JP2018525989A - 遺伝子コードされた本質的に無秩序な送達用ステルスポリマーおよびその使用方法 - Google Patents
遺伝子コードされた本質的に無秩序な送達用ステルスポリマーおよびその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018525989A JP2018525989A JP2018506150A JP2018506150A JP2018525989A JP 2018525989 A JP2018525989 A JP 2018525989A JP 2018506150 A JP2018506150 A JP 2018506150A JP 2018506150 A JP2018506150 A JP 2018506150A JP 2018525989 A JP2018525989 A JP 2018525989A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- conjugate
- cancer
- polypeptide
- subject
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 98
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title description 51
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 164
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 159
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 153
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 122
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 117
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 172
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 166
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 165
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 72
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 66
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 33
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 33
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 33
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 32
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 30
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 30
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 30
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 24
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 23
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 14
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical group CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004474 valine Chemical group 0.000 claims description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 11
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical group CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 11
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Chemical group SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims description 10
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical group SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004471 Glycine Chemical group 0.000 claims description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 8
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical group [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical group OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Chemical group [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical group C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical group NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical group CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical group CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Chemical group OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical group CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004473 Threonine Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Chemical group C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 4
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Chemical group OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Chemical group CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 4
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Chemical group [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010044285 tracheal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 194
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 52
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 41
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 30
- 101800001385 Protein VP1-2A Proteins 0.000 description 27
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 24
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 21
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 13
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 13
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 11
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 10
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 9
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 5
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 238000001869 matrix assisted laser desorption--ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 102000046283 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Human genes 0.000 description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- HMWAJFNEGAJETK-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(dimethylamino)naphthalen-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=C(C(=O)C=C)C=CC2=CC(N(C)C)=CC=C21 HMWAJFNEGAJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCVAGTPWBAZXAL-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=NON=C12 ZCVAGTPWBAZXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTQMJCSAHXYXPJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2h-tetrazole Chemical compound C=CC1=NN=NN1 VTQMJCSAHXYXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700022034 Opsonin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011557 critical solution Substances 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002169 hydrotherapy Methods 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical compound NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000001426 native polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 2
- PSBDWGZCVUAZQS-UHFFFAOYSA-N (dimethylsulfonio)acetate Chemical compound C[S+](C)CC([O-])=O PSBDWGZCVUAZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=NC=CC(O)=N1 XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEIHZWQYRTVVMA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[6-(dimethylamino)naphthalen-2-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(=O)CBr)C=CC2=CC(N(C)C)=CC=C21 ZEIHZWQYRTVVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNSCOVIJFIXTJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenebutanamide Chemical compound CCC(=C)C(N)=O LPNSCOVIJFIXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTISPYIJZXZSE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpent-2-enamide Chemical compound CCC=C(C)C(N)=O PGTISPYIJZXZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005523 4-oxopentanoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LSKWDEYBJACPBB-UHFFFAOYSA-N 5-(aziridin-1-ylsulfonyl)-n,n-dimethylnaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N1CC1 LSKWDEYBJACPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 240000004972 Bergenia crassifolia Species 0.000 description 1
- 235000014785 Bergenia crassifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241001264766 Callistemon Species 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010062746 Carditis Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100027100 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 201000011275 Epicondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001057929 Homo sapiens Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000282620 Hylobates sp. Species 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001305 Poly(isodecyl(meth)acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- 206010036303 Post streptococcal glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 1
