JP2018524397A - 陽イオン性化合物及び抗真菌剤及び抗菌剤としてのその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は陽イオン性化合物、並びに、抗真菌剤及び抗菌剤、特に点眼用製剤における消毒剤及び防腐剤としてのその使用に関する。

Description

本発明は陽イオン性化合物及び抗真菌剤及び抗菌剤としての使用にその関し、特に眼科用製剤における消毒剤及び防腐剤に関する。
多用途の化粧品及び医薬品は、一般に微生物劣化により劣化する。このような製品には、保管時及び使用時における微生物品質を確保するために防腐剤が付加される。またこのような製品の発売許可を得るための規制要件や防腐剤の使用に対する規制はますます厳格化されている。
認可された防腐剤の内、少なくとも相当数に重大な副作用がある。目は敏感であるため、この問題は眼科学の分野において特に重大である。
主に眼科において用いられる防腐剤の１つに、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）がある。塩化ベンザルコニウムは広いｐＨ範囲にわたって広い活性スペクトルを（真菌及び酵母に対しても）示し、アレルゲン能は低い。しかしながら、ＢＡＣは涙液膜に悪影響を及ぼし、ドライアイ症状を引き起こすことがある。またＢＡＣは、細胞傷害作用を引き起こすことがある。
他の防腐剤としては特許文献１の開示するポリ陽イオン共重合体であるＰｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）や亜塩素酸ナトリウムがあり、これらはＢＡＣに比べ毒性が低いが、特に酵母を含む真菌類に対して狭い活性スペクトルを示す。従って商品化に際しては、適合性（非毒性）を犠牲にして、ホウ酸又はホウ酸の塩との組合せにより用いられている。
また、他のポリ陽イオン性化合物又は重合体が抗菌剤として用いられている。例えば、特許文献２、特許文献３及び特許文献４（特許文献５）は、微生物感染症の治療及び医療機器、インプラントなどの消毒のためのピペリジニウムイオネン及びピリジニウムイオネンを開示している。特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０及び特許文献１１は、例えばコンタクトレンズなどの眼科用機器のための防腐剤又は消毒剤として有用な高分子４級アンモニウム塩を開示している。また特許文献１２は、４級アンモニウム基を有する重合体の消毒剤としての使用を開示している。また特許文献１３は、ポリ陽イオン性重合体の木材用防腐剤製剤としての使用を開示している。非特許文献１は、１，１’’−アルカンジイル−ビス−３，３’−及び−４，４’−ビピリジン塩の製剤及びその物理化学的性質を開示している。
これらの従来技術により公知の薬剤には、活性スペクトル及び／又は適合性が不十分であるという欠点がある。従って、本発明の根底をなす課題は、細菌及び真菌に対して広い活性スペクトルを示しかつ許容可能な適合性を有し、これにより眼科用製剤における使用も可能である更なる薬剤を提供することにある。
米国特許第３，９３１，３１９号明細書 欧州特許第６７６４３７号明細書 国際公開第０２／０８０９３９号パンフレット 国際公開第２００４／０４６１０９号パンフレット 米国特許出願公開第２００６／００２８８７号明細書 独国特許出願公開第１９６４６７２６（Ａ１）号明細書 欧州特許第１０５０３０４号明細書 米国特許第５５１２５９７号明細書 国際公開第９０／０９４０５号パンフレット 国際公開第９１／０９５２３号パンフレット 国際公開第２０１３／１３８８２０号パンフレット 独国特許第２９３０８６５（Ｃ２）号明細書 国際公開第２０１３／０６４７９８号パンフレット
Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．３９ｂ，７４−７８（１９８４）及び４３ｂ，７７８−７８４（１９８８）
この課題は、以下の実施形態において定義した下記式（Ｉ）で表される陽イオン性化合物により解決される：
１．下記式（Ｉ）で表される陽イオン性化合物。
Figure 2018524397
〔式（Ｉ）中、
ａ） Ｘは
Figure 2018524397
であり、
ＹはＣ４−Ｃ６のアルケニレンであり、
ＺはＣ１−Ｃ６のアルキレンであり、
ｃａｐ１は
Figure 2018524397
であり、
ｃａｐ２は
Figure 2018524397
であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６のアルキルもしくはＣ１−Ｃ６のヒドロキシアルキルであるか、又は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは、Ｃ８−Ｃ１８のアルキルであり、他の２つは、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６のアルキルもしくはＣ１−Ｃ６のヒドロキシアルキルであり、
ｎは１〜２５０であり、
ｂ） Ｘは
Figure 2018524397
であり、
ＹはＣ２−Ｃ６のアルキレンであり、
Ｘ−Ｙは単結合であり、
ｃａｐ１は
Figure 2018524397
であり、
ｃａｐ２は
Figure 2018524397
又はハロゲン原子であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６のアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ８−Ｃ１８のアルキルであり、
ｎは０〜２０であり、
ｃ） Ｘは
Figure 2018524397
ＹはＣ２−Ｃ６のアルキレンであり、
ＺはＹとは異なるＣ１−Ｃ６のアルキレンであり、
ｃａｐ１は
Figure 2018524397
ｃａｐ２は
Figure 2018524397
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６のアルキルであり、
ｎは３０〜１５０であり、
ｄ） Ｘは
Figure 2018524397
であり、
ＹはＣ２−Ｃ６のアルキレンであり、
ｃａｐ１は
Figure 2018524397
であり、
ｃａｐ２は
Figure 2018524397
であり、
ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６のアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ９−Ｃ１８のアルキルであり、
ｎは１０〜５００であり、
Ａは陰イオンであり、
ｕは陰イオンのイオン価であり、
ｒは当該化合物における陽電荷数である。〕
２．下記式（Id）を有する（ｄ）群の化合物に相当する、第１の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
Figure 2018524397
（ここで、ｎ、ｒ、ｕ、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ は、第１の実施形態で定義されたとおりである。）
３．Ｒ１及びＲ２はメチルである、第２の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
４．Ｒ３はＣ１２−Ｃ１６のアルキルである、第２の実施形態又は第３の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
５．ＹはＣ３−Ｃ４のアルキレンである、第２〜第４の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
６．ｎは１００〜４００、特に９０〜１４０である、第２〜第５の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
７．下記式（Ia）を有する（ａ）群の化合物に相当する、第１の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
Figure 2018524397
（ここで、ｎ、ｒ、ｕ、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ は、第１の実施形態で定義されたとおりである。）
８．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ はメチル又はエチルである、第７の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
９．ＹはＣ４−のアルケニレンである、第７又は第８の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
１０．ＺはＣ２−Ｃ４のアルキレンである、第７〜第９の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
