JP2018528266A - 安定性が向上し、取り込みが改善されたホノキオール及びマグノロール製剤、並びにそれらの使用方法 - Google Patents

安定性が向上し、取り込みが改善されたホノキオール及びマグノロール製剤、並びにそれらの使用方法 Download PDF

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Abstract

不眠又は情動不安を治療、管理、又は予防するため、集中力を向上させるため、若しくは不安を軽減するための製剤及び方法が本明細書に記載される。本製剤は、マグノリア樹皮抽出物中に存在するホノキオール及びマグノロールを、１つ以上の多価不飽和脂肪酸、例えばバージンサーモン油に見られるものなどと混合して含む。ホノキオール及びマグノロールの他の脂質製剤と比較して、本製剤は、安定性の向上及び取り込みの増加を示す。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その内容がここに参照することによって本願に援用される、２０１５年８月１７日出願のインド仮特許出願第２５３４／ＤＥＬ／２０１５号に対する優先権の利益を主張する。
ホノキオール及びマグノロール（以下に示す）は、マグノリア属に属する樹木の樹皮から単離されたリグナンである。
Figure 2018528266
その物理的特性により、これらの化合物は血液脳関門及び血液−脳脊髄液関門を容易に通過することができる。結果として、これらの活性剤を含む医薬製剤は、高いバイオアベイラビリティを有する有力な治療法となる可能性がある。実際、これらの化合物を含有することが知られている伝統的な東方の植物療法は、さまざまな用途を有しており、現代医学もまた、該化合物が抗腫瘍特性及び神経栄養特性を有することを示唆している。
例えば、ホノキオール及びマグノロールは、コルチゾール生成の調節因子として説明されており、睡眠の改善及び体重減少に関係している。ホノキオール及びマグノロールの腸管吸収の機構は、ほとんど知られていない。同様の極性低分子を、小腸における能動輸送タンパク質によって吸収することが提案されている。しかしながら、それらは非常に親油性の性質であることから、現在利用可能な経口製剤による取り込みは問題含みであることが分かっている。
良好な保存期間及び投与時の改善された取り込みを有する、ホノキオール及びマグノロールを含む改善された経口製剤が必要とされている。
ある実施形態では、本発明は、バージンサーモン油、ホノキオール、及びマグノロールを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、及びビタミンＡを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、ビタミンＡ、及びホスファチジルセリンを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、ビタミンＡ、ホスファチジルセリン、及びヒドロキシチロソルを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、ビタミンＡ、ホスファチジルセリン、オリーブ油、及びヒドロキシチロソルを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、本明細書に記載される製剤のいずれかを含む経口投与剤形に関する。
ある実施形態では、本発明は、本明細書に記載される製剤のいずれか又は本明細書に記載される経口投与剤形のいずれかを有効量で、それらを必要とする対象に投与することを含む、不眠又は情動不安を治療、管理、又は予防する、集中力（focus or concentration）を向上させる、若しくは不安を軽減する方法に関する。
定義
本明細書で用いられる用語「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するために必要な量を指す。当業者に認識されるように、薬物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬物、追加的な活性又は不活性な成分の組成、標的組織等の因子に応じて変動しうる。
本明細書で用いられる場合、用語「抽出物」とは、抽出によって調製された生成物を指す。抽出物は、溶剤中に溶液の形態で存在していてもよく、あるいは、抽出物は、溶剤を含まない又は実質的に含まない、濃縮物又は精油であってもよい。抽出物はまた、以下にさらに説明するように、医薬組成物又は食品に配合されていてもよい。抽出物という用語は、特定の抽出工程又は一連の抽出工程から得られる単一の抽出物であってもよく、あるいは、抽出物は、別々の抽出工程から又は別々の原料から得られる抽出物の組合せであってもよい。したがって、このような組合せ抽出物もまた、用語「抽出物」に包含される。
本明細書で用いられる場合、「原料」とは、概ね、植物体全体を単独で含む、若しくは、葉；主根、根の先端部分（tail roots）、及び根繊維を含むがこれらに限られない根；茎；樹皮；液果；種子；及び花を含む植物の１つ以上の構成要素と組み合わせて含む、植物原料を指し、ここで、植物又は構成要素は、生、乾燥、蒸し、加熱、又はそれ以外に処理を容易にするために物理的処理に供された材料を含んでよく、これは、さらに、手付かずのままであるか、みじん切り、角切り、破砕、粉砕、又はそれ以外に植物材料の大きさ及び物理的完全性に影響を及ぼすように加工された材料を含みうる。時には、用語「原料」は、追加的な抽出プロセスのための供給源として用いられる抽出生成物を特徴付けるために用いられうる。
本明細書で用いられる場合、用語「画分」とは、ある特定の物理化学的特性、若しくは物理的又は化学的特性によって特徴付けられる、化合物の特殊な群を含む抽出組成物を意味する。