- 101800001707 Spacer peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000005638 acute proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005311 autocorrelation function Methods 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012504 chromatography matrix Substances 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004262 dental pulp cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N difluoroboron Chemical compound F[B]F OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- OVTCUIZCVUGJHS-UHFFFAOYSA-N dipyrrin Chemical compound C=1C=CNC=1C=C1C=CC=N1 OVTCUIZCVUGJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005518 electrochemistry Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000587 hyperbranched polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000015210 hypertensive heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021646 inflammation of heart layer Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N laevulinic acid Natural products CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002789 length control Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XFHJDMUEHUHAJW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C=C XFHJDMUEHUHAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920000212 poly(isobutyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000636 poly(norbornene) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000184 poly(octadecyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000197 polyisopropyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000580 polymer-drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000004124 rheumatic heart disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940117986 sulfobetaine Drugs 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/70—Vectors or expression systems specially adapted for E. coli
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
本出願は、参照により全体として本明細書に組み込まれる、2015年8月4日に出願された米国仮特許出願第62/200,726号明細書に対する優先権を主張する。
本発明は、National Institutes of Healthにより授与された助成金5R01EB000188 R01のもとで政府支援を受けて作製された。政府は、本発明における一定の権利を有する。
本明細書で使用される用語「含む」、「包含する」、「有している」、「有する」、「することができる」、「含有する」、およびそれらの変形語は、追加の作用または構造の可能性を除外しない制約のない移行句、用語、語であるものとする。単数形「1つの(a)」、「および」、および「その(the)」は、文脈が別途明確に示さない限り複数の参照対象を含む。本開示はまた、明示的に記載されているか否かにかかわらず、本明細書に提示される実施形態または要素を「含む」、「それらからなる」、および「本質的にそれらからなる」他の実施形態を企図する。
コンジュゲートは、ポリペプチドおよびそのポリペプチドに付着している1つ以上の薬物分子を含む。コンジュゲートは、少なくとも1つのリンカーをさらに含み得る。コンジュゲートは、薬物送達のためのステルスポリマーとみなされる。
ポリペプチドは、1つ以上の荷電モチーフを含む。荷電モチーフは、1つ以上の正荷電アミノ酸および1つ以上の負荷電アミノ酸を含み、正荷電アミノ酸および負荷電アミノ酸は1:1の比で存在する。一部の実施形態において、モチーフの正味電荷は、中性である。一部の実施形態において、荷電モチーフは、双性イオン性モチーフである。1つのモチーフ内の正荷電アミノ酸は、同一でも異なっていてもよい。1つのモチーフ内の負荷電アミノ酸は、同一でも異なっていてもよい。本明細書で使用されるアミノ酸の電荷(正および/または負)は、アミノ酸側鎖の電荷を指す。荷電アミノ酸は、中性pH、生理学的pH、またはタンパク質フォールド内の局所pH、またはそれらの組合せにおいて正および/または負荷電である。荷電モチーフは、1つ以上の非荷電アミノ酸をさらに含み得る。一部の実施形態において、荷電モチーフは、VPX1X2G(配列番号1)(ここで、X1が負または正荷電アミノ酸であり、X2が負または正荷電アミノ酸の他方である)のアミノ酸配列を有する。1つ以上の荷電モチーフを含むポリペプチドは、双性イオン性ポリペプチド(ZiPP)であり得る。ZiPPは、負電荷を有するアミノ酸および正電荷を有するアミノ酸の両方を含む全体として中性のポリペプチドである。
コンジュゲートは、1つ以上の薬物分子を含み得る。薬物分子は、治療薬であり得る。一部の実施形態において、薬物分子は、小分子、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、タンパク質、ポリペプチド、炭水化物、およびそれらの組合せから選択される。一部の実施形態において、薬物分子は、小分子を含む。一部の実施形態において、薬物分子は、タンパク質を含む。一部の実施形態において、薬物分子は、癌治療薬を含む。一部の実施形態において、薬物分子は、抗体を含む。一部の実施形態において、薬物分子は、Tn3(TRAIL超アゴニスト)を含む。一部の実施形態において、薬物分子は、コンジュゲートのポリペプチドのシステインに付着している。
一部の実施形態において、コンジュゲートは、少なくとも1つのリンカーをさらに含む。一部の実施形態において、コンジュゲートは、2つ以上のリンカーを含む。このような実施形態において、リンカーは、互いに同一でも異なっていてもよい。コンジュゲートは、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、または少なくとも10個のリンカーを含み得る。コンジュゲートは、20個未満、15個未満、10個未満、または5つ未満のリンカーを含み得る。コンジュゲートは、1〜20個、5〜15個、または1〜5つのリンカーを含み得る。リンカーは、ポリペプチドのC末端、ポリペプチドのN末端、またはポリペプチドのN末端およびC末端の両方に位置してよい。一部の実施形態において、リンカーは、ポリペプチド配列内のいずれの場所に位置してもよい。複数のリンカーは、互いに隣接して位置してよい。
本明細書に詳述されるコンジュゲートをコードするポリヌクレオチドがさらに提供される。ベクターは、本明細書に詳述されるコンジュゲートをコードするポリヌクレオチドを含み得る。ポリペプチドの発現を得るため、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、転写を指向するためのプロモーター、転写/翻訳ターミネーター、およびタンパク質をコードする核酸の場合、翻訳開始のためのリボソーム結合部位を含有する発現ベクター中にサブクローニングすることができる。ベクターの一例は、pet24である。好適な細菌プロモーターは、当技術分野で周知である。本明細書に詳述されるコンジュゲートをコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターにより形質転換または形質移入された宿主細胞がさらに提供される。タンパク質発現のための細菌発現系は、例えば、大腸菌(E.coli)、バシラス属種(Bacillus sp.)、およびサルモネラ属(Salmonella)(Paiva et al.,Gene 1983,22,229−235;Mosbach et al.,Nature 1983,302,543−545)で利用可能である。このような発現系のためのキットは市販されている。哺乳動物細胞、酵母、および昆虫細胞のための真核生物発現系は当技術分野で周知であり、同様に市販されている。本発明ではレトロウイルス発現系を使用することができる。一部の実施形態において、コンジュゲートは、配列番号12のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。一部の実施形態において、コンジュゲートは、配列番号13のポリヌクレオチド配列によりコードされるポリペプチドを含む。
組成物は、コンジュゲートを含み得る。上記に詳述されるコンジュゲートは、医薬分野における当業者に周知の標準的技術に従って組成物中に配合することができる。組成物は、対象への投与のために調製することができる。コンジュゲートを含むこのような組成物は、年齢、性別、体重、および特定の対象の病態、ならびに投与経路などの因子を考慮して医学分野の当業者に周知の投与量でおよびその技術により投与され得る。
本明細書で使用される用語「検出する」または「〜の存在を判定する」は、標的に結合している検出不可能、低濃度、通常濃度、または高濃度の1つ以上のコンジュゲートの定性的計測を指す。一部の実施形態において、標的は、バイオマーカーであり得る。検出としては、インビトロ、エクスビボ、またはインビボ検出を挙げることができる。検出としては、1つ以上のコンジュゲートまたは標的の存在と、1つ以上のコンジュゲートまたは標的の不存在との検出を挙げることができる。検出としては、1つ以上のコンジュゲートまたは標的のレベルの定量を挙げることもできる。用語「定量する」または「定量」は、互換的に使用することができ、相対または絶対にかかわらず、物質(例えば、コンジュゲートまたは標的)の量または存在量を判定するプロセスを指し得る。任意の好適な検出方法は、本開示の一般的範囲内に収まる。一部の実施形態において、コンジュゲートは、検出のためのそれに付着しているレポーターを含む。一部の実施形態において、コンジュゲートは、レポーターで標識されている。一部の実施形態において、標的に結合しているコンジュゲートの検出は、限定されるものではないが、ウエスタンブロット上のバンド強度、フローサイトメトリー、放射性標識イメージング、細胞結合アッセイ、活性アッセイ、SPR、免疫アッセイが挙げられる方法により、または当技術分野で公知の種々の他の方法により判定することができる。
a.薬物分子を送達する方法
本発明は、薬物分子を対象に送達する方法を対象とする。方法は、本明細書に記載のコンジュゲートを対象に投与することを含み得る。一部の実施形態において、コンジュゲートは、薬物分子単独または合成ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)にコンジュゲートされている薬物分子に対して改善された特性、例えば、ステルス、生体適合性、溶解度、安定性、半減期、血漿中滞留性、抗原性、免疫原性、単分散、またはそれらの組合せから選択される改善された特性を有する。一部の実施形態において、コンジュゲートは、容易に合成される。一部の実施形態において、コンジュゲートは、容易に精製される。一部の実施形態において、容易な合成および/または精製は、コンジュゲートの改善された費用有効性をもたらし得る。一部の実施形態において、コンジュゲートまたはそのポリペプチドは、遺伝子コードされ、それにより正確な分子量を有するコンジュゲートの設計が容易になる。一部の実施形態において、コンジュゲートの分子量は、そのインビボ半減期を決定し、および/またはそれに影響する。コンジュゲートの分子量を容易に正確に制御できることにより、インビボでのコンジュゲートの半減期の制御が容易になり得る。これと比較して、合成ポリマー、例えば、PEGの分子量を制御することは容易であり得ない。一部の実施形態において、コンジュゲートは、合成ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)にコンジュゲートされている薬物分子に対して低減された抗原性を有する。一部の実施形態において、コンジュゲートは、合成ポリマー、ポリエチレングリコール(PEG)にコンジュゲートされている薬物分子に対して低減された免疫原性を有する。
本発明は、疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法を対象とする。方法は、有効量の本明細書に記載のコンジュゲートを対象に投与することを含み得る。疾患は、例えば、癌、代謝疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、または整形外科的障害であり得る。
本明細書において、疾患を診断する方法が提供される。方法は、本明細書に記載のコンジュゲートを対象に投与すること、および標的へのコンジュゲートの結合を検出して対象における標的の存在を判定することを含み得る。標的の存在または不存在は、対象における疾患を示し得る。他の実施形態において、方法は、対象からの試料を本明細書に記載のコンジュゲートと接触させること、試料中の標的のレベルを判定すること、および試料中の標的のレベルと標的の対照レベルとを比較することであって、対照レベルと異なる標的のレベルが対象における疾患を示す、比較することを含み得る。一部の実施形態において、対照未満の標的の検出レベルは、疾患を示し得る。一部の実施形態において、対照を上回る標的の検出レベルは、疾患を示し得る。一部の実施形態において、疾患は、上記で詳述される癌、代謝疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、および整形外科的障害から選択される。一部の実施形態において、標的は、疾患マーカーまたはバイオマーカーを含む。