１１．ｎは１７０〜２２０である、第７〜第１０の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
１２．下記式（Ib）を有する（ｂ）群の化合物に相当する、第１の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
Figure 2018524397
（ここで、ｎ、ｒ、ｕ、Ａ、Ｙ及びｃａｐ２は、第１の実施形態で定義されたとおりである。）
１３．ｃａｐ２は
Figure 2018524397
であり、Ｒ１及びＲ２はメチルであり、Ｒ３は第１の実施形態で定義されたとおりである、第１２の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
１４．Ｒ３はＣ１０−Ｃ１６のアルキルであり、特にＣ１０−Ｃ１２のアルキルであり、好ましくはＣ１０のアルキル又はＣ１１のアルキルである、第１３の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
１５．ＹはＣ２−Ｃ４のアルキレンである、第１２〜第１４の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
１６．ｎは０〜２、特に０である、第１２〜第１５の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
１７．ｎは０であり、ｃａｐ２はハロゲン原子、特に塩素原子又は臭素原子である、第１２の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
１８．下記式（Ic）を有する（ｃ）群の化合物に相当する、第１の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
Figure 2018524397
（ここで、ｎ、ｒ、ｕ、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ は、第１の実施形態で定義されたとおりである。）
１９．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ はメチルである、第１８の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
２０．ＺはＣ１−Ｃ３のアルキレンである、第１８又は第１９の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
２１．ＹはＣ４−Ｃ６のアルキレンである、第１８〜第２０の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
２２．ｎは９０〜１４０である、第１８〜第２１の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
２３．第１〜第２２の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物を含有する組成物。
２４．医療機器用、特にコンタクトレンズ用消毒剤製剤の形態である、第２３の実施形態に記載の組成物。
２５．液体、半固形若しくは固形の医薬用防腐剤製剤、眼科用製剤、又は化粧品の形態である、第２３の実施形態に記載の組成物。
２６．第１〜第２２の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物を含有する、点眼用組成物。
２７．第１〜第２２の実施形態の陽イオン性化合物を０．０００１〜１．０ Ｗ／Ｖ％含有する、第２３〜第２６の実施形態のいずれか一つに記載の組成物。
２８．付加的な消毒剤又は防腐剤を含有する、第２３〜第２７の実施形態のいずれか一つに記載の組成物。
２９．第１〜第２２の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物又は第２３〜第２８の実施形態のいずれか一つに記載の組成物の、消毒剤又は防腐剤としての使用。
３０．液体、半固形若しくは固形の医薬用製剤、特にコンタクトレンズなどの医療機器又は化粧品の消毒又は防腐のための方法であって、第１〜第２２の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物若しくは第２３〜第２８のいずれか一つに記載の組成物を前記医薬用製剤若しくは化粧品に付加すること、又は前記特にコンタクトレンズなどの医療機器を第１〜第２２の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物若しくは第２３〜第２８のいずれか一つに記載の組成物に接触させることを含むことを特徴とする方法。
３１．第１〜第２２の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物若しくは第２３〜第２８のいずれか一つに記載の組成物の抗真菌剤としての使用。
３２．抗真菌剤としての使用のための、第１〜第２２の実施形態のいずれか一つの陽イオン性化合物若しくは第２３〜第２８のいずれか一つに記載の組成物。
３３．第１〜第２２の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物若しくは第２３〜第２８のいずれか一つに記載の組成物の抗菌剤としての使用。
３４．抗菌剤としての使用のための、第１〜第２２の実施形態のいずれか一つの陽イオン性化合物若しくは第２３〜第２８のいずれか一つに記載の組成物。
実施例２の化合物のＴＥＥＲ値の推移を示す図である。 実施例３の化合物のＴＥＥＲ値の推移を示す図である。 比較例１の化合物のＴＥＥＲ値の推移を示す図である。 比較例２の化合物のＴＥＥＲ値の推移を示す図である。 実施例５の化合物のＴＥＥＲ値の推移を示す図である。 実施例４の化合物のＴＥＥＲ値の推移を示す図である。 実施例１．２の化合物のＴＥＥＲ値の推移を示す図である。
本書において用いる用語「アルキル」は、それぞれに対し記載する炭素数を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
「アルキル」は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルである。更に、例は、ｎ−ノニル、イソノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、イソトリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル及びｎ−オクタデシルである。
本書において用いる用語「アルキレン」は、親アルカンにおける同一の若しくは異なる２個の炭素原子から水素原子を２個除去することにより得られる飽和直鎖炭化水素基又は飽和分岐鎖炭化水素基を意味する。炭素原子数はそれぞれ記載のとおりである。「アルキレン」は、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、２−メチルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ｎ−ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、又はｎ−ヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）である。
本書において用いる用語「アルケニレン」は、親アルケンにおける同一の若しくは異なる２個の炭素原子から水素原子を２個除去することにより得られる不飽和直鎖炭化水素基又は不飽和分岐鎖炭化水素基を意味する。本発明において用いるアルケニレン基は、４〜６個の炭素原子及び１個の二重結合を有するものである。前記二重結合は末端結合ではなく、Ｅ異性体及びＺ異性体を含むものである。「アルケニレン」は、例えば２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチル−２−ブテニレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−）、２−ペンテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−）、２−メチル−２−ペンテニレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−）又は２−メチル−３−ペンテニレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）である。