対象とする方法によって処置される「患者」、「対象」、又は「宿主」とは、ヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味しうる。
用語「薬学的に許容される塩」は当技術分野で認識されており、例えば、本発明の組成物中に含まれるものなどを含む、化合物の比較的非毒性の無機及び有機の酸付加塩のことを指す。
状態について用いられる場合、用語「予防」とは、当技術分野でよく理解されており、組成物を受けていない対象と比較した、対象の医学的状態の症状の頻度を低下させるか、あるいは発症を遅らせる、組成物の投与を含む。
用語「予防的又は治療的」処置は当技術分野で認識されており、１つ以上の対象組成物を宿主に投与することを含む。それが、望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）の臨床症状以前に投与される場合、その処置は予防的である、すなわち、望ましくない状態の発症から宿主を保護するのに対し、それが望ましくない状態の兆候の後に投与される場合、その処置は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態又はその副次的影響を減少、改善、又は安定化させることが意図される）。
用語「相乗的」は当技術分野で認識されており、総合的な効果が成分の総和を上回るように互いに作用し合う２つ以上の成分のことを指す。
用語「治療」は当技術分野で認識されており、いずれかの状態又は障害の少なくとも１つの症状を治癒並びに改善することを指す。
例示的な製剤
ある実施形態では、本発明は、多価不飽和脂肪酸、ホノキオール、及びマグノロールを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、１つ以上の多価不飽和脂肪酸、ホノキオール、及びマグノロールを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、１つ以上の多価不飽和脂肪酸、ホノキオール、マグノロール、及びビタミンＡを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、１つ以上の多価不飽和脂肪酸、ホノキオール、マグノロール、ビタミンＡ、及びホスファチジルセリンを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、１つ以上の多価不飽和脂肪酸、ホノキオール、マグノロール、ビタミンＡ、ホスファチジルセリン、及びヒドロキシチロソルを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、バージンサーモン油、ホノキオール、及びマグノロールを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、及びビタミンＡを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、ビタミンＡ、及びホスファチジルセリンを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、ビタミンＡ、ホスファチジルセリン、及びヒドロキシチロソルを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、ビタミンＡ、ホスファチジルセリン、オリーブ油、及びヒドロキシチロソルを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤に関する。
ある実施形態では、本発明は、バージンサーモン油（ＶＳＯ）中の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）の濃度が、ＶＳＯの約２０質量％〜約４０質量％であり、例えば、ＶＳＯの約２０質量％、約２１質量％、約２２質量％、約２３質量％、約２４質量％、約２５質量％、約２６質量％、約２７質量％、約２８質量％、約２９質量％、約３０質量％、約３１質量％、約３２質量％、約３３質量％、約３４質量％、約３５質量％、約３６質量％、約３７質量％、約３８質量％、約３９質量％、又は約４０質量％である、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、ＶＳＯがアスタキサンチンを含む、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、製剤中のＶＳＯの濃度が、製剤の約４０質量％〜約９０質量％であり、例えば、製剤の約４５質量％、約５０質量％、約５５質量％、約６０質量％、約６５質量％、約７０質量％、約７５質量％、約８０質量％、又は約８５質量％であり、好ましくは製剤の約７５質量％である、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、製剤中のホノキオールの濃度が、製剤の約１質量％〜約１０質量％であり、例えば、製剤の約１質量％、約２質量％、約３質量％、約４質量％、約５質量％、約６質量％、約７質量％、約８質量％、約９質量％、又は約１０質量％であり、好ましくは製剤の約２質量％である、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、製剤中のマグノロールの濃度が、製剤の約１質量％〜約１０質量％であり、例えば、製剤の約１質量％、約２質量％、約３質量％、約４質量％、約５質量％、約６質量％、約７質量％、約８質量％、約９質量％、又は約１０質量％であり、好ましくは製剤の約２質量％である、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、本製剤がビタミンＡを含み、該製剤中のビタミンＡの濃度が、製剤の約０．０１質量％〜約１質量％であり、例えば、製剤の約０．０１質量％、約０．０２質量％、約０．０３質量％、約０．０４質量％、約０．０５質量％、約０．