本明細書において、試料中の標的の存在を判定する方法が提供される。方法は、試料を本明細書に記載のコンジュゲートと、そのコンジュゲートと試料中の標的との間で複合体が形成されることを可能にする条件下で接触させること、および複合体の存在を検出することを含み得る。複合体の存在は、試料中の標的を示し得る。標的は、例えば、タンパク質または核酸であり得る。タンパク質は、例えば、受容体または抗原であり得る。抗原は、例えば、疾患に関連し得る。一部の実施形態において、標的は、バイオマーカーを含む。一部の実施形態において、コンジュゲートは、検出のためのレポーターで標識されている。
本明細書において、疾患についての治療の有効性の判定を、それを必要とする対象において行う方法が提供される。方法は、対象からの試料を本明細書に詳述されるコンジュゲートと、そのコンジュゲートと試料中の標的との間で複合体が形成されることを可能にする条件下で接触させること、試料中の複合体のレベルを判定することであって、複合体のレベルが試料中の標的のレベルを示す、判定すること、および試料中の標的のレベルと標的の対照レベルとを比較することをさらに含み得、標的のレベルが対照レベルと異なる場合、治療は、その疾患の治療において有効または無効であると判定される。
材料および方法
クローニング。ZiPPのための合成遺伝子を化学合成オリゴマー(IDT Inc.;Coralville,IA)からアセンブルした。オリゴマーを、プラスミド再構築回帰的方向性ライゲーション(plasmid reconstruction recursive directional ligation)(Pre−RDL)技術(McDaniel,J.R.,et al.Biomacromolecules,2010,11,944−952)を使用して大腸菌(E.coli)中でpET発現ベクター中にクローニングした。
ZiPPの発現および精製
ZiPPの熱応答特性により、ITCを使用する簡易な非クロマトグラフィー精製が可能となった。銅染色SDS−PAGEゲル中の単一バンドの出現により、産物の純度が確認された(図2A)。2つの異なるZiPP、(VPKEG)80(MW=44kDa)および(VPREG)80(MW=42kDa)を精製産物の代表例として図7Aに示す。50kDaラダーをゲル中の参照MWとして標識するが、SDSゲル中で使用されたラダーは、球状タンパク質からのものであり、したがって非構造化ZiPPと直接比較可能でない。純度およびMWを確認するため、精製産物をMALDI−TOFにより分析した。MALDIスペクトルは、(VPKEG)80について21kDaおよび42kDa(ピーク1および2)のm/z値ならびに(VPREG)80について22kDaおよび44kDa(ピーク3および4)のm/z値におけるイオンの存在を示した(図7B)。MALDIスペクトルは、(VPKDG)120について20kDa、30kDa、および60.5kDaのm/z値および(VPRDG)120について21kDaおよび32kDaおよび63.8kDaのm/z値におけるイオンの存在を示し(図2B)、それにより精製ZiPP構築物の分子量(それぞれMW=60.5kDa、MW=63.8kDa)が確認された。本発明者らは、CDスペクトルを使用することによりZiPPの固有の無秩序性質も確認した。図2Dおよび図7CのCDスペクトルは、低波長で負の楕円率およびより高い波長でわずかに正の楕円率を示し、それはELPのような無秩序構造の典型であるランダムコイルの特徴であり、それによりポリマーの非構造化性質が確認された。動的光散乱を使用して流体力学的半径を計測し、それはELP対照と比較して十分に水和したZiPPを示した(図2C)。ネイティブPAGEゲルは、ZiPPがアルブミンと相互作用しないことを示した(図2E)。
インビボ薬物動態試験
ZiPPの薬物動態パラメータを判定するため、尾静脈注射または皮下注射を介するマウスにおける全身投与後の72時間の期間にわたり血漿濃度を追跡した。合致するアミノ酸長を有する非荷電ポリマーを対照として使用した。実験設計を図3Aおよび図4Aに示す。ポリマーをAlexa488により蛍光標識し、マウスに注射した。血液試料を72時間までの種々の時点で回収した。ELP120(VPGAG)120を長さ対照として使用した一方、ELP160(VPGAG)160を分子量対照として使用した。図3Bおよび図4Bは、注射後の時間に応じた血漿ポリマー濃度を示し、それは、双性イオン性モチーフ(具体的には、例として、それぞれX1およびX2についてK、D、およびE)の取り込みがステルス特性を付与し、それが次いで非荷電ELPと比較してポリマーの循環時間を増加させることを示した。注射後の時間に応じた血漿濃度は、ZiPPがELPよりも良好に機能することを示した。これらのポリマーは、2つのコンパートメンタルモデルに従い、したがってこのモデルを使用して半減期および曲線下面積を計算した。2つのコンパートメントモデルを血漿ポリマー濃度にフィットさせ、薬物動態パラメータの曲線下面積(AUC)(図3Cおよび図4C)および排出半減期(図3D)を生じさせた。AUCを実験の時間経過にわたる全ポリマー曝露の尺度として計算した。AUCは、VPKEGおよびVPKDGが非荷電ELP長さ対照および分子量対照よりも有意に良好に機能することを示した。データは、図3Cについて平均±SE、n=5を表し、図4Cについて平均±SE、n=3〜4を表す。ZiPPの最終半減期は、VPGAG構築物のものと比較して6時間だけ増加した(図3D)。さらに、最も記述的な薬物動態パラメータの、ZiPPについての血漿濃度曲線下面積(AUC)により計測されるポリマーの全累積血液曝露は、同一鎖長の非荷電ポリペプチドVPGAGのものよりも約3倍高かった(図3C)。結果は、ペプチドポリマー中への双性イオン性モチーフ、より具体的には荷電残基の取り込みが、ポリマーの薬物動態の改善において重要な役割を担うことを示した。
パクリタキセル−ZiPPコンジュゲートの特徴付け
パクリタキセル(PTX)を、(VPGXG)16(ここで、Xが1:1の比のVまたはCである)にVPKEGペンタペプチド単位の120個のリピートのC末端におけるトレーラーに化学的にコンジュゲートさせた。パクリタキセルを、pH感受性リンカーを介して8つのC末端残基に化学的にコンジュゲートさせた。この設計を図5Aに示す。Amicon Ultra−15 Centrifugal Filter Units(MWCO:10kDa;Millipore;Billerica、MA)を使用してポリマー薬物コンジュゲートを精製し、精製産物をHPLC上でランして未反応遊離薬物の不存在を確認した。HPLCクロマトグラムにより、無視可能な量の遊離薬物でのポリマー−薬物コンジュゲートの純度が確認された。精製ZiPP−PTXコンジュゲートは、MALDI−TOFスペクトルを使用して親ZiPPポリマー鎖とZiPP−PTXコンジュゲートとの間で計算されたMWの差異により確認されるとおり、1ポリマー鎖当たり3.2〜4つの薬物を有した(図5B)。さらに、動的光散乱計測は、PTXコンジュゲーション後、ZiPPが実際に58nmの流体力学的半径(Rh)のナノ粒子に自然に自己集合することを示した。これらは、58nm半径のミセルに自己集合し、1ミセル当たりの凝集数は26であった。Rg/Rhとして計算された形状因子(ρ)は0.82であり、それは球状ミセルの形成を示す。
ZiPP−PTXコンジュゲートのインビトロ抗腫瘍効力
時間に応じた一連の濃度にわたる細胞生存率を検査することにより、ZiPP−PTXのインビトロ細胞毒性を計測した。ヒト三重陰性乳癌細胞系MDA−MB−231をモデルとして使用した。薬物処理の72時間後、MDA−MB−231細胞の増殖は、対照(薬物なし)と比較して阻害された(図5C)。さらに、阻害は、遊離薬物のものと同等であった。遊離薬物についてのIC50値は約2nMであった一方、ZiPP−PTXのものは12.4nM(薬物に関する濃度)であった。ZiPP−PTXについてのIC50値は、遊離薬物のものよりも6倍高かったが、そのような結果は、遊離薬物が薬物トランスポーターを介して細胞内外に容易に拡散し得る一方、薬物−ポリマーコンジュゲートからのPTXがエンドソーム内側に存在する場合にのみ放出されるインビトロ環境で予測される。このプロセスは緩慢である。なぜなら、ナノ粒子がエンドサイトーシスを介して取り込まれ、pHが低い後期エンドソームにナノ粒子が移動した後に薬物が放出されるためである。この低いpHは、ZiPPからのPTXの放出を誘発する。これらの結果は有望である。なぜなら、これらは、PTX−ポリマーコンジュゲートがインビボプラットフォームに順応するほど十分に安定であり、強力であることを示すためである。IC50値は、細胞生存率を50%だけ低減させる薬物の濃度を表した。
ZiPP−Tn3コンジュゲート
多価足場タンパク質(Tn3)は、TNF関連アポトーシス誘導リガンド受容体2(TRAIL2)の超アゴニストであり、ZiPPに付着させるためのタンパク質として選別した。融合タンパク質の設計の概要を図6Aに示す。TRAIL2の超アゴニストを選択した。なぜなら、TRAILR2の活性化は種々のヒト癌でアポトーシスを誘導し得、したがって癌治療薬についての潜在性を有するためである。(Tn3)6は、MedImmuneにより高親和性でTRAIL2に結合するように遺伝子操作されたモノマーTn3単位の6つのタンデムリピートを表す。種々の長さのZiPPを有する(Tn3)6を大腸菌(E.coli)中で組換え発現させた。親和性精製試料のSDS−PAGE分析を図6Bに示す。Colo205(結腸癌細胞)に対する細胞毒性アッセイは、図6Cに示されるとおり、融合タンパク質が高度に細胞毒性であり、それらの効力は遊離タンパク質(付着ZIPPを有さない(Tn3)6)と同等であることを示した。IC50値は、細胞生存率を50%だけ低減させる薬物の濃度を表した。
配列番号1
VPX1X2G(ここで、X1が負または正荷電アミノ酸であり、X2が負または正荷電アミノ酸の他方である)。
(VPX1X2G)n(ここで、X1が負または正荷電アミノ酸であり、X2が負または正荷電アミノ酸の他方であり、かつnが1以上の整数である)。
VPGXG(ここで、Xがプロリン以外の任意のアミノ酸である)。
(VPGXG)n(ここで、Xがプロリン以外の任意のアミノ酸であり、かつnが1以上の整数である)。
(VPX1X2G)n(VPGXG)m(ここで、X1が負または正荷電アミノ酸であり、X2が負または正荷電アミノ酸の他方であり、Xがプロリン以外の任意のアミノ酸であり、かつnおよびmが独立して1以上の整数である)。
(VPGXG)m(VPX1X2G)n(ここで、X1が負または正荷電アミノ酸であり、X2が負または正荷電アミノ酸の他方であり、Xがプロリン以外の任意のアミノ酸であり、かつnおよびmが独立して1以上の整数である)。
{(VPX1X2G)(VPGXG)}b(ここで、X1が負または正荷電アミノ酸であり、X2が負または正荷電アミノ酸の他方であり、Xがプロリン以外の任意のアミノ酸であり、かつbが1以上の整数である)。
GGC。
(GGC)8。
(G4S)3。
(VPGXG)16(ここで、Xが、1:1の比で存在するバリンまたはシステインである)。
ポリペプチドの例
V P K D G V P K D G V P K D G V P K D G V P K D G。
ポリペプチドの例をコードするポリヌクレオチド
GTC CCG aaa gac GGT GTT CCG aag gac GGC GTG CCT aaa gat GGT GTT CCG aag gac GGG GTG CCA aaa gat GGG。
Claims (56)
- (a)1つ以上の荷電モチーフを含むポリペプチドであって、それぞれの荷電モチーフが、独立して、配列番号1(VPX1X2G)(ここで、X1が負または正荷電アミノ酸であり、X2が負または正荷電アミノ酸の他方である)からなるアミノ酸配列を有する、ポリペプチド;および
(b)前記ポリペプチドに付着している1つ以上の薬物分子
を含むコンジュゲート。 - 前記ポリペプチドが複数の荷電モチーフを含む、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記複数の荷電モチーフがタンデムリピート型である、請求項2に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリペプチドが1つ以上の非荷電モチーフをさらに含み、それぞれの非荷電モチーフが、独立して、配列番号3(VPGXG)(ここで、Xがプロリン以外の任意のアミノ酸である)からなるアミノ酸配列を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリペプチドが複数の非荷電モチーフを含む、請求項4に記載のコンジュゲート。
- 前記複数の非荷電モチーフがタンデムリピート型である、請求項5に記載のコンジュゲート。
- 1つ以上の非荷電モチーフが前記ポリペプチドの少なくとも2つの隣接荷電モチーフ間に位置する、請求項4〜6のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリペプチドが配列番号2(VPX1X2G)n(ここで、X1が負または正荷電アミノ酸であり、X2が負または正荷電アミノ酸の他方であり、かつnが1以上の整数である)のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリペプチドが配列番号4(VPGXG)n(ここで、Xがプロリン以外の任意のアミノ酸であり、かつnが1以上の整数である)のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリペプチドが配列番号5(VPX1X2G)n(VPGXG)m(ここで、X1が負または正荷電アミノ酸であり、X2が負または正荷電アミノ酸の他方であり、Xがプロリン以外の任意のアミノ酸であり、かつnおよびmが独立して1以上の整数である)のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリペプチドが配列番号6(VPGXG)m(VPX1X2G)n(ここで、X1が負または正荷電アミノ酸であり、X2が負または正荷電アミノ酸の他方であり、Xがプロリン以外の任意のアミノ酸であり、かつnおよびmが独立して1以上の整数である)のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリペプチドが配列番号7{(VPX1X2G)(VPGXG)}b(ここで、X1が負または正荷電アミノ酸であり、X2が負または正荷電アミノ酸の他方であり、Xがプロリン以外の任意のアミノ酸であり、かつbが1以上の整数である)のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載のコンジュゲート。
- X1が負荷電アミノ酸であり、X2が正荷電アミノ酸である、請求項1〜12のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- X1が正荷電アミノ酸であり、X2が負荷電アミノ酸である、請求項1〜12のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 負荷電アミノ酸が独立してグルタミン酸およびアスパラギン酸から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 正荷電アミノ酸が独立してリジンおよびアルギニンから選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- Xがプロリン以外の任意のアミノ酸である、請求項4〜16のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- Xがアルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンから選択される、請求項17に記載のコンジュゲート。
- Xがグリシンおよびバリンから選択される、請求項18に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリペプチドがリンカーをさらに含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記リンカーが1つ以上のシステインを含む、請求項20に記載のコンジュゲート。
