JP2018520637A - がんを治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む方法を提供する。
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む方法を提供する。
i)幹ネオ抗原ペプチドを特異的に認識できる、対象から単離された試料由来のT細胞を同定するステップ、及び
ii)T細胞を増殖させて、幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供するステップ
を含む方法を提供する。
i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、
又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
iv)幹ネオ抗原特異的T細胞として幹ネオ抗原を特異的に認識することができるT細胞を前記対象由来の試料から同定するステップ
を含む方法も提供する。
(a)i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、
又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
b)前記幹ネオ抗原を特異的に認識することができる、対象から単離された試料由来のT細胞を同定するステップ、並びに
c)T細胞を増殖させて、幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供するステップ
を含む方法も提供する。
(a)i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、
又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
b)前記幹ネオ抗原を特異的に認識することができる、対象から単離された試料由来のT細胞を同定するステップ、並びに
c)T細胞を増殖させて、幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供するステップ
を含む方法により入手されるか又は入手可能であるT細胞集団も提供する。
(i)対象からのT細胞含有試料の単離、
(ii)幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団の同定及び増殖、及び
(iii)対象への(ii)由来の細胞の投与
を含むことができる。
(i)T細胞含有試料を単離するステップ、
(ii)本明細書に記載される前記幹ネオ抗原を認識するCAR又はTCRを発現するようにT細胞を操作して、幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供するステップ、及び
(iii)対象に(ii)由来の細胞を投与するステップ
を含むことができる。
(a)i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、
又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
b)前記幹ネオ抗原を特異的に認識することができる、対象から単離された試料由来のT細胞を同定するステップ、
c)T細胞を増殖させて、幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供するステップ、並びに
d)前記T細胞集団を前記対象に投与するステップ
を含む方法を提供する。
(a)i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、
又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
(b)T細胞含有試料を提供するステップ、
(c)前記幹ネオ抗原を認識するCAR又はTCRを発現するようにT細胞を操作して、幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供するステップ、並びに
(d)対象に前記T細胞集団を投与するステップ
を含むことができる。
(i)がんを罹っている患者を同定するステップ、及び
(ii)前記患者に本明細書で定義されるT細胞又はT細胞集団を投与するステップ
を含む方法も提供する。
本発明は腫瘍中の幹(クローン)及び枝分かれ(サブクローン)ネオ抗原を予測し同定するための方法に関する。
本発明の第1の態様の方法は、腫瘍から単離した実質的にすべてのがん細胞に存在する突然変異を決定するステップを含む。「実質的にすべての」への本明細書での言及は、対象中の大多数の腫瘍細胞を含むことが意図されている。例えば、これは細胞の60〜100%、例えば、対象における腫瘍細胞の60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99又は100%を含むことができる。
ネオ抗原を特異的に認識するT細胞は本明細書ではネオ抗原特異的(NES)T細胞と呼ばれる。