本書において、用語「陰イオン」は、例えばＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＳＯ４ ２−、ＨＳＯ４ −、ＣＯ３ ２−、ＨＣＯ３ −、ＰＯ４ ３−、ＨＰＯ４ ２−若しくはＨ２ＰＯ４ −などの無機陰イオン又は酢酸塩、ソルビン酸塩、メチルスルホン酸塩などのカルボン酸若しくはスルホン酸から得られる有機イオンを含む。これらの内、Ｂｒ−が好ましい。
本発明の陽イオン性化合物は、以下のように調製することができる。
（ａ）群の化合物：
α，ω−アルキレンジピリジン化合物とα，ω−ジハロゲノ−Ｃ４−Ｃ６−アルケンとを、アセトンなどのケトン；アセトニトリル；酢酸エチル；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール又はｔ−ブタノールなどのＣ１−Ｃ４アルカノール；ジメチルホルムアミド若しくは水又はこれらの混合物などの非プロトン性又はプロトン性の極性溶媒中において、トリ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン存在下において加熱反応させる。前記α，ω−ジハロゲノ−Ｃ４−Ｃ６−アルケンは、好ましくはα，ω−ジクロロ又はα，ω−ジブロモ−Ｃ４−Ｃ６−アルケンである。
（ｂ）群の化合物：
４，４’−ビピリジンとα，ω−ジハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルカンとを、前記（ａ）群に示した非プロトン性又はプロトン性の極性溶媒中において、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ８−Ｃ１８−アルキルアミン存在下において加熱反応させる。前記ジハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルカンとしてはジクロロ又はジブロモ−Ｃ１−Ｃ６−アルカンを用いる。
（ｃ）群の化合物：
α，ω−Ｃ２−Ｃ６−アルキレン−Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルジピペリジンとα，ω−ジハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルカンとを、前記（ａ）群に示した非プロトン性又はプロトン性の極性溶媒中において、トリ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミン存在下において加熱反応させる。前記ジハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルカンとしてはジクロロ又はジブロモ−Ｃ１−Ｃ６−アルカンを用いる。
（ｄ）群の化合物：
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−α，ω−Ｃ１−Ｃ６−アルカンとα，ω−ジハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６−アルカンとを、前記（ａ）群に示した非プロトン性又はプロトン性の極性溶媒中において、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ９−Ｃ１８−アルキルアミン存在下において加熱反応させる。前記ジハロゲノアルカンとしてはジクロロ又はジブロモ−Ｃ１−Ｃ６−アルカンを用いる。
本発明の化合物は、細菌に対する抗菌活性及び特に酵母を含む真菌に対する抗真菌活性を有する、ポリ陽イオン性化合物を含む陽イオン性化合物である。非常に驚くべきことに、本発明の化合物がクロコウジカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ））に対する活性をも有することが分かった。更に、本発明の化合物は高感受性組織に対する適合性が高く、非刺激性である。従って本発明の化合物は、細菌、酵母又は真菌により劣化する製剤（組成物）の防腐剤として有用である。このような製剤は特に、水性若しくは非水性溶液又は水性若しくは非水性懸濁液などの医薬用液体製剤、クリームや軟膏などの局所治療用の半固形の医薬用製剤、医療機器の消毒液、又は化粧品溶液など多数の用途を有する。本発明の化合物は、好ましくは、眼組織に直接適用する若しくは接触させる溶液などの眼科用製剤又はコンタクトレンズやその他の眼科機器の処理溶液において用いられる。このような溶液は例えば、点眼液、洗眼液、コンタクトレンズケア用洗浄液又は保存液などの溶液、及びその他の眼科機器用消毒液を含む。
本発明の化合物は更に、眼科治療用製剤、点鼻剤などその他の医薬用製剤若しくは抗真菌性組成物又は消毒剤の活性体として有用である。
本発明の化合物は木材、皮革又は食品用の防腐剤としても有用であり、またシャンプー、ハンドローション及びボディローション、保湿エマルジョン、クレンジングエマルジョン、制汗剤、デオドラントなどの化粧品にも有用である。
本発明の化合物を含む本組成物又は製剤は例えば、消毒用組成物、洗浄用組成物、湿潤用組成物、コンディショニング用組成物、浸漬用組成物及び特に、眼科用組成物として調製することができる。また、本組成物は、消毒・洗浄用若しくは洗浄・コンディショニング用といった二種類以上のコンタクトレンズケア処理に有用な組成物又は汎用のレンズケア用組成物として調製してよい。
本発明の製剤又は組成物に含まれる本発明の化合物の濃度の範囲は通常、本製剤又は組成物の体積に対する重量で、０．０００１〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％である。例えば、本化合物を眼科機器用消毒剤として調製する場合、本発明の化合物の濃度の範囲は通常０．０００１〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％である。本化合物を点眼液、洗眼液、コンタクトレンズケア用洗浄液、保存液、又は洗浄保存液として調製する場合、本発明の化合物の濃度の範囲は通常０．０００１〜０．０１ｗ／ｖ％、好ましくは０．０００５〜０．００５ｗ／ｖ％である。
本発明の組成物又は製剤のｐＨは特に限定されず、生理学的に、特に眼科学的に許容可能な範囲であればよく、ｐＨ値の範囲は通常５．０〜９．０、好ましくは５．５〜８．５である。眼科用製剤の浸透圧比（生理食塩水の浸透圧に対する眼科用溶液の浸透圧の比率）は通常約０．５〜５．０、好ましくは約０．８〜２．０の範囲に調整される。
本発明の眼科用製剤は、本発明の化合物に加え様々な成分を配合することができる。前記液の含有成分は特に限定されない。前記製剤は例えば、緩衝剤、等張化剤、可溶化剤、安定剤、粘弾性剤、キレート剤、及びｐＨ調整剤などの種々の添加物とともに調製してよく、また抗鬱血剤、抗炎症剤、収斂剤、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、緑内障治療剤、ステロイド、ビタミン、アミノ酸、無機塩、サッカライドなどの活性成分とともに調製してよい。前記緩衝剤は例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸及びその塩並びにアスパラギン酸及びその塩を含む。前記等張化剤は例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、グリセリン、グルコース、マンニトール、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸ナトリウム及びアスパラギン酸マグネシウムカリウムを含む。前記等張化剤としてはアスパラギン酸及び／又はその塩が特に好ましく、前記その塩としてはアスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム及びアスパラギン酸マグネシウムカリウムが好ましい。前記眼科用製剤は、塩化ナトリウム０．５〜２．０％溶液に等張なアスパラギン酸及び／又はその塩の溶液を用いて調製される。
本組成物は、相補剤及び／又は増強剤として他の抗菌剤を含んでいてよい。前記他の抗菌剤は例えば、チメロサール、ソルビン酸、１，５−ペンタンジアール、アルキルトリエタノールアミン、ホウ酸、塩化ベンザルコニウムなどの他のポリ陽イオン性化合物、前記物質及び／又は化合物のいずれかの生理学的に許容可能な塩、３−クロロアリル−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアアダマンチンクロライド、フェニル水銀塩及びそれらの混合物を含む。
このように、本組成物は例えば、消毒用組成物、洗浄用組成物、湿潤用組成物、コンディショニング用組成物、及び浸漬用組成物として調製することができる。また、本組成物は、消毒・洗浄用若しくは洗浄・コンディショニング用といった二種類以上のコンタクトレンズケア処理に有用な組成物又は汎用のレンズケア用組成物として調製してよい。
以下の実施例は本発明を何ら限定するものではない。