- 前記リンカーが、配列番号(GGC)、配列番号((GGC)8)、配列番号((G4S)3)、および配列番号((VPGXG)16(ここで、Xが、1:1の比で存在するバリンまたはシステインである))から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項20または21に記載のコンジュゲート。
- 前記リンカーが前記ポリペプチドのC末端、N末端、またはC末端およびN末端の両方に位置する、請求項20〜22のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記1つ以上の薬物分子が前記リンカーを介して前記ポリペプチドに付着している、請求項20〜23のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記薬物分子が前記リンカー中のチオール反応性基を介して前記ポリペプチドに付着している、請求項20〜24のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記1つ以上の薬物分子が小分子、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、炭水化物、およびそれらの組合せから選択される、請求項1〜25のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記薬物分子が小分子を含む、請求項26に記載のコンジュゲート。
- 前記薬物分子がタンパク質を含む、請求項26に記載のコンジュゲート。
- 前記薬物分子が癌治療薬を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記薬物分子が抗体を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記薬物分子がパクリタキセルを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記薬物分子がTn3(TRAIL超アゴニスト)を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 対象への投与のために調製される、請求項1〜32のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記コンジュゲートの前記ポリペプチドが組換え発現される、請求項1〜33のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 組換え発現される、請求項28に記載のコンジュゲート。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む組成物。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項28に記載のコンジュゲートをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項37または38に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 薬物分子を対象に送達する方法であって、請求項1〜35のいずれか一項に記載のコンジュゲートを前記対象に投与することを含む方法。
- 疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、請求項1〜35のいずれか一項に記載のコンジュゲートを前記対象に投与することを含む方法。
- 試料中の標的の存在を判定する方法であって、
前記試料を請求項1〜35のいずれか一項に記載のコンジュゲートと、前記薬物分子と前記試料中の前記標的との間で複合体が形成されることを可能にする条件下で接触させること;および
前記複合体の存在を検出することであって、前記複合体の存在が前記試料中の前記標的を示す、検出すること
を含む方法。 - 前記試料が対象から得られ、および前記方法が、疾患を診断し、前記対象の治療の効力を予後予測するかまたは評価することをさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 前記対象の治療の効力を評価することをさらに含む場合、必要に応じて前記対象の前記治療を改変して効力を改善することをさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 対象における疾患を診断する方法であって、
前記対象からの試料を請求項1〜35のいずれか一項に記載のコンジュゲートと、前記薬物分子と前記試料中の標的との間で複合体が形成されることを可能にする条件下で接触させること;
前記試料中の前記標的のレベルを判定することであって、前記複合体のレベルが前記試料中の前記標的の前記レベルを示す、判定すること;および
前記試料中の前記標的の前記レベルと前記標的の対照レベルとを比較することであって、前記対照レベルと異なる前記標的のレベルが前記対象における疾患を示す、比較すること
を含む方法。 - 前記対照レベルが、前記対象が治療を開始した期間の前またはその期間中の時点での前記対象におけるレベルに対応し、前記試料が後の時点で前記対象から採取される、請求項45に記載の方法。
- 前記試料が、前記対象が治療を受けている期間中の時点で前記対象から採取され、前記対照レベルが、無疾患レベルまたは前記対象が治療を開始した期間の前の時点でのレベルに対応する、請求項45に記載の方法。
- 治療が前記疾患の治療において無効であると判定される場合、前記治療を改変するか、または異なる治療を前記対象に施与することをさらに含む、請求項45〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コンジュゲートがレポーターで標識されている、請求項40〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コンジュゲートが前記対象に静脈内、動脈内、腹腔内、または腫瘍内投与される、請求項40〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コンジュゲートが、ポリエチレングリコール(PEG)にコンジュゲートされている前記薬物分子に対して低減された抗原性を有する、請求項40〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コンジュゲートが、ポリエチレングリコール(PEG)にコンジュゲートされている前記薬物分子に対して低減された免疫原性を有する、請求項40〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が癌、代謝疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、および整形外科的障害から選択される、請求項40〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が癌を含む、請求項53に記載の方法。
- 前記癌が乳癌、結腸直腸癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、精巣癌、脳癌、皮膚癌、直腸癌、胃癌、食道癌、非上皮性悪性腫瘍、気管癌、頭頸部癌、膵臓癌、肝臓癌、卵巣癌、リンパ癌、子宮頸癌、外陰癌、黒色腫、中皮腫、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、骨肉腫、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、および軟部組織癌から選択される、請求項54に記載の方法。
- 前記癌が乳癌を含む、請求項55に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562200726P | 2015-08-04 | 2015-08-04 | |
US62/200,726 | 2015-08-04 | ||
PCT/US2016/045655 WO2017024182A1 (en) | 2015-08-04 | 2016-08-04 | Genetically encoded intrinsically disordered stealth polymers for delivery and methods of using same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018525989A true JP2018525989A (ja) | 2018-09-13 |
JP2018525989A5 JP2018525989A5 (ja) | 2019-09-12 |
JP6882782B2 JP6882782B2 (ja) | 2021-06-02 |
Family
ID=57943998
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018506150A Active JP6882782B2 (ja) | 2015-08-04 | 2016-08-04 | 遺伝子コードされた本質的に無秩序な送達用ステルスポリマーおよびその使用方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11458205B2 (ja) |
EP (1) | EP3331557B1 (ja) |
JP (1) | JP6882782B2 (ja) |
KR (1) | KR20180033586A (ja) |
CN (1) | CN108463244B (ja) |
AU (1) | AU2016301391B2 (ja) |
BR (1) | BR112018002342A2 (ja) |
CA (1) | CA2994279A1 (ja) |
EA (1) | EA037478B1 (ja) |
MX (1) | MX2018001511A (ja) |
WO (1) | WO2017024182A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201800939B (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10392611B2 (en) | 2013-05-30 | 2019-08-27 | Duke University | Polymer conjugates having reduced antigenicity and methods of using the same |
US10364451B2 (en) | 2013-05-30 | 2019-07-30 | Duke University | Polymer conjugates having reduced antigenicity and methods of using the same |
US10385115B2 (en) | 2015-03-26 | 2019-08-20 | Duke University | Fibronectin type III domain-based fusion proteins |
MX2018001511A (es) | 2015-08-04 | 2018-08-01 | Univ Duke | Polimeros furtivos desordenados de forma intrinseca codificados geneticamente para suministro y metodos para usar los mismos. |
US11752213B2 (en) | 2015-12-21 | 2023-09-12 | Duke University | Surfaces having reduced non-specific binding and antigenicity |
WO2017210476A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Duke University | Nonfouling biosensors |
CN109890833A (zh) | 2016-09-14 | 2019-06-14 | 杜克大学 | 用于递送亲水性药物的基于三嵌段多肽的纳米粒子 |
US11155584B2 (en) | 2016-09-23 | 2021-10-26 | Duke University | Unstructured non-repetitive polypeptides having LCST behavior |
US11648200B2 (en) | 2017-01-12 | 2023-05-16 | Duke University | Genetically encoded lipid-polypeptide hybrid biomaterials that exhibit temperature triggered hierarchical self-assembly |
US11554097B2 (en) | 2017-05-15 | 2023-01-17 | Duke University | Recombinant production of hybrid lipid-biopolymer materials that self-assemble and encapsulate agents |
US11680083B2 (en) | 2017-06-30 | 2023-06-20 | Duke University | Order and disorder as a design principle for stimuli-responsive biopolymer networks |
WO2020028806A1 (en) | 2018-08-02 | 2020-02-06 | Duke University | Dual agonist fusion proteins |
WO2020077136A1 (en) * | 2018-10-10 | 2020-04-16 | University Of Washington | Fusion products and bioconjugates containing mixed charge peptides |
US11512314B2 (en) | 2019-07-12 | 2022-11-29 | Duke University | Amphiphilic polynucleotides |
WO2021252391A1 (en) * | 2020-06-09 | 2021-12-16 | Academia Sinica | Methods and vectors for enhancing expression and/or inhibiting degradation of protein |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009544300A (ja) * | 2006-07-25 | 2009-12-17 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 単鎖Fcポリペプチド |
JP2010502734A (ja) * | 2006-09-06 | 2010-01-28 | フェーズバイオ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 融合ペプチド治療用組成物 |
WO2011025572A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Immunotope, Inc. | Cytotoxic t-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of cancer |