本発明は、腫瘍由来の幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供するための方法にも関する。
(a)i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、
又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
b)前記幹ネオ抗原又は幹ネオ抗原ペプチド及び抗原提示細胞を含む組成物を製造するステップ
を含む。
i)前記幹ネオ抗原を特異的に認識することができる、対象から単離された試料由来のT細胞を同定するステップ、及び
ii)T細胞を増殖させて、幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供し、前記T細胞が前記幹ネオ抗原に由来する幹ネオ抗原ペプチドを提示する抗原提示細胞と共培養することにより増殖されるステップ
を含む方法も提供する。
(a)(i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、
又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
(b)前記幹ネオ抗原から幹ネオ抗原ペプチドを作製するステップ、並びに
(c)前記幹ネオ抗原ペプチドを含むMHC多量体を製造するステップ
を含む。
本発明は幹ネオ抗原特異的T細胞を含むT細胞組成物をさらに提供する。
本発明は、本明細書で定義される幹ネオ抗原又は幹ネオ抗原ペプチドを含むワクチンを提供する。例えば、幹ネオ抗原又は幹ネオ抗原ペプチドは本発明の方法により同定することができる。
(a)(i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、
又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
(b)前記ネオ抗原から幹ネオ抗原ペプチド又は幹ネオ抗原を生成するステップ、並びに
(c)前記幹ネオ抗原ペプチド又は幹ネオ抗原タンパク質を用いてワクチンを製造するステップ
を含む方法を提供する。
(a)(i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、
又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
(b)幹ネオ抗原ペプチド又は幹ネオ抗原をコードするDNA又はRNA分子を製造するステップ、並びに
(c)前記DNA又はRNA分子を用いてワクチンを製造するステップ
を含む方法を提供する。
幹ネオ抗原を特異的に標的にするT細胞はがんを治療するための方法において使用することができる。
非小細胞肺がん腫瘍における幹ネオ抗原の同定
非小細胞肺がん(NSCLC)腫瘍由来の腫瘍試料は、それぞれの腫瘍領域における腫瘍内不均一性(ITH)の程度、突然変異荷重を決定し、すべての腫瘍細胞に存在する突然変異をサブセットのみに存在する突然変異と区別するためにディープエクソン配列分析(deep exon sequence analysis)に供した。これに並行して、同じ腫瘍領域から作製された単細胞懸濁液を、後のin vitro分析及び増殖のために処理し、等分し保存した。
エクソーム配列決定はNSCLC腫瘍から単離された複数領域の試料で実施された。イルミナパイプラインにより作成されたFastQフォーマットでの生のペアエンドリード(paired end reads)(100bp)を、bwa mem(bwa-0.7.7)を使用してGATKバンドル2.8から得られた完全hg19ゲノムアセンブリー(未知のコンティグを含む)に整列させた(Li and Durbin、2009年、Bioinformatics、25巻(14号):1754〜60頁)。次に、Picardツールv1.107を適用して、同じ患者領域由来のファイルをクリーンにし、分類し、マージし、二重のリードを取り除いた(http://broadinstitute.github.io/picard)。クオリティコントロールメトリクスはpicardツール(1.107)、GATK(2.8.1)及びFastQC(0.10.1)の組合せを使用して得られた(http://www.bioinformatics. babraham.ac.uk/projects/fastqc/)。
処理された試料エクソームSNP及びペアード腫瘍-正常からのコピー数データはVarScan2(v2.3.6)を使用して作成された。VarScan2コピー数は、最小カバレッジ(8)及びデータ比率を除いてデフォルトパラメータを使用して実行された。データ比率は、Koboldtら、(Genome Res.、2012年、22巻: 568〜576頁)に記載される試料ごとに基づいて計算された。次に、VarScanからの出力はSequenza Rパッケージ2.1.1を使用して処理されて、エクソーム配列データに基づいてすべての試料についてセグメント化されたコピー数のデータ並びに細胞充実性及び倍数性推定値を提供した。以下の設定値を使用した:breaks.method='full'、ガンマ=40、kmin=5、ガンマ.pcf=200、kmin.pcf=200。