各実施例中、各重合体について記載するモル質量Ｍｗはゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ：Ｇｅｌ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により測定したものである。好適なカラムとしては、ＰＳＳ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ ＧｍｂＨ（ドイツ連邦共和国マインツ市）より市販のＮｏｖｅｍａ Ｍａｘシリーズなどの、ＮＨ官能化により表面修飾されたポリアクリレート／メタクリレートビーズを投入したカラムがある。２本のカラム（Ｎｏｖｅｍａ Ｍａｘ、１０μｍ、３０Å又は１０００Å）は直列に使用され以下の方法で溶離した。
測定条件：
溶媒：緩衝液Ａ（トリフルオロ酢酸０．１％溶液とＮａＮ３０．０５％溶液との水溶液）及び緩衝液Ｂ（アセトニトリル）、混合比は９０：１０（ｖ／ｖ）。
流量：約８０バールにて１ｍｌ／分。
検出法：示差屈折率検出法
（ＲＩＤ：Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ Ｉｎｄｅｘ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）
濃度：５ｇ／ｌ
注入量：１００μｌ
較正：ＰＳＳより入手可能なプルラン（３４２Ｄａ〜７０８０００Ｄａのモルピークを有する１０種の標準試料）を用いた。
実施例１
ポリ陽イオン性化合物（３ａ）及び（３ｂ）の合成
１．１ ポリ陽イオン性化合物（３ａ）
Figure 2018524397
還流冷却器、電磁撹拌機及び吸着管を備えた１００ｍｌフラスコに、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，４−ブタンジアミン（１．２６ｍｌ、１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）溶液を投入した。次いで反応液にＮ，Ｎ−ジメチルテトラデシルアミン（１．２ｍｌ、０．９６ｇ、４．０ｍｍｏｌ、０．５７当量）及び１，４−ジブロモブタン（０．９１ｍｌ、１．６５ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を逐次添加した。次いで反応混合物を還流下で１５時間撹拌した。これにより白色沈殿が形成された。冷却した沈殿物を急速にろ過し、ろ液をアセトン（４０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）により洗浄し、残渣を減圧下５０℃で３０分間乾燥した。これにより白色固体（２．８５ｇ、収率９５％）として化合物３ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝０．８４−０．９４（ｂｒ，アルキルエンドキャップ），１．２５−１．４５（ｂｒ，アルキルエンドキャップ），１．７３−１．８４（ｂｒ，アルキルエンドキャップ），１．８５−１９５（ｂｒ，４Ｈ），３．０８−３．１８（ｂｒ，６Ｈ），３．４０−３．４８（ｂｒ，４Ｈ）；Ｍｗ：〜４２０００ｇ・ｍｏｌ−１、測定はＧＰＣ法による。
１．２ ポリ陽イオン性化合物（３ｂ）
Figure 2018524397
Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラデシルアミンに代えてＮ，Ｎ−ジメチル−ドデシルアミン（４．０ｍｍｏｌ）を用いて前記手順１．１と同様の手順を行い、白色固体として化合物３ｂを得た。
実施例２
ポリ陽イオン性化合物（６）の合成
Figure 2018524397
還流冷却器、電磁撹拌機及び吸着管を備えた１００ｍｌのフラスコに、４，４’−トリメチレンジピリジン（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（４０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）溶液を投入した。次いでトランス−１，４−ジブロモ−２−ブテン（２．３７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に添加し、反応混合物を還流下で３０分間撹拌した。その後、トリエチルアミン（０．８５ｍｌ、０．６１ｇ、６．１ｍｍｏｌ、０．６当量）を加え、反応混合物を更に還流下で５時間撹拌した。得られた反応物を急速にろ過して生じた白い沈殿をアセトン（５０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）により洗浄し、残渣を５０℃にて３０分間真空乾燥した。
これにより薄緑色の粉末（３．１２ｇ、収率７０％）として化合物６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．３２（ｔ，ＣＨ３），２．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），３．３２（ｑ，ＣＨ２），５．２８（ｄ，４Ｈ，ＣＨ２），６．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），７．９８（ｄ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．７２（ｄ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），；Ｍｗ：〜９１．０００ｇ・ｍｏｌ−１、測定はＧＰＣ法による。
比較例１及び２
実施例２と同様の方法により、以下の化合物を調製した。
比較例１：
Figure 2018524397
Ｍｗ：〜７５．０００ｇ・ｍｏｌ−１（測定はＧＰＣ法による。）
比較例２：
Figure 2018524397
Ｍｗ：〜８２．０００ｇ・ｍｏｌ−１（測定はＧＰＣ法による。）
実施例３
二量体化合物（９）の合成
Figure 2018524397
センターピース部分構造（７）の合成
電磁撹拌機を備えた１００ｍｌのフラスコに、４，４’トリメチレンジピリジン（４．６３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）のアセトン（３０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）溶液を投入した。次いでトランス−１，４−ジブロモ−２−ブテン（０．５ｇ、９９％、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加え、得られた透明な反応液を２０℃で終夜撹拌した。これにより反応液は混濁し不透明になった。沈殿物をろ別してアセトン（２０ｍｌ）により洗浄し、残渣を５０℃で真空乾燥した。これにより緑色固体（定量１．４３ｇ）として化合物７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ），＝１．９９（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，４Ｈ），２．８４（ｔ，４Ｈ），５．１４（ｄ，４Ｈ），６．１０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，４Ｈ），７．７７（ｄｄ，４Ｈ），８．２４（ｄｄ，４Ｈ），８．５３（ｄ，４Ｈ），；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４ ２＋を計算した）＝４５０．６３ ｆｏｒ ［Ｍ２＋−２Ｂｒ−］，ｆｏｕｎｄ：２２５（ｍ／２）．
末端部分構造（８）の合成
電磁撹拌機を備えた１００ｍｌのフラスコに、トランス−１，４−ジブロモ−２−ブテン（３．２ｇ、９９％、１５ｍｍｏｌ、２．１当量）のアセトン（４０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）溶液を投入した。次いでトリエチルアミン（１ｍｌ、０．７２ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下し、得られた透明な反応液を２０℃で終夜撹拌した。これにより反応液は混濁し不透明になった。沈殿物をろ別し、アセトン（２０ｍｌ）により洗浄し、回転乾燥機を用いて５０℃で真空乾燥した。これにより白色固体（２．０ｇ、収率８９％）として化合物８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．２０（ｔ，９Ｈ），２．２１（ｑ，６Ｈ），３．９４（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），；ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ（Ｃ１０Ｈ２１ＢｒＮ３ ＋を計算した）＝２３５．１９ ｆｏｒ ［Ｍ＋−Ｂｒ−］，ｆｏｕｎｄ：２３４，２３６.