Family Cites Families (186)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4500707A (en) | 1980-02-29 | 1985-02-19 | University Patents, Inc. | Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides |
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4554101A (en) | 1981-01-09 | 1985-11-19 | New York Blood Center, Inc. | Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity |
US4668777A (en) | 1981-03-27 | 1987-05-26 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite nucleoside compounds |
US4415732A (en) | 1981-03-27 | 1983-11-15 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite compounds and processes |
US4973679A (en) | 1981-03-27 | 1990-11-27 | University Patents, Inc. | Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates |
US4976734A (en) | 1985-10-31 | 1990-12-11 | Uab Research Foundation | Stimulation of chemotaxis by chemotactic peptides |
US5153319A (en) | 1986-03-31 | 1992-10-06 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US5250516A (en) | 1986-04-17 | 1993-10-05 | Uab Research Foundation | Bioelastomeric materials suitable for the protection of burn areas or the protection of wound repair sites from the occurrence of adhesions |
US5336256A (en) | 1986-04-17 | 1994-08-09 | Uab Research Foundation | Elastomeric polypeptides as vascular prosthetic materials |
US5120643A (en) | 1987-07-13 | 1992-06-09 | Abbott Laboratories | Process for immunochromatography with colloidal particles |
US5602244A (en) | 1988-05-26 | 1997-02-11 | Competitive Technologies, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioate compounds |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5362623A (en) | 1991-06-14 | 1994-11-08 | The John Hopkins University | Sequence specific DNA binding by p53 |
ES2259800T3 (es) | 1990-06-11 | 2006-10-16 | Gilead Sciences, Inc. | Procedimientos de uso de ligandos de acido nucleico. |
US5545130A (en) | 1992-04-08 | 1996-08-13 | Genetronics, Inc. | Flow through electroporation method |
US5534408A (en) | 1993-09-24 | 1996-07-09 | University Of Massachusetts Medical Center | 2-deoxystreptamine aminoglycoside inhibition of HIV RRE/Rev binding |
WO1994009792A1 (en) | 1992-10-23 | 1994-05-11 | University Of Massachusetts Medical Center | Small molecule inhibition of rna/ligand binding |
US5702359A (en) | 1995-06-06 | 1997-12-30 | Genetronics, Inc. | Needle electrodes for mediated delivery of drugs and genes |
US5679647A (en) | 1993-08-26 | 1997-10-21 | The Regents Of The University Of California | Methods and devices for immunizing a host against tumor-associated antigens through administration of naked polynucleotides which encode tumor-associated antigenic peptides |
US5919455A (en) | 1993-10-27 | 1999-07-06 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US6933366B2 (en) | 1996-12-27 | 2005-08-23 | Tripep Ab | Specificity exchangers that redirect antibodies to bacterial adhesion receptors |
US5763548A (en) | 1995-03-31 | 1998-06-09 | Carnegie-Mellon University | (Co)polymers and a novel polymerization process based on atom (or group) transfer radical polymerization |
US6541580B1 (en) | 1995-03-31 | 2003-04-01 | Carnegie Mellon University | Atom or group transfer radical polymerization |
US5869326A (en) | 1996-09-09 | 1999-02-09 | Genetronics, Inc. | Electroporation employing user-configured pulsing scheme |
EP1017794A1 (en) | 1997-02-06 | 2000-07-12 | Novo Nordisk A/S | Polypeptide-polymer conjugates having added and/or removed attachment groups |
US6974669B2 (en) | 2000-03-28 | 2005-12-13 | Nanosphere, Inc. | Bio-barcodes based on oligonucleotide-modified nanoparticles |
US6216034B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-04-10 | Genetronics, Inc. | Method of programming an array of needle electrodes for electroporation therapy of tissue |
US6241701B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-06-05 | Genetronics, Inc. | Apparatus for electroporation mediated delivery of drugs and genes |
US6055453A (en) | 1997-08-01 | 2000-04-25 | Genetronics, Inc. | Apparatus for addressing needle array electrodes for electroporation therapy |
US6120493A (en) | 1998-01-27 | 2000-09-19 | Genetronics, Inc. | Method for the introduction of therapeutic agents utilizing an electroporation apparatus |
US6208893B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-03-27 | Genetronics, Inc. | Electroporation apparatus with connective electrode template |
US7087244B2 (en) | 2000-09-28 | 2006-08-08 | Battelle Memorial Institute | Thermogelling oligopeptide polymers |
US6296831B1 (en) | 1998-04-10 | 2001-10-02 | Battelle Memorial Institute | Stimulus sensitive gel with radioisotope and methods of making |
US6841617B2 (en) | 2000-09-28 | 2005-01-11 | Battelle Memorial Institute | Thermogelling biodegradable aqueous polymer solution |
AU752942B2 (en) | 1998-04-13 | 2002-10-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Comb copolymers for regulating cell-surface interactions |
US6153655A (en) | 1998-04-17 | 2000-11-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
US6302874B1 (en) | 1998-07-13 | 2001-10-16 | Genetronics, Inc. | Method and apparatus for electrically assisted topical delivery of agents for cosmetic applications |
US6192270B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-02-20 | Genetronics, Inc. | Apparatus and method for the delivery of drugs and genes into tissue |
US6150148A (en) | 1998-10-21 | 2000-11-21 | Genetronics, Inc. | Electroporation apparatus for control of temperature during the process |
US6413587B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-07-02 | International Business Machines Corporation | Method for forming polymer brush pattern on a substrate surface |
WO2000056774A1 (en) | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Duke University | Methods of using bioelastomers |
US7163712B2 (en) | 2000-03-03 | 2007-01-16 | Duke University | Microstamping activated polymer surfaces |
US20050255554A1 (en) | 2000-03-20 | 2005-11-17 | Ashutosh Chilkoti | Fusion peptides isolatable by phase transition |
US6852834B2 (en) | 2000-03-20 | 2005-02-08 | Ashutosh Chilkoti | Fusion peptides isolatable by phase transition |
US7351376B1 (en) | 2000-06-05 | 2008-04-01 | California Institute Of Technology | Integrated active flux microfluidic devices and methods |
US6660247B1 (en) | 2000-06-23 | 2003-12-09 | Battelle Memorial Institute | Multiple stimulus reversible hydrogels |
US6649138B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-11-18 | Quantum Dot Corporation | Surface-modified semiconductive and metallic nanoparticles having enhanced dispersibility in aqueous media |
CA2425648A1 (en) | 2000-10-19 | 2002-04-19 | Epimmune Inc. | Hla class i and ii binding peptides and their uses |
US7264810B2 (en) | 2001-01-19 | 2007-09-04 | Cytos Biotechnology Ag | Molecular antigen array |
US6528287B2 (en) | 2001-02-13 | 2003-03-04 | Nestor D. Tomycz | Recombinant human serum transferrins containing peptides for inducing apoptosis in HIV-1 infected cells |
AU2002307151A1 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-21 | Carnegie Mellon University | A process for the preparation of nanostructured materials |
