JP2022516639A - ネオエピトープを標的とするワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、免疫療法の分野に関する。特に、本発明は腫瘍性疾患の処置のための治療免疫技術に関する。
患者における悪性腫瘍の処置は、伝統的に外科手術、放射線治療、および/または、非悪性細胞の死滅を上回って悪性細胞を優先的に死滅させることを狙いとした投与レジメンにおける、細胞傷害性薬剤を用いた化学療法によって、悪性組織の根絶/除去することに焦点を当ててきた
ネオエピトープを含むネオ抗原に対する、治療に有効な免疫応答を誘導するための方法を提供する事は、本発明の実施形態の目的である。さらに、がん免疫療法に使用され得るネオエピトープ材料を含む組成物を提供する事もまた目的である。
ネオペプチドを特定のカチオン性リポソームアジュバントと一緒に製剤化する事、および、かかる製剤を比較的高い投与量のネオペプチドを用いて投与する事によって、ワクチン接種した個体において、免疫応答が改善する事を本発明者らは見出した。これにより、発現産物を含むネオエピトープの発現によって特徴づけられるがんの、がん免疫療法における改善が供されると考えられる。
1)患者の腫瘍細胞のネオエピトープのアミノ酸配列を含む、少なくとも1つのペプチド(ネオペプチド)、
2)溶媒、および
3)カチオン性リポソームアジュバント。
定義
「がん特異的」抗原とは、個体の非腫瘍体細胞において発現産物として現れないが、個体のがん細胞においては発現産物として現れる抗原である。これは「がん関連の」抗原とは対照的であり、「がん関連の」抗原は、正常な体細胞にも低濃度で現れるが、少なくとも一部の腫瘍細胞には高濃度で見られる抗原のことである。
本発明の処置方法-第1の態様
本発明の第1の態様の方法は、一般的に免疫の導入に関し、およびそのようなものとしてまた、疾患の処置、予防、改善に関する方法を伴い、特に、がんの処置および改善に関する方法を伴う。つまり、本発明の第1の態様は一般的に、哺乳類患者における腫瘍性疾患、例えば悪性腫瘍性疾患を処置する方法に関し、ここで、該腫瘍の細胞は、患者において、非腫瘍性の細胞は示さないT細胞エピトープ(ネオエピトープ)を示し、該方法は、
1)患者の腫瘍細胞のネオエピトープのアミノ酸配列を含む少なくとも1つのペプチド(ネオペプチド)、
2)溶媒、および
3)カチオン性リポソームアジュバント
を含むリポソーム組成物を免疫学的有効量投与することを含む。
1.0mg/mLサンプル:25μlの20mg/mlサンプルを475μlの25mM TRIS pH=7.4中に希釈し、1、0mg/ml(最終5%DMSO)にする。
0.1mg/mLサンプル:2.5μlの20mg/mlサンプルを497、5μlの25mM TRIS pH=7.4中に希釈し、0.1mg/ml(最終0.5%DMSO)にする。
ELISAプレートに100μlの希釈したサンプルをいれ、凝集を示す620nmにおける光学濃度を測定する。
標準曲線の線形回帰によってNTU値を算出する。
→RKFKASRASILSEMKMLKEKR(配列番号18)
QIETQQRKFKASRASILSEMKMLKEKR(配列番号19)
→IETQQRKFKASRASILSEMKMLKEKR(配列番号20)、
およびNIETQQRKFKASRASILSEMKMLKEKR(配列番号21)
→IETQQRKFKASRASILSEMKMLKEKR(配列番号20)。
DGETQQRKFKASRASILSEMKMLKEKR (配列番号22)
→GETQQRKFKASRASILSEMKMLKEKR (配列番号23)
1)ネオペプチドあたりの濃度が100μg/mlである複数のネオペプチド
2)5%(v/v)未満の濃度である、DMSO
3)約1250μg/ml DDA、
4)約250μg/ml MMG、
5)約62.5μg/ml poly(I:C)、
6)約2%(v/v)グリセロール、および
7)約16.25mM 、pH約7.4のTRIS。
本発明の第2の態様は、(リポソーム)組成物の単位用量に関し、前記単位用量は、患者の腫瘍細胞のネオエピトープのアミノ酸配列を含む免疫学的有効量の少なくとも1つのペプチド(ネオペプチド)、カチオン性リポソームアジュバント、および緩衝溶媒、を含む。一般的に、単位用量の組成物の性質および構成要素は本発明の第1の態様において使用された組成物の性質および構成要素に対応しており、および一般的に、上記に開示されたリポソーム組成物に関連する全ての考察および詳細は、単位用量を形成する組成物に準用される。