化合物（９）の合成
フラスコに化合物７（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び化合物８（６５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２．１当量）のメタノール（２５ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）溶液を投入し、混合物を還流温度で１５時間撹拌した。次いで回転乾燥機を用いて溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）により洗浄した。有機抽出物を除去して残渣を凍結乾燥し、これにより淡黄色気泡生成物（８１０ｍｇ、収率６５％）として化合物９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．３５（ｔ，１８Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｑ，１２Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ），５．３４（ｄ，８Ｈ），６．２１（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｑ，２Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｔ，８Ｈ），８．７６（ｔ，８Ｈ）。
実施例４
ポリ陽イオン性化合物（１１）の合成
Figure 2018524397
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５５、７６、６３９６）におけるＡ．Ｐ．Ｐｈｉｌｌｉｐｓの記述によるプロトコルに従い、市販の４，４’トリメチレンジピペリジンから出発原料１０を合成した。
還流冷却器、電磁撹拌機及び吸着管を備えた１００ｍｌのフラスコに、化合物１０（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（４０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）溶液を投入した。この溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ、０．２６ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．６当量）及びジブロモブタン（０．５５ｍｌ、１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を逐次添加した。次いで反応混合物を還流下で１５時間撹拌した。得られた反応物を急速にろ過して生じた白色沈殿をアセトン（５０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）により洗浄し、残渣を５０℃で３０分間真空乾燥した。これにより、薄茶色固体（１．８７ｇ、収率７１％）として化合物１１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．２５（ＣＨ３（ＴＥＡ）），１．３−１．４（ｂｒ，６Ｈ），１．５−１．７（ｂｒ，６Ｈ），１．７−１．８（ｂｒ，２Ｈ），１．８−２．０（ｂｒ，６Ｈ），２．４２（ＣＨ２（ＴＥＡ）），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），３．３−３．５（ｍ，８Ｈ）；Ｍｗ：〜５９．０００ｇ・ｍｏｌ−１、測定はＧＰＣ法による。
実施例５
化合物１３の合成
Figure 2018524397
還流冷却器、電磁撹拌機及び吸着管を備えた１００ｍｌのフラスコに、４，４’−ビピリジン（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（３０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）溶液を投入した。この溶液に１，４−ジブロモブタン（０．７７ｍｌ、１．３８ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。次いで反応混合物を還流下で１５時間撹拌した。これにより生じた沈殿物を急速にろ過して生じた反応物をアセトン（５０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）で２回洗浄し、残渣を５０℃で３０分間真空乾燥した。これにより黄色固体（１．８７ｇ、収率７９％）として化合物１３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），４．７３（ｔ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，２Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ），８．７６（ｄｄ，２Ｈ），９．００（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ２を計算した）＝２９２．２ ｆｏｒ ［Ｍ＋−Ｂｒ−］，ｆｏｕｎｄ： ２９１； ２９３．
比較例３
二量体化合物１３ａの合成
Figure 2018524397
還流冷却器、電磁撹拌機及び吸着管を備えた１００ｍｌのフラスコに、４，４’ビピリジン（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（３０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）溶液を投入した。この溶液に、１，４−ジブロモブタン（０．６８ｍｌ、１．２３ｇ、５．７ｍｍｏｌ、０．８９当量）を逐次添加した。次いで反応混合物を還流下で１５時間撹拌した。得られた反応物を急速にろ過して生じた淡黄色沈殿物をアセトン（５０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）により洗浄し、５０℃で３０分間真空乾燥した。これにより橙色固体（８６０ｍｇ）として化合物１３を得た。
実施例６．１
化合物１４ａの合成
Figure 2018524397
還流冷却器、電磁撹拌機及び吸着管を備えた１００ｍｌのフラスコに、４，４’−ビピリジン（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（３０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）溶液を投入した。この反応液に、１，４−ジブロモブタン（０．８４ｍｌ、１．５２ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルテトラデシルアミン（１．０ｍｌ、０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．５２当量）を逐次添加した。次いで反応混合物を還流下で１５時間撹拌した。得られた反応物を急速にろ過して生じた淡黄色沈殿物をアセトン（５０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）により洗浄し、５０℃で３０分間真空乾燥した。これにより橙色固体（２．４６ｇ、６３％）として化合物１４ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２９−１．４８（ｍ，２４Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），４．８８（ｔ，２Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄｄ，２Ｈ），８．８１（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｄ，２Ｈ）。
実施例６．２
化合物１４ｂの合成
Figure 2018524397