生のペアエンドリードはトリミングされ、Tophat(1.3.3版)を使用してヒト基準ゲノム及びトランスクリプトームに整列させる(Trapnellら、2009年、Bioinformatics、25巻(9号):1105〜11頁)。次に、発現値は、上位四分位標準化、断片バイアス補正及びマルチリード補正を有効にし、Cufflinks (Trapnellら、2010年、Nat Biotech、28巻(5号)、511〜5頁)を使用して位置付けられた100万断片当たりキロ塩基のエクソン当たりの断片(FPKM)として計算された。
同定されたSNVのセットは、配列決定されたすべての腫瘍領域におけるそのがん細胞率(CCF)の推定値に基づいて幹又は枝分かれに分類された。手短に言えば、突然変異を有するがん細胞の割合を記述するCCFは、コピー数及び純度推定値を変異対立遺伝子頻度と統合することにより計算される。
VAF(CCF)=p*CCF/CPNnorm(1-p)+p*CPNmut
式中、CPNmutは腫瘍の局所的コピー数に対応し、pは腫瘍純度、CPNnormは対応正常試料の局所的コピー数である。
P(CCF)=binom(a|N,VAF(CCF))
を使用して見積もられた。
HLAタイプ予測
対象ごとに、生殖細胞系列全エクソーム配列決定FASTQファイルは、既知のHLA対立遺伝子についての配列を含有する基準FASTAファイルに位置付けされた。位置付けは、パーセント同一性閾値90、最大値1ヒット及び距離範囲0で、Razers3(Weeseら、Bioinformatics、2012年、28巻(20号): 2592〜2599頁)を使用して実施された。位置付け後、作成されたSAMファイルはFASTQに変換され、デフォルトパラメータと一緒にOptitype予測アルゴリズムへの入力として使用された(Szolekら、Bioinformatics、2014年、30巻(23号):3310〜3316頁)。Optitypeは患者ごとに予測4桁分解能(predicted 4-digit resolution)HLAタイプを作成し、これはHLA結合予測において使用するために保存された。
腫瘍複数領域全エクソーム配列決定データから予測されたコード化突然変異を使用し、n-merのそれぞれの位置で突然変異アミノ酸を捕捉して、ネオ抗原から考えられるすべての9〜11mer突然変異ペプチドを作成した。
推定幹ネオ抗原の同定
すべての推定ネオ抗原は、配列決定された腫瘍領域におけるそのがん細胞率に基づいて幹又は枝分かれとして分類された(実施例1に記載されている)。配列決定された腫瘍のあらゆる領域に見出された突然変異由来の結合ペプチドは潜在的幹ネオ抗原として同定された(実施例2に記載されている)。
すべての推定幹ネオ抗原はRNA配列データを使用してさらにフィルターに供した。具体的には、平均転写物長を使用して、計算されたFPKMからTPM(100万当たりの転写物)に変換し、推定幹ネオ抗原を10 TPMよりも大きな中央値で発現されているネオ抗原として同定した。
NSCLC試料由来の腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)のプロセシング及び増殖
腫瘍は無菌条件下で刻まれ、続いて37℃で30分間酵素消化をし(リベラーゼTLリサーチグレードのRPMI-1640(Roche)及びデオキシリボヌクレアーゼI(Roche))、その後gentleMACS(Miltenyi Biotech)を使用して機械的組織分離を行った。こうして得られた単細胞懸濁液はフィコールpaque勾配を通過させることにより白血球について濃縮させた。生細胞を計測し-80℃で凍結させてその後液体窒素に移した。TILは、10%ヒト血清、可溶性抗CD3(OKT3)、6000IU/mL組換えヒト(rhIL-2)及び3人の同種健康なドナーからプールした2×107照射PBMCを補充されたEX-VIVO培養液を含有するT25フラスコにおいて急速増殖プロトコル(REP)を使用して増殖させた。増殖が明らかになった後、rhIL-2を3000IU/mLで含有する新鮮な培養液を3日ごとに追加した。2週間の増殖に続いて、TILは計測され、表現型を決定され、-80℃で凍結されて、その後関連するアッセイで使用された又は液体窒素に長期貯蔵された。
最上位のネオ抗原ペプチド配列が合成され(n=240)使用されて、増殖された腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)内のNES T細胞を同定するために蛍光標識された特注MHC多量体を製造した。in vitro増殖TILは予測突然変異ペプチド又は対照サイトメガロウイルス(CMV)ペプチドを負荷した蛍光性の特注MHC多量体を用いて染色され、マルチカラーフローサイトメトリーにより分析された(図4参照)。
NES T細胞のex vivo及びin vivo殺滅活性