US6960437B2 (en) | 2001-04-06 | 2005-11-01 | California Institute Of Technology | Nucleic acid amplification utilizing microfluidic devices |
ES2474192T3 (es) | 2001-05-25 | 2014-07-08 | Duke University | Moduladores de agentes farmacol�gicos |
EP1423514A2 (en) | 2001-09-05 | 2004-06-02 | WHATMAN plc | Stable storage of proteins |
US7179785B2 (en) | 2001-11-21 | 2007-02-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compounds that bind to p185 and methods of using the same |
JP4355210B2 (ja) | 2001-11-30 | 2009-10-28 | フルイディグム コーポレイション | 微小流体デバイスおよび微小流体デバイスの使用方法 |
US7314974B2 (en) | 2002-02-21 | 2008-01-01 | Monsanto Technology, Llc | Expression of microbial proteins in plants for production of plants with improved properties |
US7245963B2 (en) | 2002-03-07 | 2007-07-17 | Advisys, Inc. | Electrode assembly for constant-current electroporation and use |
US20040101852A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-05-27 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of CGG triplet repeat binding protein 1 expression |
AU2003221582A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-11-17 | Millenium Biologix Inc. | Connective tissue stimulating peptides |
JP4638735B2 (ja) | 2002-06-24 | 2011-02-23 | タフツ ユニバーシティー | 絹糸生体材料およびその使用方法 |
KR101476067B1 (ko) | 2002-09-06 | 2014-12-23 | 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 | 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체 |
US8129330B2 (en) | 2002-09-30 | 2012-03-06 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof |
US6918284B2 (en) | 2003-03-24 | 2005-07-19 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Interconnected networks of single-walled carbon nanotubes |
CA2519241A1 (en) | 2003-04-01 | 2004-11-11 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
CN1878470A (zh) | 2003-09-17 | 2006-12-13 | 马克罗珀尔生物外科公司 | 在周围血管疾病和相关病症的治疗中使用再生细胞的方法 |
WO2005062977A2 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | The Regents Of The University Of California | Prostate cancer specific internalizing human antibodies |
CN103045601B (zh) | 2004-04-22 | 2015-04-01 | 雷加多生物科学公司 | 改良的凝血因子调节物 |
WO2006004778A2 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Dentsply International Inc. | Implant with a biofunctionalized surface and method for its production |
US7884185B2 (en) | 2004-07-28 | 2011-02-08 | University Of Delaware | Hydrogels and uses thereof |
WO2006020719A2 (en) | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Arqule, Inc. | Aminoacid conjugates of beta - lapachone for tumor targeting |
WO2006110292A2 (en) | 2005-03-25 | 2006-10-19 | The Regents Of The University Of California | Temperature-triggered immobilization and purification of antibodies |
US7635594B2 (en) | 2005-05-09 | 2009-12-22 | Theranos, Inc. | Point-of-care fluidic systems and uses thereof |
CA2613355C (en) * | 2005-06-24 | 2014-04-22 | Duke University | A direct drug delivery system based on thermally responsive biopolymers |
CA2619361C (en) | 2005-08-25 | 2015-10-20 | University Of Washington | Super-low fouling sulfobetaine and carboxybetaine materials and related methods |
US7713689B2 (en) | 2005-09-15 | 2010-05-11 | Duke University | Non-fouling polymeric surface modification and signal amplification method for biomolecular detection |
US8334257B2 (en) | 2005-12-20 | 2012-12-18 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
US20130172274A1 (en) * | 2005-12-20 | 2013-07-04 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
US7709227B2 (en) | 2006-01-04 | 2010-05-04 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Multimeric ELP fusion constructs |
US8841414B1 (en) | 2006-01-27 | 2014-09-23 | University Of Mississippi Medical Center | Targeted delivery of therapeutic peptides by thermally responsive biopolymers |
EP1996236A2 (en) | 2006-03-22 | 2008-12-03 | National Institute of Immunology | Novel bioconjugates as therapeutic agent and synthesis thereof |
WO2007134245A2 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Elastin-like polymer delivery vehicles |
BR122018002612B8 (pt) | 2006-06-13 | 2021-07-27 | Helix Biomedix Inc | tetrapeptídeo capaz de induzir a produção das proteínas da matriz extracelular e composição o compreendendo |
AU2007265628B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-12-06 | Perkinelmer Health Sciences, Inc. | Methods and devices for microfluidic point-of-care immunoassays |
EP2032255B1 (en) | 2006-06-23 | 2010-11-10 | STMicroelectronics Srl | Assembly of a microfluidic device for analysis of biological material |
US8846624B2 (en) | 2006-09-11 | 2014-09-30 | Emory University | Modified protein polymers |
US8101403B2 (en) | 2006-10-04 | 2012-01-24 | University Of Washington | Method and device for rapid parallel microfluidic molecular affinity assays |
EP2066691A1 (de) | 2006-11-08 | 2009-06-10 | Basf Se | Verwendung von natürlichen, rekombinanten und synthetischen resilinen in der kosmetik |
US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
EP2139992A4 (en) | 2007-03-30 | 2011-08-10 | Univ Duke | METHOD FOR MODULATING THE ACTIVITY OF A NUCLEIC ACID MOLECULE |
AU2008281913B2 (en) | 2007-07-31 | 2013-11-07 | Affibody Ab | New albumin binding compositions, methods and uses |
US8366652B2 (en) | 2007-08-17 | 2013-02-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems, devices, and methods including infection-fighting and monitoring shunts |
WO2009026233A2 (en) | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Northwestern University | Self assembling peptide systems and methods |
ES2319061B1 (es) | 2007-09-11 | 2010-02-10 | Biomedal, S.L. | Metodo de conservacion de peptidos o proteinas. |
CA2934220C (en) | 2007-10-02 | 2019-11-05 | Theranos, Inc. | Modular point-of-care devices and uses thereof |
WO2009067584A1 (en) | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Duke University | Methods and compositions for modulating drug-polymer architecture, pharmacokinetics and biodistribution |
DE102007057802B3 (de) * | 2007-11-30 | 2009-06-10 | Geneart Ag | Steganographische Einbettung von Informationen in kodierenden Genen |
AU2008338530A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Minitube Of America, Inc. | Gender-specific separation of sperm cells and embryos |
US8796184B2 (en) | 2008-03-28 | 2014-08-05 | Sentilus, Inc. | Detection assay devices and methods of making and using the same |
EP3412300A1 (en) | 2008-06-27 | 2018-12-12 | Duke University | Therapeutic agents comprising elastin-like peptides |
KR101026468B1 (ko) | 2008-09-10 | 2011-04-01 | 한국전자통신연구원 | 생분자 검출 장치 및 검출 방법 |
WO2010054699A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Affibody Ab | Conjugates of albumin binding domain |
CA2742842A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Releasable conjugates for nucleic acids delivery systems |
NZ602824A (en) | 2008-12-05 | 2014-05-30 | Abraxis Bioscience Llc | Sparc binding peptides and uses thereof |
GB0913775D0 (en) | 2009-08-06 | 2009-09-16 | Medical Res Council | Multispecific peptides |
WO2010096422A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Duke University | Biomolecule polymer conjugates and methods for making the same |