４，４’−ビピリジン（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，４−ジブロモブタン（０．８４ｍｌ、１．５２ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン（０．８５ｍｌ、０．６７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、０．４９当量）のアセトン（３０ｍｌ、ＨＰＬＣ等級）溶液を用いた化合物１４ａの合成手順を実施し、橙色固体（１．８３ｇ、４９％）として化合物１４ｂを調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝０．８８（ｔ，３Ｈ），１．１−１．４（ｍ，２０Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），４．８７（ｔ，２Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄｄ，２Ｈ），８．８１（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｄ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｃ２８Ｈ４７Ｎ３ ２＋を計算した）＝４２５．７ ｆｏｒ［Ｍ２＋−２ Ｂｒ−］，ｆｏｕｎｄ：２１２ （ｍ／２）．
実施例６．３
実施例６．２と同様の手順により、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミンに代えてＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンを用いて化合物１４ｃを調製した。
Figure 2018524397
上記反応はまた、溶媒としてメタノール／ジメチルホルムアミド混合溶液（１：１（ｖ／ｖ））を用いても実施した。上記条件の下で製品を凍結乾燥し、油又は気泡生成物として標題化合物を得た。
測定した実施例１〜５の化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を下表１に示す。用いた細菌及び真菌系統及び方法は下記のとおりである。
クロコウジカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）（２ｄ）及び（９ｄ）：ＭＩＣはヨーロッパ抗菌薬感受性試験委員会による方法（ＥＵＣＡＳＴ Ｅ．ＤＥＦ ９．１， Ｊｕｌｙ ２００８， “Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｏｔｈ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｃｏｎｉｄｉａ ｆｏｒｍｉｎｇ ｍｏｕｌｄｓ”（ｗｗｗ．ｅｕｃａｓｔより入手可能）に従い測定した。
鵞口瘡カンジダ（カンジダアルビカンス，Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）：ＭＩＣはＥＵＣＡＳＴ ＤＥＦＩＮＩＴＩＶＥ ＤＯＣＵＭＥＮＴ ＥＤｅｆ ７．２ “Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｏｔｈ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｙｅａｓｔｓ”（ｗｗｗ．ｅｕｃａｓｔ．ｏｒｇのウェブサイトより入手可能）に記載の方法に従い測定した。
緑膿菌（シュードモナス エルジノーサ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及び大腸菌（エセリシア コリ，Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）：ＭＩＣはＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ２０７７６−１：２００６に従い測定した。
Figure 2018524397
表１から分かるように、本発明の化合物は真菌及び細菌に対して非常に高い活性を示し、クロコウジカビや緑膿菌といった問題のある真菌や細菌に対してさえ非常に高い活性を示した。比較例１及び２の化合物は、下記のＴＥＥＲ値、図３及び図４から分かるように細胞膜侵襲性を有しているため、活性は許容可能ではあるが実用には適さないレベルであった。
本発明の化合物の毒性は従来のＭＴＴ試験法に従い測定した。ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥ−Ｔ細胞株）を、ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ変法Ｅａｇｌｅ培地）（２５０ｍｌ）、ＨａｍのＦ１２培地（２５０ｍｌ）、ウシ胎児血清（２７．１７ｍｌ）、インシュリン（５４３．４μｌ、５ｍｇ／ｍｌ）、ＥＧＦ原液（１．０８６ｍｌ、５μｇ／ｍｌ）、ＤＭＳＯ（２．７１７ｍｌ）、及び抗菌性／抗真菌性溶液（５．４３ｍｌ）を含む佐々木の細胞培養液５％溶液中で培養した。細胞（１ウェル当たり１８，０００個）を９６ウェル細胞培養プレートに播種し、培養器で約２４時間（３７℃、５％ＣＯ２）培養した。次いで培養液を除去し、ＫＲＢ（クレブス・リンゲル緩衝液）中に溶解させた被検化合物を塗布した。陽性対照はＫＲＢ１００μｌを用い、陰性対照としてはトリトンＸ０．５％溶液を用いた。
遮光環境下で１０分間培養した後、各被験化合物を除去し、次いでプレートを、１ウェルにつき、リン酸緩衝食塩水（マグネシウム及びカルシウムを含まないＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ））１００μｌで１回洗浄した。ＰＢＳを除去した後、ＭＴＴ試薬（１００μｌ）０．０５％溶液を各ウェルに加え、次いで３７℃で３時間遮光環境下で培養した。その後、試薬を除去し１００μｌ細胞溶解溶液で置換した。次いで振盪培養により細胞を紺色に染色した。３０分後、波長５７０ナノメートルでの紫外分光法により各プレートの評価を行った。
結果を下表２に示す。
Figure 2018524397
１）用いた化合物の濃度は０．０１％とした。
２）ＫＲＢ（クレブス・リンゲル緩衝液、生存度１００％）及びトリトンＸ（生存度０％）関連して、被験化合物による１０分間の処置後に測定したヒト角膜上皮細胞の生存度。
表２を参照すると、本発明の化合物は毒性レベルが低く適合性が非常に高いことが分かる。
ＴＥＥＲ（経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ：Ｔｒａｎｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ））値
ＴＥＥＲは、上皮細胞のバリア強度を測定する方法である。バリア強度を測定することにより、上皮細胞に対する被検物質の効果が評価可能となる。ＴＥＥＲ値の測定は以下のように行った。
試験にはＭＤＣＫ−１細胞株、２４ウェルＴｈｉｎＣｅｒｔTMセルカルチャーインサートプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ社製）を用い、各ウェルに１００．０００細胞を播種した。ＴｈｉｎＣｅｒｔTMの下側には細胞培養培地１．５ｍｌを、上側には細胞培養培地０．６ｍｌ（各培地はＭＥＭ（５００ｍｌ）、ウシ胎児血清１０％溶液、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、抗生物質１％を含有するＭＤＣＫ−１細胞培養液）を載置した。１日目に細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気にて培養した。３日目及び４日目に各細胞培養培地を交換した。５日目にＳＴＸ電極及びＥｖｏｍ測定装置を用いてＴＥＥＲ値を測定した。ＴＥＥＲ値は初期値を測定した（時間０）。その後、ＴｈｉｎＣｅｒｔTMから各細胞培養培地を取り外し、予熱済のｐＨ７．４のＫＲＢ（ＮａＣｌ（６．８ｇ）、ＫＣｌ（０．４ｇ）、ＮａＨ２ＰＯ４×Ｈ２Ｏ（０．１４ｇ）、ＮａＨＣＯ３（２．１ｇ）、ＨＥＰＥＳ（３．５７５ｇ）、Ｄ−グルコース水和物（１．１ｇ）、ＭｇＳＯ４×７Ｈ２Ｏ（０．２ｇ）、ＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ（０．２６ｇ）、残部は蒸留水を加え１，０００ｍｌとした）により置換した。３０分後、ＴＥＥＲ値を再び測定した。次いで被験物質のＫＲＢ（０．０１％及び０．１％）溶液をＴｈｉｎＣｅｒｔTMの上側に載置した。その後４時間、５分後、１０分後、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、１時間３０分後、２時間後、２時間３０分後、３時間後、３時間３０分後、４時間後の間隔でＴＥＥＲ値をそれぞれ測定した。ＫＲＢのみを細胞層に加えたＴｈｉｎＣｅｒｔTMを対照として用いた。試験に際し化合物の濃度は０．０１％とした。各実施例１．２、２、３、４、５、６．２及び６．３並びに比較例１及び２の化合物の結果を図１〜７に示す。図から分かるとおり、本発明の化合物のＴＥＥＲ値は、特に最初の９０分間は広がりが小さく減少するのみである。すなわち、本発明の化合物は本質的に細胞バリアを侵襲せず、そのため各細胞は損傷を受けないまま維持され、不純物透過性も低減していない。よって本発明は、化合物の安全に本質的に貢献するものである。