同種腫瘍細胞株及び増殖NES T細胞を使用して、in vitro及びin vivoで腫瘍標的を殺滅するこれらT細胞の能力を実証する。
クローンネオ抗原を標的にするT細胞は定着不均一腫瘍の拒絶反応を促進し、サブクローンネオ抗原を標的にするT細胞はこれを促進できない
サブクローンネオ抗原を標的にするT細胞とクローンネオ抗原を標的にするT細胞とのin vivo抗腫瘍活性を比較するため、メラノーマ(B16株)及びクローンネオ抗原(trp1)又はサブクローンネオ抗原(OTII)を認識するT細胞受容体トランスジェニックT細胞(TCR Tg)のマウスモデルを使用した。
対照群では、クローン(tyrp1)及びサブクローン(OVA)ネオ抗原を含有する不均一腫瘍混合物(B16/B16-OVA)でチャレンジされ未処置のままにされたマウスは腫瘍を発生し、腫瘍チャレンジ後20日目から30日目の間で屠殺しなければならなかった(図5A)。驚くべきことに、B16/B16-OVA腫瘍混合物でチャレンジされたがクローンネオ抗原を標的にするTRP1 TCR Tg細胞で処置されたマウスはすべてその腫瘍を拒絶することができた(図5B)。
Claims (55)
- 対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するための方法であって、
i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む方法。 - 対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するための方法であって、
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む方法。 - 幹突然変異が一塩基変異である、請求項1又は2に記載の方法。
- 突然変異が、エクソーム配列決定、RNA配列決定、全ゲノム配列決定及び/又は標的遺伝子パネル配列決定により同定される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のHLA対立遺伝子プロファイルを評価し、幹ネオ抗原ペプチドが対象のMHC分子に結合するかどうかを判定するステップを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 幹ネオ抗原特異的T細胞を同定するための方法であって、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法のステップ、及び以下の
iv)幹ネオ抗原特異的T細胞として幹ネオ抗原を特異的に認識することができる、対象から単離された試料由来のT細胞を同定するステップ
を含む方法。 - 腫瘍において幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供するための方法であって、
i)幹ネオ抗原ペプチドを特異的に認識できる、対象から単離された試料由来のT細胞を同定するステップ、及び
ii)T細胞を増殖させて、幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供するステップ
を含む方法。 - ステップii)において、前記T細胞が、幹ネオ抗原又は幹ネオ抗原ペプチドを使用して選択的に増殖される、請求項7に記載の方法。
- 前記T細胞が、複数の幹ネオ抗原又は幹ネオ抗原ペプチドを使用して選択的に増殖され、前記ペプチドのそれぞれが異なる幹突然変異を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記複数のペプチドが2〜100のペプチドを含む、請求項9に記載の方法。
- 腫瘍において幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供するための方法であって、
(a)i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、
又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む方法により対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
b)前記幹ネオ抗原を特異的に認識することができる、対象から単離された試料由来のT細胞を同定するステップ、並びに
c)T細胞を増殖させて、幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供するステップ
を含む方法。 - 腫瘍において幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供するための方法であって、
i)前記幹ネオ抗原を特異的に認識することができる、対象から単離された試料由来のT細胞を同定するステップ、及び
ii)T細胞を増殖させて、幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供し、前記T細胞が前記幹ネオ抗原由来である幹ネオ抗原ペプチドを提示する抗原提示細胞との共培養により増殖されるステップ
を含む方法。 - 前記抗原提示細胞が、前記幹ネオ抗原に由来するペプチドを負荷又はパルスされている、請求項12に記載の方法。
- 幹ネオ抗原ペプチドを特異的に認識することができる前記T細胞が、請求項6に記載の方法により同定される、請求項12又は13に記載の方法。
- 試料が、対象由来の腫瘍、血液又は組織試料である、請求項6〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 幹ネオ抗原が、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法により同定される、請求項7に記載の方法。
- T細胞の集団がCD8+T細胞、CD4+T細胞又はCD8+及びCD4+ T細胞を含む、請求項7〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも第1及び第2のT細胞が提供され、ここで第1のT細胞が第1の幹突然変異により生成した第1の幹ネオ抗原を標的にし、第2のT細胞が第2の幹突然変異により生成した第2の幹ネオ抗原を標的にする、請求項7〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記T細胞集団が、対象から単離された試料と比べた幹ネオ抗原を標的にするT細胞の数の増加により濃縮されている、請求項7〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 幹ネオ抗原特異的T細胞を含むT細胞組成物。
- 1つ以上の幹ネオ抗原を標的にするように選択的に増殖されたT細胞を含む、請求項20に記載のT細胞組成物。
- 幹ネオ抗原を標的にする少なくとも約0.2%〜5%、5%〜10%、10〜20%、20〜30%、30〜40%、40〜50%、50〜70%又は70〜100%のT細胞を含む、請求項20又は21に記載のT細胞組成物。
- 対象のがんに特徴的な幹ネオ抗原を標的にするように選択的に増殖されたT細胞を含む、対象におけるがんの治療に有用であるT細胞組成物。
- 幹ネオ抗原が、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法により同定される、請求項20〜23のいずれか一項に記載のT細胞組成物。
- 幹ネオ抗原特異的T細胞が、請求項6に記載の方法により入手されるか又は入手可能である、請求項20〜23のいずれか一項に記載のT細胞組成物。
- 幹ネオ抗原特異的T細胞が、請求項6〜19のいずれか一項で定義されたT細胞である、請求項20〜25のいずれか一項に記載のT細胞組成物。
- 請求項7〜19のいずれか一項に記載の方法により入手されるか又は入手可能であるT細胞集団を含むT細胞組成物。
- 幹ネオ抗原特異的T細胞が、幹ネオ抗原若しくは幹ネオ抗原ペプチドに特異的に結合するキメラ抗原受容体若しくはTCR、又は幹ネオ抗原若しくは幹ネオ抗原ペプチドに特異的に結合する親和性増強TCRを発現する、請求項20〜27のいずれか一項に記載のT細胞組成物。
- がんの治療における使用のための、請求項21〜28のいずれか一項に記載のT細胞組成物。
- T細胞組成物が、チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用される、請求項29に記載の使用のためのT細胞組成物。
- T細胞組成物であって、がんの治療における使用のための以下の方法:
(a)i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、
又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
b)前記幹ネオ抗原を特異的に認識することができる、対象から単離された試料由来のT細胞を同定するステップ、並びに
c)T細胞を増殖させて、幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供するステップ
を含む前記方法により以前に同定された、腫瘍において幹ネオ抗原を標的にすることができるT細胞集団を含む、T細胞組成物。 - がんの治療のための医薬の製造における使用のための、請求項21〜31のいずれか一項に記載のT細胞組成物。
- 請求項21〜31のいずれか一項に記載のT細胞組成物を対象に投与することを含む、対象においてがんを治療するための方法。
- 以下のステップ:
(i)対象からのT細胞含有試料の単離、
(ii)幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団の同定及び増殖、及び
(iii)対象への(ii)由来の細胞の投与
を含む、請求項33に記載の方法。 - 対象においてがんを治療するための方法であって、
(a)i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
b)前記幹ネオ抗原を特異的に認識することができる、対象から単離された試料由来のT細胞を同定するステップ、
c)T細胞を増殖させて、幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を提供するステップ、並びに
d)前記T細胞集団を前記対象に投与するステップ
を含む方法。 - 試料が、対象由来の腫瘍、血液又は組織試料である、請求項34又は35に記載の方法。
- T細胞集団が、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 抗原提示細胞及び幹ネオ抗原又は幹ネオ抗原ペプチドを含む組成物を製造する方法であって、
(a)i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
b)前記幹ネオ抗原又は幹ネオ抗原ペプチド及び抗原提示細胞を含む組成物を製造するステップ
を含む方法。 - 幹ネオ抗原を標的にするT細胞集団を増殖させるための方法であって、
i)前記幹ネオ抗原を特異的に認識することができるT細胞を含む試料を提供するステップ、及び
ii)T細胞集団を請求項38において定義される幹ネオ抗原又は幹ネオ抗原ペプチド及び抗原提示細胞を含む組成物と共培養するステップ
を含む方法。 - 請求項39の方法により入手されるか又は入手可能なT細胞集団。
- 抗原提示細胞及び幹ネオ抗原又は幹ネオ抗原ペプチドを含む組成物。
- 前記抗原提示細胞が樹状細胞である、請求項38若しくは39に記載の方法又は請求項41に記載の組成物。
- 請求項38、39及び42に記載の方法により入手されるか又は入手可能な、抗原提示細胞及び幹ネオ抗原又は幹ネオ抗原ペプチドを含む組成物。
- 幹ネオ抗原が請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法により同定される、幹ネオ抗原ペプチドを含むMHC多量体。
- MHC多量体を製造するための方法であって、
(a)(i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
(b)前記幹ネオ抗原から幹ネオ抗原ペプチドを製造するステップ、並びに
(c)前記幹ネオ抗原ペプチドを含むMHC多量体を製造するステップ
を含む方法。 - 請求項45に記載の方法により入手されるか又は入手可能なMHC多量体を含む組成物。
- 幹ネオ抗原ペプチド若しくはタンパク質、又は幹ネオ抗原ペプチド若しくはタンパク質をコードするRNA若しくはDNA分子を含むワクチン。
- 前記幹ネオ抗原ペプチドが請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法により同定された、請求項47に記載のワクチン。
- 樹状細胞が、前記幹ネオ抗原ペプチドでパルス若しくは負荷されているか、又は幹ネオ抗原ペプチド若しくは幹ネオ抗原タンパク質を発現するように遺伝子的に改変されており、樹状細胞ワクチンの形態である、請求項47又は48に記載のワクチン。
- 医薬組成物の形態であり、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はアジュバントを含む、請求項47〜49のいずれか一項に記載のワクチン。
- がんの治療における使用のための、請求項47〜50のいずれか一項に記載のワクチン。
- 対象においてがんを治療するための方法であって、請求項47〜50のいずれか一項に記載のワクチンを前記対象に投与することを含む方法。
- がんを罹っている対象を同定するステップをさらに含む、請求項52に記載の方法。
- 幹ネオ抗原ペプチド又は幹ネオ抗原タンパク質を含むワクチンを製造するための方法であって、
(a)(i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
(b)前記ネオ抗原から幹ネオ抗原ペプチド又は幹ネオ抗原タンパク質を製造するステップ、並びに
(c)前記幹ネオ抗原ペプチド又は幹ネオ抗原タンパク質を含むワクチンを製造するステップ
を含む方法。 - 幹ネオ抗原ペプチド又は幹ネオ抗原タンパク質をコードするDNA又はRNA分子を含むワクチンを製造するための方法であって、
(a)(i)腫瘍から単離された試料に存在する突然変異を決定するステップ、及び
ii)実質的にすべての腫瘍細胞に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、及び
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ、又は
i)腫瘍から単離された複数の試料に存在する突然変異を決定するステップ、
ii)すべての試料に存在する突然変異である幹突然変異を同定するステップ、
iii)幹突然変異を含む配列によりコードされている抗原である幹ネオ抗原を同定するステップ
を含む対象由来の腫瘍において幹ネオ抗原を同定するステップ、並びに
(b)前記幹ネオ抗原ペプチド又は幹ネオ抗原タンパク質をコードするDNA又はRNA分子を含むワクチンを製造するステップ
を含む方法。
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