０６質量％、約０．０７質量％、約０．０８質量％、約０．０９質量％、約０．１質量％、約０．２質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、又は約１質量％である、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、本製剤がホスファチジルセリンを含み、該製剤中のホスファチジルセリンの濃度が、製剤の約４質量％〜約２０質量％であり、例えば、製剤の約４質量％、約５質量％、約６質量％、約７質量％、約８質量％、約９質量％、約１０質量％、約１１質量％、又は約１２質量％であり、好ましくは製剤の約７質量％である、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、本製剤がオリーブ油を含み、該製剤中のオリーブ油の濃度が、製剤の約５質量％〜約１５質量％であり、例えば、製剤の約５質量％、約６質量％、約７質量％、約８質量％、約９質量％、約１０質量％、約１１質量％、約１２質量％、約１３質量％、約１４質量％、又は約１５質量％、好ましくは製剤の約１１質量％である、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。代替的な実施形態では、本発明は、本製剤がオリーブ油を含まない、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、本製剤がレシチンを含まない、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、ホノキオールがマグノリア樹皮抽出物に由来する、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、マグノロールがマグノリア樹皮抽出物に由来する、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、製剤のｐＨが約６〜約８である、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。ある実施形態では、本発明は、製剤のｐＨが、約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、又は約８．０である、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、約５４℃かつ及び約７５％の相対湿度で２１日間、製剤を保管したときに、０日目に製剤中に存在するホノキオール又はマグノロールの約１８％未満、約１７％未満、約１６％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１１％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、又は約７％未満が分解する、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。特定の理論に縛られることは望まないが、概して、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を含む油は、飽和脂肪酸（ＳＦＡ）を含む油よりもはるかに安定性が低い。しかしながら、表１〜４は、ホノキオール及びマグノロールが、特定の濃度又は数の不飽和を含む油によって（例えばＶＳＯをココナツ油と比較して）安定化されることを示唆している。
ある実施形態では、本発明は、０時間での頂端層における製剤中に存在するホノキオール又はマグノロールの約１１％超、約１２％超、又は約１３％超が、２時間後に基底層に吸収される、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。特定の理論に縛られることは望まないが、本製剤は、ホノキオール及びマグノロールを含む水性製剤、又はホノキオール及びマグノロールを含むレシチン含有製剤と比較して、改善された細胞取り込みを有する。
ある実施形態では、本発明は、製剤が経口投与剤形の形態である、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、経口投与剤形がソフトゲルカプセルである、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、本明細書に記載される製剤のいずれかを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、ソフトゲルカプセルに関する。
ある実施形態では、本発明は、医薬製剤、栄養補給製剤、機能性食品、又は栄養補助食品として配合された、本明細書に記載される製剤のいずれか１つに関する。
ある実施形態では、本発明は、栄養補助食品、栄養補給食品、又は、さまざまなヒトの病気の予防又は治療に用いることができる他の調製物として用いられる、１つ以上の画分又は部分画分を含む、ペースト、粉末、油、液体、懸濁液、溶液、又は他の形態などの形態における、本明細書に記載される製剤のいずれかに関する。本製剤は、例えば、食品にそれらをカプセル又は錠剤で混合することによって、若しくは、必要に応じて甘味料又は香料を加えた、栄養補助食品としての用途にペースト自体を提供することによって、このような消耗品を生産するように加工されうる。したがって、このような製剤としては、錠剤、カプセル（ソフトゲルカプセルなど）、トローチ剤、液体、エマルション、乾燥流動性粉末、及び速溶性錠剤の形態における、経口送達用の製剤が挙げられるが、これらに限られない。疾患又は状態の急性又は慢性管理における活性成分の混餌投与（dietary dose）の規模は、処置される疾患又は状態の重症度及び投与経路によって変動する。用量、及びおそらくは投与頻度もまた、消費者又は対象の年齢、体重、応答、及び既往歴に応じて変動する。当業者は、このような因子を十分に考慮して、適切な投与計画を容易に選択することができる。例えば、対象は、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の１日用量の恩恵を受けることが期待されよう。例えば、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５又は１５０ｍｇの抽出物を含むソフトゲルカプセルを、１日に１回又は２回、対象に投与することができる。
製剤は、ペースト、樹脂、油、粉末、又は液体の形態でありうる。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとっていてもよく、あるいは、それらは、投与前に水又は他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示されてもよい。このような液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、又は食用硬化脂肪（hydrogenated edible fats）など）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、又はエチルアルコール）；保存剤（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、若しくはソルビン酸）；及び、人工又は天然の着色剤又は甘味料など、薬学的に許容される添加剤を用いた通常の手段によって調製されうる。液体製剤は、当業者に知られている医薬担体中に含めて、ヒト又は動物に投与してもよい。このような医薬担体としては、カプセル、トローチ剤、シロップ、スプレー剤、リンス剤、及びうがい剤が挙げられるが、これらに限られない。
製剤は、限定はしないが、さまざまなギムネマ、ウコン、ボスウェリア、ガラナ、サクランボ、レタス、エキナシア、パイパーキンマの葉、ビンロウ（Areca catechu）、ムイラプアマ、ショウガ、柳、ウルシ（suma）、カヴァ、ホーニーゴートウィード、イチョウ（Ginkgo biloba）、マテ、ニンニク、ハマビシ、アークティックルートアストラガルス（arctic root astragalus）、トチュウ、腹足綱、及びカギカズラなど、他の植物に由来する抽出物、若しくは医薬品又は栄養補給剤を含んでいてよい。
栄養補助食品は、医薬組成物と同じ配合成分を使用しなくてもよいこと、あるいは、医薬組成物と同じ滅菌要件及び他のＦＤＡの要件を有していなくてもよいことが認識されよう。栄養補助食品は、例えば、溶液、シロップ、又は懸濁液などの液体の形態であってよく、あるいは、使用前に水又は任意の他の適切な液体で再構成するための製品の形態であってもよい。このような液体調製物は、茶、健康飲料、ダイエットシェイク、液体濃縮物、あるいは、液体内に液体溶解性錠剤、カプセル、丸剤、又は粉末を溶解させることによって飲料が調製され、このようにして得られた飲料が消費されうる、液体溶解性錠剤、カプセル、丸剤、又は粉末など、通常の手段で調製することができる。あるいは、栄養補助食品は、通常の手段で調製され、かつ、上述したように、任意選択的に、ビタミン、ミネラル、他のハーブサプリメント、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、又は湿潤剤を含めた他の栄養補助食品を含む、錠剤又はカプセル、例えばソフトゲルカプセルなどの形態をとりうる。錠剤は、当技術分野でよく知られている方法でコーティングされてもよい。
治療及び予防の例示的な方法
ある実施形態では、本発明は、本明細書に記載される製剤のいずれか１つを有効量で、それらを必要とする対象に投与することを含む、不眠又は情動不安を治療、管理、又は予防する、集中力を向上させる、又は不安を減少させる方法に関する。ある実施形態では、方法は、その全体がここに参照することによって本明細書に取り込まれる、国際公開第２０１２／０９５７３１号に記載されている。
ある実施形態では、本発明は、対象が例えばヒトなどの哺乳動物である、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
本明細書で用いられる場合、特に指定しない限り、用語「不眠症を治療する」又は「不眠症の治療」とは、入眠時、睡眠持続時、又は睡眠持続時間における障害、若しくは睡眠行動異常の予防又は低減を含むがそれらに限られない。
本明細書で用いられる場合、特に指定しない限り、用語「情動不安(restlessness)を治療する」、「情動不安の治療」又は「情動不安を予防する」とは、好ましくは鎮静又は催眠を誘発することなく、休息又はリラックスさせること、筋弛緩を誘発することなく緩和(relaxation)を誘導すること、及び神経の緊張又はストレスを軽減することを含むがそれらに限られない。よって、本発明は、ヒトの運動機能を低下又は喪失することなく緩和を誘導する方法も包含する。
ある実施形態では、本発明は、本製剤が不眠又は不眠関連症状の発症を予防するのに十分な量で投与される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。別の実施形態では、すでに不眠症に罹患している対象に対して、製剤は、不眠又は不眠に関連する症状を低減するのに十分な量で、若しくは、不眠又は不眠に関連する症状を治療するのに十分な量で投与される。
