粉小剂量组 0.8424 10 112.50±42.77
纳米铜粉中剂量组 2.5272 10 234.81±77.25**
纳米铜粉大剂量组 7.5816 10 252.80±72.81**
与模型对照组相比 *P＜0.05 **P＜0.01
毒理试验
昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半，共50只，试验前禁食12小时，按体重随机分为5组，每组10只，按不同剂量组的剂量分别灌胃给药，剂距为1∶0.8，给药容积为0.2ml/10g小鼠体重，给药后连续观察14天，记录动物的反应及死亡情况，以Bliss法计算LD50及95％可信限。
实验结果
动物给药后，高剂量小鼠出现行动迟缓，竖毛，呼吸急促，口鼻发青现象，大部分死亡发生在48小时内，死亡小鼠尸检未见病理性改变，未死亡小鼠逐渐恢复正常。LD50及95％可信限结果见表5。
表5 纳米铜粉灌胃给药LD50及95％可信限
| 药物剂量(mg/kg) | 对数剂量(X) | 动物数(n) | 死亡动物数(n) | 死亡率(％) | 实验机率单位(Y) | LD50及95％可信限 |
| 750.0 | 2.88 | 10 | 10 | 100 | 7.28 | 436.3mg/kg378.8-493.7mg/kg |
| 600.0 | 2.78 | 10 | 8 | 80 | 5.81 | |
| 480.0 | 2.68 | 10 | 6 | 60 | 5.25 | |
| 384.0 | 2.58 | 10 | 4 | 40 | 4.75 | |
| 307.2 | 2.49 | 10 | 1 | 10 | 3.72 |
综上所述，通过免疫药效学实验，从特异性免疫、非特异性免疫、体液免疫和细胞免疫等方面观察纳米铜粉对正常小鼠免疫器官的胸腺及脾脏重量和氢化可的松所致免疫功能低下小鼠的免疫增强作用的影响。实验研究结果表明，纳米铜粉能够增加幼年小鼠的胸腺、脾脏重量，并能明显增加小鼠脾脏指数，提示纳米铜粉具有增强机体免疫增强功能。实验结果显示，纳米铜粉能够增加正常小鼠外周血白细胞总数，提示纳米铜粉可促进T细胞、B细胞和巨噬细胞的增殖。
胸腺与脾脏为体内主要的免疫器官。胸腺为初级淋巴器官，游走的造血干细胞进入胸腺原基，在此分化增值为T淋巴细胞，与细胞免疫有关。脾脏为次级淋巴细胞，免疫活性细胞移行于此，并在此处因受免疫过程中异体抗原刺激而进一步增殖分化和成熟，脾脏中有T淋巴细胞和B淋巴细胞，还有巨噬细胞，与体液免疫、细胞免疫均有密切关系，一些免疫抑制剂如环磷酰胺、可的松等，均可使胸腺、脾脏明显萎缩，免疫增强则使胸腺或脾脏增重，因此免疫药效学研究实验，常以药物对动物的胸腺、脾脏重量的影响作为有效依据。
网状内皮系统(RES，单核巨噬细胞系统)是机体最重要的防御系统，它具有强大而迅速的吞噬廓清异体颗粒或某些可溶性异物的能力，并能迅速清除体内自身产生的某些有害物质。当静脉注入特定大小的惰性炭粒后，它即可被RES细胞迅速吞噬而从血流中廓清，因此，可以借助测定血流中炭粒的消失速度来反映RES吞噬异物的能力。
RES因能迅速清除多种致病性物质，如病原微生物及其毒素、死亡或突变细胞、前凝血物质及凝血与纤溶产物、补体碎片及抗原抗体复合物等，而在多种疾病的发生、发展或愈后中起重要作用，即RES是机体保持内环境衡定的一个最重要的系统。
本实验研究中纳米铜粉既可增强吞噬指数κ所反映的网状内皮系统的吞噬功能亦可增强吞噬系数α所反映的单个单核-巨噬细胞的吞噬能力，表明纳米铜粉可提高机体非特异性抵抗力作用。
绵羊红血球免疫小鼠可使其淋巴细胞产生特异性抗SRBC抗体，并释放至外周血。分出致敏动物血清，与绵羊红血球一起孵育，在补体参与下，可产生溶血现象。致敏动物血清中溶血素的含量可以通过溶血过程中释放的血红蛋白量来测出，从而反映药物对体液免疫的影响。
本实验研究中纳米铜粉可明显增加血清(SRBC)诱导的特异性体液免疫，即增强B细胞产生SRBC抗体的能力，进一步增强特异性体液免疫的功能。
由此可见，纳米铜粉可使正常小鼠免疫器官的胸腺指数、脾脏指数及外周血白细胞总数明显增加，增强免疫功能低下的小鼠单核巨噬细胞吞噬功能，并明显增加其血清溶血素水平，表明纳米铜粉对机体的特异性免疫、非特异性免疫均有增强作用。其药物可用于感染性微生物及其毒素、肿瘤、凋亡或突变细胞而引发的各种疾病等的治疗，适于免疫低下的人群以及肿瘤放化疗患者等使用。能有效克服现有技术存在的毒副作用问题，用于制备免疫增强的药物，其疗效确切，服用方便、安全。
附图说明
以下结合附图1和实施方式对本发明作进一步描述。
图1是纳米铜粉对模型小鼠体重量影响的结果图。
具体实施方式
实施方式一 制备片剂
采用如下步骤：取纳米铜粉，采用常规制片工艺，加干燥粘合剂和润滑剂，混合均匀，直接压制成片，包糖衣，即得片剂，使每片含纳米铜粉为2mg。
用法用量：口服，一次一片，每日二次。
实施方式二 制备胶囊
采用如下步骤：取纳米铜粉，加淀粉混合均匀，分装于硬胶囊中，制得胶囊，每粒胶囊含纳米铜粉为2mg。
用法用量：口服，一次一粒，每日二次。
实施方式三 制备颗粒剂
采用如下步骤：取纳米铜粉，加入赋型剂糖粉、淀粉，制成软材，造粒，低温干燥，整粒，分装成袋，即得颗粒剂，每袋含纳米铜粉为2mg。
用法用量：温开水冲服，一次一袋，每日二次。
上述纳米铜粉也可直接食用，如加入食品、奶粉或乳制品中，其每日食用纳米铜粉总量以不超过2～8mg为宜。
Claims (4)
1、一种纳米铜粉作为制备免疫增强药物的应用，其特征在于：采用市售粒径为0.1-50nm的纳米铜粉为原料制成药物，纳米铜粉与制剂的重量比为0.002～0.04∶1。
2、根据权利要求1所述的纳米铜粉作为制备免疫增强药物的应用，其特征在于：采用如下步骤制成片剂：取纳米铜粉采用常规制片工艺，加入淀粉、微晶纤维素和润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，直接压制成片，包衣，即得片剂，使每片含纳米铜粉为2mg。
3、根据权利要求1所述的纳米铜粉作为制备免疫增强药物的应用，其特征在于：采用如下步骤制成胶囊：取纳米铜粉加淀粉混合均匀，制粒，干燥，分装于硬胶囊中，制得胶囊，每粒胶囊含纳米铜粉为2mg。
4、根据权利要求1所述的纳米铜粉作为制备免疫增强药物的应用，其特征在于：采用如下步骤制成颗粒剂：取纳米铜粉加入赋型剂糖粉、淀粉制成软材，造粒，低温干燥，整粒，分装成袋，即得颗粒剂，每袋含纳米铜粉为2mg。
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