〔本発明の更なる実施形態〕
１．下記式（Ｉ）で表される陽イオン性化合物。
Figure 2018524397
〔式（Ｉ）中、
ａ） Ｘは
Figure 2018524397
であり、
ＹはＣ２−Ｃ６のアルキレンであり、
ｃａｐ１は
Figure 2018524397
であり、
ｃａｐ２は
Figure 2018524397
ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６のアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ９−Ｃ１８のアルキルであり、
ｎは１０〜５００、好ましくは５０〜４００であり、
ｂ） Ｘは
Figure 2018524397
であり、
ＹはＣ４−Ｃ６のアルケニレンであり、
ＺはＣ１−Ｃ６のアルキレンであり、
ｃａｐ１は
Figure 2018524397
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６のアルキルであり、
ｃａｐ２は
Figure 2018524397
であり、
ｎは１〜２５０であり、
ｃ） Ｘは
Figure 2018524397
であり、
ＹはＣ２−Ｃ６のアルキレンであり、
ｃａｐ１は
Figure 2018524397
であり、
ｃａｐ２は
Figure 2018524397
ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６のアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ８−Ｃ１８のアルキルであり、
ｎは０〜２０であり、
ｄ） Ｘは
Figure 2018524397
であり、
ＹはＣ２−Ｃ６のアルキレンであり、
ＺはＹとは異なるＣ１−Ｃ６のアルキレンであり、
ｃａｐ１は
Figure 2018524397
であり、
ｃａｐ２は
Figure 2018524397
であり、
ｎは５〜２００であり、
Ａは陰イオンであり、
ｕは陰イオンのイオン価であり、
ｒは当該化合物における陽電荷数である（（ａ）群の化合物における陽電荷数：ｎ＋２；（ｂ）群の化合物における陽電荷数：２ｎ＋２；（ｃ）群の化合物における陽電荷数：２ｎ＋２；（ｄ）群の化合物における陽電荷数：２ｎ＋２）。〕
２．下記式（Ia）を有する（ａ）群の化合物に相当する、第１の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
Figure 2018524397
（ここで、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ は、第１の実施形態で定義されたとおりである。）
３．Ｒ１及びＲ２はメチルである、第２の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
４．Ｒ３はＣ１２−Ｃ１６のアルキルである、第２の実施形態又は第３の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
５．ＹはＣ３−Ｃ４のアルキレンである、第２〜第４の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
６．ｎは１００〜４００、特に９０〜１４０である、第２〜第５の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
７．下記式（Ib）を有する（ｂ）群の化合物に相当する、第１の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
Figure 2018524397
（ここで、ｎ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ は、第１の実施形態で定義されたとおりである。）
８．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ はメチル又はエチルである、第７の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
９．ＹはＣ４−のアルケニレンである、第７又は第８の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
１０．ＺはＣ２−Ｃ４のアルキレンである、第７〜第９の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
１１．ｎは１７０〜２２０である、第７〜第１０の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
１２．下記式（Ic）を有する（ｃ）群の化合物に相当する、第１の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
Figure 2018524397
（ここで、ｎ、Ｙ及びｃａｐ２は、第１の実施形態で定義されたとおりである。）
１３．ｃａｐ２は
Figure 2018524397
であり、
Ｒ１及びＲ２はメチルであり、Ｒ３は第１の実施形態で定義されたとおりである、第１２の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
１４．Ｒ３はＣ１０−Ｃ１６のアルキルである、第１３の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
１５．ｃａｐ２は
Figure 2018524397
である、第１２の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
１６．ＹはＣ２−Ｃ４のアルキレンである、第１２〜第１５の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
１７．ｎは０〜２である、第１２〜第１６の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
１８．下記式（Id）を有する（ｄ）群の化合物に相当する、第１の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
Figure 2018524397
（ここで、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ は、第１の実施形態で定義されたとおりである。）
１９．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ はメチルである、第１８の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
２０．ＺはＣ１−Ｃ３のアルキレンである、第１８又は第１９の実施形態に記載の陽イオン性化合物。
２１．ＹはＣ４−Ｃ６のアルキレンである、第１８〜第２０の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
２２．ｎは９０〜１４０である、第１８〜第２１の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物。
２３．第１〜第２２の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物を含有する組成物。
２４．医療機器用、特にコンタクトレンズ用消毒剤製剤の形態である、第２３の実施形態に記載の組成物。
２５．液体、半固形若しくは固形の医薬用防腐剤製剤、眼科用製剤、又は化粧品の形態である、第２３の実施形態に記載の組成物。
２６．第１〜第２２の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物を含有する、点眼用組成物。
２７．第１〜第２２の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物を０．００１〜１．０ Ｗ／Ｖ％含有する、第２３〜第２６の実施形態のいずれか一つに記載の組成物 。