本発明の第1の態様で使用されるリポソーム組成物は、それ自体が発明であると考えられる。したがって、本発明の第3の態様は、本発明の第1の態様の文脈において開示されるリポソーム組成物に関し、および第1の態様においてなされた全ての開示が、それらがリポソーム組成物の性質および構成要素に関する限り、本発明の第3の態様に準用される。
特許請求の範囲から明らかなように、本発明はまた、治療において使用するための、特に、第1の態様の方法において使用するための、第2の態様の単位用量、または第3の態様の組成物に関する。同様に、本発明は、本発明の第1の態様の任意の方法において使用するための医薬組成物の製造のための、第2の態様の単位用量または第3の態様のリポソーム組成物の使用を含む。
CAF09bアジュバント中のペプチドによる、ネオエピトープ特異的なT細胞の誘導
近年の非公開の2つの前臨床腫瘍試験では(データは非提示)、予測されるいくつかのネオペプチド各2.0μgと混合したアジュバントCAF09bからなるワクチンによる免疫は、該ネオペプチドの由来である腫瘍の成長を阻害しないことがわかった。
i)CAF09bと混合した高いネオペプチドの用量が、ネオペプチド特異的な脾臓T細胞を誘導するのかを試験する。
ii)ネオペプチド特異的なCD8+細胞を、非濃縮全血サンプルにおいて検出し得るかを試験することであり、これは経時的な応答の追跡を可能にする。
iii)「クラスタープライミング」が、標準的なプライム-ブースト免疫よりも優れているか試験する。
BALB/cマウス
6-8週齢のBALB/c JrJ メスのマウスを、Janvier Labsから入手した。このマウスを、実験の開始前に1週間順化させた。このマウスは、水と標準的な飼料へのアクセスは自由であった。実験は、欧州指令(2010/63/EU)よりも厳格であり、よってこれに完全に準拠している、デンマーク動物実験法に基づき、デンマーク動物実験検査局からのライセンス2017-15-0201-01338に基づいて実施された。マウスには個体識別のために耳タグが付けられた。
「ケージ効果」を避けるため、全処置群を各ケージに入れた。第1、第2、第3、および第4群(クラスター免疫群)のマウスを、0日目、1日目、2日目、3日目、7日目、14日目、および21日目に、CAF09bと混合したC22をそれぞれ0.4、2.0、10.0、および50.0μg、腹腔内(i.p.)で免疫した。対応するグループ(5、6、7、および8)には、0、14、21日目に、第1、第2、第3、および第4群が受けたものと同一の溶液を用いて、従来のプライム-ブースト戦略に従ってワクチン接種を行った。マウスへの投与量は、すべてのワクチンで200μlとした。詳細は図1を参照。
C22ペプチドはGenScript社によって合成され、凍結乾燥品として0.8mgずつに分注された。該ペプチドは、各分注に80μlのDMSOを加えて、10mg/mlの濃度になるようにDMSOに溶解させた。そして、保存ペプチドを滅菌水で10倍に希釈した(80μlの保存ペプチド+720μlの滅菌水)。各投与日ごとにペプチドを調製し、使用するまで-20℃で保存した。免疫当日、ペプチドを解凍し、TRIS緩衝液およびCAF09bを示した容量で添加した。マウスへの最終的なワクチンは、1回あたり200μgのDDA、40μgのMMG、10μgのPoly(I:C)を含んでいた。ワクチンの配合のさらなる詳細については、以下の表を参照。
エンドポイントでは、試験に参加した全マウスの脾臓を回収した。以下のプロトコルに従って、単一細胞の懸濁液を作成した。
RPMI (Gibco RPMI 1640)
FCS (Gibco)
10xRBC溶解緩衝液(BioLegend、#420301)
70μmセルストレーナー(Corning、#43175)
GentleMACS C チューブ(Miltenyi、#130-093-237)
50mlチューブ
クライオバイアル
GentleMACSディソシエーター(Miltenyi)
LAFベンチ
Mr.Frostyまたはその他の凍結用ボックス
1:組織を、R10(10%FCSを含むRPMI)を入れた、あらかじめラベルしたCチューブに回収する。