US8586347B2 (en) | 2010-09-15 | 2013-11-19 | Mbio Diagnostics, Inc. | System and method for detecting multiple molecules in one assay |
CN102802657A (zh) | 2009-06-11 | 2012-11-28 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 用于治疗2型糖尿病的glp-1和fgf21组合 |
USPP21973P3 (en) | 2009-06-23 | 2011-06-14 | Cellfor Inc. | Loblolly pine tree named ‘CF LP1-7696’ |
EP2287221A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-02-23 | Stichting Katholieke Universiteit meer in het bijzonder Radboud Universiteit Nijmegen | Method for the preparation of high molecular weight oligo(alkylene glycol) functionalized polyisocyanopeptides |
US8506963B2 (en) | 2009-09-22 | 2013-08-13 | Shanghai Cancer Institute | Anti-EFGRv3 monoclonal antibody |
US8602051B2 (en) | 2009-12-10 | 2013-12-10 | Brent W. Proper | Trap-primer system for floor drains |
US8961977B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-02-24 | University Of Rochester | Antigenic mimics of discontinuous epitopes of pathogen recognized by broadly neutralizing antibodies |
EP2550529B1 (en) * | 2010-03-23 | 2021-11-17 | Iogenetics, LLC. | Bioinformatic processes for determination of peptide binding |
WO2011123813A2 (en) * | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Amunix Operating Inc. | Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same |
WO2011123830A2 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Amunix Operating Inc. | Alpha 1-antitrypsin compositions and methods of making and using same |
JP2011220803A (ja) | 2010-04-08 | 2011-11-04 | Mitsumi Electric Co Ltd | 電界効果トランジスタ素子を具備するバイオセンサ |
WO2011130324A1 (en) | 2010-04-13 | 2011-10-20 | Medimmune, Llc | Fibronectin type iii domain-based multimeric scaffolds |
CN106691462B (zh) | 2010-05-17 | 2020-11-10 | 申提留斯控股有限公司 | 检测装置和相关使用方法 |
EP2418284A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-15 | ERA Biotech, S.A. | Protein body-inducing polypeptide sequences |
US9090869B2 (en) | 2010-06-10 | 2015-07-28 | Kyushu Institute Of Technology | Temperature responsive sheet that displays reversible properties and cell sheet production method using same |
US8470967B2 (en) | 2010-09-24 | 2013-06-25 | Duke University | Phase transition biopolymers and methods of use |
KR20130103562A (ko) | 2010-11-01 | 2013-09-23 | 펩타임드, 인코포레이티드 | 암을 치료하기 위한 펩티드 표적화 시스템의 조성물 |
WO2012162426A1 (en) | 2011-05-23 | 2012-11-29 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for heptameric targeting ligands |
KR101357117B1 (ko) | 2011-06-28 | 2014-02-06 | 비앤엘델리팜 주식회사 | 폴리에틸렌글라이콜 또는 이의 유도체로 페길화된 엑센딘-4 유사체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
TW201315742A (zh) | 2011-09-26 | 2013-04-16 | Novartis Ag | 治療代謝病症之雙功能蛋白質 |
US9775803B2 (en) | 2011-10-19 | 2017-10-03 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Liposome comprising elastin-like polypeptide and tumor cell targeting material and use thereof |
US20130102003A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Decimadx, Llc | Point-of-Care Immunoassay for Quantitative Small Analyte Detection |
WO2013065009A1 (en) | 2011-11-01 | 2013-05-10 | National Institute Of Immunology | A sortase-click reaction suite for synthesis of multivalent dendrimeric protein assembly |
CA2856967A1 (en) | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic agents comprising insulin amino acid sequences |
WO2013106715A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
US20130197359A1 (en) | 2012-02-01 | 2013-08-01 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Solid lipid nanoparticles including elastin-like polypeptides and use thereof |
SG11201500682WA (en) | 2012-09-07 | 2015-02-27 | Sanofi Sa | Fusion proteins for treating a metabolic syndrome |
CA2899170C (en) | 2013-01-30 | 2022-08-02 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use in treating metabolic disorders |
JP2014156428A (ja) | 2013-02-15 | 2014-08-28 | Univ Of Tokyo | 抗体結合タンパク質 |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
KR102109188B1 (ko) | 2013-04-01 | 2020-05-11 | 삼성전자주식회사 | 양이온성 지질을 포함하는 온도민감성 리포좀 및 그의 용도 |
US10392611B2 (en) | 2013-05-30 | 2019-08-27 | Duke University | Polymer conjugates having reduced antigenicity and methods of using the same |
US10364451B2 (en) | 2013-05-30 | 2019-07-30 | Duke University | Polymer conjugates having reduced antigenicity and methods of using the same |
WO2014194244A1 (en) | 2013-05-30 | 2014-12-04 | Duke University | Enzyme-catalyzed synthesis of site-specific and stoichiometric biomolecule-polymer conjugates |
WO2015011231A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Universitat Rovira I Virgili | Method and system for the multiplex identification of analytes in fluids |
US9777041B2 (en) | 2013-09-09 | 2017-10-03 | New York University | Protein nanofibers from self-assembling pentamers |
CA2926215A1 (en) | 2013-10-06 | 2015-04-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Modified pseudomonas exotoxin a |
CA2929277C (en) | 2013-11-01 | 2018-01-16 | Yale University | Delivery vehicles comprising il-2 and losartan |
US10449267B2 (en) | 2013-11-13 | 2019-10-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Self-assembling underwater adhesives |
WO2015120091A1 (en) | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Duke University | Systems and devices for protease detection based on engineered polymers and biopolymers and methods of use |
WO2015120287A2 (en) | 2014-02-06 | 2015-08-13 | Yale University | Compositions and methods of use thereof for making polypeptides with many instances of nonstandard amino acids |
WO2015130846A2 (en) | 2014-02-25 | 2015-09-03 | Duke University | Compositions and methods for the site-specific modification of polypeptides |
US10131690B2 (en) | 2014-04-25 | 2018-11-20 | Phi Pharma Sa | C6S specific transporter molecules |
BR102014014502B1 (pt) | 2014-06-13 | 2020-09-15 | Ouro Fino Saúde Animal Ltda | Vetor de expressão |
CN104877127B (zh) | 2015-06-23 | 2017-11-10 | 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 | 一种八臂聚乙二醇衍生物、制备方法及其修饰的生物相关物质 |
CN104725628B (zh) | 2014-10-01 | 2018-04-17 | 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 | 一种含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质 |
WO2016065300A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Eshoo Mark W | Microfluidic cartridge |
WO2016065273A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | The University Of Chicago | Heat-inducible self-assembling protein domains |
EP3227348A4 (en) | 2014-12-04 | 2018-07-18 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Biodegradable thermo-responsive polymers and uses thereof |
US9702847B2 (en) | 2014-12-30 | 2017-07-11 | Avails Medical, Inc. | Systems and methods for detecting a substance in bodily fluid |
US9804170B2 (en) | 2015-02-09 | 2017-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to polyethylene glycol |
US9956300B2 (en) | 2015-03-18 | 2018-05-01 | Duke Univerity | Hydrogels formed from polypeptide micelles and methods of use thereof |
US10385115B2 (en) | 2015-03-26 | 2019-08-20 | Duke University | Fibronectin type III domain-based fusion proteins |
US10064954B2 (en) | 2015-06-23 | 2018-09-04 | Nian Wu | Polymer-cyclodextrin-lipid conjugates |
