JP2018517677A - グリカン治療剤及び治療方法 - Google Patents

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Abstract

グリカン治療剤の調合剤、その薬学的組成物、栄養補助食品、及びメディカルフード、ならびに該グリカン治療剤を癌療法等に使用する方法が提供される。

Description

優先権の主張
本出願は、２０１６年１月１３日出願の米国特許出願第６２／２７８，３３３号、２０１５年１０月６日出願の米国特許出願第６２／２３８，１１０号、２０１５年１０月６日出願の米国特許出願第６２／２３８，１１２号、２０１５年９月１０日出願の米国特許出願第６２／２１６，９９５号、２０１５年９月１０日出願の米国特許出願第６２／２１６，９９７号、２０１５年４月２３日出願の米国特許出願第６２／１５２，０１７号、２０１５年４月２３日出願の米国特許出願第６２／１５２，０１１号、及び２０１５年４月２３日出願の米国特許出願第６２／１５２，００７号に対する優先権を主張するものである。前述の出願の各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ヒトの健康の維持または回復は、多数の課題に直面しており、それらの多くは、有効な治療選択肢の欠如に起因する。新規の療法及び治療レジメンが依然として必要とされている。
いくつかの疾患、障害、または病理学的状態の治療に有効であることが見出されている、グリカン治療剤の調合剤、ならびにその薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品、ならびに関連方法が提供される。
第１の態様では、本発明は、ヒト対象における免疫不均衡を治療する方法に関する。ヒト対象における免疫不均衡を治療する方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品を、対象を治療するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。ヒト対象における免疫不均衡を治療する方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を含む第１の薬剤を、任意に第２の薬剤または療法と組み合わせて投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、第１の薬剤は、薬学的組成物である。一実施形態では、第１の薬剤は、メディカルフードである。一実施形態では、第１の薬剤は、栄養補助食品である。一実施形態では、第２の薬剤は、免疫調節剤である。一実施形態では、第２の薬剤または療法は、対象の第２の疾患、障害、または病理学的状態を治療する。一実施形態では、第１の薬剤及び第２の薬剤は、免疫不均衡を治療するのに有効な量で投与される。一実施形態では、第１の薬剤は、免疫不均衡を治療するのに有効な量で投与され、第２の薬剤は、対象の第２の疾患、障害、または病理学的状態を治療するのに有効な量で投与される。一実施形態では、第２の薬剤は、食物繊維である。一実施形態では、第２の薬剤は、プロバイオティクス細菌である。一実施形態では、組み合わせは、免疫不均衡の治療を受けている対象に投与される。一実施形態では、組み合わせは、免疫不均衡の治療を受けていない対象に投与される。一実施形態では、第１の薬剤は、第２の薬剤で治療されている対象に投与される。一実施形態では、第２の薬剤は、第１の薬剤で治療されている対象に投与される。一実施形態では、第１の薬剤及び第２の薬剤は、対象に並行して投与される。
免疫不均衡を有する対象における感染及び／または炎症を軽減するための方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を、感染及び／または炎症を軽減するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
免疫不均衡を有する対象の腸内細菌集団の組成及び／または代謝活性を調節する方法であって、対象に、グリカン治療組成物、及び任意に抗炎症剤または炎症誘発剤を、対象の免疫系を調節するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、本方法は、プロバイオティクス微生物を投与することをさらに含む。一実施形態では、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）が調節される。一実施形態では、ＳＣＦＡは、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ吉草酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、及びオクタン酸のうちの１つ以上である。一実施形態では、１つ以上のＳＣＦＡが減少する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＳＣＦＡが増加する。一実施形態では、本組成物の投与は、有益腸細菌、例えば、ビフィドバクテリア（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）の成長または活性を調節する（例えば、刺激する）。一実施形態では、本グリカン治療調合剤の投与は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａを含む１つ以上の細菌分類群の成長または機能を調節する。一実施形態では、本グリカン治療調合剤の投与は、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅを含む１つ以上の細菌分類群の成長または機能を調節する。一実施形態では、炎症応答、補体、アポトーシス、抗原提示、酸化ストレス、細胞接着、細胞骨格リモデリング、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達、Ｗｎｔシグナル伝達、及び／または表１９に列記される代謝経路のうちの１つ以上（（代謝産物のスーパーもしくはサブ経路またはレベル）を含む１つ以上の宿主経路が調節される。一実施形態では、１つ以上の胆汁酸が調節される。一実施形態では、胆汁酸は、一次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、二次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、グリコデオキシコール酸、グリコリトコール酸、アルファ−ムリコール酸、ベータ−ムリコール酸、タウロコール酸、及びタウロケノデオキシコール酸のうちの１つ以上である。一実施形態では、胆汁酸は、ＤＣＡ（デオキシコール酸）及び／またはＬＣＡ（リトコール酸）である。一実施形態では、胆汁酸が減少する。一実施形態では、胆汁酸が増加する。一実施形態では、本組成物の投与は、インターロイキン１０、インターロイキン、４、インターロイキン１３、及びインターロイキン３５を含む１つ以上のバイオマーカーの調節をもたらす。一実施形態では、本組成物の投与は、Ｃ反応性タンパク質、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１８、インスリン、血中グルコース、レプチン、血清アミロイドＡ、血清アミロイドＰ、及び腫瘍壊死因子−アルファを含む１つ以上のバイオマーカーの調節をもたらす。一実施形態では、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、ＴＧＦ−β、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、及びＩＬ−１０から選択される１つ以上のサイトカインが調節される。一実施形態では、本組成物の投与は、ｉ）免疫応答の低下またはｉｉ）免疫応答の増強をもたらす。一実施形態では、炎症誘発性サイトカインの産生または放出が減少する。一実施形態では、炎症誘発性サイトカインの産生または放出が増加する。一実施形態では、抗炎症性サイトカインの産生または放出が増加する。一実施形態では、抗炎症性サイトカインの産生または放出が減少する。
免疫不均衡を有する対象の経路の機能及び／または活性を調節する方法であって、対象にグリカン治療組成物及び任意に第２の薬剤を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）が調節される。一実施形態では、ＳＣＦＡは、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ吉草酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、及びオクタン酸のうちの１つ以上である。一実施形態では、１つ以上のＳＣＦＡが減少する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＳＣＦＡが増加する。一実施形態では、炎症応答、補体、アポトーシス、抗原提示、酸化ストレス、細胞接着、細胞骨格リモデリング、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達、Ｗｎｔシグナル伝達、及び／または表１９に列記される代謝経路のうちの１つ以上（（代謝産物のスーパーもしくはサブ経路またはレベル）を含む１つ以上の経路が調節される。一実施形態では、１つ以上の胆汁酸が調節される。一実施形態では、胆汁酸は、一次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、二次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、グリコデオキシコール酸、グリコリトコール酸、アルファ−ムリコール酸、ベータ−ムリコール酸、タウロコール酸、及びタウロケノデオキシコール酸のうちの１つ以上である。一実施形態では、胆汁酸は、ＤＣＡ（デオキシコール酸）及び／またはＬＣＡ（リトコール酸）である。一実施形態では、胆汁酸が減少する。一実施形態では、胆汁酸が増加する。
免疫不均衡を有する対象における腸内毒素症を治療する方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を、腸内毒素症を治療するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、免疫不均衡は、対象の免疫系の抑制である。一実施形態では、対象は、免疫監視機構欠損を呈する。一実施形態では、対象は、病原性感染を有する。一実施形態では、対象は、癌を有する。一実施形態では、免疫不均衡は、対象の免疫系の異常活性化である。一実施形態では、対象は、癌を発症する危険性を増大させる炎症性疾患を有する。一実施形態では、対象は、移植片対宿主疾患を有する。一実施形態では、対象は、自己免疫疾患を有する。一実施形態では、対象は、炎症性胃腸疾患を有する。一実施形態では、免疫不均衡は、急性である。一実施形態では、免疫不均衡は、慢性である。一実施形態では、免疫不均衡は、局所性である。一実施形態では、免疫不均衡は、全身性である。一実施形態では、免疫不均衡は、病原性細胞の異常成長を伴う。一実施形態では、病原性細胞は、細胞内病原体、細胞外病原体、または癌性細胞である。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、少なくとも０．０１の平均分岐度（ＤＢ）を有するか、ｉｖ）本調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）全体として本調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、またはｖｉ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、及びｖ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの任意の組み合わせである。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）分岐オリゴ糖が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、またはラムノースグリカン単位を含むか、ｉｖ）グリカン治療調合剤中の分岐グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、０．０１〜０．３であるか、ｖ）グリカン治療調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖｉ）グリカン治療調合剤の平均ＤＰが、約ＤＰ６〜約ＤＰ１０であるか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、２３℃で少なくとも約６０Ｂｒｉｘの最終水溶解限度を有するか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、１つ以上のグリカン単位を含むか、ｉｉｉ）分岐グリカンが、分岐グリカン単位の少なくとも１％を含むか、ｉｖ）分岐グリカンが、２〜３０グリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）分岐グリカンが、１：１、１：２、１：３、１：４、または１：５のベータ−配置：アルファ−配置を有するか、ｖｉ）分岐グリカンが、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−６）、（２−３）、及び（２−６）のうちの１つ以上のベータ結合とアルファ結合との混合物を含むか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤が、分岐グリカンと非分岐グリカンとの混合物を含むか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、消化性グリカンと非消化性グリカンとの混合物を含むか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
第２の態様では、本発明は、ヒト対象における栄養不均衡を治療する方法に関する。ヒト対象における栄養不均衡を治療する方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品を、対象を治療するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
ヒト対象における栄養不均衡を治療する方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を含む第１の薬剤を、任意に第２の薬剤または療法と組み合わせて投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、第１の薬剤は、薬学的組成物である。一実施形態では、第１の薬剤は、メディカルフードである。一実施形態では、第１の薬剤は、栄養補助食品である。一実施形態では、第２の薬剤は、代謝調節剤である。一実施形態では、第２の薬剤または療法は、対象の第２の疾患、障害、または病理学的状態を治療する。一実施形態では、第１の薬剤及び第２の薬剤は、栄養不均衡を治療するのに有効な量で投与される。一実施形態では、第１の薬剤は、栄養不均衡を治療するのに有効な量で投与され、第２の薬剤は、対象の第２の疾患、障害、または病理学的状態を治療するのに有効な量で投与される。一実施形態では、第２の薬剤は、食物繊維である。一実施形態では、第２の薬剤は、プロバイオティクス細菌である。一実施形態では、組み合わせは、栄養不均衡の治療を受けている対象に投与される。一実施形態では、組み合わせは、栄養不均衡の治療を受けていない対象に投与される。一実施形態では、第１の薬剤は、第２の薬剤で治療されている対象に投与される。一実施形態では、第２の薬剤は、第１の薬剤で治療されている対象に投与される。一実施形態では、第１の薬剤及び第２の薬剤は、対象に並行して投与される。
栄養不均衡を有する対象における炎症を軽減するための方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を、炎症を軽減するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
栄養不均衡を有する対象の腸内細菌集団の組成及び／または代謝活性を調節する方法であって、対象に、グリカン治療組成物及び抗炎症剤または炎症誘発剤を、対象の免疫系を調節するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、本方法は、プロバイオティクス微生物を投与することをさらに含む。一実施形態では、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）が調節される。一実施形態では、ＳＣＦＡは、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ吉草酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、及びオクタン酸のうちの１つ以上である。一実施形態では、１つ以上のＳＣＦＡが減少する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＳＣＦＡが増加する。一実施形態では、本組成物の投与は、有益腸細菌、例えば，Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａの成長または活性を調節する（例えば、刺激する）。一実施形態では、本グリカン治療調合剤の投与は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａを含む１つ以上の細菌分類群の成長または機能を調節する。一実施形態では、本グリカン治療調合剤の投与は、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅを含む１つ以上の細菌分類群の成長または機能を調節する。一実施形態では、炎症応答、補体、アポトーシス、抗原提示、酸化ストレス、細胞接着、細胞骨格リモデリング、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達、Ｗｎｔシグナル伝達、及び／または表１９に列記される代謝経路のうちの１つ以上（（代謝産物のスーパーもしくはサブ経路またはレベル）を含む１つ以上の宿主経路が調節される。一実施形態では、１つ以上の胆汁酸が調節される。一実施形態では、胆汁酸は、一次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、二次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、グリコデオキシコール酸、グリコリトコール酸、アルファ−ムリコール酸、ベータ−ムリコール酸、タウロコール酸、及びタウロケノデオキシコール酸のうちの１つ以上である。一実施形態では、胆汁酸は、ＤＣＡ（デオキシコール酸）及び／またはＬＣＡ（リトコール酸）である。一実施形態では、胆汁酸が減少する。一実施形態では、胆汁酸が増加する。一実施形態では、本組成物の投与は、インターロイキン１０、インターロイキン、４、インターロイキン１３、及びインターロイキン３５を含む１つ以上のバイオマーカーの調節をもたらす。一実施形態では、本組成物の投与は、Ｃ反応性タンパク質、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１８、インスリン、血中グルコース、レプチン、血清アミロイドＡ、血清アミロイドＰ、及び腫瘍壊死因子−アルファを含む１つ以上のバイオマーカーの調節をもたらす。一実施形態では、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、ＴＧＦ−β、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、及びＩＬ−１０から選択される１つ以上のサイトカインが調節される。一実施形態では、本組成物の投与は、ｉ）免疫応答の低下またはｉｉ）免疫応答の増強をもたらす。一実施形態では、炎症誘発性サイトカインの産生または放出が減少する。一実施形態では、炎症誘発性サイトカインの産生または放出が増加する。一実施形態では、抗炎症性サイトカインの産生または放出が増加する。一実施形態では、抗炎症性サイトカインの産生または放出が減少する。
栄養不均衡を有する対象の経路の機能及び／または活性を調節する方法であって、対象にグリカン治療組成物及び任意に第２の薬剤を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）が調節される。一実施形態では、ＳＣＦＡは、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ吉草酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、及びオクタン酸のうちの１つ以上である。一実施形態では、１つ以上のＳＣＦＡが減少する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＳＣＦＡが増加する。一実施形態では、炎症応答、補体、アポトーシス、抗原提示、酸化ストレス、細胞接着、細胞骨格リモデリング、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達、Ｗｎｔシグナル伝達、及び／または表１９に列記される代謝経路のうちの１つ以上（（代謝産物のスーパーもしくはサブ経路またはレベル）を含む１つ以上の経路が調節される。一実施形態では、１つ以上の胆汁酸が調節される。一実施形態では、胆汁酸は、一次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、二次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、グリコデオキシコール酸、グリコリトコール酸、アルファ−ムリコール酸、ベータ−ムリコール酸、タウロコール酸、及びタウロケノデオキシコール酸のうちの１つ以上である。一実施形態では、胆汁酸は、ＤＣＡ（デオキシコール酸）及び／またはＬＣＡ（リトコール酸）である。一実施形態では、胆汁酸が減少する。一実施形態では、胆汁酸が増加する。
栄養不均衡を有する対象における腸内毒素症を治療する方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を、腸内毒素症を治療するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、栄養不均衡は、急性である。一実施形態では、栄養不均衡は、慢性である。一実施形態では、対象は、代謝疾患または症候群を有する。一実施形態では、対象は、消耗症候群を有する。一実施形態では、消耗症候群は、悪液質である。一実施形態では、対象は、癌を有する。一実施形態では、癌は、胃腸癌である。一実施形態では、癌は、非胃腸癌である。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、少なくとも０．０１の平均分岐度（ＤＢ）を有するか、ｉｖ）本調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）全体として本調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、またはｖｉ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、及びｖ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの任意の組み合わせである。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）分岐オリゴ糖が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、またはラムノースグリカン単位を含むか、ｉｖ）グリカン治療調合剤中の分岐グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、０．０１〜０．３であるか、ｖ）グリカン治療調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖｉ）グリカン治療調合剤の平均ＤＰが、約ＤＰ６〜約ＤＰ１０であるか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、２３℃で少なくとも約６０Ｂｒｉｘの最終水溶解限度を有するか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、１つ以上のグリカン単位を含むか、ｉｉｉ）分岐グリカンが、分岐グリカン単位の少なくとも１％を含むか、ｉｖ）分岐グリカンが、２〜３０グリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）分岐グリカンが、１：１、１：２、１：３、１：４、または１：５のベータ−配置：アルファ−配置を有するか、ｖｉ）分岐グリカンが、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−６）、（２−３）、及び（２−６）のうちの１つ以上のベータ結合とアルファ結合との混合物を含むか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤が、分岐グリカンと非分岐グリカンとの混合物を含むか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、消化性グリカンと非消化性グリカンとの混合物を含むか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
第３の態様では、本発明は、ヒト対象における癌を治療する方法に関する。ヒト対象における癌を治療する方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品を、対象を治療するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
ヒト対象における癌を治療する方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を含む第１の薬剤を、任意に第２の薬剤または療法と組み合わせて投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
一実施形態では、第１の薬剤は、薬学的組成物である。一実施形態では、第１の薬剤は、メディカルフードである。一実施形態では、第１の薬剤は、栄養補助食品である。一実施形態では、第２の薬剤は、チェックポイント調節剤、癌ワクチン、抗癌生物製剤、または化学療法剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体、融合タンパク質、または小分子である。一実施形態では、癌ワクチンは、腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン、樹状細胞ワクチン、ＤＮＡワクチン、またはベクターベースのワクチンである。一実施形態では、抗癌生物製剤は、サイトカインまたは抗体である。一実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ−アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、またはゴナドトロピン放出ホルモン類似体である。一実施形態では、第２の療法は、養子Ｔ細胞療法、ＮＫ細胞療法、または非薬物治療である。一実施形態では、非薬物治療は、放射線療法、凍結療法、温熱療法、または腫瘍組織外科的切除である。一実施形態では、養子Ｔ細胞療法は、自己及び／または同種Ｔ細胞を投与することを含む。一実施形態では、第２の薬剤は、食物繊維である。一実施形態では、第２の薬剤は、プロバイオティクス細菌である。一実施形態では、組み合わせは、抗癌療法で治療されている対象に投与される。一実施形態では、組み合わせは、抗癌療法で治療されていない対象に投与される。一実施形態では、第１の薬剤は、第２の薬剤で治療されている対象に投与される。一実施形態では、第２の薬剤は、第１の薬剤で治療されている対象に投与される。一実施形態では、第１の薬剤及び第２の薬剤は、対象に並行して投与される。
癌を有する対象の腸内細菌集団の組成及び／または代謝活性を調節する方法であって、対象に、グリカン治療組成物及び抗炎症剤または炎症誘発剤を、対象の免疫系を調節するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、本方法は、抗癌剤を投与することをさらに含む。一実施形態では、本方法は、プロバイオティクス微生物を投与することをさらに含む。一実施形態では、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）が調節される。一実施形態では、ＳＣＦＡは、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ吉草酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、及びオクタン酸のうちの１つ以上である。一実施形態では、１つ以上のＳＣＦＡが減少する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＳＣＦＡが増加する。一実施形態では、本組成物の投与は、対象における癌及び前癌性細胞のアポトーシスの誘導をもたらす。一実施形態では、本組成物の投与は、有益腸細菌、例えば，Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａの成長または活性を調節する（例えば、刺激する）。一実施形態では、本グリカン治療調合剤の投与は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａを含む１つ以上の細菌分類群の成長または機能を調節する。一実施形態では、本グリカン治療調合剤の投与は、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅを含む１つ以上の細菌分類群の成長または機能を調節する。一実施形態では、炎症応答、補体、アポトーシス、抗原提示、酸化ストレス、細胞接着、細胞骨格リモデリング、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達、Ｗｎｔシグナル伝達、及び／または表１９に列記される代謝経路のうちの１つ以上（（代謝産物のスーパーまたはサブ経路またはレベル）を含む１つ以上の宿主経路が調節される。一実施形態では、１つ以上の胆汁酸が調節される。一実施形態では、胆汁酸は、一次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、二次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、グリコデオキシコール酸、グリコリトコール酸、アルファ−ムリコール酸、ベータ−ムリコール酸、タウロコール酸、及びタウロケノデオキシコール酸のうちの１つ以上である。一実施形態では、胆汁酸は、ＤＣＡ（デオキシコール酸）及び／またはＬＣＡ（リトコール酸）である。一実施形態では、胆汁酸が減少する。一実施形態では、胆汁酸が増加する。一実施形態では、本組成物の投与は、インターロイキン１０、インターロイキン、４、インターロイキン１３、及びインターロイキン３５を含む１つ以上のバイオマーカーの調節をもたらす。一実施形態では、本組成物の投与は、Ｃ反応性タンパク質、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１８、インスリン、血中グルコース、レプチン、血清アミロイドＡ、血清アミロイドＰ、及び腫瘍壊死因子−アルファを含む１つ以上のバイオマーカーの調節をもたらす。一実施形態では、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、ＴＧＦ−β、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、及びＩＬ−１０から選択される１つ以上のサイトカインが調節される。一実施形態では、本組成物の投与は、ｉ）腸癌の軽減及び／またはｉｉ）免疫応答の増強をもたらす。一実施形態では、炎症誘発性サイトカインの産生または放出が減少する。一実施形態では、抗炎症性サイトカインの産生または放出が増加する。
免疫不均衡を有する対象の経路の機能及び／または活性を調節する方法であって、対象にグリカン治療組成物及び任意に第２の薬剤を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）が調節される。一実施形態では、ＳＣＦＡは、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ吉草酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、及びオクタン酸のうちの１つ以上である。一実施形態では、１つ以上のＳＣＦＡが減少する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＳＣＦＡが増加する。一実施形態では、炎症応答、補体、アポトーシス、抗原提示、酸化ストレス、細胞接着、細胞骨格リモデリング、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達、Ｗｎｔシグナル伝達、及び／または表１９に列記される代謝経路のうちの１つ以上（（代謝産物のスーパーもしくはサブ経路またはレベル）を含む１つ以上の経路が調節される。一実施形態では、１つ以上の胆汁酸が調節される。一実施形態では、胆汁酸は、一次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、二次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、グリコデオキシコール酸、グリコリトコール酸、アルファ−ムリコール酸、ベータ−ムリコール酸、タウロコール酸、及びタウロケノデオキシコール酸のうちの１つ以上である。一実施形態では、胆汁酸は、ＤＣＡ（デオキシコール酸）及び／またはＬＣＡ（リトコール酸）である。一実施形態では、胆汁酸が減少する。一実施形態では、胆汁酸が増加する。
癌を有する対象における腸内毒素症を治療する方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を、腸内毒素症を治療するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、対象は、抗癌療法を受ける。一実施形態では、癌療法。一実施形態では、癌療法は、非薬物療法である。一実施形態では、対象は、癌疼痛のための疼痛管理療法を受ける。一実施形態では、疼痛管理療法は、オピオイドを投与することを含む。一実施形態では、対象は、便秘を呈する。一実施形態では、便秘は、急性である。一実施形態では、便秘は、慢性である。一実施形態では、対象は、下痢を呈する。一実施形態では、下痢は、急性である。一実施形態では、下痢は、慢性である。
癌を有する対象における感染及び／または炎症を軽減するための方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を、感染及び／または炎症を軽減するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
癌を有する対象における癌細胞または前癌性細胞のアポトーシスを誘導するための方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を、癌細胞または前癌性細胞のアポトーシスを誘導するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
一実施形態では、癌は、結腸癌または肝臓癌である。一実施形態では、グリカン治療調合剤は、別の薬剤または療法と組み合わせて投与される。一実施形態では、別の薬剤または療法は、放射線及び化学療法及び抗生物質療法から選択される。一実施形態では、別の薬剤は、プロバイオティクス、プレバイオティクス食物繊維、抗菌剤、抗炎症剤、または抗癌剤から選択される。一実施形態では、Ｊｕｎ、Ｍｙｃ、Ｆｏｓ、Ａｄａｍｔｓ１、ＡＴＦ３、ＤＤｉｔ４、Ｅｇｒ１、Ｓｏｘ９、ＩＬ１ａ、Ｇａｄｄ４５ｂ、及びＧａｄｄ４５ｇから選択される１つ以上の遺伝子または遺伝子産物が調節される。
対象における癌の危険性を低減する方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を、対象における健常微生物叢を促進するのに有効な量で投与することを含み、それにより対象における癌の危険性を低減する、方法が本明細書に提供される。
一実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、骨肉腫、子宮頸癌、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、前立腺癌、または黒色腫から選択される。一実施形態では、グリカン治療調合剤は、別の薬剤または療法と組み合わせて投与される。一実施形態では、別の薬剤または療法は、放射線及び化学療法及び抗生物質療法から選択される。一実施形態では、別の薬剤は、プロバイオティクス、プレバイオティクス食物繊維、抗菌剤、抗炎症剤、または抗癌剤から選択される。一実施形態では、健常微生物叢は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａ ｍｉｎｕｔａ、またはＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅ種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、及びＢａｃｉｌｌｕｓ種、Ｅ．ｃｏｌｉ、及びＳａｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉから選択される微生物菌株を含む。
癌を有する対象の腸内細菌集団の組成を調節する方法であって、対象に、グリカン治療調合剤及び抗癌剤を、消化器系内の有益細菌の成長を刺激するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
癌を有する対象の腸内細菌集団の代謝活性を調節する方法であって、対象に、グリカン治療組成物及び抗癌剤を、消化器系内の有益細菌の代謝活性を調節するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、代謝活性は、表１９に列記されるもの（（代謝産物のスーパーもしくはサブ経路またはレベル）のうちの１つ以上である。一実施形態では、本方法は、抗炎症剤を投与することをさらに含む。一実施形態では、本方法は、プロバイオティクス微生物を投与することをさらに含む。一実施形態では、有益細菌は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａ ｍｉｎｕｔａ、及びＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅのうちの１つ以上から選択される。一実施形態では、有益細菌は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含む。一実施形態では、有益腸細菌微生物叢が妨害されている。一実施形態では、癌は、結腸癌または肝臓癌である。
一実施形態では、癌遺伝子の発現が抑圧される。一実施形態では、癌遺伝子は、ｊｕｎ、ｍｙｃ、及びｆｏｓのうちの１つである。一実施形態では、グリカン治療組成物は、メディカルフードとラベル付けされる。一実施形態では、本方法は、対象の食生活の変化をさらに含む。一実施形態では、変化は、ｉ）食物繊維摂取量の増加、ｉｉ）胃腸刺激物の排除、ｉｉｉ）食事前の抗コリン薬の投与のうちの１つ以上である。一実施形態では、本方法は、ｉ）不安軽減措置、ｉｉ）定期的な運動、ｉｉｉ）不安または抑うつのカウンセリングのうちの１つ以上をさらに含む。一実施形態では、本方法は、胃腸関連疾患を発症する危険因子を特定して、胃腸関連疾患を診断するか、該疾患の予後もしくは重症度を評価するか、治療レジメンの成功を評価するか、またはそれらの任意の組み合わせを行うことをさらに含み、胃腸関連疾患は、癌である。一実施形態では、危険因子の特定は、対象の組織試料または対象の組織由来の微生物培養物の代謝産物プロファイルを取得することを含む。一実施形態では、診断、予後リスク評価、または治療評定目的のための代謝産物としては、短鎖脂肪酸、胆汁酸、及び乳酸、ならびに表２に列記されるものが挙げられる。一実施形態では、胆汁酸は、一次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、二次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、グリコデオキシコール酸、グリコリトコール酸、アルファ−ムリコール酸、ベータ−ムリコール酸、タウロコール酸、及びタウロケノデオキシコール酸のうちの１つ以上である。一実施形態では、胆汁酸は、ＤＣＡ（デオキシコール酸）及び／またはＬＣＡ（リトコール酸）である。一実施形態では、胆汁酸が減少する。一実施形態では、胆汁酸が増加する。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、癌は、原発腫瘍または非転移性腫瘍である。一実施形態では、癌は、転移性腫瘍または転移腫瘍である。一実施形態では、癌は、固形癌である。一実施形態では、癌は、液体癌である。一実施形態では、癌は、免疫原性癌である。一実施形態では、免疫原性癌は、以下の特徴：（ａ）腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、（ｂ）体細胞変異、（ｃ）新抗原、（ｄ）三次リンパ構造、（ｅ）炎症遺伝子発現の高発現、または（ｆ）免疫抑制表現型を呈する免疫細胞のうちの１つ以上を含む。一実施形態では、癌は、胃腸癌である。一実施形態では、胃腸癌は、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、胆管細胞癌、口腔癌、または口唇癌である。一実施形態では、癌は、非胃腸癌である。一実施形態では、非胃腸癌は、泌尿生殖器癌、婦人科癌、肺癌、頭頸部癌、ＣＮＳ癌、悪性中皮腫、乳癌、皮膚癌、甲状腺癌、骨及び軟部組織肉腫、または血液新生物である。一実施形態では、泌尿生殖器癌は、ホルモン感受性前立腺癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、腎細胞癌、膀胱癌、または陰茎癌である。一実施形態では、婦人科癌は、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌である。一実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌または非小細胞肺癌である。一実施形態では、頭頸部癌は、扁平上皮癌である。一実施形態では、ＣＮＳ癌は、悪性神経膠腫、星状細胞腫、網膜芽細胞腫、または脳転移である。一実施形態では、乳癌は、ホルモン抵抗性転移性乳癌である。一実施形態では、皮膚癌は、悪性黒色腫、基底細胞及び扁平上皮皮膚癌、メルケル細胞癌、皮膚リンパ腫、またはカポジ肉腫である。一実施形態では、血液新生物は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、またはホジキンリンパ腫である。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、少なくとも０．０１の平均分岐度（ＤＢ）を有するか、ｉｖ）本調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）全体として本調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、またはｖｉ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、及びｖ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの任意の組み合わせである。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）分岐オリゴ糖が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、またはラムノースグリカン単位を含むか、ｉｖ）グリカン治療調合剤中の分岐グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、０．０１〜０．３であるか、ｖ）グリカン治療調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖｉ）グリカン治療調合剤の平均ＤＰが、約ＤＰ６〜約ＤＰ１０であるか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、２３℃で少なくとも約６０Ｂｒｉｘの最終水溶解限度を有するか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、１つ以上のグリカン単位を含むか、ｉｉｉ）分岐グリカンが、分岐グリカン単位の少なくとも１％を含むか、ｉｖ）分岐グリカンが、２〜３０グリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）分岐グリカンが、１：１、１：２、１：３、１：４、または１：５のベータ−配置：アルファ−配置を有するか、ｖｉ）分岐グリカンが、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−６）、（２−３）、及び（２−６）のうちの１つ以上のベータ結合とアルファ結合との混合物を含むか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤が、分岐グリカンと非分岐グリカンとの混合物を含むか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、消化性グリカンと非消化性グリカンとの混合物を含むか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