２８．付加的な消毒剤又は防腐剤を含有する、第２３〜第２７の実施形態のいずれか一つに記載の組成物。
２９．第１〜第２２の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物又は第２３〜第２８の実施形態のいずれか一つに記載の組成物の、消毒剤又は防腐剤としての使用。
３０．液体、半固形若しくは固形の医薬用製剤、特にコンタクトレンズなどの医療機器、又は化粧品の消毒又は防腐のための方法であって、第１〜第２２の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物若しくは第２３〜第２８のいずれか一つに記載の組成物を前記医薬用製剤若しくは化粧品に付加すること、又は前記特にコンタクトレンズなどの医療機器を第１〜第２２の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物若しくは第２３〜第２８のいずれか一つに記載の組成物に接触させることを含むことを特徴とする方法。
３１．第１〜第２２の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物若しくは第２３〜第２８のいずれか一つに記載の組成物の抗真菌剤としての使用。
３２．抗真菌剤としての使用のための、第１〜第２２の実施形態のいずれか一つの陽イオン性化合物または第２３〜第２８のいずれか一つに記載の組成物。
３３．第１〜第２２の実施形態のいずれか一つに記載の陽イオン性化合物若しくは第２３〜第２８のいずれか一つに記載の組成物の抗菌剤としての使用。
３４．抗菌剤としての使用のための、第１〜第２２の実施形態のいずれか一つの陽イオン性化合物または第２３〜第２８のいずれか一つに記載の組成物。

Claims (19)

  1. 下記式（Ｉ）で表される陽イオン性化合物。
    Figure 2018524397
    〔式（Ｉ）中、
    ａ） Ｘは
    Figure 2018524397
    であり、
    ＹはＣ４−Ｃ６のアルケニレンであり、
    ＺはＣ１−Ｃ６のアルキレンであり、
    ｃａｐ１は
    Figure 2018524397
    であり、
    ｃａｐ２は
    Figure 2018524397
    であり、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６のアルキルもしくはＣ１−Ｃ６のヒドロキシアルキルであるか、又は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つは、Ｃ８−Ｃ１８のアルキルであり、他の２つは、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６のアルキルもしくはＣ１−Ｃ６のヒドロキシアルキルであり、
    ｎは１〜２５０であり、
    ｂ） Ｘは
    Figure 2018524397
    であり、
    ＹはＣ２−Ｃ６のアルキレンであり、
    Ｘ−Ｙは単結合であり、
    ｃａｐ１は
    Figure 2018524397
    であり、
    ｃａｐ２は
    Figure 2018524397
    又はハロゲン原子であり、
    Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６のアルキルであり、
    Ｒ３は、Ｃ８−Ｃ１８のアルキルであり、
    ｎは０〜２０であり、
    ｃ） Ｘは
    Figure 2018524397
    ＹはＣ２−Ｃ６のアルキレンであり、
    ＺはＹとは異なるＣ１−Ｃ６のアルキレンであり、
    ｃａｐ１は
    Figure 2018524397
    ｃａｐ２は
    Figure 2018524397
    ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６のアルキルであり、
    ｎは３０〜１５０であり、
    ｄ） Ｘは
    Figure 2018524397
    であり、
    ＹはＣ２−Ｃ６のアルキレンであり、
    ｃａｐ１は
    Figure 2018524397
    であり、
    ｃａｐ２は
    Figure 2018524397
    であり、
    ここで、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６のアルキルであり、
    Ｒ３は、Ｃ９−Ｃ１８のアルキルであり、
    ｎは１０〜５００であり、
    Ａは陰イオンであり、
    ｕは陰イオンのイオン価であり、
    ｒは当該化合物における陽電荷数である。〕
  2. 下記式（Ia）を有する（ａ）群の化合物に相当する、請求項１に記載の陽イオン性化合物。
    Figure 2018524397
    （ここで、ｎ、ｒ、ｕ、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ は、請求項１で定義されたとおりである。）
  3. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ はメチル又はエチルであり、ＹはＣ４−のアルケニレンであり、ＺはＣ２−Ｃ４のアルキレンであり、ｎは２〜１５である、請求項２に記載の陽イオン性化合物。
  4. ｎは２である、請求項２又は３に記載の陽イオン性化合物。
  5. 下記式（Ib）を有する（ｂ）群の化合物に相当する、請求項１に記載の陽イオン性化合物。
    Figure 2018524397
    （ここで、ｎ、ｒ、ｕ、Ａ、Ｙ及びｃａｐ２は、請求項１で定義されたとおりである。）
  6. Ｒ１及びＲ２はメチルであり、Ｒ３はＣ１０−Ｃ１６のアルキルであり、ＹはＣ２−Ｃ４のアルキレンであり、ｎは０〜１０である、請求項５に記載の陽イオン性化合物。
  7. ｎは０である、請求項６に記載の陽イオン性化合物。
  8. ｎは０であり、ｃａｐ２はハロゲン原子である、請求項５に記載の陽イオン性化合物。
  9. 下記式（Ic）を有する（ｃ）群の化合物に相当する、請求項１に記載の陽イオン性化合物。
    Figure 2018524397
    （ここで、ｎ、ｒ、ｕ、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ は、請求項１で定義されたとおりである。）
  10. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ はメチルであり、ＺはＣ１−Ｃ３のアルキレンであり、ＹはＣ４−Ｃ６のアルキレンであり、ｎは１０〜３０である、請求項９に記載の陽イオン性化合物。
  11. 下記式（Id）を有する（ｄ）群の化合物に相当する、請求項１に記載の陽イオン性化合物。
    Figure 2018524397
    （ここで、ｎ、ｒ、ｕ、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ は、請求項１で定義されたとおりである。）
  12. Ｒ１及びＲ２はメチルであり、Ｒ３はＣ１２−Ｃ１６のアルキルであり、ＹはＣ３−Ｃ４のアルキレンであり、ｎは５０〜４００である、請求項１１に記載の陽イオン性化合物。
  13. 下記から選択される請求項１に記載の陽イオン性化合物。

    Figure 2018524397

    Figure 2018524397
    Figure 2018524397
  14. 請求項１〜１３のいずれかに記載の陽イオン性化合物を含有する組成物。
  15. 医療機器用消毒剤製剤、液体、半固形若しくは固形の医薬用防腐剤製剤、点眼用製剤、又は化粧品の形態である、請求項１４に記載の組成物。
  16. 請求項１〜１３のいずれかに記載の陽イオン性化合物を含有する、点眼用組成物。
  17. ０．０００１〜１．０ Ｗ／Ｖ％の陽イオン性化合物を含有する、請求項１４〜１６のいずれかに記載の組成物。
  18. 付加的な消毒剤又は防腐剤を含有する、請求項１４〜１７のいずれかに記載の組成物。
  19. 消毒剤又は防腐剤としての、請求項１〜１３のいずれかに記載の陽イオン性化合物又は請求項１４〜１８のいずれかに記載の組成物の使用。
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