ある実施形態では、本発明は、本製剤が情動不安又は情動不安関連症状の発症を予防するのに十分な量で投与される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。ある実施形態では、本発明は、本製剤が情動不安に罹患している哺乳動物における情動不安関連症状を低減又は排除するのに十分な量かつ十分な一定の間隔で投与される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。ある実施形態では、本発明は、本製剤が情動不安を予防又は治療するのに治療的に十分な量で投与される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、本製剤が運動機能の喪失を伴わない緩和及び安眠を誘導する、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。理論に縛られはしないが、ホノキオール及びマグノロールは、１つ以上の受容体部位に結合することにより、相乗的に、若しくは少なくとも相加的作用を上回って作用して、鎮静作用又は中毒作用を引き起こすことなく不眠又は情動不安の症状を総合的に軽減させると考えられる。
ある実施形態では、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）のさまざまな障害を治療する方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）に罹患した対象における集中力を向上させる方法に関する。ＡＤＤは、社会的、学問的、又は職業上の機能障害を引き起こす、過活動的、衝動的、又は不注意の症状によって特徴付けられ、例えば学校（又は仕事）と家庭など、２つ以上の環境において現れることが多い。不注意型については、以下の症状のうちの少なくとも６つが少なくとも６ヶ月間持続している：細部への注意の欠如／不注意な失敗；持続的な注意力の欠如；人の話をあまり聞かない；作業の遂行ができない；組織力が乏しい；持続的な精神的努力を必要とする作業を避ける；物を失くす；気が散りやすい；及び、忘れっぽい。多動衝動性型については、以下の症状のうちの少なくとも６つが少なくとも６ヶ月間持続している：そわそわ／もじもじ；離席；不適切な走り回り／よじ登り；落ち着いた活動が困難である；「絶え間のない活動（on the go）」；過剰な発話；回答を口走る；順番を待てない、及び押し付けがましい態度。混合型は、不注意な挙動と過活動的衝動的挙動の両方を含む。
ある実施形態では、本発明は、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後及び急性ストレス障害を含むストレス障害、並びに、全般性又は物質誘発性不安障害を含む動物及び他の恐怖症；神経症；痙攣；偏頭痛；例えば、単一エピソード又は再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性Ｉ型及び双極性ＩＩ型躁病、並びに気分循環性障害などの抑鬱又は双極性障害；統合失調症を含む精神病性障害；脳虚血から生じる神経変性；注意欠陥多動性障害；トゥレット症候群；吃音を含む発話障害；及び、例えば時差ぼけ又は交代勤務の影響を受ける対象における概日リズム障害などの不安障害の結果である不安を減少させる方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、本製剤の投与によって、身体依存、離脱の問題、協調運動障害、運動機能の喪失又は低下、応答時間の遅延、鎮静状態、体重増加、便秘、口渇、精神錯乱、かすみ目、悪心、下痢、又は頭痛など、ある特定のＣＮＳ薬物に関連する有害事象が低減又は回避される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。
ある実施形態では、本発明は、本製剤が、不眠又は情動不安を治療、管理、又は予防する、集中力を向上させる、若しくは不安を軽減するための他の知られている治療剤又は技術と同時投与される、本明細書に記載される方法のいずれかに関する。このような薬剤としては、ビタミン及び、マグネシウム、カルシウムなどのミネラル、又は非鎮静型の睡眠助剤が挙げられうる。
本発明は、以下の実施例によってさらに例証されるが、これは、決して限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に記載される実施例及び発見は、代表的なものである。そのようなものとして、本明細書の実施例のセクションに記載された研究及び結果は、ガイドラインとして用いられうる。
実施例１：ホノキオール及びマグノロールを含む脂肪酸製剤の安定性
さまざまな脂肪酸媒体中にホノキオール及びマグノロールを含む製剤を調製した。
ｉ．ココナツ油製剤
１０ｍｇのホノキオール
１０ｍｇのマグノロール
５０ｍｇのホスファチジルセリン７０％
５０ｍｇのオリーブ油（油１ｋｇあたり４５０〜５００μｍｏｌのヒドロキシチロソルを補充）
０．５ｍｇのビタミンＡ（ベータカロチンとして）
３５０ｍｇのココナツ油
ｉｉ．アボカド油製剤
１０ｍｇのホノキオール
１０ｍｇのマグノロール
５０ｍｇのホスファチジルセリン７０％
５０ｍｇのオリーブ油（油１ｋｇあたり４５０〜５００μｍｏｌのヒドロキシチロソルを補充）
０．５ｍｇのビタミンＡ（ベータカロチンとして）
３５０ｍｇのアボカド油
ｉｉｉ．バージンサーモン油製剤
１０ｍｇのホノキオール
１０ｍｇのマグノロール
５０ｍｇのホスファチジルセリン７０％
５０ｍｇのオリーブ油（油１ｋｇあたり４５０〜５００μｍｏｌのヒドロキシチロソルを補充）
０．５ｍｇのビタミンＡ（ベータカロチンとして）
３５０ｍｇのバージンサーモン油
ｉｖ．レシチン製剤
１０ｍｇのホノキオール
１０ｍｇのマグノロール
５０ｍｇのホスファチジルセリン７０％
５０ｍｇのオリーブ油（油１ｋｇあたり４５０〜５００μｍｏｌのヒドロキシチロソルを補充）
０．５ｍｇのビタミンＡ（ベータカロチンとして）
３５０ｍｇの大豆由来のレシチン
ｖ．魚油製剤
１０ｍｇのホノキオール
１０ｍｇのマグノロール
５０ｍｇのホスファチジルセリン７０％
５０ｍｇのオリーブ油（油１ｋｇあたり４５０〜５００μｍｏｌのヒドロキシチロソルを補充）
０．５ｍｇのビタミンＡ（ベータカロチンとして）
３５０ｍｇの魚油
Figure 2018528266
ＦＯとＶＳＯの主な違いは、ＦＯが、多段階処理、すなわち、苛性溶液を用いた脱色／脱臭のための漂白、遊離脂肪酸への酸加水分解、蒸留、及びメチル／エチルエステルへの再エステル化を被ることである。結果的に、ＦＯは、わずか２つのＰＵＦＡ、すなわち、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）について濃縮される。他方では、ＶＳＯは、まったく加工されず、したがって、天然の全範囲のＰＵＦＡを天然濃度で有する。また、ＶＳＯ中には、ＦＯの処理中に破壊されるアスタキサンチンのような天然の抗酸化物質も存在する。ＦＯ及びＶＳＯの成分を表２に記載する。
Figure 2018528266
試料を５４℃かつ７５％の相対湿度で保管した。定期的に、製剤中に残存する両方の活性物質の濃度をガスクロマトグラフィで決定した。
Figure 2018528266
Figure 2018528266
Figure 2018528266
実施例２：Ｃａｃｏ−２インビトロ細胞アッセイを使用した、中程度のＰＵＦＡ油製剤、レシチン油製剤、及びｐＨ４で緩衝化された水性製剤間におけるホノキオール及びマグノロールの取り込みの比較研究
目的
本研究の目的は、中程度のＰＵＦＡ油エマルション、レシチンをベースとしたエマルション及びｐＨ４で緩衝化された水性製剤中の等モル溶液からのマグノリア樹皮に由来するホノキオール及びマグノロール（Ｈ＆Ｋ）活性成分の腸での取り込みを測定するためにＣａｃｏ−２取り込みキットを使用することである。
背景
Ｃａｃｏ−２細胞株などの腸細胞培養物は、腸管吸収のインビトロモデルとして普及している。ヒト結腸癌細胞株であるＣａｃｏ−２は、分岐したチャンバ内の微多孔膜上で成長し、該細胞は、正常な上皮細胞の特徴（微絨毛、しっかりとした細胞間結合、及び境界関連酵素）の多くを示す双極性腸細胞へと自発的に分化した。細胞は、頂極が上部チャンバ内へと広がるように分化して増殖し、基底側極は、下部チャンバ内に露出する。本研究は、次に、頂端チャンバからのＨ＆Ｋの取り込み、細胞内への輸送、及び基底チャンバ内への分泌を測定することができる。
ｐＨ７における２つの異なる油性マトリクスの１：１エマルションを、ｐＨ４で緩衝化された水性マトリクスと比較した。マグノリア樹皮抽出物は、現在、ツーピースカプセル中に粉末として製剤化されたもののみが利用可能であることに留意されたい。
方法
アッセイの準備
市販の２４ウェルＣａｃｏ−２細胞培養キットをこの実験に直接使用した。
サンプルの調製
１．１０ｍＬのＶＳＯに各５０ｍｇのホノキオール及びマグノロールを混合することによって中程度のＰＵＦＡ製剤中のＨ＆Ｋを調製し、超音波処理して、０．１％のＨ＆Ｋ試験溶液Ａを得た。
２．１０ｍｌのレシチン油に各５０ｍｇのホノキオール及びマグノロールを混合することによってレシチン製剤中のＨ＆Ｋを調製し、超音波処理して、０．１％のＨ＆Ｋ試験溶液Ｂを得た。
３．０．５％のＴｗｅｅｎ界面活性剤（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．社製）を含むｐＨ４酢酸塩で緩衝化した溶液１０ｍｌに各５０ｍｇのホノキオール及びマグノロールを混合することによって水性緩衝液製剤中のＨ＆Ｋを調製し、２時間超音波処理して、０．１％のＨ＆Ｋ試験溶液Ｃを得た。
注記：Ｃａｃｏ−２の試験プロトコル期間全体にわたる製剤安定性を確認するため、３７℃で４時間の終わりに、ＧＣの面積％によって、３種類の溶液のすべてにおけるＨ＆Ｋの安定性を確認した。
実験の概要
１．ＨＢＳＳ中、上記試験製剤Ａ、Ｂ、Ｃの１：１及び１：４の２種類のエマルションを使用した。
２．通常のプロトコル（頂端チャンバで２５０μｌ及び基底チャンバで７５０μｌ）に従い、２４ウェルのＣａｃｏ−２プレートを準備した。ステップ３の前に洗浄ステップを２回繰り返した。
３．３連のＴｒａｎｓｗｅｌｌプレートの頂端コンパートメントを、Ａ、Ｂ、Ｃの試験用に希釈した１：１及び１：１０エマルション２７５μｌで満たした。残りの６つのウェルを、傍細胞透過性のマーカーとしてルシファーイエローＣＨ希釈物で処理し、アッセイを通じてＣａｃｏ−２単層の完全性を確認した。
４．Ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートの対応する基底コンパートメントの各々を、７５０μｌの予め温めた（３７℃）ＨＢＳＳで満たした。
５．頂端コンパートメントから２５μｌを回収し（頂端時間０時間試料）、解析のために２０℃で保管した。
６．Ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートの頂端統合コンパートメントを、基底コンパートメントの上に移した。
７．２時間インキュベートした。
８．インキュベータからプレートを取り出し、透過性アッセイを停止するために基底コンパートメントから頂端コンパートメントを分離した。
９．頂端コンパートメントから２５μｌを回収し（頂端時間２時間試料）、解析のために２０℃で保管した。
１０．基底コンパートメントから２５μｌをエッペンドルフチューブ内に回収し（基底時間２時間試料）、解析まで２０℃で保管した。
１１．Ｈ＆Ｋの定量化のために３×１８の頂端及び基底試験コンパートメント画分の各々の２μｌ注入試料を、基準に対するＧＣの面積％解析によって解析した。
結果及び論考
このＣａｃｏ−２取り込み試験を使用して３つの異なる製剤からのＨ＋Ｋの取り込みを測定した結果を以下にまとめる。
Figure 2018528266
１：１希釈での結果は、ＧＣの面積％を使用して解析して、２時間のインキュベーションの終わりに、頂端層と基底層との間の良好なマスバランスを有していた。１：１０希釈の結果は、取り込みに関しては似たような傾向を辿ったが、マスバランスは、関連する結論を引き出すにはあまりにも貧弱であった。
油エマルション製剤Ａ及びＢ中のＨ＋Ｋは、いずれも、水性緩衝化製剤Ｃと比較して、はるかに良好な取り込みを示した（すなわち、上付き文字ａ及び上付き文字ｂは、互いに統計的に異なっている）。
実施例３：ホノキオール及びマグノロールを含む抽出物を得るための例示的方法
モクレン科（Magnoliaceae）植物の植物部位は、小片へと切断されるか、又は粉末へと粉砕されうる。好ましくは、植物部位には、モクレン科植物の抽出物が含まれる。典型的な抽出プロセスの間に、モクレン科の植物体は、好ましくは小片へと切断されるか、又は粉末へと粉砕され、ソックスレー抽出器内に置かれ、いずれかの適切な溶剤で抽出される。典型的な溶剤としては、水、低級アルコール、又はそれらの混合物が挙げられるが、それらに限られない。好ましくは、抽出に用いられる溶剤として、水、エタノール、及びそれらの混合物が挙げられる。溶剤は還流で維持され、モクレン科の植物体は、約８時間〜約４８時間、抽出される。好ましくは、モクレン科植物は、約１２時間〜約４０時間、より好ましくは約１８時間〜約３０時間、抽出される。
その後、溶剤は分離され、体積が減じられる。任意選択的に、溶剤は、第２の溶剤で抽出されてもよい。その後、抽出溶剤を回収し、減圧下又はエバポレーションのいずれかによって体積を減少させて、残渣を形成させる。任意選択的に、残渣は、希釈されて、実験をほとんど又はまったく行わずに当業者によって容易に決定される少なくとも１つの適切な溶剤を移動相として使用して重力クロマトグラフィによって精製される。任意選択的に、溶剤混合物中の溶剤の比率を徐々に変化させてもよい。
代替的な抽出プロセスは、モクレン科の植物体に適切な溶剤を加えて、粉末へと粉砕するか、又は断片へと切断する工程を含む。溶剤としては、水、低級アルコール、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限られない。好ましくは、溶剤は、水、エタノール、又はそれらの混合物である。モクレン科植物と溶剤の混合物を、一晩、好ましくは約６時間〜約４０時間、好ましくは約８時間〜約１８時間、静置する。その後、混合物を濾過し、濾液から固形物を分離する。固形物をさらなる溶剤と混合し、一晩、好ましくは約６時間〜約４０時間、好ましくは約１２時間〜３２時間、より好ましくは約８時間〜約１８時間、静置する。混合物を濾過により再び分離し、両方の抽出による濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣を、約１〜約１０時間、好ましくは約１〜約２時間、室温で真空乾燥する。
さらに別の代替的な抽出プロセスは、約４：１〜約７：１の体積比で、適切な溶剤をモクレン科の植物体と合わせて、粉末へと粉砕するか、又は断片へと切断し、混合物を形成する工程を含む。混合物を溶剤の沸点の約１°Ｆ低い温度に加熱し、約１時間、攪拌する。好ましくは、水が溶剤として用いられる場合、温度は約１００℃（約２１２°Ｆ）である。混合物を濾過し、濾液を約１：１の体積比で新鮮な溶剤で洗浄する。その後、濾液を減圧下で濃縮し、真空オーブン内で乾燥させる。この方法では、適切な溶剤として、エタノール、メタノール、塩素化溶剤、プロパノール、２−プロパノール、水、ＳＤＡ−３５などの工業用変性アルコール、及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、適切な溶剤として、水、エタノール、ＳＤＡ−３５、及びそれらの混合物が挙げられる。
参照による取り込み
本明細書で引用される米国特許及び米国特許出願公開公報はすべて、参照することによって本明細書に取り込まれる。
等価物
当業者は、本明細書に記載される発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、又は日常的な実験を使用して確認することができよう。このような等価物は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。

Claims (28)

  1. バージンサーモン油（ＶＳＯ）、ホノキオール、及びマグノロールを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤。
  2. バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、及びビタミンＡを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤。
  3. バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、ビタミンＡ、及びホスファチジルセリンを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤。
  4. バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、ビタミンＡ、ホスファチジルセリン、及びヒドロキシチロソルを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤。
  5. バージンサーモン油、ホノキオール、マグノロール、ビタミンＡ、ホスファチジルセリン、オリーブ油、及びヒドロキシチロソルを含む、それらから本質的に構成される、又はそれらから構成される、製剤。
  6. 前記バージンサーモン油中の多価不飽和脂肪酸の濃度が、前記バージンサーモン油の約２０質量％〜約４０質量％であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
  7. 前記バージンサーモン油がアスタキサンチンを含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
  8. 前記製剤中のバージンサーモン油の濃度が、前記製剤の約４０質量％〜約９０質量％であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
  9. 前記製剤中のホノキオールの濃度が、前記製剤の約１質量％〜約１０質量％であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
  10. 前記製剤中のマグノロールの濃度が、前記製剤の約１質量％〜約１０質量％であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製剤。
  11. 前記製剤がビタミンＡを含み、かつ前記製剤中のビタミンＡの濃度が、前記製剤の約０．０１質量％〜約１質量％であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
  12. 前記製剤がホスファチジルセリンを含み、かつ、前記製剤中のホスファチジルセリンの濃度が、前記製剤の約４質量％〜約２０質量％であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
  13. 前記製剤がオリーブ油を含み、かつ、前記製剤中のオリーブ油の濃度が、前記製剤の約５質量％〜約１５質量％であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
  14. 前記製剤がオリーブ油を含まないことを特徴とする、請求項１〜４及び６〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
  15. 前記製剤がレシチンを含まないことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製剤。
  16. 前記ホノキオールが、マグノリア樹皮抽出物に由来することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製剤。
  17. 前記マグノロールが、マグノリア樹皮抽出物に由来することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製剤。
  18. 前記製剤のｐＨが、約６〜約８であることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
  19. 前記製剤を約５４℃かつ約７５％の相対湿度で２１日間に亘って保管したときに、０日目における前記製剤中に存在する前記ホノキオール又は前記マグノロールの約１８％未満、約１７％未満、約１６％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１１％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、又は約７％未満が分解することを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の製剤。
  20. ０時間での頂端層における前記製剤中に存在する前記ホノキオール又は前記マグノロールの約１１％超、約１２％超、又は約１３％超が、２時間後に基底層に吸収されることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の製剤。
  21. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製剤を含む、経口投与剤形。
  22. 前記経口投与剤形がソフトゲルカプセルであることを特徴とする、請求項２１に記載の経口投与剤形。
  23. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製剤、若しくは請求項２１又は２２に記載の経口投与剤形を有効量で、それらを必要とする対象に投与することを含む、不眠又は情動不安を治療、管理、又は予防する、集中力を向上させる、若しくは不安を軽減する方法。
  24. 前記対象が、哺乳動物、例えばヒトであることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記対象が、注意欠陥障害（ＡＤＤ）に罹患している対象であることを特徴とする、請求項２３又は請求項２４に記載の方法。
  26. 前記対象が、細部への注意力を欠いている；不注意な失敗をする；持続的な注意力を欠いている；人の話をあまり聞かない；作業の遂行ができない；組織力が乏しい；持続的な精神的努力を必要とする作業を避ける；物を失くす；気が散りやすい；又は、忘れっぽい、対象であることを特徴とする、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記対象が、不安障害に罹患している対象であることを特徴とする、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記不安障害が、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後及び急性ストレス障害を含むストレス障害、並びに、全般性又は物質誘発性不安障害を含む動物及び他の恐怖症；神経症；痙攣；偏頭痛；例えば、単一エピソード又は再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性Ｉ型及び双極性ＩＩ型躁病、並びに気分循環性障害などの抑鬱又は双極性障害；統合失調症を含む精神病性障害；脳虚血から生じる神経変性；注意欠陥多動性障害；トゥレット症候群；吃音を含む発話障害；若しくは、例えば時差ぼけ又は交代勤務の影響を受ける対象における概日リズム障害であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
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