EP3314027A4 (en) | 2015-06-29 | 2019-07-03 | Caris Science, Inc. | THERAPEUTIC OLIGONUCLEOTIDES |
WO2017015132A1 (en) | 2015-07-20 | 2017-01-26 | Sentilus Holdco, Llc | Chips, detectors, and methods of making and using the same |
MX2018001511A (es) | 2015-08-04 | 2018-08-01 | Univ Duke | Polimeros furtivos desordenados de forma intrinseca codificados geneticamente para suministro y metodos para usar los mismos. |
WO2017027384A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Poc Medical Systems, Inc. | Microfluidic devices and methods of use thereof |
US9678037B2 (en) | 2015-10-08 | 2017-06-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Two-dimensional material-based field-effect transistor sensors |
WO2017066484A2 (en) | 2015-10-13 | 2017-04-20 | Carter Daniel C | Nsp10 self-assembling fusion proteins for vaccines, therapeutics, diagnostics and other nanomaterial applications |
PL3368507T3 (pl) | 2015-10-28 | 2023-03-27 | Acuitas Therapeutics Inc. | Nowe preparaty lipidów i nanocząstek lipidowych do dostarczania kwasów nukleinowych |
US10633662B2 (en) | 2015-11-10 | 2020-04-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for modulating AAV infection |
US9496239B1 (en) | 2015-12-11 | 2016-11-15 | International Business Machines Corporation | Nitride-enriched oxide-to-oxide 3D wafer bonding |
US20180369399A1 (en) | 2015-12-21 | 2018-12-27 | Duke University | Polymer conjugates having reduced antigenicity and methods of using the same |
CN108884458A (zh) | 2016-03-31 | 2018-11-23 | 味之素株式会社 | 丝心蛋白样蛋白质改造体及细胞培养方法 |
EP4043010A1 (en) | 2016-05-06 | 2022-08-17 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Elp fusion proteins for controlled and sustained release |
AU2017350488B2 (en) | 2016-10-26 | 2022-06-23 | Acuitas Therapeutics Inc. | Lipid nanoparticle mRNA vaccines |
EP3558341A1 (en) | 2016-12-22 | 2019-10-30 | Sanofi | Fgf21 compound / glp-1r agonist combinations with optimized activity ratio |
US11684584B2 (en) | 2016-12-30 | 2023-06-27 | Genevant Sciences Gmbh | Branched peg molecules and related compositions and methods |
US20190359983A1 (en) | 2017-02-02 | 2019-11-28 | Caris Science, Inc. | Targeted oligonucleotides |
US11554097B2 (en) | 2017-05-15 | 2023-01-17 | Duke University | Recombinant production of hybrid lipid-biopolymer materials that self-assemble and encapsulate agents |
EP3639003A4 (en) | 2017-06-14 | 2021-03-17 | Emulate, Inc. | EFFECTS OF SPACE TRAVEL ON HUMAN BRAIN CELLS |
US11680083B2 (en) | 2017-06-30 | 2023-06-20 | Duke University | Order and disorder as a design principle for stimuli-responsive biopolymer networks |
WO2019103744A1 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Temperature-cycling microfluidic devices |
WO2019147954A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Duke University | Albumin binding peptide-drug (aibiped) conjugates and methods of making and using same |
US20190292549A1 (en) | 2018-03-22 | 2019-09-26 | Northeastern University | Poly(ethylene glycol) brushes for efficient rna delivery |
JP2021534402A (ja) | 2018-08-17 | 2021-12-09 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 単分散流体容積を有する粒子包含小滴系 |
WO2020160472A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Sentilus Holdco, Llc | High-sensitivity assay |
-
2016
- 2016-08-04 MX MX2018001511A patent/MX2018001511A/es unknown
- 2016-08-04 EP EP16833900.0A patent/EP3331557B1/en active Active
- 2016-08-04 CA CA2994279A patent/CA2994279A1/en active Pending
- 2016-08-04 WO PCT/US2016/045655 patent/WO2017024182A1/en active Application Filing
- 2016-08-04 JP JP2018506150A patent/JP6882782B2/ja active Active
- 2016-08-04 BR BR112018002342A patent/BR112018002342A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-08-04 AU AU2016301391A patent/AU2016301391B2/en active Active
- 2016-08-04 KR KR1020187006140A patent/KR20180033586A/ko unknown
- 2016-08-04 CN CN201680058249.5A patent/CN108463244B/zh active Active
- 2016-08-04 US US15/749,797 patent/US11458205B2/en active Active
- 2016-08-04 EA EA201890417A patent/EA037478B1/ru unknown
-
2018
- 2018-02-12 ZA ZA2018/00939A patent/ZA201800939B/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009544300A (ja) * | 2006-07-25 | 2009-12-17 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 単鎖Fcポリペプチド |
JP2010502734A (ja) * | 2006-09-06 | 2010-01-28 | フェーズバイオ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 融合ペプチド治療用組成物 |
WO2011025572A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Immunotope, Inc. | Cytotoxic t-lymphocyte-inducing immunogens for prevention, treatment, and diagnosis of cancer |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA201890417A1 (ru) | 2018-08-31 |
WO2017024182A1 (en) | 2017-02-09 |
AU2016301391A1 (en) | 2018-02-22 |
JP6882782B2 (ja) | 2021-06-02 |
AU2016301391B2 (en) | 2022-07-28 |
US11458205B2 (en) | 2022-10-04 |
KR20180033586A (ko) | 2018-04-03 |
BR112018002342A2 (pt) | 2018-12-11 |
MX2018001511A (es) | 2018-08-01 |
CN108463244B (zh) | 2022-05-27 |
EP3331557B1 (en) | 2021-04-07 |
CA2994279A1 (en) | 2017-02-09 |
ZA201800939B (en) | 2019-05-29 |
EP3331557A4 (en) | 2019-03-13 |
CN108463244A (zh) | 2018-08-28 |
EP3331557A1 (en) | 2018-06-13 |
US20180228908A1 (en) | 2018-08-16 |
EA037478B1 (ru) | 2021-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6882782B2 (ja) | 遺伝子コードされた本質的に無秩序な送達用ステルスポリマーおよびその使用方法 | |
US10385115B2 (en) | Fibronectin type III domain-based fusion proteins | |
US10961317B2 (en) | CD20 scFv-ELPs methods and therapeutics | |
ES2352228T3 (es) | Procedimiento y composiciones para usar el polipéptido de cadena invariante de mhc de clase ii como receptor para el factor inhibidor de la migración de macrófagos. | |
US10420825B2 (en) | Ehrlichial invasin for immunization, diagnosis, and cell delivery | |
TW202330019A (zh) | 用於治療自體免疫疾病及癌症之組成物及方法 | |
Herrmann et al. | An effective cell-penetrating antibody delivery platform | |
CN112111495A (zh) | Tlr-4特异性适配体及其应用 | |
ES2731232T3 (es) | Método y composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y la predicción del infarto de miocardio | |
US20220098248A1 (en) | Unstructured non-repetitive polypeptides having lcst behavior | |
WO2019191650A1 (en) | Compositions and methods for targeting cells | |
US20230086188A1 (en) | Proteins with predictable liquid-liquid phase separation | |
US20230093708A1 (en) | Protein nanoparticle design and application | |
WO2023068328A1 (ja) | 標的ペプチド分解誘導剤 | |
EP4221721A1 (en) | Advanced cell-permeable peptide carriers | |
Moreno | Exploring the Interface Between Therapeutically Relevant Polymers | |
GB2455634A (en) | Treatment of cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190805 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190805 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200629 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200727 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201027 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201225 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210325 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210426 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6882782 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |