JP2018528773A - Tl1aに特異的に結合する抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年9月18日に出願された米国仮出願第62/220,442号の優先権を主張し、その内容は、あらゆる目的のためにその全体を参照として本明細書に援用する。
本願は、2015年9月18日に89,000バイトのサイズで作成したファイル名TL1A_ST25のテキストファイルとして電子的に提出した配列表を含む。この配列表は参照として本明細書に援用する。
本開示は、一般に、抗体工学の分野に関する。より具体的には、本開示は、TL1Aに特異的に結合し、TL1Aと細胞死受容体3(DR3)との間の相互作用を阻害する変異型抗体に関する。いくつかの態様では、抗体はまた、TL1Aとデコイ受容体3(DcR3)との間の相互作用を阻害する。抗体は、変異体の由来元の親抗体に比べて力価が向上している。
TNF様リガンド1A(TL1A、syn.TNFスーパーファミリーメンバー15(TNFSF15);TL1及びVEGI)は、抗原提示細胞(樹状細胞、B細胞及びマクロファージを含む)、CD4+及びCD8+T細胞、ならびに内皮細胞が発現する腫瘍壊死因子スーパーファミリーのメンバーである。TL1Aは、細胞表面上に発現するか、または可溶性サイトカインとして分泌され得る。CD4+及びCD8+T細胞、NK細胞、NKT細胞及びFOXP3+調節性T(Treg)細胞ならびに2型及び3型自然リンパ球系細胞(ILC2及びILC3)を含む様々な細胞が、TL1Aの受容体である細胞死受容体3(DR3)を発現する。
本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて、開示の態様に関する様々な用語を使用する。そのような用語は、他に特段の指示がない限り、当該分野における通常の意味を有するものとする。他の特別に定義する用語は、本明細書で提供する定義と一致するように解釈すべきである。
材料及び方法
これらの実施例のアミノ酸位置は、Kabatナンバリングシステムに従って番号付けしている。CDRは、本明細書を通してCDR定義システムのAbM法に従って定義している。
実験結果
2.1. C320‐179に比べて解離速度が同等または向上したTL1A結合変異体の選択。抗体320‐179の変異体を構築し、上記のように発現させた。各変異体のEXPI293(登録商標)(Life Technologies Corp.)上清をBIACORE(登録商標)(GE Healthcare)により評価し、得られたデータを親抗体320‐179のデータと比較した。いくつかの実験では、抗体を、プロテインAクロマトグラフィー(1.4参照)を用いて精製し、精製抗体をBIACORE(登録商標)(GE Healthcare)実験で使用した。表3〜11は、各変異体の発現レベルを、早期及び後期の時点でのTL1Aへの結合とともに示す。後の実験(表10及び11)では、2つ以上のアミノ酸置換を含む抗体変異体を試験した。
喘息:アレルゲン誘発喘息―げっ歯類(マウス、ラットまたはモルモット)をオボアルブミン(OVA)、特にニワトリ卵由来のOVA、及びミョウバンを皮内注射により感作し、次いで少なくとも2週間後に、エアロゾル化したOVAによりチャレンジし、気道過敏、好酸球の流入及びサイトカイン産生の増加を含む喘息様症状を引き起こす(例えば、Hylkema et al.,2002,Clin.Exp.Immunol.129:390‐96)。そのようなモデルは、チャレンジを反復することで改変することができ、気道リモデリング及び線維化誘導の増加を伴う、より慢性の疾患特性を提示する(例えば、Bos et al.,2007,Eur.Respir.J.30:653‐661)。チリダニのような別のアレルゲンもまた、使用してもよい(例えば、Lambert et al.,1998,Am.J.Respir.Crit.Care Med.157:1991‐9)。あるいは、非ヒト霊長類(例えば、カニクイザル)を、Ascaris suumなどの環境抗原で感作し、チャレンジして、気道過敏、好酸球の流入及びサイトカイン産生の増加を誘導してもよい(例えば、Wegner et al.,1991,J.Allergy Clin.Immunol.87:835‐41)。
3.0.1. 喘息
ラットの急性オボアルブミン誘発性喘息。Brown‐Norwayラットを、OVAを用いて0日目に腹腔内注射で感作し、次いで35〜42日目にOVAエアロゾルを用いて毎日チャレンジした。抗体320‐587またはビヒクルを用いて、14、21、28及び35日目にラットを静脈内注射で処置した。43日目の全細胞及び差分の細胞について、気管支肺胞洗浄液(BALF)を評価した。処置により、BALFの好酸球が有意に減少することが判明した(図15)。
ラットにおけるTNBS誘発性大腸炎:エタノール中のトリニトロベンゼンスルホン酸の直腸内注入量の単回投与により、ラットを処置した。対照動物には等量のエタノールのみを与えた。7日間の間隔にわたって、動物は、炎症性浸潤及び様々な程度の線維症を伴う結腸の潰瘍形成を特徴とする局所性大腸炎を発症した(例えばWirtz et al.(2007)Nat.Protoc.2:541‐546)。320‐587を投与することにより、結腸の厚さ(図12A)、癒着の数及び重症度(図12B)、ならびに狭窄の数及び重症度(図12C)を含む多発性疾患の指標が有意に低下し、ビヒクル、またはアイソタイプが一致する無関係の抗体のいずれかで処置した動物に比べて、疾患の発症は有意に軽度であった(図12D)。結腸線維症の軽減(図19)も、320.587処置動物において観察された。
Claims (245)
- 配列番号15のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域CDR1、配列番号28のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域CDR2、配列番号17のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域CDR3、配列番号29のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域CDR1、配列番号19のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域CDR2、及び配列番号30のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域CDR3を含む組換え抗体であって、前記重鎖可変領域が配列番号1のアミノ酸配列を有する場合、前記軽鎖可変領域が配列番号2のアミノ酸配列を有さず、そこにおいて前記抗体がTNF様リガンド1A(TL1A)に特異的に結合し、TL1Aと細胞死受容体3(DR3)との相互作用を阻害可能な、前記組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域CDR2が配列番号16のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR3が配列番号22のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域CDR2が配列番号21のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR3が配列番号20のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域CDR2が配列番号16のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR1が配列番号23のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR3が配列番号22のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域CDR2が配列番号16のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR1が配列番号24のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR3が配列番号22のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域CDR2が配列番号16のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR1が配列番号25のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR3が配列番号22のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域CDR2が配列番号16のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR1が配列番号26のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR3が配列番号22のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域CDR2が配列番号21のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR3が配列番号22のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域CDR2が配列番号21のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR1が配列番号24のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR3が配列番号22のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域CDR2が配列番号21のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR1が配列番号25のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR3が配列番号22のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域CDR2が配列番号21のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR1が、配列番号26のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR3が、配列番号22のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域CDR2が配列番号21のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域CDR3が配列番号27のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組換え抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記抗体がヒトIgG1重鎖定常領域を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記ヒトIgG1重鎖定常領域が、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、または配列番号66を有する、請求項14に記載の組換え抗体。
- 前記抗体がヒト重鎖IgG4定常領域を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記ヒト重鎖IgG4定常領域が、配列番号45、配列番号46、配列番号47、または配列番号69を有する、請求項16に記載の組換え抗体。
- 前記抗体がヒト重鎖IgG2定常領域を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記ヒト重鎖IgG2定常領域が、配列番号67、配列番号68、配列番号70、または配列番号71を有する、請求項18に記載の組換え抗体。
- 前記抗体が、ヒト軽鎖λ定常領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記ヒト軽鎖λ定常領域が、配列番号48を有する、請求項20に記載の組換え抗体。
- 前記抗体が、配列番号61のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項20に記載の組換え抗体。
- 結合平衡除外法によって測定する前記TL1AのKDが、約30pM〜約60pMである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 結合平衡除外法によって測定する前記TL1AのKDが、約35pM〜約50pMである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 結合平衡除外法によって測定する前記TL1AのKDが、約35pM〜約42pMである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記TL1Aが非ヒト霊長類TL1Aである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記非ヒト霊長類がカニクイザルである、請求項26に記載の組換え抗体。
- 前記TL1Aが非ヒト哺乳類TL1Aである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記非ヒト哺乳類が、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ネコ、イヌ、またはブタである、請求項28に記載の組換え抗体。
- 請求項1〜29のいずれか一項に記載の組換え抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
- 呼吸器疾患の治療方法であって、呼吸器疾患の治療を必要とする被験体に、請求項1〜25のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺線維症、肺サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、肺線維症、または嚢胞性線維症である、請求項31に記載の方法。
- 胃腸疾患の治療方法であって、胃腸疾患の治療を必要とする被験体に、請求項1〜25のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記胃腸疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、好酸球性食道炎、過敏性腸症候群、または嚢胞性線維症に関連する胃腸疾患である、請求項33に記載の方法。
- 関節炎の治療方法であって、関節炎の治療を必要とする被験体に、請求項1〜25のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記関節炎が関節リウマチである、請求項35に記載の方法。
- 皮膚疾患の治療方法であって、皮膚疾患の治療を必要とする被験体に、請求項1〜25のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、湿疹または強皮症である、請求項37に記載の方法。
- 前記投与が、静脈内投与または皮下投与を含む、請求項31〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項31〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記呼吸器疾患の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記喘息の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記COPDの治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記肺サルコイドーシスの治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記アレルギー性鼻炎の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記肺線維症の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記嚢胞性線維症の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記胃腸疾患の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記炎症性腸疾患の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記大腸炎の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記潰瘍性大腸炎の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記好酸球性食道炎の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記嚢胞性線維症に関連する胃腸疾患の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記過敏性腸症候群の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記クローン病の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記関節炎の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記関節リウマチの治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記皮膚疾患の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記アトピー性皮膚炎の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記湿疹の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記強皮症の治療に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 喘息、COPD、肺線維症、肺サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、好酸球性食道炎、嚢胞性線維症に関連する胃腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、湿疹、または強皮症のいずれか1つの前記治療に使用するための薬剤の調製における、請求項1〜25のいずれか一項に記載の組換え抗体の使用。
- 末梢血単核細胞(PBMC)の表面上のTL1Aのin vitro検出方法であって、請求項1〜25のいずれか一項に記載の抗体と、被験体から単離したPBMCとを接触させ、前記PBMCの表面上のTL1Aに結合した前記抗体を検出し、場合により前記PBMC上のTL1Aのレベルを定量することを含む、前記検出方法。
- 血清中のTL1Aのin vitro検出方法であって、請求項1〜25のいずれか一項に記載の抗体と、被験体から採取した血清とを接触させ、前記血清中のTL1Aに結合した前記抗体を検出し、場合により前記血清中の前記TL1Aのレベルを定量することを含む、前記検出方法。
- 被験体から単離した組織試料中のTL1Aのin vitro検出方法であって、請求項1〜25のいずれか一項に記載の抗体と、被験体から単離した組織とを接触させて抗体‐TL1A複合体を形成し、前記組織内の前記複合体を検出することを含む、前記検出方法。
- 前記組織が呼吸器組織を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記組織が、痰または気管支肺胞洗浄液を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記組織が胃腸組織を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記組織が関節組織を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記組織が皮膚組織を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記組織が血液を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記被験体から前記組織試料を単離することをさらに含む、請求項65〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項63〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の抗体を発現する形質転換細胞。
- 前記細胞が哺乳類細胞である、請求項74に記載の形質転換細胞。
- 前記哺乳類細胞がチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項75に記載の形質転換細胞。
- 前記哺乳類細胞がHEK293細胞である、請求項75に記載の形質転換細胞。
- 配列番号3のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号4のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、組換え抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項78に記載の組換え抗体。
- 前記抗体がヒトIgG1重鎖定常領域を含む、請求項78または79に記載の組換え抗体。
- 前記ヒトIgG1重鎖定常領域が、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、または配列番号66を有する、請求項80に記載の組換え抗体。
- 前記抗体がヒトIgG4重鎖定常領域を含む、請求項78または79に記載の組換え抗体。
- 前記ヒト重鎖IgG4定常領域が、配列番号45、配列番号46、配列番号47、または配列番号69を有する、請求項82に記載の組換え抗体。
- 前記抗体がヒト重鎖IgG2定常領域を含む、請求項78または79に記載の組換え抗体。
- 前記ヒト重鎖IgG2定常領域が、配列番号67、配列番号68、配列番号70、または配列番号71を有する、請求項84に記載の組換え抗体。
- 前記抗体が、ヒト軽鎖λ定常領域を含む、請求項78〜85のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記ヒト軽鎖λ定常領域が配列番号48を有する、請求項86に記載の組換え抗体。
- 前記組換え抗体が、配列番号61のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項86に記載の組換え抗体。
- 前記組換え抗体が、配列番号60のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、請求項80または88に記載の組換え抗体。
- 前記TL1Aが非ヒト霊長類TL1Aである、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記非ヒト霊長類がカニクイザルである、請求項90に記載の組換え抗体。
- 前記TL1Aが非ヒト哺乳類TL1Aである、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記非ヒト哺乳類が、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ネコ、イヌ、またはブタである、請求項92に記載の組換え抗体。
- 請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む、組成物。
- 呼吸器疾患の治療方法であって、呼吸器疾患の治療を必要とする被験体に、請求項78〜89のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺線維症、肺サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、または嚢胞性線維症である、請求項95に記載の方法。
- 胃腸疾患の治療方法であって、胃腸疾患の治療を必要とする被験体に、請求項78〜89のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記胃腸疾患が、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、好酸球性食道炎、過敏性腸症候群、または嚢胞性線維症に関連する胃腸疾患である、請求項80に記載の方法。
- 関節炎の治療方法であって、関節炎の治療を必要とする被験体に、請求項78〜89のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記関節炎が関節リウマチである、請求項99に記載の方法。
- 皮膚疾患の治療方法であって、皮膚疾患の治療を必要とする被験体に、請求項78〜89のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、湿疹または強皮症である、請求項101に記載の方法。
- 前記投与が、静脈内投与または皮下投与を含む、請求項95〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記呼吸器疾患の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記喘息の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記COPDの治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記肺サルコイドーシスの治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記アレルギー性鼻炎の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記肺線維症の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記嚢胞性線維症の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記胃腸疾患の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記炎症性腸疾患の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記大腸炎の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記潰瘍性大腸炎の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記好酸球性食道炎の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記嚢胞性線維症に関連する胃腸疾患の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記過敏性腸症候群の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記クローン病の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記関節炎の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記関節リウマチの治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記皮膚疾患の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記アトピー性皮膚炎の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記湿疹の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記強皮症の治療に使用するための、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 喘息、COPD、肺線維症、肺サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、好酸球性食道炎、嚢胞性線維症に関連する胃腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、湿疹または強皮症のいずれか1つの治療に使用するための薬剤の調製における、請求項78〜89のいずれか一項に記載の組換え抗体の使用。
- 末梢血単核細胞(PBMC)の表面上のTL1Aのin vitro検出方法であって、請求項78〜89のいずれか一項に記載の抗体と、被験体から単離したPBMCとを接触させ、前記PBMCの表面上のTL1Aに結合した前記抗体を検出し、場合により前記PBMC上のTL1Aのレベルを定量することを含む、前記検出方法。
- 血清中のTL1Aのin vitro検出方法であって、請求項78〜89のいずれか一項に記載の抗体と、被験体から採取した血清とを接触させ、前記血清中のTL1Aに結合した前記抗体を検出し、場合により前記血清中のTL1Aのレベルを定量することを含む、前記検出方法。
- 被験体から単離した組織試料中のTL1Aのin vitro検出方法であって、請求項78〜89のいずれか一項に記載の抗体と、被験体から単離した組織とを接触させて抗体‐TL1A複合体を形成し、組織内の前記複合体を検出することを含む、前記検出方法。
- 前記組織が、呼吸器組織、痰または気管支肺胞洗浄液を含む、請求項128に記載の方法。
- 前記組織が胃腸組織を含む、請求項128に記載の方法。
- 前記組織が関節組織を含む、請求項128に記載の方法。
- 前記組織が皮膚組織を含む、請求項128に記載の方法。
- 前記組織が血液を含む、請求項128に記載の方法。
- 前記被験体から前記組織試料を単離することをさらに含む、請求項128〜133のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項126〜134のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項78〜89のいずれか一項に記載の抗体を発現する形質転換細胞。
- 前記細胞が哺乳類細胞である、請求項136に記載の形質転換細胞。
- 前記哺乳類細胞がチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項137に記載の形質転換細胞。
- 前記哺乳類細胞がHEK293細胞である、請求項137に記載の形質転換細胞。
- 配列番号1または配列番号3のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む組換え抗体であって、前記重鎖可変領域が配列番号1のアミノ酸配列を有する場合、前記軽鎖可変領域が配列番号2のアミノ酸配列を有さず、そこにおいて前記抗体がTNF様リガンド1a(TL1A)に特異的に結合し、前記抗体が、TL1Aと細胞死受容体3(DR3)との相互作用を阻害可能な、前記組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号1のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域が配列番号4のアミノ酸配列を有する、請求項140に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号3のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域が配列番号2のアミノ酸配列を有する、請求項140に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号1のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域が配列番号5のアミノ酸配列を有する、請求項140に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号1のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域が配列番号6のアミノ酸配列を有する、請求項140に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号1のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域が配列番号7のアミノ酸配列を有する、請求項140に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号1のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域が配列番号8のアミノ酸配列を有する、請求項140に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号3のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域が配列番号4のアミノ酸配列を有する、請求項140に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号3のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域が配列番号6のアミノ酸配列を有する、請求項140に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号3のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域が配列番号7のアミノ酸配列を有する、請求項140に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号3のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域が配列番号8のアミノ酸配列を有する、請求項140に記載の組換え抗体。
- 前記重鎖可変領域が配列番号3のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域が配列番号10のアミノ酸配列を有する、請求項140に記載の組換え抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項140〜151のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記抗体がヒトIgG1重鎖定常領域を含む、請求項140〜152のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記ヒトIgG1重鎖定常領域が、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、または配列番号66を有する、請求項153に記載の組換え抗体。
- 前記抗体がヒト重鎖IgG4定常領域を含む、請求項140〜152のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記ヒト重鎖IgG4定常領域が、配列番号45、配列番号46、配列番号47、または配列番号69を有する、請求項155に記載の組換え抗体。
- 前記抗体がヒト重鎖IgG2定常領域を含む、請求項140〜152のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記ヒト重鎖IgG2定常領域が、配列番号67、配列番号68、配列番号70、または配列番号71を有する、請求項157に記載の組換え抗体。
- 前記抗体がヒト軽鎖λ定常領域を含む、請求項140〜158のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記ヒト軽鎖λ定常領域が配列番号48を有する、請求項159に記載の組換え抗体。
- 前記抗体が、配列番号61のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項159に記載の組換え抗体。
- 結合平衡除外法によって測定するTL1AのKDが、約30pM〜約60pMである、請求項140〜161のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 結合平衡除外法によって測定するTL1AのKDが、約35pM〜約50pMである、請求項140〜162のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 結合平衡除外法によって測定するTL1AのKDが、約35pM〜約42pMである、請求項140〜163のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記TL1Aが非ヒト哺乳類TL1Aである、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記非ヒト哺乳類が、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ネコ、イヌ、またはブタである、請求項165に記載の組換え抗体。
- 請求項140〜166のいずれか一項に記載の組換え抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む、組成物。
- 呼吸器疾患の治療方法であって、呼吸器疾患の治療を必要とする被験体に、請求項140〜164のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記呼吸器系疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺線維症、肺サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、または嚢胞性線維症である、請求項168に記載の方法。
- 胃腸疾患の治療方法であって、胃腸疾患の治療を必要とする被験体に、請求項140〜164のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記胃腸疾患が、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、好酸球性食道炎、過敏性腸症候群、または嚢胞性線維症に関連する胃腸疾患である、請求項170に記載の方法。
- 関節炎の治療方法であって、関節炎の治療を必要とする被験体に、請求項140〜164のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記関節炎が関節リウマチである、請求項172に記載の方法。
- 皮膚疾患の治療方法であって、皮膚疾患の治療を必要とする被験体に、請求項140〜164のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、湿疹または強皮症である、請求項174に記載の方法。
- 前記投与が、静脈内投与または皮下投与を含む、請求項168〜175のいずれか一項に記載の方法。
- 前記呼吸器疾患の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記喘息の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記COPDの治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記肺サルコイドーシスの治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記アレルギー性鼻炎の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記肺線維症の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記嚢胞性線維症の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記胃腸疾患の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記炎症性腸疾患の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記大腸炎の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記潰瘍性大腸炎の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記好酸球性食道炎の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記嚢胞性線維症に関連する胃腸疾患の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記過敏性腸症候群の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記クローン病の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記関節炎の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記関節リウマチの治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記皮膚疾患の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記アトピー性皮膚炎の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記湿疹の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 前記強皮症の治療に使用するための、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体。
- 喘息、COPD、肺線維症、肺サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、好酸球性食道炎、嚢胞性線維症に関連する胃腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、湿疹、または強皮症のいずれか1つの治療に使用するための薬剤の調製における、請求項140〜164のいずれか一項に記載の組換え抗体の使用。
- 末梢血単核細胞(PBMC)の表面上のTL1Aのin vitro検出方法であって、請求項140〜164のいずれか一項に記載の抗体と、被験体から単離したPBMCとを接触させ、前記PBMCの表面上のTL1Aに結合した前記抗体を検出し、場合により前記PBMC上のTL1Aのレベルを定量することを含む、前記検出方法。
- 血清中のTL1Aのin vitro検出方法であって、請求項140〜164のいずれか一項に記載の抗体と、被験体から採取した血清とを接触させ、血清中のTL1Aに結合した抗体を検出し、場合により前記血清中のTL1Aレベルを定量することを含む、前記検出方法。
- 被験体から単離した組織試料中のTL1Aのin vitro検出方法であって、請求項140〜164のいずれか一項に記載の抗体を、被験体から単離した組織と接触させて抗体‐TL1A複合体を形成し、前記組織内の前記複合体を検出することを含む、前記検出方法。
- 前記組織が、呼吸器組織、痰または気管支肺胞洗浄液を含む、請求項201に記載の方法。
- 前記組織が胃腸組織を含む、請求項201に記載の方法。
- 前記組織が関節組織を含む、請求項201に記載の方法。
- 前記組織が皮膚組織を含む、請求項201に記載の方法。
- 前記組織が血液を含む、請求項201に記載の方法。
- 前記被験体から前記組織試料を単離することをさらに含む、請求項201〜206のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項140〜164のいずれか一項に記載の抗体を発現する形質転換細胞。
- 前記細胞が哺乳類細胞である、請求項208に記載の形質転換細胞。
- 前記哺乳類細胞がチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項209に記載の形質転換細胞。
- 前記哺乳類細胞がHEK293細胞である、請求項209に記載の形質転換細胞。
- 配列番号3のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変領域をコードする核酸配列を有するポリヌクレオチド。
- 前記核酸配列が配列番号51を有する、請求項212に記載のポリヌクレオチド。
- 前記核酸配列が配列番号58を有する、請求項212に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号2のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変領域をコードする第二の核酸配列をさらに有する、請求項212または213に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第二の核酸配列が配列番号50を有する、請求項214に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号4のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変領域をコードする第二の核酸配列をさらに有する、請求項212〜214のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第二の核酸配列が配列番号52を有する、請求項217に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第二の核酸配列が配列番号59を有する、請求項217に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号6のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変領域をコードする第二の核酸配列をさらに有する、請求項212または213に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第二の核酸配列が配列番号54を有する、請求項220に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号7のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変領域をコードする第二の核酸配列をさらに有する、請求項212または213に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第二の核酸配列が配列番号55を有する、請求項222に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号8のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変領域をコードする第二の核酸配列をさらに有する、請求項212または213に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第二の核酸配列が配列番号56を有する、請求項224に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号10のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変領域をコードする第二の核酸配列をさらに有する、請求項212または213に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第二の核酸配列が配列番号57を有する、請求項226に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号1のアミノ酸配列を有する抗体重鎖可変領域をコードする核酸配列を有するポリヌクレオチド。
- 前記核酸配列が配列番号49を有する、請求項228に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号4のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変領域をコードする第二の核酸配列をさらに有する、請求項228または229に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第二の核酸配列が配列番号52を有する、請求項230に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号5のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変領域をコードする第二の核酸配列をさらに有する、請求項228または229に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第二の核酸配列が配列番号53を有する、請求項232に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号6のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変領域をコードする第二の核酸配列をさらに有する、請求項228または229に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第二の核酸配列が配列番号54を有する、請求項234に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号7のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変領域をコードする第二の核酸配列をさらに有する、請求項228または229に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第二の核酸配列が配列番号55を有する、請求項236に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号8のアミノ酸配列を有する抗体軽鎖可変領域をコードする第二の核酸配列をさらに有する、請求項228または229に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第二の核酸配列が配列番号56を有する、請求項238に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項212〜239のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項240に記載のベクターを含む形質転換細胞。
- 前記形質転換細胞が哺乳類細胞である、請求項241に記載の形質転換細胞。
- 前記哺乳類細胞がチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項242に記載の形質転換細胞。
- 前記哺乳類細胞がHEK293細胞である、請求項242に記載の形質転換細胞。
- 前記哺乳類細胞がNS0細胞である、請求項75、209、または242のいずれか一項に記載の形質転換細胞。
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