第４の態様では、本発明は、第２の治療または療法も受けている対象をグリカン治療調合剤で治療する方法及び対象を治療に選択する方法に関する。対象を治療する方法であって、ａ）第２の治療または療法で治療されている対象にグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与すること、ｂ）グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物で治療されている対象に第２の治療または療法を施行すること、またはｃ）対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与し、かつ第２の治療または療法を施行することを含む、方法が本明細書に提供される。
一実施形態では、治療または療法は、抗癌治療または療法である。一実施形態では、治療または療法は、栄養不均衡の治療である。一実施形態では、治療または療法は、免疫不均衡の治療である。
対象を治療に選択する方法であって、（ａ）疾患、障害、または病理学的状態を有する対象を特定することと、（ｂ）特定された対象をグリカン治療調合剤での治療に選択することと、を含む、方法が本明細書に提供される。
一実施形態では、疾患、障害、または病理学的状態は、癌である。一実施形態では、疾患、障害、または病理学的状態は、栄養不均衡である。一実施形態では、疾患、障害、または病理学的状態は、免疫不均衡である。一実施形態では、選択ステップは、グリカン治療調合剤が対象に治療利益を提供することに基づいて行われる。一実施形態では、選択ステップは、対象がグリカン治療調合剤の投与の利益を享受するか、またはその利益を享受すると予測されることに基づいて行われる。一実施形態では、対象は、治療を受けたことがない。一実施形態では、対象は、抗癌治療または療法を受けている。一実施形態では、対象は、栄養不均衡の治療を受けている。一実施形態では、対象は、免疫不均衡の治療を受けている。一実施形態では、本方法は、対象の胃腸内微生物叢を評定することをさらに含む。一実施形態では、評定は、治療前、治療中、及び／または治療後に行われる。一実施形態では、グリカン治療調合剤での治療は、細菌分類群の存在度を調節する。一実施形態では、グリカン治療調合剤は、対象の胃腸内微生物叢における細菌分類群のシフトまたは調節をもたらすのに有効な量で、かつそれをもたらすのに有効な時間にわたって投与される。一実施形態では、分類群は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｉｄｅｓ、及びＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａのうちの１つ以上である。一実施形態では、分類群は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａのうちの１つ以上である。一実施形態では、分類群は、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅのうちの１つ以上である。一実施形態では、治療は、対象におけるＴｈ１７またはＴｈ１細胞のレベルの増加をもたらす。一実施形態では、本方法は、癌または第２の疾患もしくは障害を発症する危険因子を特定して、癌または第２の疾患もしくは障害を診断するか、癌または第２の疾患もしくは障害の予後もしくは重症度を評価するか、治療レジメンの成功を評価するか、またはそれらの任意の組み合わせを行うことをさらに含む。一実施形態では、危険因子の特定は、対象の組織試料または対象の組織由来の微生物培養物の代謝産物プロファイルを取得することを含む。一実施形態では、診断、予後リスク評価、または治療評定の目的のための代謝産物としては、短鎖脂肪酸、胆汁酸、及び乳酸、ならびに表２に列記される代謝産物が挙げられる。一実施形態では、胆汁酸は、一次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、二次胆汁酸である。一実施形態では、胆汁酸は、グリコデオキシコール酸、グリコリトコール酸、アルファ−ムリコール酸、ベータ−ムリコール酸、タウロコール酸、及びタウロケノデオキシコール酸のうちの１つ以上である。一実施形態では、胆汁酸は、ＤＣＡ（デオキシコール酸）及び／またはＬＣＡ（リトコール酸）である。一実施形態では、胆汁酸が減少する。一実施形態では、胆汁酸が増加する。一実施形態では、本方法は、対象の食生活の変化をさらに含む。一実施形態では、変化は、ｉ）食物繊維摂取量の増加、ｉｉ）胃腸刺激物の排除、ｉｉｉ）食事前の抗コリン薬の投与のうちの１つ以上である。一実施形態では、本方法は、ｉ）不安軽減措置、ｉｉ）定期的な運動、ｉｉｉ）不安または抑うつのカウンセリングのうちの１つ以上をさらに含む。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、少なくとも０．０１の平均分岐度（ＤＢ）を有するか、ｉｖ）本調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）全体として本調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、またはｖｉ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、及びｖ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの任意の組み合わせである。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）分岐オリゴ糖が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、またはラムノースグリカン単位を含むか、ｉｖ）グリカン治療調合剤中の分岐グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、０．０１〜０．３であるか、ｖ）グリカン治療調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖｉ）グリカン治療調合剤の平均ＤＰが、約ＤＰ６〜約ＤＰ１０であるか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、２３℃で少なくとも約６０Ｂｒｉｘの最終水溶解限度を有するか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、１つ以上のグリカン単位を含むか、ｉｉｉ）分岐グリカンが、分岐グリカン単位の少なくとも１％を含むか、ｉｖ）分岐グリカンが、２〜３０グリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）分岐グリカンが、１：１、１：２、１：３、１：４、または１：５のベータ−配置：アルファ−配置を有するか、ｖｉ）分岐グリカンが、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−６）、（２−３）、及び（２−６）のうちの１つ以上のベータ結合とアルファ結合との混合物を含むか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤が、分岐グリカンと非分岐グリカンとの混合物を含むか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、消化性グリカンと非消化性グリカンとの混合物を含むか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
第５の態様では、本発明は、治療または療法の症状、例えば、ヒト対象における毒性症状等を治療する方法に関する。対象における治療または療法の症状を軽減する方法であって、ａ）治療または療法を受けている対象にグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与すること、ｂ）グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物で治療されている対象に治療または療法を施行すること、またはｃ）対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与し、かつ治療または療法を施行することを含み、それにより対象における治療または療法の症状を軽減する、方法が本明細書に提供される。
一実施形態では、治療または療法は、抗癌治療または療法である。一実施形態では、治療または療法は、栄養不均衡の治療である。一実施形態では、治療または療法は、免疫不均衡の治療である。一実施形態では、症状は、治療または療法の副作用である。一実施形態では、症状の発症は、グリカン治療調合剤の投与前である。一実施形態では、グリカン治療調合剤は、症状の発症後に投与される。一実施形態では、治療または療法の症状は、望ましくない。一実施形態では、症状は、胃腸症状である。一実施形態では、症状は、消化異常である。一実施形態では、胃腸症状は、腹痛、激しい腹痛、嘔気、嘔吐、胃もたれ、屁、腫脹、鼓腸、下痢、便秘、胸焼け、粘膜炎、及び体重増加、体重減少のうちの１つ以上である。一実施形態では、症状は、非胃腸症状である。一実施形態では、非胃腸症状は、不安、恐怖、抑うつ、意識混濁、皮膚炎、胸痛、息切れのうちの１つ以上である。一実施形態では、症状は、抗癌治療もしくは療法と並行しているか、または抗癌治療もしくは療法の結果である。一実施形態では、症状は、栄養不均衡の治療と並行しているか、または栄養不均衡の治療の結果である。一実施形態では、症状は、免疫不均衡の治療と並行しているか、または免疫不均衡の治療の結果である。一実施形態では、症状は、放射線損傷疼痛、術後疼痛、幻想痛、急性疼痛、慢性または持続性疼痛、突出痛、末梢神経障害、口内炎、粘膜炎、嘔気、嘔吐、下痢、便秘、尿失禁、疲労、貧血、リンパ水腫、感染、不安、恐怖、抑うつ、不妊、及び二次癌を発症する危険性の増大のうちの１つ以上である。一実施形態では、症状は、栄養失調または悪液質である。一実施形態では、症状は、粘膜炎である。一実施形態では、粘膜炎は、口腔粘膜炎である。一実施形態では、粘膜炎は、化学療法治療または放射線療法に関連する。一実施形態では、症状は、薬物治療または療法に対する用量制限であり、それにより対象を最大有効用量の薬物での治療から阻止する。
薬物治療の毒性の低減を必要とする対象における薬物治療の毒性を低減する方法であって、ａ）薬物治療を受けている対象にグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与すること、ｂ）グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物で治療されている対象に薬物治療を施行すること、またはｃ）対象を治療するのに有効な量で対象にグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与し、かつ薬物治療を施行することを含む、方法が本明細書に提供される。
一実施形態では、薬物治療は、免疫調節薬を投与することを含む。一実施形態では、薬物治療は、代謝調節薬を投与することを含む。一実施形態では、薬物治療は、抗癌薬を投与することを含む。一実施形態では、抗癌薬は、イリノテカンまたは５−フルオロウラシルである。一実施形態では、毒性は、用量制限毒性であり、それにより対象を最大有効用量の薬物での治療から阻止する。一実施形態では、対象の薬物治療への耐性が、有効未満（ｓｕｂ−ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ）用量を超える用量まで増加する。一実施形態では、対象の薬物治療への耐性が、対象における薬物の最大有効用量以上の用量まで増加する。一実施形態では、本方法は、第１の治療を受けている対象にグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与することと、任意に、第２の治療を提供することとをさらに含み、例えば、第２の治療は、前治療よりも高い投薬量、前治療よりも高頻度の間隔、前治療よりも多い個々の投与合計回数での薬物または療法の投与、前治療よりも高いＣｍａｘの提供、前治療よりも高いトラフレベルの提供等を含む。一実施形態では、本方法は、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を受けており、かつ第１の治療を受けている対象に後続治療を提供することをさらに含み、第２の治療は、前治療よりも高い投薬量、前治療よりも高頻度の間隔、前治療よりも多い個々の投与合計回数での薬物または療法の投与、前治療よりも高いＣｍａｘの提供、前治療よりも高いトラフレベルの提供等を含む。一実施形態では、本方法は、対象のグリカン処置への適合性、対象のグリカン処置への応答性、及び／または対象におけるグリカン処置の進行のうちの１つ以上を評価することをさらに含み、ａ）グリカン治療調合剤によって調節されるバイオマーカーのレベルに関するパラメータの値を取得することと、ｂ）その値に応じて、対象を分類するか、対象を治療に選択するか、または対象に治療を施行することとを含み、それにより対象を評価する。一実施形態では、ｉ）胃腸内微生物叢の変化、ｉｉ）胃環境の代謝産物の変化、ｉｉｉ）有機酸の産生、ｉｖ）免疫系の調節、ｖ）炎症性バイオマーカーの調節、ｖｉ）免疫グロブリンの調節、ｖｉｉ）鉱物の結腸吸収の増加、ｖｉｉｉ）脂質代謝の調節、ｉｘ）コレステロールの低下、ｘ）宿主恒常性の調節から選択される１つ以上のバイオマーカー。一実施形態では、調節は、表１９に列記される１つ以上の代謝経路（（代謝産物のスーパーもしくはサブ経路またはレベル）の調節である。
胃腸障害に関連する症状を治療する方法であって、抗癌療法を受けている対象に、分岐グリカン混合物を含むグリカン治療組成物を、胃腸障害に関連する１つ以上の症状を治療するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
一実施形態では、本方法は、抗炎症剤を投与することをさらに含む。一実施形態では、本方法は、プロバイオティクス微生物を投与することをさらに含む。一実施形態では、有益腸細菌微生物叢が妨害されている。一実施形態では、抗癌療法は、放射線または化学療法である。一実施形態では、症状は、便秘または下痢である。一実施形態では、症状は、屁、胸焼け、胃もたれ、腫脹、鼓腸、下痢、腹痛、激しい腹痛、嘔気、または嘔吐である。一実施形態では、本組成物の投与は、ｉ）下痢の軽減、ｉｉ）便秘の軽減、ｉｉｉ）毒性異化産物の減少をもたらす。一実施形態では、症状の軽減または排除は、症状の治療が終了した後に持続する。一実施形態では、本組成物の投与は、腸規則性の改善をもたらす。一実施形態では、治療後の胃腸障害の１つ以上の症状のうちの少なくとも１つの軽減は、胃腸障害の１つ以上の症状のうちの少なくとも１つの対象における報告される重症度の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％の軽減である。一実施形態では、胃腸障害の１つ以上の症状のうちの少なくとも１つの軽減は、治療後少なくとも約１日間、１週間間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、または１年間にわたって持続する。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、少なくとも０．０１の平均分岐度（ＤＢ）を有するか、ｉｖ）本調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）全体として本調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、またはｖｉ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、及びｖ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの任意の組み合わせである。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）分岐オリゴ糖が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、またはラムノースグリカン単位を含むか、ｉｖ）グリカン治療調合剤中の分岐グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、０．０１〜０．３であるか、ｖ）グリカン治療調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖｉ）グリカン治療調合剤の平均ＤＰが、約ＤＰ６〜約ＤＰ１０であるか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、２３℃で少なくとも約６０Ｂｒｉｘの最終水溶解限度を有するか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
ありとあらゆる前述の方法について、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、１つ以上のグリカン単位を含むか、ｉｉｉ）分岐グリカンが、分岐グリカン単位の少なくとも１％を含むか、ｉｖ）分岐グリカンが、２〜３０グリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）分岐グリカンが、１：１、１：２、１：３、１：４、または１：５のベータ−配置：アルファ−配置を有するか、ｖｉ）分岐グリカンが、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−６）、（２−３）、及び（２−６）のうちの１つ以上のベータ結合とアルファ結合との混合物を含むか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤が、分岐グリカンと非分岐グリカンとの混合物を含むか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、消化性グリカンと非消化性グリカンとの混合物を含むか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
ありとあらゆる前述の態様について、かつグリカン治療調合剤を投与することを含む本明細書に記載のいずれの方法について、グリカン治療調合剤は、ｘｙｌ１００、ｒｈａ１００、ａｒａ１００、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、ｆｕｃ１００、ｆｒｕ１００、及びｍａｎ１００から選択される１つ以上のホモグリカンを含み得る。グリカン治療調合剤を投与することを含む本明細書に記載のいずれの方法について、本グリカン治療調合剤は、ａｒａ５０ｇａｌ５０、ｘｙｌ７５ｇａｌ２５、ａｒａ８０ｘｙｌ２０、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、ａｒａ５０ｘｙｌ５０、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ６０ｍａｎ４０、ｍａｎ６０ｇｌｕ４０、ｍａｎ８０ｇｌｕ２０、ｇａｌ７５ｘｙｌ２５、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｍａｎ６２ｇｌｕ３８から選択される１つ以上のヘテログリカン、ならびにハイブリッドグリカンｇｌｕ９０ｓｏｒ１０及びｇｌｕ９０ｇｌｙ１０を含み得る。グリカン治療調合剤を投与することを含む本明細書に記載のいずれの方法について、本グリカン治療調合剤は、ｘｙｌ７５ｇｌｕ１２ｇａｌ１２、ｘｙｌ３３ｇｌｕ３３ｇａｌ３３、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、及びｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｎｅｕ３３から選択される１つ以上のヘテログリカンを含み得る。グリカン治療調合剤を投与することを含む本明細書に記載のいずれの方法について、本グリカン治療調合剤は、ｘｙｌ１００、ｒｈａ１００、ａｒａ１００、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、ｍａｎ１００、ｆｕｃ１００、ｆｒｕ１００、ａｒａ５０ｇａｌ５０、ｘｙｌ７５ｇａｌ２５、ａｒａ８０ｘｙｌ２０、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、ａｒａ５０ｘｙｌ５０、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ６０ｍａｎ４０、ｍａｎ６０ｇｌｕ４０、ｍａｎ８０ｇｌｕ２０、ｇａｌ７５ｘｙｌ２５、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｍａｎ６２ｇｌｕ３８から選択される１つ以上のホモグリカンまたはヘテログリカン、ならびにハイブリッドグリカンｇｌｕ９０ｓｏｒ１０及びｇｌｕ９０ｇｌｙ１０、ｘｙｌ７５ｇｌｕ１２ｇａｌ１２、ｘｙｌ３３ｇｌｕ３３ｇａｌ３３、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、及びｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｎｅｕ３３を含み得る。グリカン治療調合剤を投与することを含む本明細書に記載のいずれの方法について、本グリカン治療調合剤は、ａｒａ５０ｇａｌ５０、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、ｘｙｌ１００、ａｒａ１００、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ６０ｍａｎ４０、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、ｍａｎ１００から選択される１つ以上のホモグリカンまたはヘテログリカンを含み得る。グリカン治療調合剤を投与することを含む本明細書に記載のいずれの方法について、本グリカン治療調合剤は、ｍａｎ１００、ｘｙｌ１００、またはｇｌｕ１００から選択される１つ以上のホモグリカンを含み得る。グリカン治療調合剤を投与することを含む本明細書に記載のいずれの方法について、本グリカン治療調合剤は、ｍａｎ１００を含み得る。グリカン治療調合剤を投与することを含む本明細書に記載のいずれの方法について、本グリカン治療調合剤は、ｘｙｌ１００を含み得る。グリカン治療調合剤を投与することを含む本明細書に記載のいずれの方法について、本グリカン治療調合剤は、ｇｌｕ１００を含み得る。グリカン治療調合剤を投与することを含む本明細書に記載のいずれの方法について、本グリカン治療調合剤は、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９から選択される１つ以上のヘテログリカンを含み得る。グリカン治療調合剤を投与することを含む本明細書に記載のいずれの方法について、本グリカン治療調合剤は、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０を含み得る。グリカン治療調合剤を投与することを含む本明細書に記載のいずれの方法について、本グリカン治療調合剤は、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０を含み得る。グリカン治療調合剤を投与することを含む本明細書に記載のいずれの方法について、本グリカン治療調合剤は、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３を含み得る。グリカン治療調合剤を投与することを含む本明細書に記載のいずれの方法について、本グリカン治療調合剤は、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９を含み得る。
ありとあらゆる前述の態様について、かつ有益細菌が調節されるいずれの方法について、有益細菌は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｎａｅｒｏｆｉｌｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｄｏｒｅａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属の細菌、ならびに／またはＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｎｉｃｉｐｈｉｌｉａ、ｍｉｎｕｔａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｏｃｃｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｌｅｐｔｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｃｉｎｄｅｎｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｉｎｖｉｓｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｅｃｔａｌ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｅｌｉｇｅｎｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ種のうちの１つ以上、ならびに表１、３、及び４に列記される分類群を含む。
第６の態様では、本発明は、癌を治療するためのキットに関する。ヒト対象における癌を治療するためのキットであって、（ｉ）第１のグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物と、（ｉｉ）任意に、第２の抗悪性腫瘍または抗癌薬学的組成物と、（ｉｉｉ）ヒト患者における癌を治療するための第１の薬学的組成物及び／または第２の薬学的組成物の使用に関する指示とを含むパッケージを含む、キットが本明細書に提供される。
一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、少なくとも０．０１の平均分岐度（ＤＢ）を有するか、ｉｖ）本調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）全体として本調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、またはｖｉ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、及びｖ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの任意の組み合わせである。
一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）分岐オリゴ糖が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、またはラムノースグリカン単位を含むか、ｉｖ）グリカン治療調合剤中の分岐グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、０．０１〜０．３であるか、ｖ）グリカン治療調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖｉ）グリカン治療調合剤の平均ＤＰが、約ＤＰ６〜約ＤＰ１０であるか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、２３℃で少なくとも約６０Ｂｒｉｘの最終水溶解限度を有するか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、１つ以上のグリカン単位を含むか、ｉｉｉ）分岐グリカンが、分岐グリカン単位の少なくとも１％を含むか、ｉｖ）分岐グリカンが、２〜３０グリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）分岐グリカンが、１：１、１：２、１：３、１：４、または１：５のベータ−配置：アルファ−配置を有するか、ｖｉ）分岐グリカンが、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−６）、（２−３）、及び（２−６）のうちの１つ以上のベータ結合とアルファ結合との混合物を含むか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤が、分岐グリカンと非分岐グリカンとの混合物を含むか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、消化性グリカンと非消化性グリカンとの混合物を含むか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
第７の態様では、本発明は、疾患、障害、または状態の治療のための剤形に関する。経口、腸内、直腸、静脈内、または腫瘍内投与用に製剤化されたグリカン治療調合剤を含む、疾患、障害、または病理学的状態の治療に有効な単位剤形が本明細書に提供される。
一実施形態では、疾患、障害、または病理学的状態は、癌である。一実施形態では、疾患、障害、または病理学的状態は、栄養不均衡である。一実施形態では、疾患、障害、または病理学的状態は、免疫不均衡である。一実施形態では、単位剤形は、薬学的組成物として製剤化される。一実施形態では、単位剤形は、メディカルフードとして製剤化される。一実施形態では、単位剤形は、栄養補助食品として製剤化される。一実施形態では、剤形は、対象による経口消費用に製剤化される。一実施形態では、剤形は、水溶液中に溶解するように製剤化され、飲料、シロップ、溶液、または懸濁液として経口投与される。一実施形態では、剤形は、腸内投与用に製剤化される。一実施形態では、投与は、経鼻胃、経鼻空腸、経口胃、または経口空腸である。一実施形態では、剤形は、直腸投与用に製剤化される。一実施形態では、投与は、浣腸、坐薬、または結腸内視鏡検査である。一実施形態では、剤形は、遅延放出系または時間制御系として製剤化される。一実施形態では、剤形は、胃腸管の特定の領域内で治療グリカン調合剤を放出するために製剤化される。一実施形態では、胃腸管の特定の領域は、胃、小腸、大腸、または結腸を含む。一実施形態では、本組成物は、胃腸管内に存在する細菌属の存在度を調節する。一実施形態では、細菌分類群は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、ｂａｃｔｅｒｉｏｉｄｅｓ、ａｋｋａｍｅｎｓｉａである。一実施形態では、細菌分類群は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａである。一実施形態では、細菌分類群は、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅである。一実施形態では、本組成物は、小腸または大腸の一方または両方に存在する細菌属の存在度を調節する。一実施形態では、本組成物は、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｒｙｏｃｏｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｒａｍｉｂａｃｔｅｒ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、及びＴｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ属の群から選択される小腸に主に見られる細菌属の存在度を調節する。一実施形態では、本組成物は、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、及びＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属の群から選択される大腸に主に見られる細菌属の存在度を調節する。
一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、少なくとも０．０１の平均分岐度（ＤＢ）を有するか、ｉｖ）本調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）全体として本調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、またはｖｉ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、及びｖ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの任意の組み合わせである。
一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）分岐オリゴ糖が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、またはラムノースグリカン単位を含むか、ｉｖ）グリカン治療調合剤中の分岐グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、０．０１〜０．３であるか、ｖ）グリカン治療調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖｉ）グリカン治療調合剤の平均ＤＰが、約ＤＰ６〜約ＤＰ１０であるか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、２３℃で少なくとも約６０Ｂｒｉｘの最終水溶解限度を有するか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、１つ以上のグリカン単位を含むか、ｉｉｉ）分岐グリカンが、分岐グリカン単位の少なくとも１％を含むか、ｉｖ）分岐グリカンが、２〜３０グリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）分岐グリカンが、１：１、１：２、１：３、１：４、または１：５のベータ−配置：アルファ−配置を有するか、ｖｉ）分岐グリカンが、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−６）、（２−３）、及び（２−６）のうちの１つ以上のベータ結合とアルファ結合との混合物を含むか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤が、分岐グリカンと非分岐グリカンとの混合物を含むか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、消化性グリカンと非消化性グリカンとの混合物を含むか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
第８の態様では、本発明は、グリカン治療調合剤を含む組成物に関する。ａ）消化性グリカン治療調合剤及び実質的に非消化性の糖または食物繊維、ｂ）実質的に非消化性のグリカン治療調合剤及び消化性糖または食物繊維、ｃ）実質的に非消化性のグリカン治療調合剤及び実質的に非消化性の糖または食物繊維、またはｄ）消化性グリカン治療調合剤及び消化性糖または食物繊維と、プロバイオティクス細菌を任意に含む（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）のうちのいずれか１つと、を含む組成物が本明細書に提供される。
一実施形態では、本組成物は、薬学的組成物として製剤化される。一実施形態では、本組成物は、薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む。一実施形態では、本組成物は、メディカルフードとして製剤化される。一実施形態では、本組成物は、メディカルフードとラベル付けされる。一実施形態では、本組成物は、栄養補助食品として製剤化される。一実施形態では、本組成物は、栄養補助食品とラベル付けされる。一実施形態では、本組成物は、必須栄養素をさらに含む。一実施形態では、本組成物は、免疫不均衡の治療に有効である。一実施形態では、本組成物は、栄養不均衡の治療に有効である。一実施形態では、本組成物は、癌の治療に有効である。一実施形態では、グリカン治療調合剤は、腸内微生物叢構成成分によって選択的に消化される。一実施形態では、選択的消化は、腸内微生物叢の組成及び／または活性の調節をもたらす。一実施形態では、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａ ｍｉｎｕｔａ、及びＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅのうちの１つ以上の成長が選択的に刺激される。一実施形態では、グリカン治療調合剤は、腸内の特定の細菌の不在下でヒトによって実質的に非消化性であり、特定の細菌は、グリカン治療剤を炭素源として利用することができる。一実施形態では、グリカン治療剤は、胃液酸度に耐性を示す。一実施形態では、グリカン治療剤は、哺乳類酵素による加水分解に耐性を示す。一実施形態では、哺乳類酵素は、ヒトアミラーゼである。一実施形態では、グリカン治療剤は、胃腸吸収に耐性を示す。
本明細書に記載の方法のうちのいずれかで使用するための組成物が本明細書に提供される。
本組成物を含む剤形が本明細書に提供される。
ありとあらゆる前述のものについて、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、少なくとも０．０１の平均分岐度（ＤＢ）を有するか、ｉｖ）本調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）全体として本調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、またはｖｉ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、及びｖ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの任意の組み合わせである。
ありとあらゆる前述のものについて、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、分岐オリゴ糖を含むか、ｉｉｉ）分岐オリゴ糖が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、またはラムノースグリカン単位を含むか、ｉｖ）グリカン治療調合剤中の分岐グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、０．０１〜０．３であるか、ｖ）グリカン治療調合剤中のグリカンの少なくとも５０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖｉ）グリカン治療調合剤の平均ＤＰが、約ＤＰ６〜約ＤＰ１０であるか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤のグリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合とベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、２３℃で少なくとも約６０Ｂｒｉｘの最終水溶解限度を有するか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
ありとあらゆる前述のものについて、一実施形態では、グリカン治療調合剤が、ｉ）分岐グリカンを含むか、ｉｉ）分岐グリカンが、１つ以上のグリカン単位を含むか、ｉｉｉ）分岐グリカンが、分岐グリカン単位の少なくとも１％を含むか、ｉｖ）分岐グリカンが、２〜３０グリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖ）分岐グリカンが、１：１、１：２、１：３、１：４、または１：５のベータ−配置：アルファ−配置を有するか、ｖｉ）分岐グリカンが、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−６）、（２−３）、及び（２−６）のうちの１つ以上のベータ結合とアルファ結合との混合物を含むか、ｖｉｉ）グリカン治療調合剤が、分岐グリカンと非分岐グリカンとの混合物を含むか、ｖｉｉｉ）グリカン治療調合剤が、消化性グリカンと非消化性グリカンとの混合物を含むか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである。