推奨:脾臓1個あたり3mlの培地を用いる。処理するまで氷上で保管する。無菌状態を保つ。
2:Cチューブをしっかりと閉め、逆さにしてgentleMACSディソシエーターのスリーブに装着する。プログラムm_spleen_01を実行する(チューブあたり1-2個の脾臓の場合)。
3:(任意)ディソシエーション後にCチューブの短時間の遠心分離を行い、チューブの底に溜まったサンプル材料を回収する。
4:70μmのセルストレーナーを、あらかじめラベルした50mlチューブの上に置き、R10でプレウェットする。
5:Cチューブに入ったサンプルを再懸濁し、細胞懸濁液を70μmセルストレーナーにアプライする。
6:(任意)2mlのR10でCチューブを洗浄し、セルストレーナーにアプライして残留細胞を得る。
7:5mlのR10でセルストレーナーを洗浄する。残った液をフィルターの底からピペッティングすることを忘れずに行う。
8:細胞を遠心分離する:1500rpm、5分、4℃。上澄み液を捨てる。ペレットを砕く。
9:(任意)1mlの1xRBCL緩衝液(10xストック、PBSで希釈)を用いて赤血球の溶解を2分間行う。5mlのR10で洗浄し、RBCL緩衝液から細胞を取り出します。
10:1mlのR10で再懸濁し、細胞を数える。
11:再度、5mlのR10で洗浄する。
(任意)追加で70μmのセルストレーナーでろ過し、ゴミがあれば取り除く。
12:細胞を、FCS+10%DMSOに、適切な濃度(例:20x106細胞/ml)で再懸濁する。
13:1mlの細胞懸濁液をあらかじめラベルしたクライオバイアルに分注する。
14:細胞をMr.Frostyに移し、-80℃で24時間置いた後、窒素保存に移す。
エッペンドルフチューブ
ディープ96ウェルプレート(2ml、Sigma、#575653)
10x溶解溶液(BD#349202)
C22 APCおよびPEで標識したMHC多量体、ならびに無関係(C30) APCおよびPEで標識したMHC多量体
FACS緩衝液(PBS+2%FCS)
1:マウスから採血する:静脈穿刺(尾または伏在静脈)をEDTAコーティングチューブ-BDバキュテイナEDTA採血管に入れる
2:ディープ96ウェルプレートに入れた血液50μlを、プレートの設定に従って染色する。
3:解凍後の多量体をスピンする(クイックスピン)。
4:エッペンドルフチューブで、各多量体1μlを29μlのFACS緩衝液(1サンプルあたり)で希釈する。
5:多量体をエッペンドルフチューブでスピンする(3300g、5分)。
6:プレートの設定に従って、30μlの希釈した多量体を加える。プレートの設定に従い、30μl FACS緩衝液を「多量体なしのサンプル」に加える。
6.1:多量体チューブ内のペレットは、MHC多量体の凝集体を含んでいる可能性があるので避ける。
7:プレートの設定にしたがって、設定サンプルに50μlのFACS緩衝液を加える。
8:暗所で15分間、37℃でインキュベートする。
9:1μlの抗CD16/CD32を加えてFCの結合をブロックし、暗所で10分間、室温でインキュベートする。
10:抗体マスターミックスを計算通りに作成する-付録2参照
11:プレートの設定に従い、20μlの抗体マスターミックスをウェルに加えて染色します。
12:4℃で30分インキュベートする。
13:赤血球を溶解するために、ウェルあたり1mlの溶解/固定液(H2Oで希釈)を加えます。暗所で5-10分、室温でインキュベートする。
14:FACS緩衝液で2回洗浄する(1500rpmで5分間スピン)。
15:200μlのFACS緩衝液でFACSチューブに移す。
16:フローサイトメーターで解析する。
循環しているネオペプチド特異的なCD8+T細胞の検出
21日目に、EDTA血液を採取し、上記および図2に概説するアッセイに従って、MHCI多量体で染色した。全血サンプルでネオペプチド特異的CD8+T細胞を検出する初めての試みであったため、各群2匹のマウスのサンプルのみを解析した;したがって、この解析はパイロット実験と考えられた。エンドポイント(28日目)には、実験におけるすべてのマウスの血液をサンプルとした。
初回免疫後、28日の終了日に、マウス由来の脾臓を回収し、単一細胞懸濁液を調製し、-80℃で保存した。加えて、脾臓は、2匹のナイーブマウスおよび2匹のCAF09bをi.p.投与されたマウス由来のものを含む。
ワクチンがマウスの一般的な健康状態に与える影響をモニターするため、ワクチン接種後、動物を注意深く検査し、実験全体を通して少なくとも週に3回体重を測定した。免疫直後、マウスは腹痛の兆候を示したが、1-2時間以内には収まり、その後それらは通常のふるまいに戻った。連続した日における免疫が、標準プライム-ブーストに比べて、マウスの健康状態に顕著な影響を与える事はなかった。両方の実験設定において、マウスは、1回目の免疫後に初期体重の約5%を失ったが、その後の免疫は体重に影響を与えなかった(データは非提示)。
CAF09bと混合した10.0および50.0μgのC22による免疫は、MHCI4量体染色によって同定されるネオペプチド特異的なCD8+細胞を強く誘導したが、低用量では意外にも誘導しなかった。一方、従来のプライム-ブーストスケジュールと比較して、クラスタープライミングの顕著な利点は観察されなかった。しかし、2.0μgのC22への応答において、従来のプライム-ブーストと比較して、クラスタープライミングで少し増加することが観察された。
臨床試験の予備データ
ネオエピトープを標的とした本発明のアプローチを試験する、第1/2a相の臨床試験が、2019年3月に患者への最初の投与をもって開始された。この試験は悪性黒色腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、および膀胱がんの患者を含む。
患者1:免疫前の実験では、IFN-γのELISPOTおよびICS/再刺激アッセイのいずれも、ポジティブコントロールと比較して、顕著な数の、任意のワクチンペプチドに対する反応性T細胞の存在を示さなかった(データは非提示)。対照的に、腹腔内免疫後の実験では、ELISPOTアッセイにおいて、9つのワクチンペプチドの内の4つに対する反応性T細胞の存在が示され(図6A)、およびICS/再刺激アッセイにおいてはCD8+細胞(データは非提示)ではなく、INFγおよびTNF-α CD4+細胞(図6B)の存在を示した。倍の用量のペプチドについて、ELISPOTで最も強いIFN-γ応答が見られた。
Claims (34)
- 哺乳類患者における腫瘍、例えば悪性腫瘍を処置する方法であって、ここで、該腫瘍は患者における非腫瘍性の細胞は示さないT細胞エピトープ(ネオエピトープ)を示し、ここで、該方法は
1)患者の腫瘍性細胞のネオエピトープのアミノ酸配列を含む少なくとも1つのペプチド(ネオペプチド)、
2)溶媒、および
3)カチオン性リポソームアジュバント
を含むリポソーム組成物を免疫学的有効量投与することを含む、方法。 - 該カチオン性リポソームアジュバントは、ジメチルジオクタデシルアンモニウム(DDA)、ポリイノシン酸:ポリシチジル酸(poly(I:C))、およびモノミコリルグリセロール(MMG)またはその合成アナログ、例えば3-ヒドロキシ-2-テトラデシル-オクタデカン酸-2,3-ジヒドロキシプロピルエステルなどを含むまたはそれからなる、請求項1に記載の方法。
- DDA:MMG比が5:1(w/w)であり、およびDDA:poly(I:C)比が5:1から20:1(w/w)の間である、請求項2に記載の方法。
- DDA:MMG:poly(I:C)の相対重量が5:1:1である、請求項3に記載の方法。
- DDA:MMG:poly(I:C)の相対重量が20:4:1である、請求項3に記載の方法。
- NTU(nephelometric turbidity unit)を欧州薬局方のセクション2.2.1に従って測定した場合に、該少なくとも1つのネオペプチドが
5%(v/v)DMSOを含む25mM TRIS pH7.4中の1.0mg/mlネオペプチドが、最大で50のNTUを呈する、および
25mM TRIS pH7.4 および0.5%(v/v)DMSO中の0.1mg/mlのネオペプチドが最大で25のNTUを呈する、という意味で水溶性である、前述の請求項の何れか1項に記載の方法。 - 該少なくとも1つのネオペプチドが、複数のネオペプチドおよび5%(v/v)DMSOを含む25mM TRIS pH7.4との混合物中に存在している場合に、滅菌濾過の対象にすると、その濃度が最大で50%の減少を示す、前述の請求項の何れか1項に記載の方法であって、ここで、該複数のペプチドのそれぞれが、滅菌濾過前の混合物中で0.1mg/mlの濃度である、方法。
- ネオペプチドの数が、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、および30個のネオペプチドから選択される、前述の請求項の何れか1項に記載の方法。
- 該少なくとも1つのネオペプチドが、腫瘍細胞において同定されたネオエピトープの中で平均以上、例えば上位4分の1に入る、MHC結合安定性を示すネオエピトープを含む、前述の請求項の何れか1項に記載の方法。
- 該少なくとも1つのネオペプチドがシステイン残基を含まない、前述の請求項の何れか1項に記載の方法。
- 該少なくとも1つのネオペプチドが、N末端アミノ酸残基としてQおよびNを含まない、前述の請求項の何れか1項に記載の方法。
- 該少なくとも1つのネオペプチドがN末端においてアミノ酸配列DGを含まない、前述の請求項の何れか1項に記載の方法。
- 該少なくとも1つのネオペプチドがリポソーム組成物中の不連続相と優先的に関連する、前述の請求項の何れか1項に記載の方法。
- 該少なくとも1つのネオペプチドがリポソーム組成物の連続相中に優先的に溶解される、請求項1-13の何れか1項に記載の方法。
- 該免疫学的有効量が患者に複数回投与される、前述の請求項の何れか1項に記載の方法。
- 別々の投与が少なくとも1日隔てられる、請求項15に記載の方法。
- 該溶媒がTRIS緩衝液中にDMSOおよびグリセロールを含む、前述の請求項の何れか1項に記載の方法。
- 該リポソーム組成物が、15%未満のDMSO(v/v)および約2%(v/v)グリセロール、例えば、10%以下のDMSOおよび約2%グリセロール、または5%未満のDMSOおよび約2%グリセロールを含む、請求項17に記載の方法。
- 該リポソーム組成物が、20から50mMの間の、例えば15から18mMの間の、好ましくは16.1から16.4mMの間の濃度のTRISを含む、請求項17または18に記載の方法。
- 該リポソーム組成物が、7.0から7.6の間の範囲の、好ましくは約7.4のpHを有する、前述の請求項の何れか1項に記載の方法。
- 該リポソーム組成物が以下を含む、またはそれからなる前述の請求項の何れか1項に記載の方法:
1)ネオペプチドあたりの濃度が100μg/mlである複数のネオペプチド
2)5%(v/v)未満の濃度である、DMSO
3)約1250μg/ml DDA、
4)約250μg/ml MMG、
5)約62.5μg/ml poly(I:C)、
6)約2%(v/v)グリセロール、および
7)16.25mM TRIS pH7.4。 - 投与される各ネオペプチドの免疫学的有効量が少なくとも10μg、例えば、少なくともまたは多くとも15、少なくともまたは多くとも20、少なくともまたは多くとも25、少なくともまたは多くとも30、少なくともまたは多くとも35、少なくともまたは多くとも40、少なくともまたは多くとも45、少なくともまたは多くとも50、少なくともまたは多くとも少なくともまたは多くとも55、少なくともまたは多くとも60、少なくともまたは多くとも65、少なくともまたは多くとも70、少なくともまたは多くとも75、少なくともまたは多くとも80、少なくともまたは多くとも85、少なくともまたは多くとも90、少なくともまたは多くとも95、少なくともまたは多くとも100、少なくともまたは多くとも105、少なくともまたは多くとも110、少なくともまたは多くとも115、少なくともまたは多くとも120、少なくともまたは多くとも125、少なくともまたは多くとも130、少なくともまたは多くとも135、少なくともまたは多くとも140、少なくともまたは多くとも145、少なくともまたは多くとも150、少なくともまたは多くとも155、少なくともまたは多くとも160、少なくともまたは多くとも165、少なくともまたは多くとも170、少なくともまたは多くとも175、少なくともまたは多くとも180、少なくともまたは多くとも185、少なくともまたは多くとも190、少なくともまたは多くとも195、少なくともまたは多くとも200、少なくともまたは多くとも205、少なくともまたは多くとも210、少なくともまたは多くとも215、少なくともまたは多くとも220、少なくともまたは多くとも225、少なくともまたは多くとも230、少なくともまたは多くとも235、少なくともまたは多くとも240、少なくともまたは多くとも245、少なくともまたは多くとも250、少なくともまたは多くとも255、少なくともまたは多くとも260、少なくともまたは多くとも265、少なくともまたは多くとも270、少なくともまたは多くとも275、少なくともまたは多くとも280、少なくともまたは多くとも285、少なくともまたは多くとも290、少なくともまたは多くとも295、少なくともまたは多くとも300、少なくともまたは多くとも305、少なくともまたは多くとも310、少なくともまたは多くとも315、少なくともまたは多くとも320、少なくともまたは多くとも325、少なくともまたは多くとも330、少なくともまたは多くとも335、少なくともまたは多くとも340、少なくともまたは多くとも345、少なくともまたは多くとも350、少なくともまたは多くとも355、少なくともまたは多くとも360、少なくともまたは多くとも365、少なくともまたは多くとも370、少なくともまたは多くとも375、少なくともまたは多くとも380、少なくともまたは多くとも385、少なくともまたは多くとも390、少なくともまたは多くとも395、および少なくともまたは多くとも400μgである、前述の請求項の何れか1項に記載の方法。
- 投与される各ペプチドの免疫学的有効量が、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、および400μgからなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- リポソーム組成物の免疫学的有効量が400から2000μlの間、例えば、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000、1010、1020、1030、1040、1050、1060、1070、1080、1090、1100、1110、1120、1130、1140、1150、1160、1170、1180、1190、1200、1210、1220、1230、1240、1250、1260、1270、1280、1290、1300、1310、1320、1330、1340、1350、1360、1370、1380、1390、1400、1410、1420、1430、1440、1450、1460、1470、1480、1490、1500、1510、1520、1530、1540、1550、1560、1570、1580、1590、1600、1610、1620、1630、1640、1650、1660、1670、1680、1690、1700、1710、1720、1730、1740、1750、1760、1770、1780、1790、1800、1810、1820、1830、1840、1850、1860、1870、1880、1890、1900、1910、1920、1930、1940、1950、1960、1970、1980、1990、および2000μlである、前述の請求項の何れか1項に記載の方法。
- 免疫学的有効量のリポソーム組成物の各投与が少なくとも2回のサブ投与、特に1回の免疫あたり2回のサブ投与である、請求項24に記載の方法。
- 1000μlの2回のサブ投与として、2000μlが投与される請求項25に記載の方法。
- 免疫原性の組成物の単位用量であって、前記単位用量が、患者の腫瘍性の細胞のネオエピトープのアミノ酸配列、カチオン性リポソームアジュバント、および溶媒を含む、免疫学的有効量の少なくとも1つのペプチド(ネオペプチド)を含む、単位用量。
- 該組成物が請求項2-21の何れか1項で定義される、請求項27に記載の単位用量。
- 少なくとも10μg、例えば、少なくともまたは多くとも15、少なくともまたは多くとも20、少なくともまたは多くとも25、少なくともまたは多くとも30、少なくともまたは多くとも35、少なくともまたは多くとも40、少なくともまたは多くとも45、少なくともまたは多くとも50、少なくともまたは多くとも少なくともまたは多くとも55、少なくともまたは多くとも60、少なくともまたは多くとも65、少なくともまたは多くとも70、少なくともまたは多くとも75、少なくともまたは多くとも80、少なくともまたは多くとも85、少なくともまたは多くとも90、少なくともまたは多くとも95、少なくともまたは多くとも100、少なくともまたは多くとも105、少なくともまたは多くとも110、少なくともまたは多くとも115、少なくともまたは多くとも120、少なくともまたは多くとも125、少なくともまたは多くとも130、少なくともまたは多くとも135、少なくともまたは多くとも140、少なくともまたは多くとも145、少なくともまたは多くとも150、少なくともまたは多くとも155、少なくともまたは多くとも160、少なくともまたは多くとも165、少なくともまたは多くとも170、少なくともまたは多くとも175、少なくともまたは多くとも180、少なくともまたは多くとも185、少なくともまたは多くとも190、少なくともまたは多くとも195、少なくともまたは多くとも200、少なくともまたは多くとも205、少なくともまたは多くとも210、少なくともまたは多くとも215、少なくともまたは多くとも220、少なくともまたは多くとも225、少なくともまたは多くとも230、少なくともまたは多くとも235、少なくともまたは多くとも240、少なくともまたは多くとも245、少なくともまたは多くとも250、少なくともまたは多くとも255、少なくともまたは多くとも260、少なくともまたは多くとも265、少なくともまたは多くとも270、少なくともまたは多くとも275、少なくともまたは多くとも280、少なくともまたは多くとも285、少なくともまたは多くとも290、少なくともまたは多くとも295、少なくともまたは多くとも300、少なくともまたは多くとも305、少なくともまたは多くとも310、少なくともまたは多くとも315、少なくともまたは多くとも320、少なくともまたは多くとも325、少なくともまたは多くとも330、少なくともまたは多くとも335、少なくともまたは多くとも340、少なくともまたは多くとも345、少なくともまたは多くとも350、少なくともまたは多くとも355、少なくともまたは多くとも360、少なくともまたは多くとも365、少なくともまたは多くとも370、少なくともまたは多くとも375、少なくともまたは多くとも380、少なくともまたは多くとも385、少なくともまたは多くとも390、少なくともまたは多くとも395、および少なくともまたは多くとも400μgの各ネオペプチドを含み、および好ましくは、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、および400μgの各ネオペプチドの量から選択される量を含む、請求項27-28に記載の単位用量。
- 400から2000μlの間、例えば、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000、1010、1020、1030、1040、1050、1060、1070、1080、1090、1100、1110、1120、1130、1140、1150、1160、1170、1180、1190、1200、1210、1220、1230、1240、1250、1260、1270、1280、1290、1300、1310、1320、1330、1340、1350、1360、1370、1380、1390、1400、1410、1420、1430、1440、1450、1460、1470、1480、1490、1500、1510、1520、1530、1540、1550、1560、1570、1580、1590、1600、1610、1620、1630、1640、1650、1660、1670、1680、1690、1700、1710、1720、1730、1740、1750、1760、1770、1780、1790、1800、1810、1820、1830、1840、1850、1860、1870、1880、1890、1900、1910、1920、1930、1940、1950、1960、1970、1980、1990、および2000μlからなる、請求項27-29の何れか1項に記載の単位用量。
- ネオペプチドの数が2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、および30から選択される、請求項27-30の何れか1項に記載の単位用量。
- 請求項1-21の何れか1項で定義される組成物。
- 医薬としての使用のための請求項27-31の何れか1項に記載の単位用量または請求項32に記載の組成物。
- 請求項1-24の何れか1項に記載の方法における使用のための請求項27-31の何れか1項に記載の単位用量または請求項32に記載の組成物。
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