ありとあらゆる前述の態様について、かつ本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、本グリカン治療調合剤は、ｘｙｌ１００、ｒｈａ１００、ａｒａ１００、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、ｆｕｃ１００、ｆｒｕ１００、及びｍａｎ１００から選択される１つ以上のホモグリカンを含み得る。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、本グリカン治療調合剤は、ａｒａ５０ｇａｌ５０、ｘｙｌ７５ｇａｌ２５、ａｒａ８０ｘｙｌ２０、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、ａｒａ５０ｘｙｌ５０、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ６０ｍａｎ４０、ｍａｎ６０ｇｌｕ４０、ｍａｎ８０ｇｌｕ２０、ｇａｌ７５ｘｙｌ２５、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｍａｎ６２ｇｌｕ３８から選択される１つ以上のヘテログリカン、ならびにハイブリッドグリカンｇｌｕ９０ｓｏｒ１０及びｇｌｕ９０ｇｌｙ１０を含み得る。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、本グリカン治療調合剤は、ｘｙｌ７５ｇｌｕ１２ｇａｌ１２、ｘｙｌ３３ｇｌｕ３３ｇａｌ３３、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、及びｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｎｅｕ３３から選択される１つ以上のヘテログリカンを含み得る。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、本グリカン治療調合剤は、ｘｙｌ１００、ｒｈａ１００、ａｒａ１００、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、ｍａｎ１００、ｆｕｃ１００、ｆｒｕ１００、ａｒａ５０ｇａｌ５０、ｘｙｌ７５ｇａｌ２５、ａｒａ８０ｘｙｌ２０、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、ａｒａ５０ｘｙｌ５０、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ６０ｍａｎ４０、ｍａｎ６０ｇｌｕ４０、ｍａｎ８０ｇｌｕ２０、ｇａｌ７５ｘｙｌ２５、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｍａｎ６２ｇｌｕ３８、ならびにハイブリッドグリカンｇｌｕ９０ｓｏｒ１０及びｇｌｕ９０ｇｌｙ１０、ｘｙｌ７５ｇｌｕ１２ｇａｌ１２、ｘｙｌ３３ｇｌｕ３３ｇａｌ３３、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、及びｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｎｅｕ３３から選択される１つ以上のホモグリカンまたはヘテログリカンを含み得る。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、本グリカン治療調合剤は、ａｒａ５０ｇａｌ５０、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、ｘｙｌ１００、ａｒａ１００、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ６０ｍａｎ４０、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、ｍａｎ１００から選択される１つ以上のホモグリカンまたはヘテログリカンを含み得る。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、本グリカン治療調合剤は、ｍａｎ１００、ｘｙｌ１００、またはｇｌｕ１００から選択される１つ以上のホモグリカンを含み得る。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、本グリカン治療調合剤は、ｍａｎ１００を含み得る。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、本グリカン治療調合剤は、ｘｙｌ１００を含み得る。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、本グリカン治療調合剤は、ｇｌｕ１００を含み得る。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、本グリカン治療調合剤は、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９から選択される１つ以上のヘテログリカンを含み得る。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、本グリカン治療調合剤は、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０を含み得る。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、本グリカン治療調合剤は、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０を含み得る。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、本グリカン治療調合剤は、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３を含み得る。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、本グリカン治療調合剤は、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９を含み得る。
ありとあらゆる前述の態様について、かつプロバイオティクス細菌を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、かつプロバイオティクス細菌を投与することを含むいずれの方法について、本プロバイオティクス細菌は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｎａｅｒｏｆｉｌｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｄｏｒｅａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属の細菌、ならびに／またはＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｎｉｃｉｐｈｉｌｉａ、ｍｉｎｕｔａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｏｃｃｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｌｅｐｔｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｃｉｎｄｅｎｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｉｎｖｉｓｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｅｃｔａｌ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｅｌｉｇｅｎｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ種のうちの１つ以上、ならびに表１、３、及び４に列記される分類群を含み得る。
ありとあらゆる前述の態様について、かつ抗癌剤または薬物を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、かつ癌用薬剤を投与することを含むいずれの方法について、本癌用薬剤は、例えば、チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＴＩＭ−３、抗ＬＡＧ−３等）、ワクチン（例えば、自己癌ワクチン、同種癌ワクチン、新抗原癌ワクチン、共通抗原癌ワクチン（例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１）等）、標的キナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブ、イブルチニブ、ネラチニブ、パルポシクリブ、エルロチニブ、ラパチニブ等）、抗体（例えば、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ等）、化学療法薬（例えば、イリノテカン、５−フルオロウラシル、レナリドミド、カペシタビン、ドセタキセル等）、抗体−薬物複合体（例えば、アド−トラスツズマブエムタンシン）、及び本明細書の他の箇所に記載の任意の他の抗癌薬を含み得る。一実施形態では、抗癌剤は、ＰＤ−Ｌ１である。一実施形態では、抗癌は、５−ＦＵ及び／またはイリノテカンである。
ありとあらゆる前述の態様について、かつ免疫調節剤または免疫調節薬（例えば、炎症誘発性または抗炎症性）を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、かつ免疫調節剤（例えば、炎症誘発性または抗炎症性）を投与することを含むいずれの方法について、本免疫調節剤は、例えば、炎症誘発剤（例えば、炎症誘発性サイトカイン）、抗炎症剤（例えば、抗炎症性サイトカイン、ＮＳＡＩＤ、抗アレルギー剤）、ステロイド、ホルモン、インターロイキン、ワクチン／抗原、抗菌剤（例えば、抗ウイルス剤）及び抗悪性腫瘍薬を含み得る。
ありとあらゆる前述の態様について、かつ代謝調節剤または代謝調節薬を含むいずれの薬学的組成物、メディカルフード、栄養補助食品、剤形、またはキットについて、かつ代謝調節剤を投与することを含むいずれの方法について、本代謝調節剤は、例えば、インスリン、メトホルミン、ロルカセリン、ソマトロピン、ミグリトール、シタグリプチン、シンバスタチン、プロゲスターゲン、コルチコステロイド、ホルモン、及びインターロイキンを含み得る。
ありとあらゆる前述の態様では、いくつかの実施形態では、本発明は、例えば、対象における免疫不均衡の治療、免疫不均衡を有する対象における感染及び／もしくは炎症の軽減、免疫不均衡を有する対象の腸内細菌集団の組成及び／もしくは代謝活性の調節、免疫不均衡を有する対象における腸内毒素症の治療、対象における栄養不均衡の治療、栄養不均衡を有する対象の腸内細菌集団の組成及び／もしくは代謝活性の調節、栄養不均衡を有する対象における腸内毒素症の治療、対象における癌の治療、癌を有する対象の腸内細菌集団の組成及び／もしくは代謝活性の調節、癌を有する対象における腸内毒素症の治療、癌を有する対象における感染及び／もしくは炎症の軽減、癌を有する対象における癌細胞もしくは前癌性細胞のアポトーシスの誘導、対象における癌の危険性の低減、癌を有する対象の腸内細菌集団の組成の調節、癌を有する対象の腸内細菌集団の代謝活性の調節、対象における治療もしくは療法の症状の軽減、対象における薬物治療もしくは療法の毒性の低減、胃腸障害に関連する症状の治療、免疫不均衡を有する対象の経路の機能及び／もしくは活性の調節、栄養不均衡を有する対象の経路の機能及び／もしくは活性の調節、ならびに／または癌を有する対象の経路の機能及び／もしくは活性の調節に使用するための化合物及び組成物（例えば、薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品）を特色とする。
曲線の前縁及び後縁の両方における平均分子量及び１０％の最大吸収での分子量を示す、ｇｌｕ１００試料の１６〜２０．５分間の代表的なＳＥＣ曲線。 アルファ−グリコシド結合及びベータ−グリコシド結合のシグナル分布を示す、ｇｌｕ１００試料の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣスペクトルの代表的なアノマー領域。 フィンガープリントピークの相加効果を実証する、ｇｌｕ１００（図３Ａ）、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０（図３Ｂ）、及びｇａｌ１００（図３Ｃ）試料の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣスペクトルの代表的なアノマー領域。 フィンガープリントピークの相加効果を実証する、ｇｌｕ１００（図３Ａ）、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０（図３Ｂ）、及びｇａｌ１００（図３Ｃ）試料の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣスペクトルの代表的なアノマー領域。 フィンガープリントピークの相加効果を実証する、ｇｌｕ１００（図３Ａ）、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０（図３Ｂ）、及びｇａｌ１００（図３Ｃ）試料の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣスペクトルの代表的なアノマー領域。 既知の標準との比較によって割り当てられた位置化学の分布を示す、３つの代表的な過メチル化及び加水分解されたグリカンの代表的なＧＣクロマトグラム。 アルファ異性体が低磁場にあり（この場合、１Ｈ＞４．８ｐｐｍ）、ベータ異性体が高磁場にある（この場合、１Ｈ＜４．８ｐｐｍ）、１Ｈ軸におけるアルファ異性体とベータ異性体との間の分離を示す、ｇｌｕ１００試料の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣスペクトルのアノマー領域内のピークの代表的な部分的割り当て。加えて、末端糖及び内部糖を、１３Ｃ軸で見分けることができ、末端糖が高磁場にあり（この場合、アルファでは１３Ｃ＜９４ｐｐｍ、ベータでは１３Ｃ＜１００ｐｐｍ）、内部糖が低磁場にある（この場合、アルファでは１３Ｃ＞９４ｐｐｍ、ベータでは１３Ｃ＞１００ｐｐｍ）。 ポリマー骨格及び側鎖を有する例示の触媒の一部を図６Ａに例証する。酸性基を有する側鎖がリンカーによってポリマー骨格に結合し、かつカチオン性基を有する側鎖がポリマー骨格に直接結合している例示の触媒の一部を図６Ｂに例証する。 ポリマー骨格及び側鎖を有する例示の触媒の一部を図６Ａに例証する。酸性基を有する側鎖がリンカーによってポリマー骨格に結合し、かつカチオン性基を有する側鎖がポリマー骨格に直接結合している例示の触媒の一部を図６Ｂに例証する。 ｍａｎ１００の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣスペクトルのアノマー領域。 ｘｙｌ１００の１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣスペクトルのアノマー領域。 選択されたグリカン治療剤で成長させたヒト糞便スラリーの分類群シフト。炭素添加なし、ｘｙｌ１００、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、ｇｌｕ１００、及びＦＯＳに曝露した１％糞便スラリー中の細菌門の相対存在度パーセント（％）。 選択されたグリカン治療剤で成長させたヒト糞便スラリーの分類群シフト。炭素添加なし、ｘｙｌ１００、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、ｇｌｕ１００、及びＦＯＳに曝露した１％糞便スラリー中のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓの相対存在度％。 選択されたグリカン治療剤で成長させたヒト糞便スラリーの分類群シフト。炭素添加なし、ｘｙｌ１００、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、ｇｌｕ１００、及びＦＯＳに曝露した１％糞便スラリー中のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａの相対存在度％。 選択されたグリカン治療剤で成長させたヒト糞便スラリーの分類群シフト。炭素添加なし、ｘｙｌ１００、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、ｇｌｕ１００、及びＦＯＳに曝露した１％糞便スラリー中のＢａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓの相対存在度％。 選択されたグリカン治療剤で成長させたヒト糞便スラリーの分類群シフト。炭素添加なし、ｘｙｌ１００、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、ｇｌｕ１００、及びＦＯＳに曝露した１％糞便スラリー中のＣｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓの相対存在度％。 ｇｌｕ５０ｇａｌ５０で処置した個体におけるＯＴＵ ５１の相対存在度。垂直破線は、処置用量を表す。個体の６２％が処置前にそれらの腸内微生物叢にこのＯＴＵを有しなかった。 ｇｌｕ５０ｇａｌ５０で処置した個体におけるＯＴＵ ５１の相対存在度。垂直破線は、処置用量を表す。個体の６２％が処置前にそれらの腸内微生物叢にこのＯＴＵを有しなかった。 グリカンまたは水投与の１日前に試料採取した微生物叢とグリカンまたは水投与の５日後に試料採取した微生物叢との間の各マウスについての距離を計算した。距離が長いほど、大きい微生物組成の変化が観察される。 シャノン多様性指数。対応のあるウィルコクソン検定を使用して、観察された差異の有意性計算した。 Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ属、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ門に割り当てられた配列の相対存在度を図１２ａに示し、Ｂｌａｕｔｉａ属、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ門に割り当てられた配列の相対存在度を図１２ｂに示す。 Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ属、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ門に割り当てられた配列の相対存在度を図１２ａに示し、Ｂｌａｕｔｉａ属、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ門に割り当てられた配列の相対存在度を図１２ｂに示す。 ＦＯＳまたはグリカンｇｌｕ８０ｍａｎ２０のいずれかで成長させたＢＵＮ．８０及びＤＬＯ．７６の上清中のＳＣＦＡ濃度。 通常のマウス飼料、高脂肪食、または高脂肪食＋グリカンのいずれかを与えたマウスの盲腸内容物中の最も存在度の高いＳＣＦＡ（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、Ｗｉｌｃｏｘ、ＦＤＲ補正済み）。 代謝学プロファイルのＰＣｏＡ。 通常の飼料及び高脂肪食＋／−グリカンで処置したマウス盲腸内容物の胆汁酸組成のＰＣｏＡ。 高脂肪食対照と比較して（Ａ）ＤＣＡ（デオキシコール酸）及び（Ｂ）ＬＣＡ（リトコール酸）の低減をもたらすグリカン処置。 ５日目の白血球数。バーは、平均及び標準偏差を表す。有意性を、ダネット多重比較検定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡを使用して決定した。＊ｐ＜０．０５。 モルヒネ処置マウスにおける結腸推進に対する市販の食物繊維及び新規のグリカンの影響。有意性を、ダネット多重比較検定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡを使用して決定した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。 応答体群（図２０ａ）及び処置非応答体群（図２０ｂ）における結腸推進。結腸推進の指標である平均ビーズ排除時間は、ナロキソン、ｘｙｌ１００、及びＸＯＳに応答した動物と同様であった。同様に、応答体における平均ビーズ排除時間は、ＰＤＸ及びａｒａ１００と同様であった。ビーズ排除時間は、処置にかかわらず、全ての非応答体群にわたって同様であった。 応答体群（図２０ａ）及び処置非応答体群（図２０ｂ）における結腸推進。結腸推進の指標である平均ビーズ排除時間は、ナロキソン、ｘｙｌ１００、及びＸＯＳに応答した動物と同様であった。同様に、応答体における平均ビーズ排除時間は、ＰＤＸ及びａｒａ１００と同様であった。ビーズ排除時間は、処置にかかわらず、全ての非応答体群にわたって同様であった。 腫瘍成長曲線：第１群はビヒクル処置を受け（灰色の長い破線）、第２群マウスにはｍａｎ１００を与え（黒色の実線）、第３群マウスには抗ＰＤ−Ｌ１を与え（灰色の最も短い破線）、第４群マウスにはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ混合物を与えた（灰色の中程度の破線）。一元配置ＡＮＯＶＡに基づいて、第１群と第２群との間の差異は有意であり、２１、２４、２８、及び３１日目にｐ＜０．０５であった。示される値は、それらの群にわたる平均＋／−標準偏差である。 ビヒクル対照（第１群、薄灰色の点線）、抗ＰＤ−Ｌ１（第３群、濃灰色の実線）、及びｍａｎ１００（第２群、濃黒色の実線）のスパイダープロットは、７〜３１日目の各マウスの腫瘍成長曲線を示す。
いくつかの疾患、障害、または病理学的状態の治療に有効であることが見出されている、グリカン治療剤の調合剤、ならびにその薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品、ならびに関連方法が本明細書に記載される。
定義
本明細書で使用されるとき、微生物分類群に関する「存在度」という用語は、胃腸管等の定義される微生物ニッチ、または全宿主生物（例えば、ヒトもしくは実験動物疾患モデル）における、ある微生物分類群の別の微生物分類群と比較した存在を指す。
「取得する」または「取得」とは、これらの用語が本明細書で使用されるとき、値、例えば、数値、もしくは画像、または物理的実体（例えば、試料）を「直接取得する」か、または「間接的に取得する」ことによって、その値または物理的実体の所有権を得ることを指す。「直接取得する」とは、プロセスを行って（例えば、合成法もしくはプロトコルまたは分析法もしくはプロトコルを行って）、その値または物理的実体を得ることを意味する。「間接的に取得する」とは、その値または物理的実体を別の当事者または供給源（例えば、その物理的実体または値を直接取得した第三者実験室）から受け取ることを指す。値または物理的実体を直接取得することは、物理的物質の物理的変化または機械もしくはデバイスの使用を含むプロセスを行うことを含む。値を直接取得する例としては、試料をヒト対象から得ることが挙げられる。値を直接取得することは、ＮＭＲスペクトルを得るために機械またはデバイス、例えば、ＮＭＲ分光計を使用するプロセスを行うことを含む。
本明細書で使用されるとき、「抗体」は、最も広義に使用され、所望の活性を呈する限り、モノクローナル抗体（全長またはインタクトモノクローナル抗体等）、ポリクローナル抗体、多価抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含む。
本明細書で使用されるとき、「癌」という用語は、増殖性細胞成長を特徴とする（例えば、組織または臓器の）自律的成長または複製の異常能力及び異常状態（ｓｔａｔｅ）または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を有する細胞（複数可）を指す。本明細書で使用される「癌」としては、任意の固形もしくは液体、良性もしくは悪性、非浸潤性もしくは浸潤性癌または腫瘍、例えば、過形成、新生物、癌腫、肉腫、または造血新生物障害（例えば、白血病）、及び前癌性もしくは前悪性病変が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、宿主生物の「コロニー形成」とは、ニッチにおける細菌または他の微生物の非一時的居住を指す。
本明細書で使用されるとき、「組み合わせ療法」または「組み合わせて投与される」とは、特定の疾患または状態の規定された治療レジメンの一環として２つ（または２つ以上）の異なる薬剤または治療薬が対象に投与されることを意味する。治療レジメンは、対象への個々の薬剤の効果が重複するように各薬剤の投与の用量及び周期性を規定する。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤の送達は、同時であるか、または並行しており、これらの薬剤は、共製剤化され得る。他の実施形態では、２つ以上の薬剤は、共製剤化されず、処方レジメンの一環として連続様式で投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤または治療薬の組み合わせ投与は、障害に関する症状の軽減、または他のパラメータの低減が、単独でまたは他方の不在下で送達された１つの薬剤または治療薬で観察されるものを超えるようなものである。これらの２つの治療の効果は、部分的に相加的であり得るか、完全に相加的であり得るか、または相加的を超え得る（例えば、相乗的であり得る）。各治療剤の連続投与または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織からの直接吸収を含む任意の適切な経路によって達成され得る。治療剤は、同じ経路または異なる経路によって投与され得る。例えば、組み合わせの第１の治療剤が静脈内注入によって投与され得る一方で、組み合わせの第２の治療剤は、経口投与され得る。
本明細書で使用される「微生物集団の多様性」または「微生物多様性」とは、所与のニッチまたは宿主対象における微生物叢に見られる多様性を指す。多様性は、はっきりと異なる微生物分類群の数及び／またはニッチまたは宿主における微生物分類群の豊富度に関連する場合があり、本明細書に記載されるように、例えば、シャノン多様性指数（シャノンエントロピー）、アルファ−ベータ多様性、観察された総ＯＴＵ数、またはＣｈａｏ１指数を使用して表され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のマイクロバイオーム調節因子は、シャノンエントロピーを尺度として使用して表され得る微生物集団における多様性を調節する。例えば、細菌分類群の存在度が不均等であるほど、シャノン式中のｐｉ値の加重幾何平均が大きくなり、対応するシャノンエントロピーが小さくなる。実質的に全ての存在度が１つの分類群に集中し、他の分類群が非常に稀である場合（それらが多く存在する場合であっても）、シャノンエントロピーはゼロに近づく。１つの分類群のみが存在する場合、シャノンエントロピーは、正確にゼロに等しい。
本明細書で使用されるとき、「投薬量レジメン」、「投薬レジメン」、または「治療レジメン」とは、治療目的を達成する薬物投与様式である。投薬量レジメンは、投与経路、単位用量、投薬頻度、または治療期間のうちの１つ、２つ、３つ、または４つの定義を含む。
本明細書で使用されるとき、「腸内毒素症」とは、宿主疾患条件下、宿主疾患素因条件下、または宿主の他の望ましくない状態もしくは症状条件下での微生物叢の状態を指す。一実施形態では、腸内毒素症とは、疾患条件下での微生物叢の状態を指す。腸内毒素症は、宿主の健常条件下での微生物叢の状態を指す摂生と対比され得る。微生物叢の状態は、微生物叢の構造または機能のいずれかに関連する特徴を含み得る。一実施形態では、腸内毒素症は、微生物叢の状態の不均衡を含み、微生物分類群の正常な多様性または相対存在度が、例えば、第２の細菌分類群に対して、または該分類群の存在度に対して健康条件下で影響される。一実施形態では、腸内毒素症は、微生物叢の機能の不均衡、例えば、遺伝子発現のレベル、遺伝子産物のレベル、または代謝出力（例えば、炎症応答における免疫監視機構等の免疫機能）の変化を含む。いくつかの実施形態では、腸内毒素症は、宿主における望ましくない症状に関連し、かつ健康を促進しない望ましくない、例えば、健常ではない状態である。
「胃腸内微生物叢の腸内毒素症」とは、胃腸管（例えば、胃、小腸、または大腸）の微生物叢の不均衡化状態を指す。
本明細書で使用されるとき、「生態学的ニッチ」または単に「ニッチ」とは、生物または生物群が占有する生態学的空間（例えば、胃腸管、または胃腸管の１つ以上の小区分、例えば、胃、小腸、小腸、直腸等）を指す。いくつかの実施形態では、ニッチは、具体的には、微生物が占有する空間を指す。ニッチは、生物または生物集団が、資源、物理的パラメータ（例えば、宿主組織空間）、及び競合相手の分布に（例えば、資源が豊富に存在し、捕食体、寄生体、及び病原体が乏しい場合に成長することによって）どのように応答し、次いで、それが、それらの同じ因子（例えば、他の生物による資源へのアクセスの制限、捕食体の食料源及び餌食の消費体としての役割）をどのように変化させるかを説明し得る。
本明細書で使用される「有効量」及び「治療有効量」とは、所望の効果を提供するのに十分な薬学的組成物または薬剤の量を指す。いくつかの実施形態では、医師または他の医療専門家が、適切な量及び投薬量レジメンを決定する。有効量は、病状の発症または再発を予防する薬学的組成物または薬剤の量も指す。
本明細書で使用されるとき、「グリカン治療調合剤」（「グリカン治療剤の調合剤」、「グリカン調合剤」、または「グリカン治療剤」とも称される）は、治療効果を呈するグリカン（グリカン種と称されることもある）を含む調合剤である。グリカン治療剤は、複数の単量体、二量体、オリゴマー、及び／またはポリマーグリカン種（例えば、「オリゴ糖」と称されるオリゴ及び／または多糖）の合成混合物を含み、オリゴマー及び／またはポリマーグリカン種は、グリコシド結合によって結合しているグリカン単位を含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、ヒト使用のために薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、キットを含む任意の好適な剤形で製剤化され得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、１つ以上の天然に存在するオリゴ糖または多糖、例えば、グルコオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、イヌリン、リクノース、マルトテトラオース、ニゲロテトラオース、ニストース、セセムース（ｓｅｓｅｍｏｓｅ）、スタキオース、イソマルトトリオース、ニゲロトリオース、マルトトリオース、メレジトース、マルトトリウロース、ラフィノース、ケストース、フラクトオリゴ糖、２’−フコシルラクトース、ガラクトオリゴ糖、グリコシル、イドラパリナックス、イソマルトオリゴ糖、マルトデキストリン、キシロオリゴ糖、寒天、アガロース、アルギン酸、アルグロン酸、アルファ−グルカン、アミロペクチン、アミロース、アラビノキシラン、ベータ−グルカン、カロース、カプスラン、カラギーナン、セロデキストリン、セルリン、セルロース、キチン、キチンナノフィブリル、キチン−グルカン複合体、キトサン、クリソラミナリン、カードラン、シクロデキストリン、アルファ−シクロデキストリン、デキストラン、デキストリン、ジアルデヒドデンプン、フィコール、フルクタン、フコイダン、ガラクトグルコマンナン、ガラクトマンナン、ガラクトサミノガラクタン、ジェランガム、グルカン、グルコマンナン、グルクロノキシラン、グリコカリックス、グリコーゲン、ヘミセルロース、ヒプロメロース、イコデキストリン、ケフィラン、ラミナリン、レンチナン、レバン多糖、リケニン、マンナン、粘液、天然ガム、パラミロン、ペクチン酸、ペクチン、ペンタデンプン、フィトグリコーゲン、プレウラン、ポリギーナン、ポリデキストロース、ポルフィラン、プルラン、シゾフィラン、セファロース、シニストリン、シゾフィラン、スガマデクス、ウェランガム、キサンタンガム、キシラン、キシログルカン、ザイモサン等を含有しない。いくつかの実施形態では、グリカンは、塩、例えば、薬学的に許容される塩として存在する。
本明細書で使用される「グリカン単位」とは、本明細書に開示のグリカン種、例えば、グリカン種が作製される構成ブロックの個々の単位を指す。一実施形態では、グリカン単位は、単量体である。一実施形態では、グリカン単位は、二量体である。一実施形態では、グリカン単位は、単糖である。一実施形態では、グリカン単位は、二糖である。いくつかの実施形態では、グリカン単位は、炭水化物であり、糖アルコール、短鎖脂肪酸、糖酸、イミノ糖、デオキシ糖、及びアミノ糖から選択され得る。いくつかの実施形態では、グリカン単位は、エリトロース、トレオース、エリトルロース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、リブロース、キシルロース、アロース、アルトロース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、マンノース、タロース、フルクトース、プシコース、ソルボース、タガトース、フコース、フクロース、ラムノース、マンノヘプツロース、セドヘプツロース等である。いくつかの実施形態では、グリカン単位は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、またはラムノースである。複数の実施形態では、グリカンは、はっきりと異なるグリカン単位、例えば、第１及び第２の単糖、または第１及び第２の二糖、または単糖及び二糖を含む。複数の実施形態では、グリカンは、はっきりと異なるグリカン単位、例えば、第１、第２、第３、第４、及び／または第５のはっきりと異なるグリカン単位を含む。
本明細書で使用されるとき、「単離された」または「精製された」（「洗練された」と称されることもある）グリカン治療調合剤は、実質的に純粋であり、汚染物質、例えば、病原体もしくはさもなければ望ましくない生物学的物質、または毒性もしくはさもなければ望ましくない有機もしくは無機化合物を含まない。いくつかの実施形態では、純粋なまたは単離された化合物、組成物、または調合剤は、微量の溶媒及び／または塩（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％未満、０．５％または０．１％未満等）しか含有しない場合がある。精製された化合物または調合剤は、少なくとも約６０％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で）、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖまたはモル％で、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の目的とする化合物（複数可）を含有する。例えば、精製された（実質的に純粋な）または単離されたグリカン治療剤の調合剤は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、または１００％のグリカン治療剤（すなわち、グリカン治療調合剤が溶解され得る任意の溶媒、例えば、水等を含まない）であり、かつそれに伴う成分から、例えば、製造、抽出／精製、及び／または加工中に（例えば、グリカン治療剤が望ましくない化合物を実質的に含まないように）分離されるものである。純度は、任意の適切な標準の方法によって、例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ））、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって測定され得る。精製または純度は、例えば、生存感染性または毒性薬物を欠くヒト対象への投与に安全な滅菌度も定義し得る。
本明細書で使用されるとき、「マイクロバイオーム」とは、真核生物、古細菌、細菌、及びウイルス（細菌ウイルス（例えば、ファージ）等）を含む、持続的及び一時的の両方で対象（例えば、ヒト対象）において生きており、かつそれを糧として生きている微生物集団の遺伝内容物を指し、「遺伝内容物」としては、ゲノムＤＮＡ、ＲＮＡ、例えば、リボソームＲＮＡ及びメッセンジャーＲＮＡ、エピゲノム、プラスミド、及び全ての他のタイプの遺伝情報が挙げられる。いくつかの実施形態では、マイクロバイオームとは、具体的には、ニッチにおける微生物集団の遺伝内容物を指す。
本明細書で使用される「微生物叢」とは、真核生物、古細菌、細菌、及びウイルス（細菌ウイルス、例えば、ファージ等）を含む、（持続的または一時的に）対象（例えば、ヒト対象）において生じ、かつそれを糧として生じる微生物集団を指す。いくつかの実施形態では、微生物叢とは、具体的には、ニッチにおける微生物集団を指す。
本明細書で使用される「微生物叢を調節する」または「微生物叢の調節」とは、微生物叢の状態を変化させることを指す。微生物叢の状態の変化は、微生物叢の構造及び／または機能の変化を含み得る。微生物叢の構造の変化は、例えば、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸、及び／または直腸等の胃腸管の１つ以上の領域における分類群の相対組成の変化等である。一実施形態では、微生物叢の構造の変化は、例えば、別の分類群に対する、または調節不在下で観察されるものに対する分類群の存在度の変化を含む。微生物叢の調節は、同様に、または加えて、微生物叢の機能の変化、例えば、微生物叢の遺伝子発現、遺伝子産物（例えば、ＲＮＡもしくはタンパク質）のレベル、または微生物叢の代謝出力の変化を含み得る。微生物叢の機能は、宿主病原体保護、宿主栄養、宿主代謝、及び宿主免疫調節も含み得る。微生物叢の構造または機能の調節は、加えて、微生物叢またはその機能の変化の結果として、宿主の１つ以上の機能的経路の変化（例えば、遺伝子発現、遺伝子産物のレベル、及び／または宿主細胞もしくは宿主プロセスの代謝出力の変化）を誘導し得る。
本明細書で使用されるとき、「オリゴ糖」という用語は、共有結合している複数の（すなわち、２つ以上の）個々のグリカン単位からなる分子を指す。各グリカン単位は、アルファ−配置またはベータ−配置のいずれかで存在するグリコシド結合（例えば、１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、１−＞５グリコシド結合、または１−＞６グリコシド結合）を介して結合し得る。
本明細書で使用されるとき、「病原」（例えば、「病原菌」）という用語は、疾患を引き起こす能力を有する物質、微生物、または条件を指す。ある特定の状況では、病原体は、疾患または状態に関連するが、因果関係（例えば、直接因果関係）が確立されていないか、またはまだ確立されていない微生物（例えば、細菌）も含む。
本明細書で使用されるとき、「薬学的組成物」または「薬学的調合剤」とは、疾患の緩和、治療、もしくは予防において薬理学的活性もしくは他の直接影響を有する組成物もしくは調合剤、及び／またはその完成剤形もしくは製剤であり、ヒト使用のためのものである。薬学的組成物または薬学的調合剤は、典型的には、適正製造基準（ＧＭＰ）条件下で産生される。薬学的組成物または調合剤は、滅菌または非滅菌であり得る。非滅菌である場合、かかる薬学的組成物は、米国薬局方（ＵＳＰ）または欧州薬局方（ＥＰ）に記載される非滅菌医薬製品の微生物学的仕様及び基準を満たす。薬学的組成物は、追加の活性薬剤、例えば、追加の治療剤をさらに含み得るか、またはそれらと同時投与され得る。薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤、溶媒、担体、充填剤、またはそれらの任意の組み合わせも含み得る。
「表現型」という用語は、個体実体の一連の観察可能な特徴を指す。例えば、個体対象は、「健常」または「罹患」表現型を有し得る。表現型は、実体の状態を説明することができ、表現型内の全ての実体は、その表現型を説明する同じ組の特徴を共有する。個体の表現型は、一部として、または全体として、実体ゲノム及び／またはマイクロバイオームと環境との相互作用に起因する。
本明細書で使用されるとき、「多糖」という用語は、共有結合している複数の個々のグリカン単位からなるポリマー分子を指す。いくつかの実施形態では、多糖は、少なくとも１０個以上のグリカン単位（例えば、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、または少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２５０、少なくとも５００、または少なくとも１０００個のグリカン単位）を含む。各グリカン単位は、アルファ−配置またはベータ−配置のいずれかで存在するグリコシド結合（例えば、１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、１−＞５グリコシド結合、及び１−＞６グリコシド結合）を介して結合し得る。いくつかの実施形態では、多糖は、同一の繰り返し単位を含む同種ポリマーである。他の実施形態では、多糖は、様々な繰り返し単位から成る異種ポリマーである。多糖は、分岐度（ＤＢ、１残基当たりの分岐点）または重合度（ＤＰ）によってさらに特徴付けられ得る。
本明細書で使用されるとき、「対象」または「患者」という用語は、一般に、任意のヒト対象を指す。この用語は、特定の年齢または性別を意味しない。対象は、妊娠女性を含み得る。対象は、新生児（早産児、満期児）、１歳までの幼児、若年小児（例えば、１歳〜１２歳）、十代の若者（例えば、１３〜１９歳）、成人（例えば、２０〜６４歳）、及び高齢者（６５歳以上）を含み得る。対象は、農業動物、例えば、家畜または獣畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、トリ等を含まない。一般に、対象は、宿主及びその対応する微生物叢を含む。
本明細書で使用される「実質的減少」とは、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、または１００％の減少である。
本明細書で使用される「実質的増加」とは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、５００％、５５０％、６００％、６５０％、７００％、７５０％、８００％、８５０％、９００％、９５０％、１０００％、または１０００％超の増加である。
本明細書で使用される「合成」とは、天然に存在しない人工化合物または調合剤、例えば、グリカン治療調合剤を指す。一実施形態では、本明細書に記載のポリマー触媒は、好適な反応条件下で、例えば、反応に添加される個々のグリカン単位からオリゴマー及びポリマーを作製する重合反応によって本調合剤のグリカンを合成するために使用される。いくつかの実施形態では、ポリマー触媒は、加水分解剤としての役割を果たし、グリコシド結合を切断することができる。他の実施形態では、ポリマー触媒は、グリコシド結合を形成し得る。合成グリカン治療調合剤は、天然オリゴ糖または多糖源から単離されないグリカン治療剤も含み得る。グリカン治療調合剤が天然オリゴ糖または多糖源から単離されない一方で、グリカン治療剤を構成するグリカン単位は、本明細書に列記されるものを含む天然オリゴ糖または多糖源であり得、多くの場合、それから単離されるか、またはデノボ合成されることを理解されたい。
本明細書で使用される「治療する」及び「治療」という用語は、症状の重症度及び／もしくは頻度の低減、症状及び／もしくはその根本原因の排除、ならびに／または損傷の改善もしくは修復の促進、ならびに／または特定の有害な状態、障害、もしくは疾患にかかりやすいか、または状態、障害、もしくは疾患を発症すると疑われているか、それを発症する危険性のある症候性対象における有害な状態、障害、もしくは疾患の予防に影響を及ぼすように、対象（例えば、有害な状態、障害、もしくは疾患に罹患している症候性対象）に薬剤または組成物を投与することを指す。
グリカン治療調合剤の生成
複数のグリカンを含む調合剤、例えば、オリゴ糖混合物等は、非酵素触媒、例えば、米国特許第８，４６６，２４２号“ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ ＡＣＩＤ ＣＡＴＡＬＹＳＴＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ”に記載のポリマー触媒を使用して、または他の好適な方法によって生成され得る。本明細書に記載のポリマー及び固体支持触媒を調製する方法は、ＷＯ２０１４／０３１９５６“ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ ＡＮＤ ＳＯＬＩＤ−ＳＵＰＰＯＲＴＥＤ ＣＡＴＡＬＹＳＴＳ， ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＤＩＧＥＳＴＩＮＧ ＣＥＬＬＵＬＯＳＩＣ ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ ＵＳＩＮＧ ＳＵＣＨ ＣＡＴＡＬＹＳＴＳ”で見つけることができる。例えばこの触媒を使用して、例えばＷＯ２０１６／００７７７８“ＯＬＩＧＯＳＡＣＣＨＡＲＩＤＥ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＰＲＯＤＵＣＩＮＧ ＴＨＥＲＥＯＦ”に記載されるように生成されたグリカンは、酵素反応によって生成されたものよりも構造的にはるかに多様性のグリカンであり得る。全ての特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載のグリカン（例えば、オリゴ糖）の調合剤を、例えば、ａ）１つ以上の単糖もしくは二糖グリカン単位、またはそれらの組み合わせを提供すること、ｂ）単糖または二糖を本明細書に記載のポリマー触媒及び好適な溶媒（例えば、水または非水溶媒等）のうちのいずれかと（所望の平均重合度を有する）重合種集団を産生するのに十分な期間接触させること、及びｃ）重合グリカン調合剤の少なくとも一部を単離及び／または回収することによって生成するための方法も提供される。
いくつかの実施形態では、グリカン（例えば、オリゴ糖）の調合剤は、多分子である。いくつかの実施形態では、グリカン（例えば、オリゴ糖）の調合剤は、多分子かつ多分散性である。例えば、グリカン治療調合剤は、（例えば、異なる重合度及び分岐度及び異なるアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合比の）はっきりと異なるオリゴ糖種の混合物を含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、複数のはっきりと異なる種（例えば、オリゴ糖）を含み、互いに様々な割合で１×１０３、１×１０４、１×１０５、１×１０６、１×１０７、１×１０８、１×１０９、１×１０１０、１×１０１１、１×１０１２、１×１０１３、１×１０１４、またはそれ以上の種からなり得る。グリカン治療調合剤の平均特性、例えば、重合度、分岐度、アルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合比等が本明細書に記載される。
ある特定の実施形態では、出発材料（グリカン単位を含む）は、グリカン単位間の１つ以上のグリコシド結合の形成を促進する条件下でポリマー触媒と接触し、それによりグリカンの調合剤を産生する。一実施形態では、グリカン単位は、単糖である。一実施形態では、グリカン単位は、二糖である。好適なポリマー触媒は、ポリマー骨格を形成するために結合している酸性単量体及びイオン性単量体を含み、各酸性単量体は、少なくとも１つのブレンステッド・ローリー酸を有し、各イオン性単量体は独立して、少なくとも１つの窒素含有カチオン性基またはリン含有カチオン性基を有する。いくつかの実施形態では、ポリマー触媒の各酸性単量体は、１つのブレンステッド・ローリー酸を有し得、任意に、ブレンステッド・ローリー酸は、はっきりと異なるものである。いくつかの実施形態では、ポリマー触媒の各イオン性単量体は、１つの窒素含有カチオン性基またはリン含有カチオン性基を有する。いくつかの実施形態では、ポリマー触媒の少なくとも１つのイオン性単量体は、２つの窒素含有カチオン性基またはリン含有カチオン性基を有する。一般的な官能基を概説する概略図が図６ａ及び６ｂに示される。
一般に、ポリマー触媒及びグリカン単位は、並行してまたは連続してのいずれかで反応器の内部チャンバに導入される。グリカン（例えば、オリゴ糖）合成が、バッチプロセスまたは連続プロセスで行われ得る。例えば、一実施形態では、グリカン合成は、反応器の内容物が連続して混合またはブレンドされ、反応生成物の全てまたは相当量が除去される（例えば、単離及び／または回収される）バッチプロセスで行われる。一変形例では、グリカン合成は、反応器の内容物が最初に混同または混合されるが、さらなる物理的混合が行われないバッチプロセスで行われる。別の変形例では、グリカン合成は、反応器の内容物のさらなる混合または反応器の内容物の周期的混合が行われると（例えば、１時間当たり１回以上）、ある特定の期間後に反応生成物の全てまたは相当量が除去される（例えば、単離及び／または回収される）バッチプロセスで行われる。
他の実施形態では、グリカン（例えば、オリゴ糖）合成は、内容物が平均連続流量で反応器を流れるが、明白な混合は行われない連続プロセスで行われる。ポリマー触媒及びグリカン単位を反応器に導入した後、反応器の内容物が連続してまたは周期的に混合またはブレンドされ、ある期間後、反応混合物の全て未満が除去される（例えば、単離及び／または回収される）。一変形例では、グリカン合成は、ポリマー触媒及びグリカン単位を含有する混合物が活発に混合されない連続プロセスで行われる。加えて、触媒及びグリカン単位の混合は、重力によって沈降するポリマー触媒の再分布、またはそれらの材料が連続反応器を流れるときに生じる不活性混合の結果として生じ得る。
本方法のいくつかの実施形態では、重合反応のための出発材料は、１つ以上の単糖、１つ以上の二糖、またはそれらの組み合わせから選択される１つ以上のグリカン単位である。本方法のいくつかの実施形態では、重合反応のための出発材料は、フラノース糖及びピラノース糖から選択される１つ以上のグリカン単位である。本方法のいくつかの実施形態では、重合反応のための出発材料は、テトロース、ペントース、ヘキソース、またはヘプトースから選択される１つ以上のグリカン単位である。本方法のいくつかの実施形態では、重合反応のための出発材料は、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、及びラムノースから選択される１つ以上のグリカン単位であり、これらは全て、任意に、それらのＬ形態もしくはＤ形態のいずれか、アルファ配置もしくはベータ配置（二量体の場合）、及び／または適切な場合、デオキシ形態、ならびにそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、グリカン単位は、酢酸エステル、硫酸半エステル、リン酸エステル、もしくはピルビル環状アセタール基のうちの１つ以上で置換または誘導体化されるか、またはさもなければ、例えば、１つ以上のヒドロキシル基で誘導体化される。
本明細書に記載の方法で使用されるグリカン単位は、１つ以上の糖を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の糖は、単糖、二糖、及び三糖、またはそれらの任意の混合物から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の糖は、単糖、例えば、１つ以上のＣ５またはＣ６単糖である。いくつかの実施形態では、１つ以上の糖は、Ｃ５単糖である。他の実施形態では、１つ以上の糖は、Ｃ６単糖である。
いくつかの実施形態では、重合反応のための出発材料は、グリコールアルデヒド、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン、エリトロース、トレオース、エリトルロース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、リブロース、キシルロース、アロース、アルトロース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、マンノース、タロース、フルクトース、プシコース、ソルボース、タガトース、フコース、フクロース、ラムノース、マンノヘプツロース、セドヘプツロース、ノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、フルクトサミン、ガラクトサミン、グルコサミン、ソルビトール、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、及び乳酸を含む単糖及び他の炭水化物から選択される１つ以上のグリカン単位である。
いくつかの実施形態では、重合反応のための出発材料は、単糖から選択される１つ以上のグリカン単位である。いくつかの実施形態では、単糖は、グルコース、ガラクトース、フルクトース、フコース、マンノース、アラビノース、ラムノース、及びキシロースである。一実施形態では、グリカン単位は、グルコースではない。一実施形態では、グリカン単位は、ガラクトースではない。一実施形態では、グリカン単位は、フルクトースではない。一実施形態では、グリカン単位は、フコースではない。一実施形態では、グリカン単位は、マンノースではない。一実施形態では、グリカン単位は、アラビノースではない。一実施形態では、グリカン単位は、ラムノースではない。一実施形態では、グリカン単位は、キシロースではない。
いくつかの実施形態では、重合反応のための出発材料は、アカルビオシン、Ｎ−アセチルラクトサミン、アロラクトース、セロビオース、キトビオース、グラクトース−アルファ−１，３−ガラクトース、ゲンチオビオース、イソマルト、イソマルトース、イソマルツロース、コージビオース、ラクチトール、ラクトビオン酸、ラクトース、ラクツロース、ラミナリビオース、マルチトール、マルトース、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース、ネオヘスペリドース、ニゲロース、ロビノース、ルチノース、サンブビオース、ソホロース、スクラロース、スクロース、スクロース酢酸イソ酪酸エステル、オクタアセチルスクロース、トレハロース、ツラノース、ビシアノース、及びキシロビオースを含む二糖及び他の炭水化物から選択される１つ以上のグリカン単位である。
いくつかの実施形態では、重合反応のための出発材料は、アミノ糖、デオキシ糖、イミノ糖、糖酸、短鎖脂肪酸、及び糖アルコールから選択される１つ以上のグリカン単位である。
好適なグリカン単位としては、アミノ糖、例えば、アカルボース、Ｎ−アセチルエマンノサミン、Ｎ−アセチルムラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルエタロサミヌロニン酸（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｅｔａｌｏｓａｍｉｎｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アラビノピラノシル−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素、Ｄ−フルクトース−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ケトサミン、キダマイシン、マンノサミン、１Ｂ−メチルセレノ−Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、ムラミン酸、ムラミルジペプチド、ホスホリボシールアミン、ＰＵＧＮＡｃ、シアリル−ルイスＡ、シアリル−ルイスＸ、バリダマイシン、ボグリボース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコミサン、アスパルチルグルコサミン、バシリチオール、ダウノサミン、デソサミン、フルクトサミン、ガラクトサミン、グルコサミン、メグルミン、及びペロサミン等が挙げられる。
好適なグリカン単位としては、デオキシ糖、例えば、１−５−アヒドログルシトール、クラジノース、コリトース、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、３−デオキシグルカソン、デオキシリボース、ジデオキシヌクレオチド、ジギタロース、フルデオオキシグルコース、サルメントース、及びスルホキノボース等が挙げられる。
好適なグリカン単位としては、イミノ糖、例えば、カスタノスペルミン、１−デオキシノジリマイシン、イミノ糖、ミグリトール、ミグルスタット、及びスワインソニン等が挙げられる。
好適なグリカン単位としては、糖酸、例えば、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルタロサムヌロニン酸（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｔａｌｏｓａｍｎｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アルダル酸、アルドン酸、３−デオキシ−Ｄ−マンノ−オクト−２−ウロソニック酸、グルクロン酸、グルコサミンウロニック酸、グリセリン酸、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、イズロン酸、イソサッカリン酸、パンガミン酸、シアル酸、トレオン酸、ウロソニック酸、ウロニック酸、キシロン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ケトデオキシオクツルソニック酸、ガラクツロン酸、ガラクトサミヌロン酸、マンヌロン酸、マンノサミヌロン酸、酒石酸、粘液酸、糖酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、ヘキサン酸、フマル酸、マレイン酸、酪酸、クエン酸、グルコサミン酸、リンゴ酸、スクシンアミド酸、セバシン酸、及びカプリン酸等が挙げられる。
好適なグリカン単位としては、短鎖脂肪酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、イソブチル酸、吉草酸、及びイソ吉草酸等が挙げられる。
好適なグリカン単位としては、糖アルコール、例えば、メタノール、エチレングリコール、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、イジトール、ボレミトール、フシトール、イノシトール、マルトトリトール、マルトテトライトール、及びポリグリシトール等が挙げられる。
いくつかの実施形態では、グリカン単位は、塩（例えば、薬学的に許容される塩）、例えば、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタン硫酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩等として存在し得る。
本明細書に記載の方法で使用されるグリカン単位は、任意の商業的に既知の源から得られ得るか、または当該技術分野で既知の任意の方法に従って産生され得る。
反応条件
いくつかの実施形態では、グリカン単位及び触媒（例えば、ポリマー触媒または固体支持触媒）は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１６時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、もしくは少なくとも４８時間、または１〜２４時間、２〜１２時間、３〜６時間、１〜９６時間、１２〜７２時間、もしくは１２〜４８時間反応させられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従って産生されたグリカン調合剤の重合度（ＤＰ）は、反応時間によって調節され得る。例えば、いくつかの実施形態では、グリカン調合剤の重合度は、反応時間を増加させることによって増加する一方で、他の実施形態では、グリカン調合剤の重合度は、反応時間を減少させることによって減少する。
反応温度
いくつかの実施形態では、反応温度は、約２５℃〜約１５０℃の範囲で維持される。ある特定の実施形態では、温度は、約３０℃〜約１２５℃、約６０℃〜約１２０℃、約８０℃〜約１１５℃、約９０℃〜約１１０℃、約９５℃〜約１０５℃、または約１００℃〜１１０℃である。
グリカン単位の量
使用される溶媒の量に対する本明細書に記載の方法で使用されるグリカン単位の量は、反応率及び収率に影響を及ぼし得る。使用されるグリカン単位の量は、乾燥固形分によって特徴付けられ得る。ある特定の実施形態では、乾燥固形分は、乾燥重量に基づく割合としてのスラリーの全固形分を指す。いくつかの実施形態では、グリカン単位の乾燥固形分は、約５重量％〜約９５重量％、約１０重量％〜約８０重量％、約１５重量％〜約７５重量％、または約１５重量％〜約５０重量％である。
触媒の量
本明細書に記載の方法で使用される触媒の量は、例えば、グリカン単位のタイプ（複数可）の選択、グリカン単位の濃度、及び反応条件（例えば、温度、時間、及びｐＨ）を含むいくつかの要因に依存し得る。いくつかの実施形態では、触媒のグリカン単位（複数可）に対する重量比は、約０．０１ｇ／ｇ〜約５０ｇ／ｇ、約０．０１ｇ／ｇ〜約５ｇ／ｇ、約０．０５ｇ／ｇ〜約１．０ｇ／ｇ、約０．０５ｇ／ｇ〜約０．５ｇ／ｇ、約０．０５ｇ／ｇ〜約０．２ｇ／ｇ、または約０．１ｇ／ｇ〜約０．２ｇ／ｇである。
溶媒
ある特定の実施形態では、ポリマー触媒を使用したグリカン（例えば、オリゴ糖）の合成は、水性環境下で行われる。１つの好適な水性溶媒は、水である。一般に、より低い濃度のイオン性種を有する水が好ましく、かかるイオン性種がポリマー触媒の有効性を低下し得るためである。いくつかの実施形態では、水性溶媒が水である場合、この水は、１０％未満のイオン性種（例えば、ナトリウム、リン、アンモニウム、マグネシウムの塩）を有する。いくつかの実施形態では、水性溶媒が水である場合、この水は、少なくとも０．１メガオーム−センチメートル、少なくとも１メガオーム−センチメートル、少なくとも２メガオーム−センチメートル、少なくとも５メガオーム−センチメートル、または少なくとも１０メガオーム−センチメートルの抵抗率を有する。
水含有量
いくつかの実施形態では、水は、１つ以上のグリカン単位間に形成される各グリコシド結合（脱水反応）で産生される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、反応混合物中に存在する水の量及び／またはグリカン単位または触媒に対する水の比率をある期間にわたって監視することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、本方法は、反応混合物中に産生された水の少なくとも一部を除去すること（例えば、真空濾過等によって、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、または１００％のうちのいずれかを除去すること）をさらに含む。しかしながら、グリカン単位に対する水の量が反応条件及び使用される特定の触媒に基づいて調整され得ることを理解されたい。
当該技術分野で既知の任意の方法は、例えば、真空濾過、真空蒸留、加熱、及び／または蒸発等によって反応混合物中の水を除去するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、水を反応混合物中に含ませることを含む。
いくつかの態様では、酸性及びイオン性部分を有するグリカン単位及び触媒を合わせて、反応混合物を形成すること（水が反応混合物中に産生される）と、反応混合物中に産生された水の少なくとも一部を除去することとによって、グリカン調合剤を産生する方法が提供される。ある特定の変形例では、水の少なくとも一部が除去されて、反応混合物中の水含有量を９９重量％未満、９０重量％未満、８０重量％未満、７０重量％未満、６０重量％未満、５０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、または１重量％未満に維持する。
いくつかの実施形態では、産生されたグリカン調合剤の重合度は、反応混合物中に存在する水の濃度を調整または制御することによって調節され得る。例えば、いくつかの実施形態では、グリカン調合剤の重合度は、水濃度を減少させることによって増加する一方で、他の実施形態では、グリカン調合剤の重合度は、水濃度を増加させることによって減少する。いくつかの実施形態では、反応物の水含有量が反応中に調整されて、産生されたグリカン調合剤の重合度を調節する。
例えば、グリカン治療調合剤の大部分、例えば、約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％が、２〜２５、３〜２５、４〜２５、５〜２５、６〜２５、７〜２５、８〜２５、９〜２５、１０〜２５、２〜３０、３〜３０、４〜３０、５〜３０、６〜３０、７〜３０、８〜３０、９〜３０、または１０〜３０のＤＰを有する。
一例では、オーバーヘッド撹拌機及びジャケット付き短路凝縮器を装備した丸底フラスコに、乾燥重量で１〜５０％（１〜１０％、１〜２０％、１〜３０％、１〜４０％、１〜６０％、１〜７０％）の本明細書に記載の触媒のうちの１つ以上に加えて、１つ以上のグリカン単位が添加され得る。水または別の相溶性溶媒（０．１〜５当量、１〜５当量、１〜４当量、０．１〜４当量）が乾燥混合物に添加され得、スラリーが、選択された丸底フラスコの輪郭と可能な限り密に一致するようにサイズ決めされたへらを使用して低速（例えば、１０〜１００ｒｐｍ、５０〜２００ｒｐｍ、１００〜２００ｒｐｍ）で組み合わせされ得る。混合物は、１０〜１０００ｍｂａｒの真空圧下で、７０〜１８０℃（７０〜１６０℃、７５〜１６５℃、８０〜１６０℃）に加熱される。反応物は、水を反応物から常に除去しながら、３０分間〜６時間撹拌され得る。反応進行がＨＰＬＣによって監視され得る。
本明細書に記載の方法における１つ以上のグリカン単位の変換収率は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む、当該技術分野で既知の任意の好適な方法によって決定され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のグリカン単位を触媒と組み合わせた後の１超のＤＰを有するグリカン治療調合剤への変換収率（例えば、１つ以上のグリカン単位を触媒と組み合わせた後の２、３、４、８、１２、２４、または４８時間時点で）は、約５０％超（例えば、約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％超）である。いくつかの実施形態では、１つ以上のグリカン単位を触媒と組み合わせた後の２超のＤＰを有するグリカン治療調合剤への変換収率（例えば、１つ以上のグリカン単位を触媒と組み合わせた後の２、３、４、８、１２、２４、または４８時間時点で）は、３０％超（例えば、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％超）である。いくつかの実施形態では、１つ以上のグリカン単位を触媒と組み合わせた後の３超のＤＰを有するグリカン治療調合剤への変換収率（例えば、１つ以上のグリカン単位を触媒と組み合わせた後の２、３、４、８、１２、２４、または４８時間時点で）は、３０％超（例えば、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％超）である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、１つ以上のグリカン単位をポリマー触媒と組み合わせた後の重合度（ＤＰ）分布（例えば、１つ以上のグリカン単位を触媒と組み合わせた後の２、３、４、８、１２、２４、または４８時間時点で）は、ＤＰ２＝０％〜４０％、例えば、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、もしくは２％未満、または１０％〜３０％もしくは１５％〜２５％、ＤＰ３＝０％〜２０％、例えば、１５％未満、１０％未満、５％未満、または５％〜１５％、及びＤＰ４＋＝１５％超、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、または１５％〜７５％、２０％〜４０％、もしくは２５％〜３５％である。
本プロセスによって得られた固体塊は、およそ５０Ｂｒｉｘ（１００ｇの溶液当たりの糖のグラム量）の溶液を作製するのに十分な体積の水中に溶解され得る。溶解が完了すると、固体触媒が濾過によって除去され得る。治療グリカンを含む溶液は、例えば、回転蒸発によって、約５０〜７５Ｂｒｉｘに濃縮され得る。いくつかの実施形態では、治療グリカンを含む溶液は、約５０〜６０Ｂｒｉｘ、６０〜７０Ｂｒｉｘ、７０〜８０Ｂｒｉｘ、５５〜６５Ｂｒｉｘ、６５〜７５Ｂｒｉｘ、または７５〜８５Ｂｒｉｘに濃縮され得る。いくつかの実施形態では、治療グリカンを含む溶液は、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または約８５Ｂｒｉｘに濃縮され得る。任意に、有機溶媒が使用されてもよく、水非混和性溶媒が二相抽出によって除去されてもよく、水混和性溶媒が、例えば、回転蒸発によって濃縮ステップと同時に除去されてもよい。
さらなる加工ステップ
任意に、産生されたグリカン調合剤は、さらなる加工ステップを経てもよい。さらなる加工ステップは、例えば、精製ステップを含み得る。精製ステップは、例えば、分離、希釈、濃縮、濾過、脱塩、またはイオン交換、クロマトグラフ分離、または脱色、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。
脱色
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、脱色ステップをさらに含む。産生されたグリカン調合剤は、例えば、吸収剤、活性炭、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換樹脂を使用して）、水素化、及び／または濾過（例えば、精密濾過）での処理を含む、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して脱色ステップを経てもよい。
ある特定の実施形態では、産生されたグリカン調合剤は、色吸収材料と特定の温度で、特定の濃度で、かつ／または特定の期間にわたって接触する。いくつかの実施形態では、グリカン調合剤と接触する色吸収種の質量は、グリカン調合剤の質量の５０％未満、グリカン調合剤の質量の３５％未満、グリカン調合剤の質量の２０％未満、グリカン調合剤の質量の１０％未満、グリカン調合剤の質量の５％未満、グリカン調合剤の質量の２％未満、またはグリカン調合剤の質量の１％未満である。
いくつかの実施形態では、グリカン調合剤は、色吸収材料と接触する。ある特定の実施形態では、グリカン調合剤は、色吸収材料と１０時間未満、５時間未満、１時間未満、または３０分間未満接触する。特定の一実施形態では、グリカン調合剤は、色吸収材料と１時間接触する。
ある特定の実施形態では、グリカン調合剤は、色吸収材料と約２０〜１００摂氏温度、約３０〜８０摂氏温度、約４０〜８０摂氏温度、または約４０〜６５摂氏温度で接触する。特定の一実施形態では、グリカン調合剤は、色吸収材料と約５０摂氏温度で接触する。
ある特定の実施形態では、色吸収材料は、活性炭である。一実施形態では、色吸収材料は、粉末活性炭である。他の実施形態では、色吸収材料は、イオン交換樹脂である。一実施形態では、色吸収材料は、塩化物形態の強塩基カチオン交換樹脂である。別の実施形態では、色吸収材料は、架橋ポリスチレンである。さらに別の実施形態では、色吸収材料は、架橋ポリアクリレートである。ある特定の実施形態では、色吸収材料は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＦＰＡ９１、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＦＰＡ９８、Ｄｏｗｅｘ ２２、Ｄｏｗｅｘ Ｍａｒａｔｈｏｎ ＭＳＡ、またはＤｏｗｅｘ Ｏｐｔｉｐｏｒｅ ＳＤ−２である。
イオン交換／脱塩（脱鉱物）
いくつかの実施形態では、グリカン調合剤は、塩、鉱物、及び／または他のイオン性種を除去するための材料と接触する。ある特定の実施形態では、グリカン調合剤は、アニオン／カチオン交換カラム対に流される。一実施形態では、アニオン交換カラムは、弱塩基交換樹脂を水酸化物の形態で含有し、カチオン交換カラムは、強酸交換樹脂をプロトン化形態で含有する。
分離及び濃縮
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、産生されたグリカン調合剤を単離することをさらに含む。ある特定の変形例では、グリカン調合剤の単離は、例えば、遠心分離、濾過（例えば、真空濾過、膜濾過）、及び重力沈降を含む、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して、グリカン調合剤の少なくとも一部を触媒の少なくとも一部から分離することを含む。いくつかの実施形態では、グリカン調合剤の単離は、例えば、濾過（例えば、膜濾過）、クロマトグラフィー（例えば、クロマトグラフ分画）、差次的溶解性、及び遠心分離（例えば、分画遠心分離）を含む、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して、グリカン調合剤の少なくとも一部を任意の未反応グリカン単位の少なくとも一部から分離することを含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、濃縮ステップをさらに含む。例えば、単離されたグリカン調合剤は、蒸発（例えば、真空蒸発）を経て、濃縮されたグリカン調合剤を産生する。他の実施形態では、単離されたグリカン調合剤は、噴霧乾燥ステップを経て、粉末グリカン調合剤を産生する。ある特定の実施形態では、単離されたグリカン調合剤は、蒸発ステップ及び噴霧乾燥ステップの両方を経る。
分画
いくつかの実施形態では、一連の重合度を呈する多分散性のグリカン治療調合剤（例えば、オリゴ糖）が作製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、分画ステップをさらに含む。グリカン種（例えば、オリゴ糖）は、例えば、高速液体クロマトグラフィー、吸着／脱離（例えば、低圧活性炭クロマトグラフィー）、または濾過（例えば、限外濾過または透析濾過）を含む、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して、分子量によって分離され得る。ある特定の実施形態では、グリカン種は、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、または９８％超の短い（約ＤＰ１〜２）、中程度（約ＤＰ３−１０）、長い（約ＤＰ１１−１８）、または非常に長い（約ＤＰ＞１８）種を表すプールに分離される。
ある特定の実施形態では、グリカン種は、炭素質材料に吸着され、その後、１％、５％、１０％、２０％、５０％、または１００％の濃度でその材料を水中有機溶媒混合物で洗浄して画分を脱離させることによって分画される。一実施形態では、吸着材料は、活性炭である。別の実施形態では、吸着材料は、活性炭と、体積もしくは重量で５％、１０％、２０％、３０％、４０％、もしくは５０％部分での珪藻土またはＣｅｌｉｔｅ ５４５等の増量剤との混合物である。
さらなる実施形態では、グリカン種は、高速液体クロマトグラフィーシステムへの通過によって分離される。ある特定の変形例では、グリカン種は、ゲル浸透及びゲル濾過を含む、イオン親和性クロマトグラフィー、親水性相互作用クロマトグラフィー、またはサイズ排除クロマトグラフィーによって分離される。
他の実施形態では、低分子量材料は、濾過方法によって除去される。ある特定の変形例では、低分子量材料は、透析、限外濾過、透析濾過、または接線流濾過によって除去され得る。ある特定の実施形態では、濾過は、静的透析管装置内で行われる。他の実施形態では、濾過は、動的流動濾過システム内で行われる。他の実施形態では、濾過は、遠心分離力駆動型濾過カートリッジ内で行われる。
グリカン治療調合剤の特徴
本明細書に記載のグリカン治療剤は、オリゴ糖及び／または多糖（本明細書で「オリゴ糖」と称される）を含み得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、ホモマー、オリゴマー、またはポリマー（例えば、ホモグリカン）を含み、オリゴマーまたはポリマー中の全てのグリカン単位は、同じタイプのものである。ホモポリマーを含むグリカン治療剤は、単一または複数のグリコシド結合タイプを介して一緒に結合している単糖を含み得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、ヘテロマー、オリゴマー、またはポリマー（例えば、ヘテログリカン）を含み、２つ以上のタイプのグリカン単位が存在する。ヘテロポリマーを含むグリカン治療剤は、単一または複数のグリコシド結合タイプを介して一緒に結合しているはっきりと異なるタイプの単糖を含み得る。
いくつかの実施形態では、加水分解を使用して、本明細書に記載のグリカンを産生するのに好適な構成グリカン単位を生成することができる。一実施形態では、グリカン単位は、単糖である。単糖は、多くの異なる形態、例えば、配座異性体、環状形態、非環状形態、立体異性体、互変異性体、アノマー、及び異性体で存在し得る。
重合度
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％が、少なくとも５で３０未満のグリカン単位のＤＰを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位のＤＰを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％が、少なくとも３で２５未満のグリカン単位のＤＰを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％が、少なくとも８で３０未満のグリカン単位のＤＰを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％が、少なくとも１０で３０未満のグリカン単位のＤＰを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％が、３、４、５、６、７、８〜１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０グリカン単位のＤＰを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％が、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９〜２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０グリカン単位のＤＰを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％が、３、４、５、６、７、８、９、１０〜２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８グリカン単位のＤＰを有する。
一実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも３で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有する。一実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも５で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有する。一実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも３で２５未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有する。
一実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％が、少なくとも２のＤＰを有する。一実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％が、少なくとも３のＤＰを有する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．８％、もしくは少なくとも９９．９％、またはさらに１００％が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または少なくとも１２のグリカン単位で、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１９、１８、１７、１６未満、または１５未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するグリカン治療調合剤が提供される。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．８％、もしくは少なくとも９９．９％、またはさらに１００％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位、少なくとも５で３０未満のグリカン単位、または少なくとも８で３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するグリカン治療調合剤が提供される。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％が、約ＤＰ５、ＤＰ６、ＤＰ７、ＤＰ８、ＤＰ９、ＤＰ１０、ＤＰ１１、ＤＰ１２、ＤＰ１３、ＤＰ１４、またはＤＰ１５の平均重合度（ＤＰ）を有する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤が提供される。グリカン治療調合剤の少なくとも５０％、６０％、７０％、または８０％が、少なくとも３で３０未満のグリカン単位、または少なくとも５で２５未満のグリカン単位の重合度を有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の平均ＤＰは、約ＤＰ７〜ＤＰ９または約ＤＰ６〜ＤＰ１０である。いくつかの実施形態では、これらのグリカン治療調合剤は、０．８：１〜５：１または１：１〜４：１のアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合比を含む。いくつかの実施形態では、分画された調合剤は、約０．０１〜約０．２または約０．０５〜０．１の平均分岐度を有する。
一実施形態では、約３〜１０のＤＰを有する少なくとも８５％、９０％、または少なくとも９５％の中程度の長さの種を含む多分散性の分画されたグリカン治療調合剤が提供される。一実施形態では、約１１〜１８のＤＰを有する少なくとも８５％、９０％、または少なくとも９５％の長い種を含む多分散性の分画されたグリカン治療調合剤が提供される。一実施形態では、約１８〜３０のＤＰを有する少なくとも８５％、９０％、または少なくとも９５％の非常に長い種を含む多分散性の分画されたグリカン治療調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、中程度、長い、及び非常に長い分画された調合剤は、０．８：１〜５：１または１：１〜４：１のアルファ−グリコシド結合対ベータ−グリコシド結合比を含む。いくつかの実施形態では、分画された調合剤は、約０．０１〜約０．２または約０．０５〜０．１の平均分岐度を有する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤の約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または約９７％が、約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００ｇ／ｍｏｌで、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３１００、３２００、３３００、３４００、３５００、３６００、３７００、３８００、３９００、４０００、４１００、４２００、４３００、４４００、４５００、４６００、４７００、４８００、４９００、及び５０００ｇ／ｍｏｌ未満の平均分子量を有する。
分岐度
いくつかの実施形態では、グリカン調合剤（例えば、オリゴ糖）は、線形から高度分岐の構造に及ぶ。非分岐グリカンは、アルファ−結合のみまたはベータ−結合のみを含み得る。非分岐グリカンは、少なくとも１つのアルファ−結合及び少なくとも１つのベータ−結合を含み得る。分岐グリカンは、分岐を形成するためにアルファ−グリコシド結合またはベータ−グリコシド結合を介して結合している少なくとも１つのグリカン単位を含み得る。分岐率または分岐度（ＤＢ）は、約２単位毎、３単位毎、４単位毎、５単位毎、６単位毎、７単位毎、８単位毎、９単位毎、１０単位毎、１５個単位毎、２０単位毎、２５単位毎、３０単位毎、３５単位毎、４０単位毎、４５単位毎、５０単位毎、６０単位毎、または７０単位毎に少なくとも１つの分岐点を含むように変動し得る。例えば、動物グリコーゲンは、およそ１０単位毎に１つの分岐点を含む。
いくつかの実施形態では、調合剤が分岐グリカン混合物を含み、かつ平均分岐度（ＤＢ、１残基当たりの分岐点）が０、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、０．９５、０．９９、１、または２であるグリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、平均分岐度が少なくとも０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、または少なくとも０．４であるグリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、平均分岐度が約０．０１〜０．１、０．０１〜０．２、０．０１〜０．３、０．０１〜０．４、または０．０１〜０．５であるグリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、平均分岐度が約０．０５〜０．１、０．０５〜０．２、０．０５〜０．３、０．０５〜０．４、または０．０５〜０．５であるグリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、平均分岐度が約０．１〜０．２、０．１〜０．３、０．１〜０．４、または０．１〜０．５であるグリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、平均分岐度が０ではないグリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、平均分岐度が少なくとも０．１で０．４未満ではないか、または少なくとも０．２で０．４未満ではないグリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、線形グリカンを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、分岐構造または分岐重複（ｂｒａｎｃｈ−ｏｎ−ｂｒａｎｃｈ）構造を呈するグリカン、例えば、分岐グリカン（例えば、分岐オリゴ糖及び／または分岐多糖等）を含む。
いくつかの実施形態では、平均分岐度（ＤＢ）が０ではないが、少なくとも０．０１、０．０５、０．１、または少なくとも０．２であるか、または約０．０１〜約０．２または約０．０５及び０．１の範囲であるグリカン治療剤の調合剤が提供される。
グリコシド結合
２つのグリカン単位間の結合（複数可）は、例えば、同義に使用される１，４、１−＞４、または（１−４）として表され得、本明細書で１つ以上の糖（例えば、単糖、二糖糖）を含む化合物のグリコシド結合（複数可）と称される。単糖は、環状形態（例えば、ピラノースまたはフラノース形態）であり得る。例えば、ラクトースは、アセタール酸素架橋がベータ−配向である、ベータ（１−４）結合によって結合しているガラクトース及びグルコースの環状形態から成る二糖である。
グリカン治療剤の調合剤に見られる個々のグリカン単位間の結合（複数可）は、アルファ１−＞２、アルファ１−＞３、アルファ１−＞４、アルファ１−＞６、アルファ２−＞１、アルファ２−＞３、アルファ２−＞４、アルファ２−＞６、ベータ１−＞２、ベータ１−＞３、ベータ１−＞４、ベータ１−＞６、ベータ２−＞１、ベータ２−＞３、ベータ２−＞４、及びベータ２−＞６のうちの１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上等）を含み得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、１−＞５グリコシド結合及び１−＞６グリコシド結合からなる群から選択されるアルファ−グリコシド結合及びベータ−グリコシド結合の両方を含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも２つまたは少なくとも３つのアルファ及びベータ１−＞２グリコシド結合、アルファ及びベータ１−＞３グリコシド結合、アルファ及びベータ１−＞４グリコシド結合、アルファ及びベータ１−＞５グリコシド結合、及び／またはアルファ及びベータ１−＞６グリコシド結合を含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、アルファ−結合のみを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、ベータ−結合のみを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、アルファ−結合とベータ−結合との混合物を含む。
いくつかの実施形態では、調合剤中のアルファ−グリコシド結合：ベータ−グリコシド結合比は、約０．１：１、０．２：１、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１．２：１、１．５：１、１．７：１、２：１、２．２：１、２．５：１、２．７：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、または約１０：１である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、約０．８：１、１：１、２：１、３：１、４：１、もしくは５：１の調合剤中のアルファ−グリコシド結合：ベータ−グリコシド結合比を含むか、または約０．８：１〜約５：１もしくは約１：１〜約４：１の範囲である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤（例えば、オリゴ糖）は、任意にそれぞれの他の配置の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％を含む、実質的に全てのアルファ−配置またはベータ−配置グリカン単位を含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、アルファ−グリコシド結合を有する少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、少なくとも９９．９％、またはさらに１００％のグリカンを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、ベータ−グリコシド結合を有する少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、少なくとも９９．９％、またはさらに１００％のグリカンを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または少なくとも８５％のグリカンがアルファ−グリコシド結合であるグリコシド結合を有し、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または少なくとも８５％のグリカンがベータ−グリコシド結合であるグリコシド結合を有し、アルファ−グリコシド結合及びベータ−グリコシド結合の割合が１００％を超えないグリカン治療剤の調合剤が提供される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、少なくとも９９．９％、またはさらに１００％のグリカングリコシド結合が１−＞２グリコシド結合、１−＞３グリコシド結合、１−＞４グリコシド結合、及び１−＞６グリコシド結合のうちの１つ以上であるグリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、少なくとも２０％、または２５％の各グリカングリコシド結合が１−＞２、１−＞３、１−＞４、及び１−＞６グリコシド結合であるグリカン治療剤の調合剤が提供される。任意に、グリカン治療剤の調合剤は、アルファ２−＞１、アルファ２−＞３、アルファ２−＞４、アルファ２−＞６、ベータ２−＞１、ベータ２−＞３、ベータ２−＞４、及びベータ２−＞６グリコシド結合からなる群から選択される少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または少なくとも８５％のグリカングリコシド結合をさらに含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、アルファ１−＞２及びアルファ１−＞３、アルファ１−＞２及びアルファ１−＞４、アルファ１−＞２及びアルファ１−＞６、アルファ１−＞２及びベータ１−＞２、アルファ１−＞２及びベータ１−＞３、アルファ１−＞２及びベータ１−＞４、アルファ１−＞２及びベータ１−＞６、アルファ１−＞３及びアルファ１−＞４、アルファ１−＞３及びアルファ１−＞６、アルファ１−＞３及びベータ１−＞２、アルファ１−＞３及びベータ１−＞３、アルファ１−＞３及びベータ１−＞４、アルファ１−＞３及びベータ１−＞６、アルファ１−＞４及びアルファ１−＞６、アルファ１−＞４及びベータ１−＞２、アルファ１−＞４及びベータ１−＞３、アルファ１−＞４及びベータ１−＞４、アルファ１−＞４及びベータ１−＞６、アルファ１−＞６及びベータ１−＞２、アルファ１−＞６及びベータ１−＞３、アルファ１−＞６及びベータ１−＞４、アルファ１−＞６及びベータ１−＞６、ベータ１−＞２及びベータ１−＞３、ベータ１−＞２及びベータ１−＞４、ベータ１−＞２及びベータ１−＞６、ベータ１−＞３及びベータ１−＞４、ベータ１−＞３及びベータ１−＞６、ならびにベータ１−＞４及びベータ１−＞６からなる群から選択される少なくとも２つのグリコシド結合を有するグリカンを含む。
同じまたは異なる側鎖であり得る側鎖を含む分岐グリカン治療剤（例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、０．９５、０．９９、１、または２のＤＢを有するもの）を含む調合剤について、側鎖は、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−６）、（２−３）、（２−６）等の１つ以上のベータ結合及びアルファ−結合または他の好適な結合を介して主鎖に結合し得る。
グリカン単位
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのグリカン単位がＬ形態の糖であるグリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのグリカン単位がＤ形態の糖であるグリカンの調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、グリカン単位がＬ形態またはＤ形態の糖（それらが天然に存在するか、またはより一般的である（例えば、Ｄ−グルコース、Ｄ−キシロース、Ｌ−アラビノース）場合）であるグリカンの調合剤が提供される。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤（例えば、オリゴ糖）の調合剤は、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１４、１：１６、１：１８、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、１：５５、１：６０、１：６５、１：７０、１：７５、１：８０、１：８５、１：９０、１：１００、１：１５０のＬ形態：Ｄ形態またはＤ形態：Ｌ形態等の所望の比率のＬ形態及びＤ形態のグリカン単位の所望の混合物を含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、任意に約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％のそれぞれの他の形態を含む、実質的に全てのＬ形態またはＤ形態のグリカン単位を有するグリカンを含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのグリカン単位がジオース、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、またはヘプトースである。グリカン治療剤の調合剤が提供される。任意に、グリカンの形成に関与するグリカン単位が変動する。単糖グリカン単位の例としては、ヘキソース、例えば、グルコース、ガラクトース、及びフルクトース、ならびにペントース、例えば、キシロースが挙げられる。単糖グリカン単位は、非環状（開鎖）形態で存在し得る。同じ分子グラフを有する開鎖単糖は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。単糖は、カルボニル基と同じ分子のヒドロキシルのうちの１つとの間の求核付加反応により環状形態でも存在し得る。この反応により、１つの架橋酸素原子によって閉鎖された炭素原子の環が作製される。これらの環状形態では、環は、通常、５個の原子（フラノース）または６個の原子（ピラノース）を有する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤（例えば、オリゴ糖）の調合剤は、２つ以上のペントース（例えば、アラビノース及びキシロース）の任意の混合物及び２つ以上のヘキソース（例えば、グルコース及びガラクトース）の混合物を含む、ジオース、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、またはヘプトースの混合物等の異なる単糖グリカン単位の所望の混合物を、任意の所望の比率で、例えば、任意の２つのグリカン単位の場合、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１４、１：１６、１：１８、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、１：５５、１：６０、１：６５、１：７０、１：７５、１：８０、１：８５、１：９０、１：１００、１：１５０等、任意の３つのグリカン単位の場合、１：１：１、１：２：１、１：３：１、１：４：１、１：５：１、１：６：１、１：７：１、１：８：１、１：９：１、１：１０：１、１：１２：１、１：１４：１、１：１６：１、１：１８：１、１：２０：１、１：１：２、１：２：２、１：３：２、１：４：２、１：５：２、１：６：２、１：７：２、１：８：２、１：９：２、１：１０：２、１：１：３、１：２：３、１：３：３、１：４：３、１：５：３、１：６：３、１：７：３、１：８：３、１：９：３、１：１０：３、１：１：４、１：２：４、１：３：４、１：４：４、１：５：４、１：６：４、１：７：４、１：８：４、１：９：４、１：１０：４、１：１：５、１：２：５、１：３：５、１：４：５、１：５：５、１：６：５、１：７：５、１：８：５、１：９：５、１：１０：５等、任意の４つのグリカン単位の場合、１：１：１：１、１：２：２：１、１：３：２：１、１：４：２：１、１：５：２：１、１：６：２：１、１：７：２：１、１：８：２：１、１：９：２：１、１：１０：２：１、１：１：１：２、１：２：２：２、１：３：２：２、１：４：２：２、１：５：２：２、１：６：２：２、１：７：２：２、１：８：２：２、１：９：２：２、１：１０：２：２等、任意の５つのグリカン単位の場合、１：１：１：１：１、１：２：２：１：１等、任意の６つのグリカン単位の場合、１：１：１：１：１：１、１：１：１：１：１：２等、任意の７つのグリカン単位の場合、１：１：１：１：１：１：１、１：１：１：１：１：１：２等で含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、例えば、ｉ）グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、及びラムノースから選択される単糖から選択される１つ以上のグリカン単位、ｉｉ）アカルビオシン、Ｎ−アセチルラクトサミン、アロラクトース、セロビオース、キトビオース、グラクトース−アルファ−１，３−ガラクトース、ゲンチオビオース、イソマルト、イソマルトース、イソマルツロース、コージビオース、ラクチトール、ラクトビオン酸、ラクトース、ラクツロース、ラミナリビオース、マルチトール、マルトース、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース、ネオヘスペリドース、ニゲロース、ロビノース、ルチノース、サンブビオース、ソホロース、スクラロース、スクロース、スクロース酢酸イソ酪酸エステル、オクタアセチルスクロース、トレハロース、ツラノース、ビシアノース、及びキシロビオースから選択される二糖から選択される１つ以上のグリカン単位、ｉｉｉ）アカルボース、Ｎ−アセチルエマンノサミン、Ｎ−アセチルムラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルエタロサミヌロニン酸、アラビノピラノシル−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素、Ｄ−フルクトース−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、ケトサミン、キダマイシン、マンノサミン、１Ｂ−メチルセレノ−Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、ムラミン酸、ムラミルジペプチド、ホスホリボシールアミン、ＰＵＧＮＡｃ、シアリル−ルイスＡ、シアリル−ルイスＸ、バリダマイシン、ボグリボース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコミサン、アスパルチルグルコサミン、バシリチオール、ダウノサミン、デソサミン、フルクトサミン、ガラクトサミン、グルコサミン、メグルミン、及びペロサミンから選択されるアミノ糖から選択される１つ以上のグリカン単位、ｉｖ）１−５−アヒドログルシトール、クラジノース、コリトース、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、３−デオキシグルカソン、デオキシリボース、ジデオキシヌクレオチド、ジギタロース、フルデオオキシグルコース、サルメントース、及びスルホキノボースから選択されるデオキシ糖から選択される１つ以上のグリカン単位、ｖ）イミノ糖、例えば、カスタノスペルミン、１−デオキシノジリマイシン、イミノ糖、ミグリトール、ミグルスタット、及びスワインソニンから選択されるイミノ糖から選択される１つ以上のグリカン単位、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルタロサムヌロニン酸、アルダル酸、アルドン酸、３−デオキシ−Ｄ−マンノ−オクト−２−ウロソニック酸、グルクロン酸、グルコサミンウロニック酸、グリセリン酸、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、イズロン酸、イソサッカリン酸、パンガミン酸、シアル酸、トレオン酸、ウロソニック酸、ウロニック酸、キシロン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ケトデオキシオクツルソニック酸、ガラクツロン酸、ガラクトサミヌロン酸、マンヌロン酸、マンノサミヌロン酸、酒石酸、粘液酸、糖酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、ヘキサン酸、フマル酸、マレイン酸、酪酸、クエン酸、グルコサミン酸、リンゴ酸、スクシンアミド酸、セバシン酸、及びカプリン酸から選択される糖酸から選択される１つ以上のグリカン単位、ｖｉ）ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、及びイソ吉草酸から選択される短鎖脂肪酸から選択される１つ以上のグリカン単位、ならびにｖｉｉ）メタノール、エチレングリコール、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、イジトール、ボレミトール、フシトール、イノシトール、マルトトリトール、マルトテトライトール、及びポリグリシトールから選択される糖アルコールから選択される１つ以上のグリカン単位の混合物等の、２つ、３つ、４つ、または５つの異なるグリカン単位の所望の混合物を含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）、例えば、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタン硫酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩等で存在するグリカン単位または複数のグリカン単位を含む。
例示のグリカンは、単量体糖成分を表す３文字の後に単量体が構成する材料の割合を反映する１００のうちの１つの番号が続くコードによって記載される。したがって、「ｇｌｕ１００」とは、１００％Ｄ−グルコース（グリカン単位）入力から生成されたグリカンに属するものと見なされ、「ｇｌｕ５０ｇａｌ５０」は、５０％Ｄ−グルコース及び５０％Ｄ−ガラクトース（グリカン単位）入力から、または、あるいはラクトース二量体（グリカン単位）入力から生成されたグリカンに属するものと見なされる。本明細書で使用されるとき、ｘｙｌは、Ｄ−キシロースであり、ａｒａは、Ｌ−アラビノースであり、ｇａｌは、Ｄ−ガラクトースであり、ｇｌｕは、Ｄ−グルコースであり、ｒｈａは、Ｌ−ラムノースであり、ｆｕｃは、Ｌ−フコースであり、ｍａｎは、Ｄ−マンノースであり、ｓｏｒは、Ｄ−ソルビトールであり、ｇｌｙは、Ｄ−グリセロールであり、ｎｅｕは、ＮＡｃ−ノイラミン酸である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、上述のｉ）〜ｖｉｉ）から選択される１つのグリカン単位Ａを含み、グリカン単位Ａは、１００％のグリカン単位入力を含む。例えば、いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、ホモグリカンｘｙｌ１００、ｒｈａ１００、ａｒａ１００、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、及びｍａｎ１００から選択される。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、ホモグリカンｆｕｃ１００及びｆｒｕ１００から選択される。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、ｍａｎ１００を含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、独立して上述のｉ）〜ｖｉｉ）から選択される２つのグリカン単位Ａ及びＢの混合物を含み、Ａ及びＢは、同じまたは異なる群ｉ）〜ｖｉｉ）から選択され得、Ａ及びＢは、任意の所望の比率（例えば、１００％を超えない、１〜９９％Ａ及び９９〜１％Ｂのいずれか）で選択され得る。
例えば、いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、ヘテログリカンａｒａ５０ｇａｌ５０、ｘｙｌ７５ｇａｌ２５、ａｒａ８０ｘｙｌ２０、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、ａｒａ５０ｘｙｌ５０、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ６０ｍａｎ４０、ｍａｎ６０ｇｌｕ４０、ｍａｎ８０ｇｌｕ２０、ｇａｌ７５ｘｙｌ２５、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｍａｎ６２ｇｌｕ３８、ならびにハイブリッドグリカンｇｌｕ９０ｓｏｒ１０及びｇｌｕ９０ｇｌｙ１０から選択される。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、独立して上述のｉ）〜ｖｉｉ）から選択される３つのグリカン単位Ａ、Ｂ、及びＣの混合物を含み、Ａ、Ｂ、及びＣは、同じまたは異なる群ｉ）〜ｖｉｉ）から選択され得、Ａ、Ｂ、及びＣは、任意の所望の比率（例えば、１００％を超えない、１〜９９％Ａ、１〜９９％Ｂ、１〜９９％Ｃのいずれか）で選択され得る。
例えば、いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、ヘテログリカンｘｙｌ７５ｇｌｕ１２ｇａｌ１２、ｘｙｌ３３ｇｌｕ３３ｇａｌ３３、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、及びハイブリッドグリカンｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｎｅｕ３３から選択される。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、独立して上述のｉ）〜ｖｉｉ）から選択される４つのグリカン単位Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの混合物を含み、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、同じまたは異なる群ｉ）〜ｖｉｉ）から選択され得、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、任意の所望の比率（例えば、１００％を超えない、１〜９９％Ａ、１〜９９％Ｂ、１〜９９％Ｃ、１〜９９％Ｄのいずれか）で選択され得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、独立して上述のｉ）〜ｖｉｉ）から選択される５つのグリカン単位Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの混合物を含み、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥは、同じまたは異なる群ｉ）〜ｖｉｉ）から選択され得、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥは、任意の所望の比率（例えば、１００％を超えない、１〜９９％Ａ、１〜９９％Ｂ、１〜９９％Ｃ、１〜９９％Ｄ、１〜９９％Ｅのいずれか）で選択され得る。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのグリカン単位がグルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、及びラムノースからなる群から選択されるグリカン治療剤の調合剤が提供される。一実施形態では、グリカン単位は、グルコースではない。一実施形態では、グリカン単位は、ガラクトースではない。一実施形態では、グリカン単位は、フルクトースではない。一実施形態では、グリカン単位は、フコースではない。一実施形態では、グリカン単位は、マンノースではない。一実施形態では、グリカン単位は、アラビノースではない。一実施形態では、グリカン単位は、ラムノースではない。一実施形態では、グリカン単位は、キシロースではない。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、例えば、グルコース及びガラクトース、グルコース及びアラビノース、グルコース及びマンノース、グルコース及びフルクトース、グルコース及びキシロース、グルコース及びフコース、グルコース及びラムノース、ガラクトース及びアラビノース、ガラクトース及びマンノース、ガラクトース及びフルクトース、ガラクトース及びキシロース、ガラクトース及びフコース、及びガラクトース及びラムノース、アラビノース及びマンノース、アラビノース及びフルクトース、アラビノース及びキシロース、アラビノース及びフコース、及びアラビノース及びラムノース、マンノース及びフルクトース、マンノース及びキシロース、マンノース及びフコース、及びマンノース及びラムノース、フルクトース及びキシロース、フルクトース及びフコース、及びフルクトース及びラムノース、キシロース及びフコース、キシロース及びラムノース、ならびにフコース及びラムノース等の混合物等の、２つの異なる単糖グリカン単位の所望の混合物を、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１４、１：１６、１：１８、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、１：５５、１：６０、１：６５、１：７０、１：７５、１：８０、１：８５、１：９０、もしくは１：１００の比率で、またはそれらの逆の比率で含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤（例えば、オリゴ糖）は、例えば、グルコース含有グリカン治療調合剤、グルコース、ガラクトース、及びアラビノース；グルコース、ガラクトース、及びマンノース；グルコース、ガラクトース、及びフルクトース；グルコース、ガラクトース、及びキシロース；グルコース、ガラクトース、及びフコース；グルコース、ガラクトース、及びラムノース；グルコース、アラビノース、及びマンノース；グルコース、アラビノース、及びフルクトース；グルコース、アラビノース、及びキシロース；グルコース、アラビノース、及びフコース；グルコース、アラビノース、及びラムノース；グルコース、マンノース、及びフルクトース；グルコース、マンノース、及びキシロース；グルコース、マンノース、及びフコース；グルコース、マンノース、ラムノース；グルコース、フルクトース、及びキシロース；グルコース、フルクトース、及びフコース；グルコース、フルクトース、及びラムノース；グルコース、フコース、及びラムノース等の混合物等の、３つの異なる単糖グリカン単位の所望の混合物を、例えば、１：１：１、１：２：１、１：３：１、１：４：１、１：５：１、１：６：１、１：７：１、１：８：１、１：９：１、１：１０：１、１：１２：１、１：１４：１、１：１６：１、１：１８：１、１：２０：１、１：１：２、１：２：２、１：３：２、１：４：２、１：５：２、１：６：２、１：７：２、１：８：２、１：９：２、１：１０：２、１：１：３、１：２：３、１：３：３、１：４：３、１：５：３、１：６：３、１：７：３、１：８：３、１：９：３、１：１０：３、１：１：４、１：２：４、１：３：４、１：４：４、１：５：４、１：６：４、１：７：４、１：８：４、１：９：４、１：１０：４、１：１：５、１：２：５、１：３：５、１：４：５、１：５：５、１：６：５、１：７：５、１：８：５、１：９：５、１：１０：５等の比率で含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのグリカン単位がフラノース糖であるグリカン治療剤の調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのグリカン単位がピラノース糖であるグリカンの調合剤が提供される。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、フラノース糖とピラノース糖との混合物を含む。いくつかの実施形態では、調合剤中のフラノース糖：ピラノース糖の比率は、約０．１：１、０．２：１、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１．２：１、１．５：１、１．７：１、２：１、２．２：１、２．５：１、２．７：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、または約１０：１である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤（例えば、オリゴ糖）は、フラノース糖とピラノース糖との所望の混合物を、例えば、所望の比率、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１４、１：１６、１：１８、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、１：５０、１：５５、１：６０、１：６５、１：７０、１：７５、１：８０、１：８５、１：９０、１：１００、１：１５０のフラノース：ピラノースまたはピラノース：フラノースで含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、任意にそれぞれの他の糖の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％を含む、実質的に全てのフラノース糖またはピラノース糖を含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、実質的に全てのピラノース糖を含み、本調合剤中の単量体グリカン単位の約０．１％、０２％、０．５％、１％、２％、３％、４％以下、または５％以下がフラノース形態である。いくつかの実施形態では、本調合剤中の３％、２％以下、または１％以下の単量体グリカン単位がフラノース形態である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、Ｎ−アセチルガラクトサミンまたはＮ−アセチルグルコサミンを含まない。いくつかの実施形態では、グリカンの調合剤は、シアル酸を含まない。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、脂質及び脂肪酸を含まない。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、アミノ酸を含まない。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、検出可能な繰り返し単位を含まない。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、統計的に有意な量の繰り返し単位を含まない。いくつかの実施形態では、繰り返し単位は、少なくとも２、３、４、５、または少なくとも６グリカン単位のＤＰを有する。例えば、ヒアルロナンは、２つのグルコース誘導体であるグルクロン酸塩（グルクロン酸）及びＮ−アセチルグルコサミンからなる繰り返し二糖単位を有するグリコサミノグリカンである。グリコシド結合は、ベータ（１−＞３）及びベータ（１−＞４）である。セルロースは、ベータ−結合によって一緒に結合している繰り返しグルコース単位で作製されたポリマーである。繰り返し単位の存在及び量は、例えば、全体加水分解（例えば、グリカン単位の割合を決定するため）、メチル化分析（例えば、結合タイプの分布を決定するため）、及びＨＳＱＣ（例えば、アルファ−グリコシド及びベータ−グリコシドの分布を決定するため）を使用して決定され得る。有意性を決定するための統計的方法が当業者に知られている。
所望の場合、グリカンの単糖またはオリゴ糖グリカン単位がさらに置換または誘導体化され、例えば、ヒドロキシル基がエーテル化またはエステル化され得る。例えば、グリカン（例えば、オリゴ糖）は、修飾糖単位、例えば、ヒドロキシル基が除去された２’−デオキシリボース、ヒドロキシル基がフッ素で置き換えられた２’−フルオロリボース、またはグルコース窒素含有形態（例えば、２’−フルオロリボース、デオキシリボース、及びヘキソース）であるＮ−アセチルグルコサミンを含有し得る。置換度（ＤＳ、１グリコシル単位当たりの平均ヒドロキシル基数）は、１、２、もしくは３、または別の好適なＤＳであり得る。いくつかの実施形態では、グリカン単位の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が置換または誘導体化される。いくつかの実施形態では、置換度は下位単位間で変動し、例えば、ある特定の割合が誘導体化されないか、１のＤＳを呈するか、２のＤＳを呈するか、または３のＤＳを呈する。例えば、下位単位の０〜９９％が誘導体化されず、下位単位の０〜９９％が１のＤＳを呈し、下位単位の０〜９９％が２のＤＳを呈し、下位単位の０〜９９％が３のＤＳを呈し、合計が１００％を構成する、任意の所望の混合物が生成され得る。置換度は、グリコシル部分に付加される置換基（モル置換（ＭＳ））の平均モル数を調整することによって制御され得る。グリカンオリゴ糖及び多糖鎖の長さに沿った置換基の分布は、反応条件、試薬タイプ、及び置換の程度を調整することによって制御され得る。いくつかの実施形態では、単量体下位単位は、酢酸エステル、硫酸半エステル、リン酸エステル、またはピルビル環状アセタール基のうちの１つ以上で置換される。
溶解度
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、高度に分岐しており、例えば、少なくとも０．０１、０．０５、または０．１の平均ＤＢを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、約０．０１〜約０．０５、０．０１〜０．１、０．０５〜０．１、または約０．１〜約０．２の平均ＤＢを有する。いくつかの実施形態では、分岐オリゴ糖を含むグリカン治療調合剤は、高溶解性である。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、２３℃（最終溶解限度）で明らかな固化または結晶化なしに、少なくとも５５Ｂｒｉｘ、６５Ｂｒｉｘ、６０Ｂｒｉｘ、６５Ｂｒｉｘ、７０Ｂｒｉｘ、７５Ｂｒｉｘ、８０Ｂｒｉｘ、または少なくとも８５Ｂｒｉｘに濃縮され得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、約５０〜６０Ｂｒｉｘ、６０〜７０Ｂｒｉｘ、７０〜８０Ｂｒｉｘ、５５〜６５Ｂｒｉｘ、６５〜７５Ｂｒｉｘ、または約７５〜８５Ｂｒｉｘに濃縮され得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、２３℃（最終溶解限度）で明らかな固化または結晶化なしに、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または約８５Ｂｒｉｘに濃縮され得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、２３℃（最終溶解限度）で明らかな固化または結晶化なしに、少なくとも約０．５ｇ／ｍＬ、１ｇ／ｍＬ、１．５ｇ／ｍＬ、２ｇ／ｍＬ、２．５ｇ／ｍＬ、３ｇ／ｍＬ、３．５ｇ／ｍＬ、または少なくとも４ｇ／ｍＬに濃縮される。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤（例えば、オリゴ糖）は、分岐しており、例えば、少なくとも０．０１、０．０５、または０．１の平均ＤＢを有するか、２３℃で少なくとも約７０Ｂｒｉｘ、７５Ｂｒｉｘ、８０Ｂｒｉｘ、または少なくとも約８５Ｂｒｉｘの最終水溶解限度を有するか、少なくとも約１ｇ／ｍＬ、２ｇ／ｍＬまたは少なくとも約３ｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、ｐＨ７．４または同様の生理学的ｐＨ及び２０℃で、脱イオン水または好適な緩衝液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水等中少なくとも０．００１ｇ／Ｌ、０．００５ｇ／Ｌ、０．０１ｇ／Ｌ、０．０５ｇ／Ｌ、０．１ｇ／Ｌ、０．２ｇ／Ｌ、０．３ｇ／Ｌ、０．４ｇ／Ｌ、０．５ｇ／Ｌ、０．６ｇ／Ｌ、０．７ｇ／Ｌ、０．８ｇ／Ｌ、０．９ｇ／Ｌ、１ｇ／Ｌ、５ｇ／Ｌ、１０ｇ／Ｌ、２０ｇ／Ｌ、３０ｇ／Ｌ、４０ｇ／Ｌ、５０ｇ／Ｌ、１００ｇ／Ｌ、２００ｇ／Ｌ、３００ｇ／Ｌ、４００ｇ／Ｌ、５００ｇ／Ｌ、６００ｇ／Ｌ、７００ｇ／Ｌ、８００ｇ／Ｌ、９００ｇ／Ｌ、１０００ｇ／Ｌの最終溶解限度を有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、０．００１ｇ／Ｌ、０．００５ｇ／Ｌ、０．０１ｇ／Ｌ、０．０５ｇ／Ｌ、０．１ｇ／Ｌ、０．２ｇ／Ｌ、０．３ｇ／Ｌ、０．４ｇ／Ｌ、０．５ｇ／Ｌ、０．６ｇ／Ｌ、０．７ｇ／Ｌ、０．８ｇ／Ｌ、０．９ｇ／Ｌ、１ｇ／Ｌ、５ｇ／Ｌ、１０ｇ／Ｌ、２０ｇ／Ｌ、３０ｇ／Ｌ、４０ｇ／Ｌ、５０ｇ／Ｌ、１００ｇ／Ｌ、２００ｇ／Ｌ、３００ｇ／Ｌ、４００ｇ／Ｌ、５００ｇ／Ｌ、６００ｇ／Ｌ、７００ｇ／Ｌ、８００ｇ／Ｌ、９００ｇ／Ｌ、１０００ｇ／Ｌ超の濃度で沈殿が観察されない、ｐＨ７．４または同様の生理学的ｐＨ及び２０℃で、脱イオン水、または好適な緩衝液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水等中５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超、または９９．５％超溶解性である。
甘味
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、所望の甘味度を有する。例えば、スクロース（砂糖）は、甘味物質の原型である。溶液中のスクロースは甘味感知評点１を有し、他の物質は、これに対して評定される（例えば、フルクトースは、スクロースの甘味の１．７倍と評定される）。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤の甘味は、スクロースに対して０．１〜５００，０００である。いくつかの実施形態では、相対甘味は、スクロースに対して０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、２５０００、５００００、７５０００、１０００００、１５００００、２０００００、２５００００、３０００００、３５００００、４００００、４５００００、５０００００、または５００，０００超である（スクロースを１とスコア化して）。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤は、軽度に甘いか、または甘み及び苦みの両方である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤、例えば、実質的にＤＰ２＋またはＤＰ３＋である調合剤（例えば、少なくとも８０％、９０％、もしくは少なくとも９５％、またはＤＰ２＋またはＤＰ３＋の分画された調合剤）は、甘いと実質的に感知不能であり、相対甘味は、スクロースに対して約０、０．０００１、０．００１、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、または約０．９である（スクロースを１とスコア化して）。
グリカン治療調合剤の特定及び特徴付け
所望の場合、グリカン治療調合剤は、当該技術分野で既知の任意の方法及び本明細書に記載の方法によって特徴付けられ得る。
ある集団におけるｎの重合度（ＤＰ）（ここではＤＰ（ｎ）として示される）を有する種のモル百分率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、例えば、屈折率（ＲＩ）検出器を装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＢｉｏＩｎｅｒｔシリーズ計器及び水を移動相として使用した当業者によく知られている様々なカラム上で決定される。カラムは、目的とする種を最も良好に単離する、ＨＩＬＩＣ、金属配位、及び水性サイズ排除クロマトグラフィーを含む化学的性質から選択される。ＤＰ（ｎ）のモル％は、以下の式によって決定され、
ＤＰ（ｎ）％＝１００×ＡＵＣ［ＤＰ（ｎ）］／ＡＵＣ［ＤＰ（合計）］
式中、ＡＵＣは、既知の標準に対する較正によって決定される、目的とする種の曲線下面積と定義される。グリコシド結合異性体のモル百分率（アルファ％及びベータ％）は、当業者によく知られている様々な二次元技法を使用した核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって決定される。アルファ−異性体及びベータ−異性体は、例えば、ＮＭＲスペクトルにおけるそれらのはっきりと異なるシフトによって見分けられ得、モル百分率は、以下の式によって決定され、
グリコシド結合の（グリコシド異性体ｎ）％＝
１００×ＡＵＣ［シフト（異性体ｎ）］／ＡＵＣ［シフト（異性体アルファ＋異性体ベータ）］
式中、ＡＵＣは、所望の異性体ｎを表すことで知られている特定のシフト値での曲線下面積と定義される。位置化学異性体のモル百分率は、以下の式を使用して類似の様式で決定される。
位置異性体の（位置異性体ｎ）％＝１００×ＡＵＣ［シフト（位置異性体ｎ）］／
ＡＵＣ［シフト（全位置異性体）］
オリゴマー集団を構成する単量体糖の相対的割合は、例えば、オリゴマー試料の全酸性消化、その後、酢酸アルジトールへの変換、その後、既知の標準のＧＣに対して比較された結果として生じた単量体溶液のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析によって決定される。単量体（ｎ）のモル百分率（ここで、ｎは、任意の糖であり得る）は、以下の式によって決定される。
（糖ｎ）％＝１００×ＡＵＣ［糖ｎ］／ＡＵＣ［全ての単量体糖の合計］
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤の溶解度は、例えば、グリカン単位の電荷、構造（例えば、ＤＰ、分岐度）、及び／または誘導体化を選択することによって制御され得る。
グリカン治療調合剤について、単量体構成ブロック（例えば、単糖またはグリカン単位組成物）、側鎖のアノマー配置、置換基の存在及び位置、重合度／分子量、ならびに結合パターンは、当該技術分野で既知の標準の方法、例えば、メチル化分析、還元開裂、加水分解、ＧＣ−ＭＳ（ガスクロマトグラフィー質量分析）、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量分析）、ＥＳＩ−ＭＳ（エレクトロスプレー質量分析）、ＨＰＬＣ（紫外線または屈折率検出を伴う高速液体クロマトグラフィー）、ＨＰＡＥＣ−ＰＡＤ（パルスアンペロメトリック検出を伴う高速アニオン交換クロマトグラフィー）、ＣＥ（キャピラリー電気泳動）、ＩＲ（赤外線）／ラマン分光法、及びＮＭＲ（核磁気共鳴）分光法技法等によって特定され得る。結晶稠度のポリマーについて、結晶構造は、例えば、ソリッドステートＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外分光法）、及びＷＡＸＳ（広角Ｘ線散乱）を使用して溶解され得る。ＤＰ、ＤＰ分布、及び多分散性は、例えば、粘度測定及びＳＥＣ（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ、高速サイズ排除クロマトグラフィー）によって決定され得る。異質基、末端基、及び置換基は、例えば、標識化を伴うＳＥＣ、水性分析論、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ、ＦＴ−ＩＲ、及びＮＭＲを使用して特定され得る。グリカンの単量体成分を特定するために、方法、例えば、酸触媒加水分解、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、またはＧＬＣ（ガス液体クロマトグラフィー）（酢酸アルジトールへの変換後）等が使用され得る。グリカン中に存在する結合を決定するために、一例では、多糖がＤＭＳＯ中のヨウ化メチル及び強塩基でメチル化され、加水分解が行われ、部分的にメチル化されたアルジトールへの還元が達成され、メチル化された酢酸アルジトールへのアセチル化が行われ、分析がＧＬＣ／ＭＳ（質量分析を伴うガス液体クロマトグラフィー）によって行われる。いくつかの実施形態では、多糖配列を決定するために、部分的脱重合が酸または酵素を使用して行われて、構造を決定する。多糖の可能な構造が加水分解性オリゴマーの構造と比較され、可能な構造のうちのどの１つがオリゴマーを産生し得るかが決定される。アノマー配置を特定するために、一例では、インタクトな多糖またはオリゴ糖の調合剤が酵素分析に供され、例えば、それらが特定のタイプの結合に特異的な酵素、例えば、β−ガラクトシダーゼまたはα−グルコシダーゼ等と接触し、ＮＭＲを使用して、生成物を分析することができる。
例えば、グリカン治療調合剤の重合度（ＤＰ）の分布（または平均）は、例えば、１０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度を有する試料を、７．８×３００ｍｍのＢｉｏＲａｄ Ａｍｉｎｅｘ ＨＰＸ−４２Ａカラム（または同様のもの）と、例えば、Ｇｏｍｅｚら（Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｐｅｃｔｉｃ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ｆｒｏｍ Ｏｒａｎｇｅ Ｐｅｅｌ Ｗａｓｔｅｓ，Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ，２０１４，６２：９７６９）に記載のＲＩ検出器とを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＢｉｏＰｕｒｅ ＨＰＬＣ（または同様のもの）に注入することによって測定され得る。あるいは、ある濃度を有する試料が、４×２５０ｍｍのＤｉｏｎｅｘ ＣａｒｂｏＰａｃ ＰＡ１カラム（または同様のもの）と、例えば、Ｈｏｌｃｋら（Ｆｅｒｕｌｏｙｌａｔｅｄ ａｎｄ ｎｏｎｆｅｒｕｌｏｙｌａｔｅｄ ａｒａｂｉｎｏ−ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ｆｒｏｍ ｓｕｇａｒ ｂｅｅｔ ｐｅｃｔｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ． ｉｎ ｈｕｍａｎ ｆｅｃａｌ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，５９（１２），６５１１−６５１９）に記載のＰＡＤ検出器とを装備したＤｉｏｎｅｘ ＩＣＳ５０００ ＨＰＬＣ（または同様のもの）に注入され得る。オリゴマーの標準溶液に対して比較された結果として生じたスペクトルの統合が、平均ＤＰの決定を可能にする。
分子量の分布は、例えば、ＭＡＬＤＩ質量分析によって測定され得る。オリゴ糖濃度は、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ糖用屈折計（または同様のもの）を用いて測定され得、最終値が単量体とオリゴマーとの間の屈折差を説明するために標準化曲線に対して調整される。
グリコシド位置化学の分布は、標準パルスシーケンス及びＢｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚ分光計を使用して、例えば、ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ、ＨＳＱＣ、ＤＥＰＴ、及びＴＯＣＳＹ分析を含む様々な２Ｄ−ＮＭＲ技法によって特徴付けられ得る。ピークは、既知の位置化学を有する天然に存在する多糖のスペクトルとの相関によって割り当てられ得る。
いくつかの実施形態では、試料の相対ピーク割り当ては、試料の濃度及び純度、溶媒（例えば、同位体標識溶媒）の正体及び質、ならびに利用されるパルスシーケンスを含むいくつかの要因に依存する。したがって、複数の実施形態では、例えば、グルコースを含むグリカンの相対ピーク割り当ては、ＮＭＲスペクトルが当該要因により同様の条件下で得られるとき、（例えば、約０．０１ｐｐｍ、約０．０２ｐｐｍ、または約０．０５ｐｐｍ）異なり得る。本明細書で使用されるこれらの事例では、「対応するピーク（複数可）」という用語は、同じ試料に関連するが、例えば、試料の濃度及び純度、同位体標識溶媒の正体及び質、ならびに利用されるパルスシーケンスを含む要因のため（例えば、約０．０１ｐｐｍ、約０．０２ｐｐｍ、または約０．０５ｐｐｍ）異なるＮＭＲピークを指す。
オリゴマーの単量体組成は、例えば、既知の量のオリゴマーが高温で強酸中に溶解され、全加水分解が生じるのに十分な時間が与えられる完全加水分解方法によって測定され得る。その後、個々の単量体の濃度が、本明細書に記載されており、かつ当該技術分野で既知のＨＰＬＣまたはＧＣ方法によって測定されて、Ｈｏｌｃｋらにおいて見られる相対存在度測定を達成することができる。臨界シグナルのうちのいずれかとの重複を阻止するように選択された既知の量の検出器能動標準でＨＰＬＣ試料をスパイクすることによって、絶対量が測定され得る。
任意の所与の集団における分岐度は、例えば、Ｈａｋｏｍｏｒｉ（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１９６４，５５，２０５）によって確立されたメチル化分析方法によって測定され得る。これらのデータにより、潜在的な繰り返し単位の特定は、全加水分解、平均ＤＰ、及びメチル化分析からのデータを組み合わせ、かつそれらをＤＥＰＴ ＮＭＲスペクトルに対して比較することによって確立され得る。アノマー炭素シグナル数とこれらのデータとの相関は、規則的な繰り返し単位が、例えば、Ｈａｒｄｉｎｇら（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２００５，３４０，１１０７）に実証されるように、収集されたデータを満たすのに必要であるかを示す。
グリカン治療剤の調合剤（例えば、グルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、アラビノース、ラムノース、及びマンノース等の単糖または二糖グリカン単位を含むもの）は、以下のパラメータ：ａ）各々異なるグリコシド結合タイプを表す、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、またはそれ以上（例えば、少なくとも４つまたは５つ）の診断用アノマーＮＭＲピークの存在、ｂ）約０．８：１〜約５：１（例えば、約１：１及び４：１、アルファ−結合タイプが一般に好ましい）のアルファ−結合対ベータ−結合比、ｃ）１，２−置換、１，３−置換、１，４−置換、及び１，６−置換のリストからの少なくとも２つまたは少なくとも３つの異なるグリコシド位置化学、ならびに１，２，３−置換、１，２，４−置換、１，２，６−置換、１，３，４−置換、１，３，６−置換、及び１，４，６置換のリストからの少なくとも２つまたは少なくとも３つの異なるグリコシド位置化学、ならびにｄ）個々の種の少なくとも５０％、６０％、７０％、または少なくとも８０％が少なくとも２、少なくとも３、３〜３０、または５〜２５のＤＰを有するＤＰ分布のうちの１つ、２つ、３つ、または４つを使用して特定され得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、天然に存在するオリゴ糖の調合剤とははっきりと異なる平均特性（例えば、ＤＰ、ＤＢ、アルファ−グリコシド結合：ベータ−グリコシド結合比）を有する。これらの構造的特徴は、当該技術分野で既知であり、かつ本明細書に記載の任意の好適な方法によって分析され、任意に定量され得る。本明細書に記載のグリカン治療調合剤は、以下の特徴のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、または少なくとも５つを有する：
（ｉ）定量質量分析測定、ＳＥＣ−ＨＰＬＣ、ＩＡＣ−ＨＰＬＣ、またはＩＥＣ−ＨＰＬＣによって特定され得る、例えば、約ＤＰ３〜約ＤＰ３０または約ＤＰ５〜約ＤＰ２５の範囲の分子量の分布、
（ｉｉ）アルファ−グリコシド及びベータ−グリコシド由来のシグナルの明白な区別及び定量を可能にするＨＳＱＣパルスシーケンスを含む様々なＮＭＲ技法によって特定され得る、例えば、０．８：１、１：１、２：１、３：１、４：１、〜５：１（アルファ−立体化学が一般に好ましい）の範囲の結合比を有するアルファ−結合及びベータ−結合の両方の有意な割合。いくつかの実施形態のグリカン治療調合剤における観察された比率でのアルファ−グリコシド結合及びベータ−グリコシド結合の両方の存在（試験される単糖及び多糖グリカンにわたる大部分のアルファ−結合及びベータ−結合の両方の存在を示す表６を参照のこと）は、１つの一次グリコシド立体化学を一般に好み、任意に反対の立体化学を相対的にほんの一部しか含まない天然に存在するオリゴ糖または多糖の調合剤とははっきりと異なる。
（ｉｉｉ）Ｈａｋｏｍｏｒｉらによって開発されたフィンガープリントＮＭＲプロセスまたは過メチル化分岐特定のいずれかによって特定され得る少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つのグリコシド位置化学の存在。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または少なくとも１０％の、１，２−、１，３−、１，４−、及び１，６−グリコシド結合タイプのうちの１つ、２つ、３つ、または４つを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または少なくとも１０％の、１，２−、１，３−、１，４−、及び１，６−グリコシド結合タイプのうちの２つを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または少なくとも１０％の、１，２−、１，３−、１，４−、及び１，６−グリコシド結合タイプのうちの３つを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または少なくとも１０％の、１，２−、１，３−、１，４−、及び１，６−グリコシド結合タイプのうちの４つ全てを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、加えて、少なくとも０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、または少なくとも５％の分岐結合タイプを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％、または少なくとも５％の、１，３，６−、１，４，６−、または１，２，４−グリコシドを含む少なくとも１つ、２つ、または少なくとも３つの分岐結合タイプを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、１，３，６−、１，４，６−、または１，２，４−グリコシドの少なくとも２つの分岐結合タイプを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、３％、４％または少なくとも５％の、１，３，６−、１，４，６−、または１，２，４−グリコシドの３つの分岐結合タイプを含む。所与の位置Ｘにヒドロキシル基を有しない糖は、１，Ｘ−結合タイプを有さず、例えば、フコース（６−デヒドロキシ−ガラクトース）は、１，６−グリコシド結合を有しないが、１，２−、１，３−、及び１，４−グリコシド結合を有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、少なくとも０．１％、０２％、０．５％、１％、２％、または少なくとも３％の単量体グリカン単位をフラノース形態で含む。いくつかの実施形態のグリカン治療調合剤における多数のグリコシド位置化学及び分岐の存在（３つの例示のグリカンについては図４を参照のこと）は、一般に特定の結合構造を好む天然に存在するオリゴ糖または多糖の調合剤とははっきりと異なる。これらの位置化学が全て天然源のオリゴ糖で生じることが知られているが、天然源のオリゴ糖の調合剤は、いくつかの実施形態のグリカン治療調合剤によって呈される位置化学の数及び複雑性を含まない。
（ｉｖ）少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、または少なくとも９０％の、位置化学及び立体化学の全ての可能な組み合わせを泡ラスグリコシド結合の分布。個別に、位置化学分布は、分岐分析によって決定され得、立体化学分布は、ＮＭＲによって決定され得る。ＨＳＱＣ−ＮＭＲ。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、位置化学及び立体化学の両方の乗法的組み合わせに関連するアノマー領域内にピークの多様性を呈する。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、アルファ−１，２−、アルファ−１，３−、アルファ−１，４−、及びアルファ−１，６−グリコシドのうちの少なくとも２つまたは少なくとも３つ、ならびにベータ−１，２−、ベータ−１，３−、ベータ−１，４−、及びベータ−１，６−グリコシドのうちの少なくとも２つまたは少なくとも３つを含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、アルファ−１，２−、アルファ−１，３−、アルファ−１，４−、及びアルファ−１，６−グリコシドのうちの４つ全て、ならびにベータ−１，２−、ベータ−１，３−、ベータ−１，４−、及びベータ−１，６−グリコシドのうちの４つ全てを含む。例として、ｇｌｕ１００調合剤のＨＳＱＣは、調合剤が、アルファ−１，２−、アルファ−１，３−、アルファ−１，４−、及びアルファ−１，６−グリコシドを全て、ならびにベータ−１，２−、ベータ−１，３−、ベータ−１，４−、及びベータ−１，６−グリコシドを全て含有することを示す。所与の位置Ｘにヒドロキシル基を有しない糖は、１，Ｘ−結合タイプを有さず、例えば、フコース（６−デヒドロキシ−ガラクトース）は、１，６−グリコシド結合を有しないが、１，２−、１，３−、及び１，４−グリコシド結合を有する。
（ｖ）ＨＳＱＣパルスシーケンスの付加性質の結果である固有のＨＳＱＣ「フィンガープリント」。任意の所与のグリカンについて、ＨＳＱＣスペクトルは、特定の位置化学及び立体化学結合配置に固有のピークの特定を可能にする。例えば、図５は、ｇｌｕ１００調合剤のスペクトルの部分的割り当てを示し、特定のグリコシド位置化学及び立体化学を特定するためにこれらのピークがどのように使用され得るかを実証する。グリカン内の成分グリカン単位（例えば、糖）は、ＨＳＱＣパルスシーケンスにおけるスピン単離を示し、複数の糖からなる任意のグリカンのＨＳＱＣスペクトルは、その個々の糖のピークの合計である。グリカン単位構成成分（例えば、単量体）は、その成分グリカン単位（例えば、糖）の各々について表７に列記されるピークのうちの４つ、５つ、６つ、またはそれ以上を示すＨＳＱＣスペクトルによって特定され得る。図３ａ〜ｃのスペクトルは、調合剤ｇｌｕ１００、ｇａｌ１００、及びｇｌｕ５０ｇａｌ５０のスペクトルを比較することによってこれを例証する。
薬学的組成物、メディカルフード、補助食品、及び単位剤形
グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物が提供される。グリカン治療調合剤を含むメディカルフードがさらに提供される。グリカン治療調合剤を含む栄養補助食品がなおさらに提供される。任意に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物、メディカルフード、及び栄養補助食品は、第２の（または第３、第４等の）治療剤または活性化合物をさらに含む。一実施形態では、薬剤または化合物は、食物繊維等のプレバイオティクス物質である。一実施形態では、薬剤または化合物は、プロバイオティクス細菌である。一実施形態では、薬剤または化合物は、ビタミン、鉱物、またはポリフェノール化合物等の微量栄養素である。一実施形態では、薬剤または化合物は、治療薬、例えば、抗癌薬、疼痛管理薬、治療副作用管理薬、代謝管理薬、抗炎症性薬、または抗菌剤等である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物及びメディカルフード及び栄養補助食品は、プレバイオティクス物質を含有しない。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物及びメディカルフード及び栄養補助食品は、プロバイオティクス細菌を含有しない。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはメディカルフード及び栄養補助食品は、グリカン治療調合剤ｘｙｌ１００、ｒｈａ１００、ａｒａ１００、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、ｆｕｃ１００、ｆｒｕ１００ｏｒ ｍａｎ１００を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはメディカルフード及び栄養補助食品は、グリカン治療調合剤ａｒａ５０ｇａｌ５０、ｘｙｌ７５ｇａｌ２５、ａｒａ８０ｘｙｌ２０、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、ａｒａ５０ｘｙｌ５０、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ６０ｍａｎ４０、ｍａｎ６０ｇｌｕ４０、ｍａｎ８０ｇｌｕ２０、ｇａｌ７５ｘｙｌ２５、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｍａｎ６２ｇｌｕ３８、及びハイブリッドグリカンｇｌｕ９０ｓｏｒ１０またはｇｌｕ９０ｇｌｙ１０を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはメディカルフード及び栄養補助食品は、グリカン治療調合剤ｘｙｌ７５ｇｌｕ１２ｇａｌ１２、ｘｙｌ３３ｇｌｕ３３ｇａｌ３３、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、及びハイブリッドグリカンｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｎｅｕ３３を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはメディカルフード及び栄養補助食品は、グリカン治療調合剤ｇｌｕ１００、ａｒａ１００、ｘｙｌ１００、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、またはｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはメディカルフード及び栄養補助食品は、グリカン治療調合剤ｇｌｕ１００及びｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはメディカルフード及び栄養補助食品は、グリカン治療調合剤ｍａｎ１００を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物またはメディカルフード及び栄養補助食品は、グリカン治療調合剤ｘｙｌ１００を含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物及びメディカルフード及び栄養補助食品（ならびにそれらを含むキット）は、１つ以上の微量栄養素を含む。いくつかの実施形態では、微量栄養素は、微量鉱物、コリン、ビタミン、及びポリフェノールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、微量栄養素は、微量金属である。微量栄養素として好適な微量鉱物としては、ボロン、コバルト、クロム、カルシウム、銅、フッ化物、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、セレン、及び亜鉛が挙げられる。
いくつかの実施形態では、微量栄養素は、ビタミンである。微量栄養素として好適なビタミンとしては、ビタミンＢ複合体、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６群（ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ８（エルガデニル酸）、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、コリン、ビタミンＡ（レチノール）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ、ビタミンＥ（トコフェロール））、ビタミンＫ、カロテノイド（アルファ−カロチン、ベータ−カロチン、クリプトキサンチン、ルテイン、リコピン）、及びゼアキサンチンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、微量栄養素は、ポリフェノールである。ポリフェノールは、１つ以上のヒドロキシル基を有する少なくとも１つの芳香族環を有することを特徴とする化学化合物または分子である。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、合成ポリフェノールまたは天然に存在するポリフェノールである。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、天然に存在するポリフェノールであり、植物源材料由来である。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、フラボノイドまたはカテキンである。いくつかの実施形態では、フラボノイドまたはカテキンは、アントシアニン、カルコン、ジヒドロカルコン、ジヒドロフラボノール、フラバノール、フラバノン、フラボン、フラボノール、及びイソフラボノイドから選択される。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、リグナンである。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、アルキルメトキシフェノール、アルキルフェノール、クルクミノイド、フラノクマリン、ヒドロキシベンズアルデヒド、ヒドロキシベンゾケトン、ヒドロキシ桂皮アルデヒド、ヒドロキシクマリン、ヒドロキシフェニルプロペン、メトキシフェノール、ナフトキノン、フェノールテルペン、及びチロソールから選択される。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、タンニンまたはタンニン酸である。
いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシ桂皮酸、ヒドロキシフェニル酢酸、ヒドロキシフェニルプロパン酸、及びヒドロキシフェニルペンタン酸から選択される。いくつかの実施形態では、ポリフェノールは、スチルベンである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物及びメディカルフード及び栄養補助食品は、プレバイオティクス物質またはその調合剤をさらに含む。
プレバイオティクスとしては、様々なガラクタン及び炭水化物ベースのガム、例えば、オオバコ、グア、カラギーン、ジェラン、ラクツロース、及びコンニャクが挙げられる。いくつかの実施形態では、プレバイオティクスは、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、ラクツロース、ラフィノース、スタキオース、ラクトスクロース、フルクト−オリゴ糖（ＦＯＳ、例えば、オリゴフルクトースまたはオリゴフルクタン）、イヌリン、イソマルト−オリゴ糖、キシロ−オリゴ糖（ＸＯＳ）、パラチノースオリゴ等、イソマルトースオリゴ糖（ＩＭＯＳ）、トランスガラクトシル化オリゴ糖（例えば、トランスガラクト−オリゴ糖）、トランスガラクトシル化二糖類、大豆オリゴ糖（例えば、大豆オリゴ糖）、キトサンオリゴ糖（チオセス）、ゲンチオオリゴ糖、大豆及びペクチン性オリゴ糖、グルコオリゴ糖、ペプチンオリゴ糖、パラチノース重縮合物、ジフルクトース無水物ＩＩＩ、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、ポリオール、ポリデキストロース、直鎖及び分岐鎖デキストラン、プララン、ヘミセルロース、還元パラチノース、セルロース、ベータ−グルコース、ベータ−ガラクトース、ベータ−フルクトース、ベルバスコース、ガラクチノール、キシラン、イヌリン、キトサン、ベータ−グルカン、グアガム、アラビアガム、ペクチン、高アルギン酸ナトリウム、ならびにラムダカラゲナン、またはこれらの混合物のうちの１つ以上である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物及びメディカルフード及び栄養補助食品は、例えば、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）細菌培養物または既知の共生もしくはプロバイオティクス微生物由来のプロバイオティクス細菌またはその調合剤をさらに含む。
好適なプロバイオティクスの例としては、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属、及びＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅ科に分類される生物が挙げられる。本明細書に記載の方法及び組成物で使用され得るプロバイオティクス細菌の非排他的な例としては、Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ種、例えば、Ｌ．ｃｒｉｓｐａｔｕｓ、Ｌ．ｃａｓｅｉ、Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌ．ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ、及びＬ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ、ならびにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｕｍ種、例えば、Ｂ．ｌａｃｔｉｓ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、及びＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓが挙げられる。Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ等の酵母も、例えば、経口剤形または食物による消化管への投与用のプロバイオティクスとして好適である。例えば、ヨーグルトは、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ等の細菌種をすでに含有する製品である。
有益細菌は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｎａｅｒｏｆｉｌｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｄｏｒｅａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属のうちの１つ以上、ならびに／またはＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｎｉｃｉｐｈｉｌｉａ、ｍｉｎｕｔａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｏｃｃｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｌｅｐｔｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｃｉｎｄｅｎｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｉｎｖｉｓｕｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｅｃｔａｌ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｅｌｉｇｅｎｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ種のうちの１つ以上を含み得る。いくつかの実施形態では、プロバイオティクスまたは共生細菌は、表１、３、及び４に列記される細菌のうちの１つ以上を含む。
胃腸内微生物叢を調節するための有益細菌としては、有機酸（例えば、ＳＣＦＡ）を産生するか、または（病原体の成長を阻害するために）細胞毒性剤もしくは細胞増殖抑制剤を産生する細菌、例えば、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）等、及びバクテリオシンが挙げられ得る。バクテリオシンは、両方の近縁細菌を死滅させることができるか、またはより広域の活性スペクトルを呈する小さい抗微生物ペプチド（例えば、ナイシン）である。
組成物を産生するために本明細書に記載のグリカン治療剤と組み合わせられ得るプレバイオティクス物質及びプロバイオティクス菌株は、標準方法を用いて任意の純度レベルで単離され得、蒸留、再結晶化、及びクロマトグラフィー等の当業者に既知の従来の手段によって精製が達成され得る。所望の場合、栽培細菌が本組成物中に使用され得る。これらの細菌は、遠心分離、濾過、またはデカンテーションを含むが、これらに限定されない任意の方法によって培養ブロスから分離され得る。発酵ブロスから分離された細胞は、任意に、水、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）、または任意の好適な緩衝液で洗浄される。得られた湿潤細胞塊は、任意の好適な方法、例えば、凍結乾燥によって乾燥され得る。
いくつかの実施形態では、プロバイオティクス細菌は、凍結乾燥された栄養細胞である。いくつかの実施形態では、胞子形成プロバイオティクス細菌由来の胞子の調合剤が使用される。
一実施形態では、薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品は、グリカン治療調合剤、及び生存率が部分的に減衰したプロバイオティクス（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％以上の非生存細菌を含む混合物）、または非生存微生物から主になるプロバイオティクス（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、または１００％）を含む。本組成物は、微生物または微生物小胞から単離及び精製された微生物膜及び／または細胞壁をさらに含み得る。所望の場合、プロバイオティクス生物（複数可）は、プロバイオティクスが生存したまま留まる水もしくは別の液体中の培養物または半固体媒体として薬学的グリカン治療組成物に組み込まれ得る。別の技法では、プロバイオティクス生物を含有する凍結乾燥させた粉末が、本グリカン調合剤を含む粒子状材料または液体もしくは半固体材料に混合またはブレンドによって組み込まれ得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物及びメディカルフード及び栄養補助食品は、第２の治療剤またはその調合剤、例えば、薬物をさらに含む。
例えば、第２の治療剤は、抗癌薬である。抗癌薬の例としては、チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＴＩＭ−３、抗ＬＡＧ−３等）、ワクチン（例えば、自己癌ワクチン、同種癌ワクチン、新抗原癌ワクチン、共通抗原癌ワクチン（例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１）等）、標的キナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブ、イブルチニブ、ネラチニブ、パルポシクリブ、エルロチニブ、ラパチニブ等）、抗体（例えば、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ等）、化学療法薬（例えば、イリノテカン、５−フルオロウラシル、レナリドミド、カペシタビン、ドセタキセル等）、抗体−薬物複合体（例えば、アド−トラスツズマブエムタンシン）、及び本明細書の他の箇所に記載の任意の他の抗癌薬が挙げられる。
例えば、第２の治療剤は、疼痛管理薬である。いくつかの実施形態では、疼痛管理薬は、オピオイド、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロコドン／アセトアミノフェン、ヒドロモルフォン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシコドン及びアセトアミノフェン、またはオキシコドン及びナロキソン等である。他の実施形態では、疼痛管理薬は、非オピオイド、例えば、アセトアミノフェンまたは非ステロイド抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン及びイブプロフェン等である。
例えば、第２の治療剤は、抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、ドキセピン、及びトラゾドン等である。
例えば、第２の治療剤は、抗てんかん薬、例えば、ガバペンチン等である。
例えば、第２の治療剤は、ステロイド、例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン等である。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、胃腸管運動障害、例えば、急性下痢、慢性下痢、急性便秘、または慢性便秘等を管理するための薬物である。胃腸運動障害用の薬物としては、オピオイド、抗生物質、胆汁酸封鎖剤、及び重金属含有化合物（次サリチル酸ビスマス）が挙げられる。下痢管理薬としては、リペラミド、アトロピンを有するジフェノキシレート、コレスチラミン、及び次サリチル酸ビスマスが挙げられるが、これらに限定されない。便秘管理薬としては、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム／硫酸カリウム／硫酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム／リン酸ナトリウム、ラクツロース、センノシド、ビサコジル、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３３５０）、ドキュセート、ポリカルボフィル、サイリウム、メチルセルロース、及び鉱油が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、治療剤は、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、アスピリン、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、サルサレート、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、メロキシカム、ナブメト、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン／エソメプラゾール、またはジクロフェナクを含む抗炎症剤、例えば、ＮＳＡＩＤ等である。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、抗微生物剤、例えば、抗生物質、抗真菌剤、または抗ウイルス剤である。抗生物質としては、アミノグリコシド、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、及びトブラマイシン；セファロスポリン、例えば、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、及びセフラジン；マクロライド、例えば、マクロライド；ペニシリン、例えば、ペニシリンＧ、アモキシシリン、アンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、フェネチシリン、及びチカルシリン；ポリペプチド抗生物質、例えば、バシトラシン、コリスチメタート、コリスチン、ポリミキシンＢ；テトラサイクリン、例えば、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、及びオキシテトラサイクリン；ならびに種々の抗生物質、例えば、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、シクロセリン、リンコマイシン、リファンピン、スペクチノマイシン、バンコマイシン、バイオマイシン、及びメトロニダゾールが挙げられる。
本明細書に記載のグリカン治療調合剤及び治療剤または活性化合物は、単一の薬学的組成物またはメディカルフードまたは栄養補助食品に混同または混合され得る。他の実施形態では、それらは、別個の容器内に（及び／または様々な好適な単位剤形で）収容され得るが、１つ以上のキットに一緒にパッケージ化され得る。いくつかの実施形態では、調合剤または組成物は、一緒にパッケージ化されることも、合わせられることもない。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で、０．１％〜１００％のグリカン治療調合剤を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または１００％のグリカン治療調合剤を含む。一実施形態では、薬学的組成物は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で、約１〜９０％、約１０〜９０％、約２０〜９０％、約３０〜９０％、約４０〜９０％、約４０〜８０％、約４０〜７０％、約４０〜６０％、約４０〜５０％、約５０〜９０％、約５０〜８０％、約５０〜７０％、約５０〜６０％、約６０〜９０％、約６０〜８０％、約６０〜７０％、約７０〜９０％、約７０〜８０％、約７０〜９０％、約７０〜８０％、約８０〜９０％、約９０〜９６％、約９３〜９６％、約９３〜９５％、約９４〜９８％、約９３〜９９％、または約９０〜１００％のグリカン治療調合剤を含む。
任意に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物及びメディカルフード及び栄養補助食品は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、界面活性剤、香味剤、及び着色剤を含む１つ以上の賦形剤または担体を含む。本薬学的組成物は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で、約１％〜約９０％の１つ以上の賦形剤または担体を含み得る。例えば、本薬学的組成物は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、ｖ／ｖ、またはモル％で、約１〜９０％、１〜７５％、１〜６０％、１〜５５％、１〜５０％、１〜４５％、１〜４０％、１〜２５％、１〜１５％、１〜１０％、１０〜９０％、１０〜７５％、１０〜６０％、１０〜５５％、１０〜５０％、１０〜４５％、１０〜４０％、１０〜２５％、１０〜１５％、１５〜９０％、１５〜７５％、１５〜６０％、１５〜５５％、１５〜５０％、１５〜４５％、１５〜４０％、１５〜２５％、２５〜９０％、２５〜７５％、２５〜６０％、２５〜５５％、２５〜５０％、２５〜４５％、２５〜４０％、４０〜９０％、４０〜７５％、４０〜６０％、４０〜５５％、４０〜５０％、４０〜４５％、４５〜−９０％、４５〜７５％、４５〜６０％、４５〜５５％、４５〜５０％、５０〜９０％、５０〜７５％、５０〜６０％、５０〜５５％、５５〜９０％、５５〜７５％、５５〜６０％、６０〜９０％、６０〜７５％、７５〜９０％の１つ以上の賦形剤または担体を含み得る。
本明細書に提供される薬学的グリカン治療組成物の投与に好適な薬学的担体またはビヒクルは、特定の投与方法に好適であることが当業者に知られている全てのかかる担体を含む。加えて、本組成物は、所望の作用を損なわない成分、または所望の作用を補完する成分、または別の作用を有する成分を１つ以上含み得る。
剤形
本明細書に記載のグリカン治療調合剤は、例えば、経口または腸内投与に任意の好適な剤形に製剤化され得るか、または注入用に製剤化され得る。本明細書に記載の剤形は、当業者に既知のプロセスを使用して製造され得る。剤形は、経口または非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、骨内、嚢内、腹腔内、直腸内、脳槽内、腫瘍内、脈管内、皮内、または皮膚を通る受動的もしくは促進吸収を含む任意の投与経路に好適であり得る。
剤形は、薬学的グリカン治療組成物を、例えば、液体（洗浄／すすぎ）、ゲル、クリーム、軟膏、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、デポジトリ、使い捨てアプリケーター、または医療デバイス（例えば、シリンジ）の形態で収容するパケット、例えば、任意の個々の容器であり得る。例えば、薬学的グリカン治療組成物の単位剤形を含む容器、及びかかるグリカン治療剤の使用に関する指示を含むラベル等の製造品も提供される。
経口使用され得る組成物の形態としては、錠剤、ゼラチンで作製された押込嵌めカプセル、ならびにゼラチン及びグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作製された密封軟カプセルが挙げられる。錠剤は、任意に１つ以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、任意に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、不活性希釈剤、防腐剤、酸化防止剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、または滑沢剤、表面活性剤、もしくは分散剤と混合される粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を好適な機械内で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械内で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意にコーティングまたは刻み目形成されてもよく、その中の活性成分の持続放出または制御放出を提供するように製剤化され得る。錠剤には、任意に腸溶コーティングが提供され、胃ではなく腸の一部（例えば、結腸、下方の腸）での放出を提供することができる。経口投与用の全ての製剤は、かかる投与に好適な投薬量であり得る。押込嵌めカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／または滑石もしくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ならびに任意に安定剤と混和した活性成分を収容し得る。軟カプセルでは、活性化合物及び／または他の薬剤（例えば、プレバイオティクスまたはプロバイオティクス）が、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中に溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアには好適なコーティングが提供される。この目的のために、任意にアラビアガム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る濃縮糖溶液が使用され得る。染料または色素が錠剤または糖衣錠コーティングに添加されて、活性化合物用量の異なる組み合わせを特定または特徴付けることができる。
経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、ポリエチレングリコール等の水溶性担体、または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとしても提示され得る。
一実施形態では、提供されるグリカン治療組成物は、軟質ゲル製剤を含む。軟質ゲルは、液体充填物を包囲するゼラチンベースのシェルを含有し得る。シェルは、ゼラチン、可塑剤（例えば、グリセリン及び／もしくはソルビトール）、改質剤、水、着色料、酸化防止剤、または香味料から作製され得る。シェルは、デンプンまたはカラギーナンで作製され得る。外層は、腸溶コーティングされ得る。一実施形態では、軟質ゲル製剤は、水溶性もしくは油溶性充填溶液、またはゼラチン層で被覆された組成物の懸濁液を含み得る。
経口使用のための製剤は、液体剤形でも提示され得る。液体調合剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシル剤の形態であり得るか、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルでもどすための乾燥製品として提示され得る。かかる液体調合剤は、従来の添加物、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または食用硬化油脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アカシア、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、ならびに所望の場合、従来の香味剤または着色剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、液体製剤は、香味料の有無にかかわらず、例えば、水溶液及び／または懸濁液形態の薬剤、ならびにポリエトキシ化ヒマシ油、アルコール、及び／またはポリオキシエチル化モノオレイン酸ソルビタンを含むビヒクルを含み得る。各剤形は、有効量のグリカン治療剤を含み得、任意に、薬学的に不活性の薬剤、例えば、従来の賦形剤、ビヒクル、充填剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整物質、緩衝液、溶媒、可溶化剤、甘味料、着色剤、及び投与のために薬学的剤形で含まれ得る任意の他の不活性薬剤を含み得る。かかるビヒクル及び添加物の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）で見つけることができる。
本明細書に提供される薬学的組成物は、単位剤形または複数剤形であり得る。本明細書で使用される単位剤形とは、それを必要とするヒトへの投与に好適な物理的に別個の単位を指す。一実施形態では、単位剤形は、パッケージで提供される。各単位用量は、他の薬学的担体または賦形剤と関連して所望の治療効果をもたらすのに十分な所定の量の活性成分（複数可）を含み得る。単位剤形の例としては、アンプル、シリンジ、ならびに個別にパッケージされた錠剤及びカプセルが挙げられる。単位剤形は、少量ずつまたはそれを複数回にわけて投与される。複数剤形は、分離された単位剤形で投与され得る、単一の容器内にパッケージされた複数の同一の単位剤形である。複数剤形の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルが挙げられる。別の実施形態では、複数剤形は、異なる薬学的に活性の薬剤を含む。例えば、グリカン治療剤を含む組成物を含む第１の投薬要素と、第２の活性化合物または治療剤（例えば、抗癌薬）を含む第２の投薬要素とを含む複数剤形が提供され得る。投薬要素は、放出調節形態であり得る。この例では、一対の投薬要素が単一の単位投薬量を構成し得る。一実施形態では、複数の単位投薬量を含むキットが提供され、各単位は、グリカン治療剤を含む組成物を含む第１の投薬要素と、第２の活性化合物または治療剤（例えば、医薬品、プロバイオティクス、プレバイオティクス、微量栄養素等、またはそれらの組み合わせ）を含む第２の投薬要素とを含む。
いくつかの実施形態では、単位剤形は、約０．００１ｍｇ〜約１０ｇのグリカン治療剤を含む。例えば、単位剤形は、約０．００１ｍｇ〜約９．５ｇ、約０．００５ｍｇ〜約９ｇ、約０．０１ｍｇ〜約８．５ｇ、約０．０５ｍｇ〜約８ｇ、約０．０７５ｍｇ〜約７．５ｇ、約０．１ｍｇ〜約７ｇ、約０．２５ｍｇ〜約６．５ｇ、約０．５ｍｇ〜約６ｇ、約０．７５ｍｇ〜約５．５ｇ、約１ｍｇ〜約５ｇ、約２．５ｍｇ〜約４．５ｇ、約５ｍｇ〜約４ｇ、約７．５ｍｇ〜約３．５ｇ、約１０ｍｇ〜約３ｇ、約１２．５ｍｇ〜約２．５ｇ、約１５ｍｇ〜約２ｇ、約１７．５ｍｇ〜約１．５ｇ、約２０ｍｇ〜約１ｇ、約２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｇ、または約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのグリカン治療剤を含み得る。
ある特定の実施形態では、単位剤形は、約１ｇ〜約５ｇ、約１ｇ〜約１０ｇ、約１ｇ〜約１５ｇ、約１ｇ〜約２０ｇ、約１ｇ〜約２５ｇ、約１ｇ〜約３０ｇ、約５ｇ〜約１０ｇ、約５ｇ〜約１５ｇ、約５ｇ〜約２０ｇ、約５ｇ〜約２５ｇ、約５ｇ〜約３０ｇ、約１０ｇ〜約２０ｇ、または約１０ｇ〜約３０ｇのグリカン治療剤を含み得る。
ある特定の実施形態では、単位剤形は、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．００５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約７．５ｍｇ、または約１ｍｇ〜約５ｍｇのグリカン治療剤を含む。他の実施形態では、単位剤形は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約２５ｍｇのグリカン治療剤を含む。他の実施形態では、単位剤形は、約１００ｍｇ〜約１０ｇ、約２５０ｍｇ〜約７．５ｇ、約５００ｍｇ〜約５ｇ、約７５０ｍｇ〜約２．５ｇ、または約１ｇ〜約２ｇのグリカン治療剤を含む。
他の実施形態では、単位剤形は、約０．００１ｍＬ〜約１０００ｍＬのグリカン治療剤を含む。例えば、単位剤形は、約０．００１ｍＬ〜約９５０ｍＬ、約０．００５ｍＬ〜約９００ｍＬ、約０．０１ｍＬ〜約８５０ｍＬ、約０．０５ｍＬ〜約８００ｍＬ、約０．０７５ｍＬ〜約７５０ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約７００ｍＬ、約０．２５ｍＬ〜約６５０ｍＬ、約０．５ｍＬ〜約６００ｍＬ、約０．７５ｍＬ〜約５５０ｍＬ、約１ｍＬ〜約５００ｍＬ、約２．５ｍＬ〜約４５０ｍＬ、約５ｍＬ〜約４００ｍＬ、約７．５ｍＬ〜約３５０ｍＬ、約１０ｍＬ〜約３００ｍＬ、約１２．５ｍＬ〜約２５０ｍＬ、約１５ｍＬ〜約２００ｍＬ、約１７．５ｍＬ〜約１５０ｍＬ、約２０ｍＬ〜約１００ｍＬ、または約２５ｍＬ〜約７５ｍＬのグリカン治療剤を含み得る。
ある特定の実施形態では、単位剤形は、約０．００１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．００５ｍＬ〜約７．５ｍＬ、約０．０１ｍＬ〜約５ｍＬ、約０．０５ｍＬ〜約２．５ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約１ｍＬ、約０．２５ｍＬ〜約１ｍＬ、または約０．５ｍＬ〜約１ｍＬのグリカン治療剤を含む。他の実施形態では、単位剤形は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．０２５ｍＬ〜約７．５ｍＬ、約０．０５ｍＬ〜約５ｍＬ、または約０．１ｍＬ〜約２．５ｍＬのグリカン治療剤を含む。他の実施形態では、単位剤形は、約０．１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．２５ｍＬ〜約７．５ｍＬ、約０．５ｍＬ〜約５ｍＬ、約０．５ｍＬ〜約２．５ｍＬ、または約０．５ｍＬ〜約１ｍＬのグリカン治療剤を含む。
いくつかの実施形態では、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル（例えば、硬カプセル、押込嵌めカプセル、もしくは軟カプセル）、または軟質ゲルは、約０．１インチ〜約１．５インチ（例えば、約０．５インチ〜約１インチ）、または約５ｍｍ〜約５０ｍｍ（例えば、約１０ｍｍ〜約２５ｍｍ）の体長を有する。いくつかの実施形態では、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル（例えば、硬カプセル、押込嵌めカプセル、もしくは軟カプセル）、または軟質ゲルは、約０．０５インチ〜約１インチ（例えば、約０．１インチ〜約０．５インチ）、または約１ｍｍ〜約２５ｍｍ（例えば、約５ｍｍ〜約１０ｍｍ）の外径を有する。
グリカン治療剤の各単位剤形は、約０．０１ｋｃａｌ〜約１０００ｋｃａｌのカロリー値を有し得る。例えば、単位剤形は、約０．０１ｋｃａｌ〜約９００ｋｃａｌ、約０．０５ｋｃａｌ〜約８００ｋｃａｌ、約０．１ｋｃａｌ〜約７００ｋｃａｌ、約０．２５ｋｃａｌ〜約６００ｋｃａｌ、約０．５ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌ、約０．７５ｋｃａｌ〜約４００ｋｃａｌ、約１ｋｃａｌ〜３００ｋｃａｌ、約５ｋｃａｌ〜約２００ｋｃａｌ、または約１０ｋｃａｌ〜約１００ｋｃａｌのカロリー値を有し得る。ある特定の実施形態では、グリカン治療剤の単位剤形は、１０ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌのカロリー値を有する。他の実施形態では、グリカン治療剤の単位剤形は、５０ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌのカロリー値を有する。
なお他の実施形態では、単位剤形は、約０．００１ｋｃａｌ〜約１００ｋｃａｌ、約０．００５ｋｃａｌ〜約９０ｋｃａｌ、約０．０１ｋｃａｌ〜約８０ｋｃａｌ、約０．０２５ｋｃａｌ〜約７０ｋｃａｌ、約０．０５ｋｃａｌ〜約６０ｋｃａｌ、約０．０７５ｋｃａｌ〜約５０ｋｃａｌ、約０．１ｋｃａｌ〜４０ｋｃａｌ、約０．２５ｋｃａｌ〜約３０ｋｃａｌ、約０．５ｋｃａｌ〜約２５ｋｃａｌ、約０．２５ｋｃａｌ〜約２０ｋｃａｌ、または約０．１ｋｃａｌ〜約１０ｋｃａｌのカロリー値を有し得る。
グリカン治療剤の単位剤形は、水溶液（例えば、水、乳汁、ジュース等）中に溶解するように製剤化され得、飲料、シロップ、溶液、または懸濁液として経口投与される。例えば、グリカン治療剤の単位剤形は、経口投与前に水溶液中に溶解するように製剤化された立方体、パケット、トローチ剤、丸剤、錠剤、カプセル、キャンディ、粉末、エリキシル剤、または濃縮シロップを含み得る。他の実施形態では、グリカン治療剤の単位剤形は、経口投与時に、インビボ、例えば、対象の口、胃、腸、または結腸で溶解するように製剤化された立方体、パケット、トローチ剤、丸剤、錠剤、カプセル、キャンディ、粉末、エリキシル剤、または濃縮シロップを含み得る。
本明細書に記載の剤形は、当業者に既知のプロセスを使用して製造され得る。例えば、錠剤の製造の場合、有効量のグリカン治療調合剤が、例えば、高剪断造粒、低剪断造粒、流動床造粒を使用して、または直接圧縮のためにブレンドすることによって１つ以上の賦形剤または添加物中に均一に分散される。賦形剤及び添加物としては、希釈剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、界面活性剤、付着防止剤、吸着剤、甘味料、及び着色剤、またはそれらの組み合わせが挙げられる。希釈剤または充填剤を使用して、錠剤の嵩を増加させることができ、これにより、圧縮の際に実用的なサイズが提供されるようになる。希釈剤の非限定的な例としては、ラクトース、セルロース、微結晶性セルロース、マンニトール、乾燥デンプン、加水分解デンプン、粉末糖、滑石、塩化ナトリウム、二酸化ケイ素、酸化チタン、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルミナ、及びカオリンが挙げられる。結合剤は、粘着性質を錠剤製剤に付与することができ、圧縮後に錠剤が元の状態を保つ助けとなるように使用され得る。好適な結合剤の非限定的な例としては、デンプン（トウモロコシデンプン及び予ゼラチン化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（例えば、グルコース、デキストロース、スクロース、ラクトース、及びソルビトール）、セルロース、ポリエチレングリコール、アルギン酸、デキストリン、カゼイン、メチルセルロース、ワックス、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム、キサンタンガム、及び合成ポリマー、例えば、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。滑沢剤は、錠剤の製造を容易にすることもでき、その非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びポリエチレングリコールが挙げられる。崩壊剤は、投与後の錠剤の崩壊を容易にすることができ、その非限定的な例としては、デンプン、アルギン酸、架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドン等、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸カリウムまたはナトリウム、粘土、セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＣ−Ｎａ、ＣＭＣ−Ｃａ））、デンプン、ガム等が挙げられる。好適な流動促進剤の非限定的な例としては、二酸化ケイ素、滑石等が挙げられる。安定剤は、酸化反応を含む薬物分解反応を阻害するか、または遅延させることができる。界面活性剤も含まれてもよく、アニオン性、カチオン性、両性、または非イオン性であり得る。例示の甘味料としては、ステビア抽出物、アスパルテーム、スクロース、アリテーム、サッカリン等が挙げられ得る。所望の場合、錠剤は、非毒性補助物質、例えば、ｐＨ緩衝剤、防腐剤、例えば、酸化防止剤、湿潤剤または乳化剤、可溶化剤、コーティング剤、香味剤（例えば、ミント、サクランボ、アニス、モモ、アンズ、甘草、キイチゴ、バニラ）等も含み得る。さらなる賦形剤及び添加物としては、酢酸アルミニウム、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、ブチル化ヒドロキシトルエン、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、リン酸水素カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、カンデリラワックス、カルナウバワックス、硬化ヒマシ油、塩化セチルピリジン、クエン酸、コロイド状二酸化ケイ素、コポリビドン、トウモロコシデンプン、システインＨＣｌ、ジメチコーン、リン酸水素二ナトリウム、エリスロシンナトリウム、エチルセルロース、ゼラチン、グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、グリシン、フタル酸ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、赤色酸化鉄または酸化第二鉄、黄色酸化鉄、酸化鉄または酸化第二鉄、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、メチオニン、メタクリル酸コポリマー、メチルパラベン、ケイ化微結晶性セルロース、鉱油、リン酸、単純リン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、ポラキサマー４０７、ポラキサマー１８８、単純ポラキサマー、ポリエチレンオキシド、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート８０、重炭酸カリウム、ソルビン酸カリウム、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、プロピルレンパラベン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、サッカリンナトリウム、セレン、シリカ、シリカゲル、フュームドシリカ、安息香酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、クロスメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、デンプンナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビトール、モノオレイン酸ソルビタン、予ゼラチン化デンプン、コハク酸、トリアセチン、クエン酸トリエチル、植物ステアリン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、またはそれらの組み合わせが挙げられ得る。これらの賦形剤及び添加物の量は、調合剤の他の成分及び特性ならびに産生方法とのそれらの関係に基づいて適切に選択され得る。
有効量のグリカン治療組成物の即時放出製剤は、薬学的に活性薬剤の迅速な放出（例えば、投与の１分後〜１時間後）を可能にする賦形剤の１つ以上の組み合わせを含み得る。制御放出製剤（持続放出（ＳＲ）、徐放（ＥＲ、ＸＲ、もしくはＸＬ）、時間放出もしくは時限放出、制御放出（ＣＲ）、または連続放出とも称される）とは、剤形が対象に投与された後の特定の所望の時点での剤形からのグリカン治療組成物の放出を指す。
一実施形態では、制御放出剤形は、その放出を開始し、その放出を長期間にわたって続ける。放出は、ほぼ開始直後に生じ得るか、または持続され得る。放出は、一定であり得、経時的に増加または減少し得、パルスされ得、連続的または断続的であり得るといった具合である。一実施形態では、制御放出投薬量とは、所望のプロファイルに従って薬剤が長期間にわたって放出される組成物または剤形からの薬剤の放出を指す。一態様では、制御放出とは、放出がある期間後に生じる所望のプロファイルに従って薬剤が放出される組成物または剤形からの薬剤の遅延放出を指す。
いくつかの実施形態では、剤形は、発泡性剤形であり得る。発泡性とは、剤形が水及び唾液を含む液体と混合されるとガスになることを意味する。いくつかの発泡剤（または発泡性共役物）は、発泡性崩壊剤が水または口内の唾液に曝露されたときに起こる化学反応によってガスになる。この反応は、可溶性酸源とアルカリ一炭酸または炭酸源との反応の結果であり得る。これらの２つの一般的な化合物の反応により、水または唾液との接触時に二酸化炭素ガスが産生される。発泡性共役物（または個別の酸及び塩基を別々に）は、溶媒保護コーティングまたは腸溶コーティングでコーティングされて、時期尚早の反応を阻止することができる。かかる共役物は、事前に凍結乾燥させた粒子（グリカン治療剤等）とも混合され得る。酸源は、ヒト消費に安全ないずれかのものであり得、一般に、食物酸、酸及び水素化物制酸剤、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、及びコハク酸等を含み得る。炭酸源としては、乾燥固体炭酸及び重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、及び炭酸カリウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。酸素または他のガスになり、かつヒト消費に安全な反応物も含まれる。一実施形態では、クエン酸及び重炭酸ナトリウムが使用される。
別の実施形態では、剤形は、棒付きキャンディまたはトローチ剤等のキャンディ形態（例えば、基質）であり得る。一実施形態では、有効量のグリカン治療剤がキャンディ基質中に分散する。一実施形態では、キャンディ基質は、１つ以上の糖（デキストロースまたはスクロース等）を含む。別の実施形態では、キャンディ基質は、糖を含まない基質である。特定のキャンディ基質の選択には幅広いバリエーションがある。従来の甘味料（例えば、スクロース）、糖尿病患者への使用に好適な糖アルコール（例えば、ソルビトールもしくはマンニトール）、または他の甘味料（例えば、本明細書に記載の甘味料）が用いられ得る。キャンディ基剤は、非常に軟質であり、迅速に溶解するものであり得るか、または硬質であり、より緩徐に溶解するものであり得る。様々な形態が異なる状況下で利点を有するであろう。
有効量のグリカン治療剤を含むキャンディ塊組成物は、キャンディ塊が溶解して飲み込まれると有効量のグリカン治療剤が対象の口内に放出されるように、それを必要とする対象に経口投与され得る。それを必要とする対象としては、ヒト成人または小児が挙げられる。
本明細書に記載の剤形は、高圧均質化、湿式もしくは乾式ボールミル粉砕、または小粒子沈殿を含む様々な方法によって製造された薬学的粒子の形態もとり得る。好適な粉末製剤の作製に有用な他の方法は、活性成分及び賦形剤の溶液を調製し、その後、沈殿させ、濾過し、粉砕するか、または凍結乾燥によって溶媒を除去し、その後、粉末を所望の粒径に粉砕することである。一実施形態では、薬学的粒子は、３〜１０００マイクロメートル、例えば、最大３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００マイクロメートルの最終粒径を有する。別の実施形態では、薬学的粒子は、１０〜５００マイクロメートルの最終粒径を有する。別の実施形態では、薬学的粒子は、５０〜６００マイクロメートルの最終粒径を有する。別の実施形態では、薬学的粒子は、１００〜８００マイクロメートルの最終粒径を有する。
別の実施形態では、グリカン治療組成物を含む経口剤形が提供され、経口剤形は、シロップである。シロップは、約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８５％の固体を含み得る。シロップは、約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％の液体、例えば、水を含み得る。固体は、グリカン治療組成物を含み得る。固体は、例えば、約１〜９６％、１０〜９６％、２０〜９６％、３０〜９６％、４０〜９６％、５０〜９６％、６０〜９６％、７０〜９６％、８０〜９６％、または９０〜９６％のグリカン治療組成物であり得る。別の実施形態では、グリカン治療組成物は、粘性流体として製剤化される。
一実施形態では、本組成物は、発泡成分、中和成分、または水不溶性食物繊維を含む。発泡成分は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１つの構成員であり得る。一実施形態では、中和成分は、クエン酸、Ｌ−酒石酸、フマル酸、Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−リンゴ酸、酢酸、乳酸、及び無水クエン酸からなる群から選択される少なくとも１つの構成員であり得る。一実施形態では、水不溶性食物繊維は、結晶性セルロース、小麦ふすま、オート麦ふすま、トウモロコシ繊維、大豆繊維、及びビート繊維からなる群から選択される少なくとも１つの構成員であり得る。本製剤は、スクロース脂肪酸、粉末糖、果汁粉末、及び／または香味材料を含有し得る。
いくつかの実施形態では、剤形は、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を胃腸管の特定の領域（複数可）、例えば、小腸または大腸に放出するように製剤化される。いくつかの実施形態では、剤形は、治療グリカン調合剤を含む薬学的組成物を胃腸管の特定の領域（複数可）、例えば、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸、及び／または直腸に放出するように製剤化される。
経口使用のための固体製剤は、グリカン治療組成物が吸収される消化器系内の位置を制御し得る腸溶コーティングを含み得る。例えば、腸溶コーティングは、グリカン治療組成物が、胃では溶解しないが、それが溶解する小腸もしくは大腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸、及び／または直腸に移動するように設計され得る。腸溶コーティングは、低ｐＨ（胃等）で安定し得、より高いｐＨ（例えば、小腸もしくは大腸または結腸）で溶解し得る。腸溶コーティングに使用され得る材料としては、例えば、アルギン酸、酢酸フタル酸セルロース、プラスチック、ワックス、セラック、及び脂肪酸（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の剤形は、酵素応答性送達系である。例えば、トリプシン応答性ポリマーは、トリプシンによって分解されるペプチドによって架橋されたヒドロゲルを使用して作製され得る。トリプシンは、小腸で活性である。トリプシン応答性送達系を使用して、薬学的グリカン治療組成物の小腸への送達を標的とすることができる。別の例では、アルブミンと架橋されたポリ（ビニルピロリドン）からなる酵素消化性ヒドロゲルが、ペプシンの存在下で分解される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の剤形は、胃腸管内の特定の部位での長期保持を可能にする送達デバイスである。例えば、胃保持性送達系は、薬学的グリカン治療組成物の胃への長期放出を可能にする。胃保持送達は、胃または上部小腸内の細菌を調節する薬学的グリカン治療組成物に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の剤形は、胃の粘膜面に付着する粘膜付着送達系である。それらは、典型的には、多数の水素結合基を有するポリマー、例えば、架橋ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐ、またはチオール化ポリカルボフィルから成る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の剤形は、幽門のその通過を遅らせる、胃の大きさを迅速に増大させる拡張送達系である。かかる系としては、胃内で展開する系が挙げられる。例えば、幾何学的形状、例えば、四面体、環、円盤等が、ゼラチンカプセルに充填され得る。カプセルが溶解すると、その形状が展開する。これらの系は、１つ以上の浸食性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、１つ以上の非浸食性ポリマー（例えば、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリウレタン）から成り得る。その後、グリカン治療剤は、ポリマー基質中に分散し得る。保持時間は、ポリマーブレンドによって微調整され得る。あるいは、胃の酸性ｐＨで安定しているが、さらに胃腸管に沿って中性／アルカリ性条件下で溶解する弾性ポリマーから作製されたデバイスが使用され得る。かかるポリマー製剤は、デバイスが胃を出るときに腸閉塞を予防することができる。例えば、ポリ（アクリロイル６−アミノカプロン酸）（ＰＡ６ＡＣＡ）及びポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）（ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００−５５）から成る、カルボキシル基間の水素結合によって架橋された超分子ポリマーゲルも使用され得る。他の系としては、コラーゲンスポンジ等の膨潤性賦形剤が挙げられる。例えば、ヒドロゲル基質（例えば、膨潤性コア：ポリビニルピロリドンＸＬ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐ、炭酸カルシウム）は、胃で２〜５０倍に膨潤する。超多孔性ヒドロゲル複合体は、数分以内にそれらの元の体積の数百倍に膨潤する。いくつかの系、例えば、親水性膜によって包囲された二酸化炭素を生成する拡張可能な系は、ガス生成を利用して、拡張を達成する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の剤形は、密度制御送達系である。これらの系は、胃液中で浮くか沈むかのいずれかになるように設計され、それらが胃から空になるのを遅らせる。例えば、高密度系は、デバイスを幽門の下方の胃の底部に沈降させ、それ故に、胃を空にするのを回避する。他の系は、低密度／浮遊系である。かかるデバイスは、例えば、中空チャンバ内に捕捉された空気を含み得るか、または脂肪、油、もしくは発泡体粉末等の低密度材料を組み込み得る。低密度は、膨潤によって達成され得、例えば、親水コロイド含有カプセルは、胃液と接触すると溶解し、親水コロイドが膨潤して、粘膜体を形成する。代替のポリマーとしては、キトサン、アルギン酸ナトリウム、及びモノオレイン酸グリセロール基質が挙げられる。低密度は、ガス生成によって達成され得る。例えば、炭酸塩及び任意にクエン酸を装填した錠剤は、酸性水性媒体と接触すると、二酸化炭素を生成する。生成された二酸化炭素は、ゲル化親水コロイド内に捕捉され、系を浮かばせる。親水コロイドとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の剤形は、デバイスを小腸または大腸に保持する設計を用いる。デバイスの位置特異的性質、例えば、ｐＨ、酵素等は、特異的誘発方法によって提供される。これらは、粘膜付着のために、かつマイクロニードル丸剤のためにも設計された系を含む。マイクロニードル丸剤は、ｐＨ応答性コーティング内に封入されるマイクロニードルでスパイクされた薬物リザーバを含む。丸剤が胃腸管内の所望の位置に到達し、コーティングが溶解すると、マイクロニードルは、丸剤を胃腸管内面に粘着させる。他の実施形態では、マイクロニードル丸剤は、それぞれ、クエン酸及び重炭酸ナトリウムを充填した２つの化学区画からなるカプセルを含む。丸剤が消化器系内で溶解すると、２つの物質間の障壁が浸食し、それらを混合させて化学反応を引き起こし、それにより、糖のマイクロニードルが、カプセルの外層を通じて小腸内面に押し込まれる。糖針には、糖が吸収されると隣接する血管内に送達される薬物が充填され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の剤形は、ｐＨ感受性ポリマーコーティングを用いる。例えば、ｐＨ依存性ポリマー（二相性または三相性）は、低ｐＨレベル（例えば、胃内の耐酸性、ｐＨ１〜２）では不溶性であり、ｐＨが、例えば、十二指腸内で約５．５〜６．２、上行結腸内で約ｐＨ５．７、盲腸内で約ｐＨ６．４、横行結腸内で約ｐＨ６．６、下行結腸内で約ｐＨ７．０、回腸内で約７．２〜７．５、または遠位小腸内で約ｐＨ７．５に上昇すると、溶解度が高まり得る。一例では、ＴＡＲＧＩＴ（商標）技術が、胃腸（ＧＩ）管における薬学的グリカン治療組成物の部位特異的送達のために使用され得る。この系は、ｐＨ感受性コーティングを射出成形デンプンカプセルに用いて、末端回腸及び結腸を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の剤形は、遅延放出系または時間制御放出系である。かかる系は、通常、ｐＨ感受性及び時間放出機能と組み合わせられ得る腸溶コーティングを用いる。例えば、３つの成分：グリカン治療剤含有コア錠剤（迅速放出機能）、加圧コーティングされた膨潤性疎水性ポリマー層（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース層（ＨＰＣ）、及び時間放出機能から成るＥＴＰ（腸溶コーティング／時間放出／加圧コーティング）錠剤が使用され得る。遅滞期の持続期間は、ポリマー層及び腸溶コーティング層（耐酸性機能）の重量または組成のいずれかによって制御され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の剤形は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）腸溶コーティングの錠剤及びカプセルを用いる。他の好適な合成ポリマーとしては、Ｓｈｅｌｌａｃ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、及びポリグルタミン酸コーティング、例えば、ポリ−γ−グルタミン酸（γ−ＰＧＡ）が挙げられる。これらのコーティングは、粘膜付着戦略及びｐＨ依存性放出戦略の両方を組み合わせる。Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ（登録商標）は、それらが溶解するｐＨを変化させる様々な側基組成を有するメタクリル酸コポリマーであり、結腸標的送達を強化するためのものである。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コーティング系の場合、著しい薬物放出が胃（例えば、ｐＨ１．４）及び小腸（例えば、ｐＨ６．３）で生じないが、著しい薬物放出は、回盲領域においてｐＨ７．８で見られ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の剤形は、微生物誘発系、例えば、多糖ベースの送達系である。多糖ベースの送達系は、キトサン及びペクチンのコーティングを含む生分解性粘膜付着ポリマーコーティングを含有する。他の好適な天然ポリマーとしては、例えば、グアガム、イヌリン、シクロデキストリン、デキストラン、アミラーゼ、コンドロイチン硫酸、及びローカストビーンガムが挙げられる。これらの送達系を使用して、グリカン治療剤を小腸または大腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸に標的することができる。天然に存在する多糖、例えば、グアガム、キサンタンガム、キトサン、アルギン酸等を有するコーティングは、常在腸内微生物、例えば、キシロシダーゼ、アラビノシダーゼ、ガラクトシダーゼ、グルコシダーゼ等の酵素を含む微生物によって分解される。いくつかの実施形態では、微生物及び関連酵素活性は、主に胃腸管の特定の領域に位置する（例えば、Ｊａｉｎ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｓｉｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｏｌｏｎ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ Ｓｃｉ １０（１）：８６−１２８，２００７）。例えば、ＣＯＤＥＳ（商標）技術を使用して、薬学的グリカン治療組成物を送達することができる。この系は、多糖コーティングとｐＨ感受性コーティングとを組み合わせる。いくつかの実施形態では、この系は、３つのポリマーコーティング層でコーティングされたコア錠剤からなる。外側コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌから成る。このコーティングは、十二指腸で溶解し、次のコーティングを曝露する。次のコーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅから成る。この層は、内側コア中に存在するラクツロースの放出を可能にする。ラクツロースは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ層が溶解する周辺ｐＨを低下させる短鎖脂肪酸に代謝される。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅの溶解により、グリカン治療剤の曝露がもたらされる。結腸中に存在する細菌は、コア錠剤から放出された多糖の分解に関与する。多糖の分解により、錠剤を包囲する内容物のｐＨを低下させる有機酸形成がもたらされ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の剤形は、圧力制御送達系である。この系は、小腸よりも結腸でより高い圧力が引き起こされるという事実を用いる。例えば、水不溶性のエチルセルロース系の場合、グリカン治療剤の放出は、結腸の内腔における圧力の結果として水不溶性ポリマーカプセルが崩壊した後に生じる。放出プロファイルは、エチルセルロースの厚さ、カプセルのサイズ、及び／または密度カプセルの密度を変化させることによって調整され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の剤形は、パルス状結腸標的送達系である。例えば、この系は、Ｐｕｌｓｉｎｃａｐ系であり得る。用いられるカプセルは、グリカン治療剤の放出を制御するカプセル中に入れられるプラグを含む。膨潤性ヒドロゲル（例えば、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリメタクリル酸メチル、またはポリ酢酸ビニル）は、薬物含有量を密封する。カプセルが流体と接触すると、プラグがカプセルから押し外され、グリカン治療剤が放出される。放出プロファイルは、プラグの長さ及び／またはプラグとカプセル本体との交差点を変化させることによって制御され得る。別の系は、ポート系である。カプセル本体は、半透性膜内に封入される。不溶性プラグは、浸透圧的に活性の薬剤及びグリカン治療剤からなる。カプセルが流体と接触すると、半透性膜は、流体の流入を可能にし、カプセル本体内の圧力を増加させる。これにより、プラグの排出及びグリカン治療剤の放出がもたらされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の剤形は、浸透圧的に制御された結腸標的送達系である。例示の系であるＯＲＯＳ−ＣＴは、硬ゼラチンカプセル内に封入された浸透単位（最大５つまたは６つのプッシュプル単位）からなる。プッシュプル単位は、外側の腸不透過性膜及び内側の半透性膜で二重層化されている。プッシュプルの内側中心部は、薬物層及びプッシュ層からなる。グリカン治療剤は、半透性膜を通して放出される。プッシュプル単位を封入するカプセル本体は、投与直後に溶解する。胃腸管内で、腸不透過性膜は、水の吸収を阻止する。腸溶コーティングが小腸（７超のより高いｐＨ）で溶解し、水が半透性膜を通ってその単位に入り、プッシュ層を膨潤させ、グリカン治療剤を強制的に外に出す。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の剤形は、グリカン治療剤を回盲弁に到達する直前に放出するために使用され得る「スマート丸剤」である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の剤形は、直腸投与される製剤である。例えば、浣腸により、液体製剤中の薬学的グリカン治療組成物が直腸に導入される。投与される体積は、典型的には、１０ｍＬ未満である。坐薬により、薬学的グリカン治療組成物が直腸に導入される。坐薬は、直腸に挿入されると融解または溶解してグリカン治療剤を放出する固体剤形である。坐薬製剤用の典型的な賦形剤としては、ココアバター、ポリエチレングリコール、及び寒天が挙げられる。
本明細書に記載の単位剤形を作製する方法であって、グリカン治療剤を提供すること、グリカン治療剤を単位剤形に製剤化すること、単位剤形をパッケージすること、パッケージされた単位剤形をラベル付けすること、及び／またはパッケージ及びラベル付けされた単位剤形を販売するか、または販売のために申し出ることを含む、方法がさらに提供される。
本明細書に記載の単位剤形は、加工もされ得る。一実施形態では、加工としては、剤形を薬学的組成物に加工、例えば、製剤化すること、第２の成分、例えば、賦形剤もしくは緩衝液、または第２の活性化合物もしくは治療剤と組み合わせること、より小さいまたはより大きいアリコートに分けること、容器、例えば、気密または液密溶液内に配置すること、パッケージすること、ラベルと関連付けること、異なる場所に発送または移送することのうちの１つ以上が挙げられる。一実施形態では、加工としては、分類すること、選択すること、受諾すること、もしくは廃棄すること、公開もしくは保留すること、薬学的組成物に加工すること、発送すること、異なる場所に移送すること、製剤化すること、ラベル付けすること、パッケージすること、商取引のために公開すること、または。所定の閾値が満たされるかに応じて、販売するか、または販売のために申し出ることのうちの１つ以上が挙げられるいくつかの実施形態では、加工された剤形は、本明細書に記載のグリカン治療剤を含む。
メディカルフード
本明細書に記載の任意のグリカン治療調合剤は、メディカルフードとして製剤化され得る。メディカルフードは、Ｏｒｐｈａｎ Ｄｒｕｇ Ａｃｔの第５（ｂ）条（３）（２１ Ｕ．Ｓ．Ｃ．３６０ｅｅ（ｂ）（３））に定義されている。メディカルフードは、例えば、医師による医学的管理下で、腸内消費（経口摂取）または投与（例えば、栄養／経鼻胃管）されるように製剤化される。これは、疾患または状態、例えば、癌等の特定の食事管理を目的とする。本明細書で使用されるメディカルフードは、症状を管理するか、または疾患もしくは状態を発症する危険性を低減するための全食生活の一環として単に医師によって推奨される食品を含まない。グリカン治療剤の調合剤を含むメディカルフードは、医学的管理（能動的かつ継続中であり得る）下で、癌または腫瘍を有する対象に投与され、通常、対象は、メディカルフードの使用に関する指示を受ける。メディカルフードは、本明細書に記載のグリカン治療剤に加えて、１つ以上の食品添加物、着色添加物、ＧＲＡＳ賦形剤、及びメディカルフードに好適な他の薬剤または物質を含み得る。メディカルフード調合剤は、栄養的に完全または不完全な処方であり得る。
栄養補助食品
本明細書に記載の任意のグリカン治療調合剤は、栄養補助食品として製剤化され得る。栄養補助食品は、１９９４年Ｄｉｅｔａｒｙ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ａｃｔ（ＤＳＨＥＡ）下で調節される。栄養補助食品は、食事を補助するよう意図されている「食事成分」を含有する、経口摂取される製品である。これらの製品中の「食事成分」としては、本明細書に記載のグリカン治療剤に加えて、ビタミン、鉱物、薬草または他の植物、アミノ酸、ならびに酵素、臓器組織、腺、及び代謝産物等の物質のうちの１つ以上が挙げられ得る。栄養補助食品は、抽出または濃縮されてもよく、錠剤、カプセル、軟質ゲル、ゲルキャップ、液体、または粉末等の多くの形態で見られ得る。それらは、バー等の他の形態でもあり得るが、その場合、それらのラベル上の情報は、従来の食品または食事もしくは食べ物の唯一の物品としてその製品を表すべきではない。ＤＳＨＥＡは、全ての補助食品が一般食品ではなく栄養補助食品としてラベル付けされることを義務付けている。
キット
キットも企図される。例えば、キットは、薬学的グリカン治療組成物の単位剤形と、疾患、障害、または病理学的状態、例えば、癌等の治療におけるグリカン治療剤の使用に関する指示を含む添付文書とを含み得る。本キットは、薬学的グリカン治療組成物を、それを必要とする対象による使用に好適なパッケージで含む。本明細書に記載の組成物のうちのいずれかは、キットの形態でパッケージされ得る。キットは、治療の全過程または治療過程の一部にわたって十分な量の薬学的グリカン治療組成物（任意に、加えて、プレバイオティクス物質、プロバイオティクス細菌、微量栄養素、及び／または第２の治療剤、例えば、薬物を含む）を含み得る。薬学的グリカン治療組成物の用量は、個別にパッケージされ得るか、または薬学的グリカン治療組成物は、バルクで提供され得るか、またはそれらの組み合わせであり得る。したがって、一実施形態では、キットは、好適なパッケージで、治療レジメンにおける投薬点に対応する個々の用量のグリカン治療組成物を提供し、これらの用量は、１つ以上のパケットにパッケージされる。
一実施形態では、薬学的グリカン治療組成物は、単一容器内に、または２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つ以上の容器にバルクで提供され得る。例えば、各容器は、１ヶ月にわたって続く治療プログラムの特定の週に十分な薬学的グリカン治療組成物を収容し得る。２つ以上のバルク容器が提供される場合、それらのバルク容器は一緒に好適にパッケージされて、治療期間全てまたはその一部に十分な薬学的グリカン治療組成物を提供することができる。容器（複数可）は、それを必要とする対象または治療プロトコル、例えば、投薬スケジュール等を行う医師に有用な情報を示すラベルでラベル付けされ得る。
薬学的グリカン治療組成物は、他の好適な物質、例えば、第２の活性化合物もしくは治療剤または緩衝液／担体でパッケージされ得る。他の物質（複数可）は、薬学的グリカン治療組成物とは別個にパッケージされ得るか、または薬学的グリカン治療組成物と混合され得るか、またはそれらの組み合わせであり得る。したがって、一実施形態では、キットは、治療過程または治療過程の一部で使用されるよう意図されている全ての成分、例えば、薬学的グリカン治療組成物と、任意に第２の活性化合物もしくは治療剤または緩衝液／担体とを含む剤形を含む。一実施形態では、薬学的グリカン治療組成物は、１つのパッケージまたは一組のパッケージにパッケージされ、追加の成分、例えば、プロバイオティクス細菌、プレバイオティクス、及び治療剤（例えば、抗癌薬等の薬物）は、薬学的グリカン治療組成物とは別個にパッケージされる。
患者における癌を治療するためのキットであって、（ａ）本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物またはメディカルフードまたは栄養補助食品と、（ｂ）患者における癌（例えば、本明細書に記載の癌）を治療するための薬学的組成物の使用に関する指示とを含むパッケージを含む、キットが提供される。いくつかの実施形態では、本キットは、薬学的組成物、例えば、化学療法薬または本明細書に記載の他の抗癌薬である第２の薬剤も含む。他の例では、本キットは、プロバイオティクスも含む。
キットは、資料、例えば、指示、期待される結果、推薦状、説明、警告、臨床データ、医療専門家への情報等をさらに含み得る。一実施形態では、本キットは、キットが医療専門家の指示下でのみ使用されることを示すラベルまたは他の情報を含む。容器は、スクープ、シリンジ、ボトル、カップ、アプリケーター、または他の測定もしくは供給デバイスをさらに含み得る。
対象への投与
本明細書に記載のグリカン治療調合剤、薬学的組成物、及び治療剤は、それを必要とする対象に、例えば、経口または非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、眼窩内、関節包内、腹腔内、直腸内、嚢内、腫瘍内、血管内、皮内を含む様々な経路（例えば、全身または局所）で、または皮膚を通る受動的もしくは促進吸収によって投与され得る。本治療剤は、病的状態の部位に局所投与、例えば、静脈内または動脈内投与されて、腫瘍に血液を供給する血管内に入る。いくつかの実施形態では、グリカン治療組成物は、経腸投与される。これは、優先的に、経口投与、または経口もしくは経鼻管（経鼻胃、経鼻空腸、経口胃、もしくは経口空腸を含む）による投与を含む。他の実施形態では、投与は、直腸投与（浣腸、坐薬、または結腸内視鏡検査を含む）を含む。
活性化合物及び医薬品、例えば、プレバイオティクス物質、プロバイオティクス細菌、または薬物は、例えば、グリカン治療剤の投与前、投与と並行して、または投与後に、グリカン治療剤の薬学的組成物またはメディカルフードまたは栄養補助食品の一部として（例えば、共製剤として）ではなく別個に投与され得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の調合剤を含む薬学的組成物またはメディカルフードは、推奨または処方された食事、例えば、医師または他の医療専門家によって決定され得る食事等のプロバイオティクス及び／またはプレバイオティクス含有食品を豊富に含む食事と組み合わせて投与される。好適な可溶性及び不溶性繊維源は、市販されている。プレバイオティクスは、ある特定の食品、例えば、チコリ根、キクイモ、タンポポ食用葉、ニンニク、西洋ニラネギ、タマネギ、アスパラガス、オート麦ふすま、小麦粉、バナナ、乳汁、ヨーグルト、ソルガム、ゴボウ、ブロッコリ、芽キャベツ、キャベツ、カリフラワー、コラード葉、ケール、ダイコン及びルタバガ、ならびに味噌で見つけることができる。
いくつかの実施形態では、腸内細菌集団の組成及び代謝活性が修飾され得る。腸内細菌集団の組成及び代謝活性の修飾は、ｉ）グリカン治療剤のみ（例えば、体外から投与された細菌の不在下で）、ｉｉ）グリカン治療剤及び１つ以上の有益微生物（プロバイオティクス）、またはｉｉｉ）グリカン治療剤、プロバイオティクス、及び別の薬剤、例えば、プレバイオティクス（例えば、食物繊維）、または治療剤、例えば、抗菌剤（例えば、抗生物質）、抗炎症剤、抗癌剤等の組み合わせの投与により行われ得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤（例えば、オリゴ糖）は、所望の消化度を有する。
消化率は、例えば、グリカン単位の重合度、分岐度、グリコシド結合のタイプ、結合の位置、アノマー配置（例えば、Ｌ−またはＤ−配置、アルファ／ベータ配置）を含む多くの要因に依存する。例えば、フラノシドは、一般に、ピラノシドよりも加水分解の影響を受けやすい。デオキシ糖は、一般に、非デオキシ糖よりも酸不安定性である。ウロン酸は、一般に、非ウロン酸単糖よりも加水分解の影響を受けない。
消化率は、本明細書に記載のグリカン治療剤を解明し得るパラメータである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のグリカン治療剤は、それらの消化率を評定するためにスクリーニングされる。グリカン治療剤の消化率は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法（例えば、模擬胃内消化半減期）によって評定され得る。いくつかの実施形態では、消化率は、生理学的に関連性のあるインビトロ消化反応、例えば、模擬胃内消化及び模擬腸内消化によって評定される。グリカン治療剤の消化率を試験するために、それらは、模擬胃液（ＳＧＦ）に所望の期間（例えば、それが食事の９０％が胃から小腸に通過するまでに要する時間）連続して曝露し、その後、様々な胃腸微生物培養物または試料に移され得る。異なる消化段階（例えば、２、５、１５、３０、６０、及び１２０分時点）での試料が、当該技術分野で既知であり、かつ本明細書に記載の標準のグリカン技法によって分析され得る。観察されたインタクトなグリカン治療剤の量を経時的に監視することによって、消化の半減期が計算され得る。好適なアッセイを使用して、比較消化率を評定する（すなわち、ベンチマークグリカン、例えば、プレバイオティクス等に対して）か、または絶対消化率を評定することができる。いくつかの実施形態では、消化率（半減期として表される）は、３０分間以下、２０分間以下、１５分間以下、１０分間以下、５分間以下、４分間以下、３分間以下、２分間以下、または１分間以下である。いくつかの実施形態では、消化率（半減期として表される）は、３０分間以上、４５分間以上、１時間以上、２時間以上、３時間以上、４時間以上、５時間以上、または１０時間以上である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、一定の速度及び／または制御された速度で消化される。かかる実施形態では、グリカン治療剤の消化速度は、可能な限り高い消化速度に最適化されない場合がある。かかる実施形態では、より速い初速度で消化された同様のグリカン単位組成のグリカン治療剤よりも、哺乳動物による摂取後のグリカン治療剤の吸収速度が遅く、摂取後に吸収が生じる全期間が長い。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、完全にまたは実質的に完全に消化される。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、実質的に消化されないか、または消化されない。
そのように所望される場合、グリカン治療組成物は、非消化性オリゴ糖または多糖を含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、ヒト消化器系によって不消化性または不完全に消化性である。グリカン治療剤は、いくつかの実施形態では、腸内微生物叢構成成分によって選択的に消化され、共生腸内微生物叢における組成及び／または活性の特定の変化を可能にする。いくつかの実施形態では、腸内の特定の微生物の不在下でヒトによって非消化性または不完全に消化性のグリカン治療剤が提供される。これらの実施形態では、特定の細菌のみが、グリカン治療剤を炭素源として利用することができる。
いくつかの実施形態では、非消化性であり、かつ消化器系内の細菌の成長または活性を刺激する、身体の健康に有益なグリカン治療剤が提供される。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、胃液酸度に耐性を示す。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、哺乳類酵素による加水分解に耐性を示す。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、胃腸吸収に耐性を示す。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、腸内微生物叢による発酵のための基質である。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、結腸内の１つまたは限定された数の潜在的に有益な細菌のための、それらの成長及び／または代謝活性を刺激する選択的基質である。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、腸内微生物叢の組成を特定の細菌をより豊富に含む組成に変化させることができる。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、健康及び福利に関連する腸内細菌の成長及び／または選択的活性を選択的に刺激する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａ ｍｉｎｕｔａ、またはＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅを含む有益細菌の成長を大腸内で選択的に刺激することができる。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、腸内微生物叢によって消化され、例えば、水素及び二酸化炭素ガスと、所望の場合、酪酸等の短鎖脂肪酸との放出をもたらす。グリカン治療調合剤は、いくつかの実施形態では、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉの複数の種及び菌株を含む有益結腸細菌の選択的成長を促進する。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａは、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ等の水素産生細菌の阻害に加えて、非水素産生ラクトース発酵反応を行う。
いくつかの実施形態では、腸内微生物叢の組成及び／または活性に影響を及ぼすグリカン治療剤が提供される。例えば、グリカン治療剤の対象への投与により、プレバイオティクス指数の増加がもたらされ得る。プレバイオティクス指数（ＰＩ）は、（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ／総細菌数）＋（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ／総細菌数）−（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ／総細菌数）−（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ／総細菌数）の合計に関連する（Ｐａｌｆｒａｍａｎ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｌｅｔｔ Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ３７：２８１−２８４を参照のこと）。グリカン治療剤の対象への投与により、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａ ｍｉｎｕｔａ、またはＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅの増加がもたらされ得る。
いくつかの実施形態では、ベータ−グリコシド結合を含むグリカン治療剤が提供される。いくつかの実施形態では、ベータ−グリコシド結合は、グリカンを胃及び小腸内のヒト宿主に対して実質的に非消化性及び／または非吸収性にする。しかしながら、ある特定のプロバイオティクス及び共生微生物は、グリカンを代謝することができる。
いくつかの実施形態では、アルファ−グリコシド結合を含むグリカン治療剤が提供される。いくつかの実施形態では、アルファ−グリコシド結合は、ヒト唾液アミラーゼによって加水分解されないが、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍ及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍによって代謝され得る。
いくつかの実施形態では、治療グリカンは、不消化性である。消化性は、異なる酵素間または異なる組の酵素間で異なり得、例えば、治療グリカンは、ある特定の酵素を発現するある特定の微生物には消化性であり得るが、微生物宿主の不在下で、必要な酵素（複数可）を欠く哺乳動物に対して不消化性であり得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、ヒト消化器系によって任意に非消化性であるオリゴ糖であり、細菌によって消化され得る少なくとも１つのベータ−グリコシド結合及び／または少なくとも１つのアルファ−グリコシド結合を含む。一実施形態では、細菌は、プロバイオティクスまたは内因性共生細菌、例えば、ＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉまたはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ等である。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、小腸を通過してほぼインタクトな状態で大腸（結腸）に入る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％未満、または９９％未満の、哺乳類アミラーゼ酵素によって加水分解可能な結合を含む。一種の加水分解可能な結合は、哺乳類アミラーゼ酵素によって認識される。他の種類の加水分解可能な結合（例えば、アルファ１，４、アルファ１，６、アルファ１，２、及びアルファ１，６−グリコシド結合）は、特定の微生物酵素（例えば、アルファ−グルコシダーゼ、シクロマルトデキストリナーゼ、ネオプルラナーゼ、グルカノトランスフェラーゼ、トレハロヒドロラーゼ等）によって認識される。結合は、ヒドロラーゼ（例えば、アミラーゼ、セルラーゼ、マンナナーゼ、ペクチナーゼ、プルラナーゼ、キシラナーゼ等）、オキシレダクターゼ（カタラーゼ、グルコースオキシダーゼ等）、トランスフェラーゼ（フルクトシルトランスフェラーゼ、グルコシルトランスフェラーゼ）、リアーゼ、イソメラーゼ（グルコースイソメラーゼ）、リガーゼ等によっても加水分解可能であり得る。いくつかの実施形態では、グリコシド結合は、酵素によって触媒され、触媒作用の速度は、当該技術分野で既知の任意の好適な手段によって測定され得、その速度は、別の酵素の速度と比較され得る。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、微生物叢による緩徐な発酵速度を呈する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、消化に耐えるために高分岐度を有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、その消化速度を遅らせるために１０以上、１２以上、１４以上、１６以上、１８以上、２０以上、２５以上、３０以上のＤＰを有する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の分岐は、ヒト酵素による消化から保護する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤のサイズは、例えば、結腸内での発酵速度（細菌による消化速度）を低下させる。いくつかの実施形態では、グリカン治療特徴は、ヒトグリコシダーゼによる不消化を促進し、微生物叢による選択的消化を促進する。
いくつかの実施形態では、ある特定の副作用なしに、または鼓腸、不快感、及び／もしくは腫脹を引き起こし得るガス形成の増大等の発酵の症状の著しい軽減を伴って微生物叢（例えば、炭水化物発酵）によって消化され得るグリカン治療剤が提供される。
一実施形態では、グリカン治療組成物は、ヒト消化器系によって非消化性の１つ以上の単糖、オリゴ糖、及び／または多糖を含む。別の実施形態では、グリカン治療組成物は、ヒト消化器系によって非消化性の単糖、オリゴ糖、及び／または多糖から本質的になる。
別の実施形態では、グリカン治療組成物は、非消化性オリゴ糖の混合物を含む。別の実施形態では、グリカン治療組成物は、１つ以上の消化性糖及び１つ以上の非消化性オリゴ糖を含む。いくつかの実施形態では、グリカン治療組成物は、少なくとも１つの非消化性糖を含み、任意に１つ以上の消化性単糖、オリゴ糖、または多糖を含む。一実施形態では、グリカン治療組成物は、１つ以上の非消化性オリゴ糖、非消化性多糖、遊離単糖、非消化性糖、デンプン、または非デンプン多糖の混合物を含む。
例示の天然非消化性糖は、フルクト−オリゴ糖、ガラクト−オリゴ糖、グルコ−オリゴ糖、アラビノ−オリゴ糖、マンナン−オリゴ糖、キシロ−オリゴ糖、フコ−オリゴ糖、アラビノガラクト−オリゴ糖、グルコマンノ−オリゴ糖、ガラクトマンノ−オリゴ糖、シアル酸を含むオリゴ糖、及びウロン酸オリゴ糖である。
ヒトによって不消化性の天然糖としては、トランスガラクトオリゴ糖、ガラクト−オリゴ糖、ラクツロース、ラフィノース、スタキオース、ラクトスクロース、フルクト−オリゴ糖、イソマルト−オリゴ糖、キシロ−オリゴ糖、パラチノースオリゴ糖、ジフルクトース無水物ＩＩＩ、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、還元パラチノース、セルロース、ベータ−グルコース、ベータ−ガラクトース、ベータ−フルクトース、ベルバスコース、ガラクチノール、及びベータ−グルカン、グアガム、ペクチン、高アルギン酸ナトリウム、及びラムダカラギーナンが挙げられる。他の天然糖としては、イヌリン、フルクト−オリゴ糖（ＦＯＳ）、ラクツロース、ガラクト−オリゴ糖（ＧＯＳ）、ラフィノース、またはスタキオースが挙げられる。
消化性単糖またはオリゴ糖は、ヒト消化器系によって消化され得る炭水化物であり、それらとしては、例えば、ラクトース、ガラクトース、またはグルコースが挙げられる。
一実施形態では、グリカン治療組成物は、非消化性オリゴ糖と、ラクトース、グルコース、またはガラクトースとの混合物である。
別の実施形態では、プレバイオティクス組成物は、グリカン治療組成物を含み、本グリカン治療組成物は、約１〜９０重量％、約１〜８０重量％、約１〜７０重量％、約１〜６０重量％、約１〜５０重量％、約１〜４０重量％、約４０〜９０重量％、約４０〜８０重量％、約４０〜７０重量％、約４０〜６０重量％、約４０〜５０重量％、約５０〜９０重量％、約５０〜８０重量％、約５０〜７０重量％、約５０〜６０重量％、約６０〜９０重量％、約６０〜８０重量％、約６０〜７０重量％、約７０〜９０重量％、約７０〜８０重量％、約７０〜９０重量％、約７０〜８０重量％、約８０〜９０重量％、約９２〜１００重量％、約９３〜９９重量％、約９４〜９８重量％、約９２〜９６重量％、約９３〜９６重量％、または約９３〜９５重量％のグリカン治療剤を含み、残りは消化性糖を含む。いくつかの実施形態では、消化性糖は、約１０％未満（約９、８、７、６、５、４、３、２、または１％未満等）である。一実施形態では、グリカン治療組成物は、約１〜５％の消化性糖、例えば、等のラクトース、グルコース、またはガラクトースを含み得る。一実施形態では、消化性糖は、グリカン治療剤合成プロセスの副産物である。
一実施形態では、グリカン治療組成物は、約１〜９０重量％、約１〜８０重量％、約１〜７０重量％、約１〜６０重量％、約１〜５０重量％、約１〜４０重量％、約４０〜９０重量％、約４０〜８０重量％、約４０〜７０重量％、約４０〜６０重量％、約４０〜５０重量％、約５０〜９０重量％、約５０〜８０重量％、約５０〜７０重量％、約５０〜６０重量％、約６０〜９０重量％、約６０〜８０重量％、約６０〜７０重量％、約７０〜９０重量％、約７０〜８０重量％、約７０〜９０重量％、約７０〜８０重量％、約８０〜９０重量％、約９０〜９６重量％、約９３〜９６重量％、約９３〜９５重量％、約９４〜９８重量％、約９３〜９９重量％、または約９２〜１００重量％のグリカン治療剤を含み、消化性糖を含まない。
一実施形態では、グリカン治療組成物は、１つ以上の（ヒトにより）非消化性または本質的に非消化性のプレバイオティクスを含む。この非消化性は、プレバイオティクスオリゴ糖が消化管を通って移動するときに、ヒトがプレバイオティクスオリゴ糖のうちのいくつかまたは全てを分解するための酵素を欠くためである。プレバイオティクスが小腸及び結腸に到達すると、プレバイオティクスを消化することができる酵素（複数可）をコードする細菌（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ）は、プレバイオティクスを、細菌が使用し得る単糖に分解することができる。好適なプレバイオティクスとしては、炭水化物、炭水化物単量体、炭水化物オリゴマー、または炭水化物ポリマーのうちの１つ以上が挙げられ得る。一実施形態では、プレバイオティクスは、非消化性単糖、非消化性オリゴ糖、または非消化性多糖を含む非消化性糖である。一実施形態では、グリカン治療組成物は、ＧＯＳ、ラクツロース、ラフィノース、スタキオース、ラクトスクロース、ＦＯＳ（例えば、オリゴフルクトースまたはオリゴフルクタン）、イヌリン、イソマルト−オリゴ糖、キシロ−オリゴ糖、パラチノースオリゴ糖、トランスガラクトシル化オリゴ糖（例えば、トランスガラクト−オリゴ糖）、トランスガラクトシル化二糖、大豆オリゴ糖（例えば、ソイオリゴ糖）、ゲンチオオリゴ糖、グルコオリゴ糖、ペクチンオリゴ糖、パラチノース重縮合体、ジフルクトース無水物ＩＩＩ、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、ポリオール、ポリデキストロース、還元パラチノース、セルロース、ベータ−グルコース、ベータ−ガラクトース、ベータ−フルクトース、ベルバスコース、ガラクチノール、及びベータ−グルカン、グアガム、ペクチン、高アルギン酸ナトリウム、及びラムダカラギーナン、またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む。他のプレバイオティクスとしては、フルクト−オリゴ糖（ＦＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、キシロ−オリゴ糖（ＸＯＳ）、キトサンオリゴ糖（チオセス）、イソマルトースオリゴ糖（ＩＭＯＳ）、アラビアガム、ソイ−オリゴ糖及びペクチン−オリゴ糖、ペクチン、キシラン、イヌリン、キトサン、ならびに／またはベータ−グルカンが挙げられる。他のプレバイオティクスとしては、様々なガラクタン及び炭水化物ベースのガム、例えば、オオバコ、グア、カラギーン、ジェラン、及びコンニャクが挙げられる。他のプレバイオティクスとしては、食物繊維、例えば、例えば、難消化性マルトデキストリン、繊維デキストリン、ポリデキストロース、イヌリン、ＩＭＯＳ、直鎖状及び分岐状デキストラン、プララン、ヘミセルロース、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。食物繊維は、非デンプン多糖、例えば、セルロース、ならびに多くの他の植物成分、例えば、デキストリン、イヌリン、リグニン、キチン、ペクチン、ベータ−グルカン、フルクト−オリゴ糖、難消化性デンプン、可溶性トウモロコシ（グルコ）繊維、ポリデキストロース、及びガム、例えば、グア、ローカストビーン、キサンタン、またはプルランガムからなり得る。他の繊維源としては、難消化性マルトデキストリン、ポリデキストロース、可溶性トウモロコシ（グルコ）繊維、繊維デキストリン、プルラン、難消化性デンプン、イヌリン、フルクト−オリゴ糖、ガラクト−オリゴ糖、ヘミセルロース、及びフルクトースオリゴマーシロップもしくはラクツロース、または任意の他のプレバイオティクス化合物（プレバイオティクス二糖、例えば、とりわけ、ラクツロース及びタガトースを含む）からなる群から選択されるオリゴ糖または多糖が挙げられる。いくつかの実施形態では、可溶性繊維及び不溶性繊維の両方が使用される。例えば、可溶性繊維と不溶性繊維の重量比は、約１：４〜約４：１、または約１：１〜約２：１であり得る。
所望の場合、本明細書に記載の組成物中の異なる化合物の比率を変化させることによって、近位結腸から中間を経て遠位結腸まで発酵部位を標的とすることができる。その結果として、全結腸の長さにわたって対象の腸内微生物叢の生態環境に有益な効果がもたらされ得る。
さらなる物質がグリカン治療組成物と併せて与えられ得る。これらの物質は、例えば、胃腸疾患の症状を緩和する腸内の細菌の成長を助長するか、プロバイオティクスまたは有益共生細菌の付着を増大させるか、または破壊されることなくプロバイオティクス細菌の用量をより迅速に胃に通過させることによって、増加用量のグリカン治療剤の作用を強化し得る。これらの物質は、グリカン治療剤での治療前に、グリカン治療剤での治療中に、グリカン治療剤での治療後に、またはそれらの任意の組み合わせで与えられ得る。グリカン治療剤での治療中に投与される場合、それらは、与えられるグリカン治療剤の用量と、またはグリカン治療剤の投薬前もしくは投薬後に、またはそれらの任意の組み合わせで投与され得る。
治療方法
疾患、障害、または病理学的状態を治療する方法であって、それを必要とする対象にグリカン治療調合剤を投与することを含む、方法が提供される。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物で癌を治療する方法も提供される。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含むメディカルフードで癌を治療する方法がさらに提供される。本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含む栄養補助食品で癌を治療する方法がなおさらに提供される。
癌の治療を必要とするヒト対象における癌を治療する方法が提供される。本方法は、腫瘍または癌の治療を必要とするヒト対象を特定することと、対象に本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物またはメディカルフードまたは栄養補助食品を投与することとを含む。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、薬学的組成物として製剤化される。他の実施形態では、グリカン治療調合剤は、メディカルフードとして製剤化される。他の実施形態では、グリカン治療調合剤は、栄養補助食品として製剤化される。
いくつかの実施形態では、癌は、任意の固形または液体癌であり得、これらとしては、良性または悪性、非浸潤性または浸潤性腫瘍、過形成、及び前悪性病変、例えば、胃腸癌（非転移性または転移性結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、胆管細胞癌、口腔癌、口唇癌等）、泌尿生殖器癌（ホルモン感受性またはホルモン抵抗性前立腺癌、腎細胞癌、膀胱癌、陰茎癌等）、婦人科癌（卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌等）、肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌等）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、ＣＮＳ癌、例えば、悪性神経膠腫、星状細胞腫、網膜芽細胞腫、及び脳転移、悪性中皮腫、非転移性または転移性乳癌（例えば、ホルモン抵抗性転移性乳癌）、皮膚癌（悪性黒色腫、基底細胞及び扁平上皮皮膚癌、メルケル細胞癌、皮膚リンパ腫、カポジ肉腫等）、甲状腺癌、骨及び軟部組織肉腫、ならびに血液新生物（多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫等）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、癌は、聴神経腫；腺癌；副腎癌；肛門癌；管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）；虫垂癌；良性モノクローナル免疫グロブリン血症；胆道癌（例えば、胆管癌）；膀胱癌；乳癌（例えば、乳腺腺癌、乳腺乳頭癌、乳腺癌、乳腺髄様癌）；脳癌（例えば、髄膜腫、膠芽細胞腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；結合組織癌；上皮癌；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼癌（例えば、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢癌；胃癌（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞癌；頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、経口扁平上皮癌）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽腔癌、口腔咽頭癌））；造血癌（例えば、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫及び中枢神経系原発（ＣＮＳ）リンパ腫；ならびにＴ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、及び未分化大細胞リンパ腫）；上述の１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物；ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽細胞腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓癌（例えば、腎芽細胞腫、別名、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌）；肺癌（例えば、気管支癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉癌；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖障害（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、別名、骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経繊維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、胃腸膵管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、管内乳頭粘液新生物（ＩＰＭＮ）、島細胞腫瘍）；陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢パジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症症候群；上皮内新生物；前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸癌（例えば、虫垂癌）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；脂腺癌；小腸癌；汗腺癌；滑液腫瘍；精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、乳頭甲状腺癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）；尿道癌；膣癌；及び外陰癌（例えば、外陰パジェット病）である。
いくつかの実施形態では、対象は、転移性癌を有する。他の実施形態では、対象は、非転移性癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、良性腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、対象は、前悪性病変または前癌性状態を有する。前悪性病変または前癌性状態の例としては、光線性角化症、バレット食道、萎縮性胃炎、非浸潤性乳管癌、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下困難症、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、天日性弾力線維症、子宮頸部形成異常、白板症、及び紅板症が挙げられる。
いくつかの実施形態では、癌は、高免疫原性の癌であり、例えば、癌は、以下の特徴：（ａ）腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、例えば、１０００腫瘍細胞当たり１のＴＩＬ、（ｂ）変異、例えば、腫瘍ゲノムＤＮＡのメガ塩基対当たり０．１以上の体細胞変異、（ｃ）新抗原、例えば、新抗原の処理及び提示された部分を認識する１つ以上の内因性Ｔ細胞受容体及び／または１つ以上のイディオタイプクローンを有する１以上の新抗原、（ｄ）三次リンパ構造、（ｅ）炎症遺伝子発現の高発現、例えば、非癌性組織におけるベースライン発現を超えるサイトカインの発現の２倍増加、ならびに（ｆ）免疫抑制表現型を呈する免疫細胞、例えば、サイトカイン発現を欠く樹状細胞のうちの１つ以上を有する（例えば、癌生検の分析によって決定される）。いくつかの実施形態では、癌は、黒色腫、肺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、食道癌、子宮頸癌、頭頸部癌、胃癌、子宮癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、または神経膠腫である。癌のこれらの特徴を評定する方法が知られている（例えば、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００ Ｍａｙ；６（５）：１８７５−８１、Ｎａｔｕｒｅ．２０１３ Ａｕｇ ２２；５００（７４６３）：４１５−２１．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１２４７７．Ｅｐｕｂ ２０１３ Ａｕｇ １４、Ｎａｔｕｒｅ．２０１４ Ｎｏｖ ２７；５１５（７５２８）：５７７−８１．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１３９８８、Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４ Ｎｏｖ；３５（１１）：５７１−８０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｔ．２０１４．０９．００６．Ｅｐｕｂ ２０１４ Ｏｃｔ ２２、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３ Ｄｅｃ １１；４：４３８．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１３．００４３８、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００９ Ｊａｎ；４５（２）：２２８−４７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｊｃａ．２００８．１０．０２６を参照のこと。
いくつかの実施形態では、癌は、原発腫瘍であり、いくつかの実施形態では、癌は、転移腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌患者は、１つ以上の腫瘍が切除されており、癌の化学療法または他の薬理学的治療を受けており、放射線療法を受けており、かつ／または癌の他の療法を受けている。
一実施形態では、対象における癌を治療する方法は、ａ）抗癌療法で治療されている対象にグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与すること、ｂ）グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物で治療されている対象に抗癌療法を施行すること、またはｃ）対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与し、かつ抗癌療法を施行することを含む。
一実施形態では、本方法は、抗癌療法で治療されており、抗癌療法での治療がグリカン治療施行の開始または完了後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、２１、２８日以内に開始または完了された対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
一実施形態では、本方法は、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物で治療されており、グリカン治療調合剤での治療が抗癌療法の施行の開始または完了後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、２１、２８日以内に開始または完了された対象に抗癌療法を施行することを含む。
一実施形態では、本方法は、対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与することと、抗癌療法を施行することとを含み、グリカン治療調合剤及び抗癌療法が互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０分、時間、日、週間以内に提供される。
いくつかの実施形態では、第１及び第２の治療剤（例えば、薬学的グリカン治療調合剤及び第２の活性化合物または医薬品）は、同時にまたは連続していずれかの順序で投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の直前または直後、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または最大１〜７、１〜１４、１〜２１、または１〜３０日前または後に投与される。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、（ａ）腫瘍サイズの低減、（ｂ）腫瘍成長速度の低減、（ｃ）腫瘍細胞死の増加、（ｄ）腫瘍進行の低減、（ｅ）転移数の低減、（ｆ）転移速度の低減、（ｇ）腫瘍再発の低減、（ｈ）対象の生存率の増加、（ｉ）対象の癌無増悪生存率の増加のうちの１つ（または１つ以上、例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）をもたらすのに有効な量及び時間で投与される。
いくつかの実施形態では、治療方法は、任意に、ｉ）対象の免疫機能の強化、ｉｉ）対象の腸健康の改善、ｉｉｉ）上皮酵素の産生の誘導、ｉｖ）対象の腸内でのビタミン合成の誘導、ｖ）対象の胃腸管内の毒レベルの低減、ｖｉ）対象における癌及び前癌性細胞のアポトーシスの誘導、ｖｉｉ）対象の全体的な胃腸及び結腸の健康の改善、ｖｉｉｉ）腫脹、腹部膨張、もしくはガス産生の低減、及び／またはｉｘ）腸規則性の改善のうちの１つ以上をもたらす。
いくつかの実施形態では、胃腸液ターンオーバーを調節する方法が提供される。いくつかの実施形態では、胃腸液恒常性を平衡化する（または再平衡化する）方法が提供される。いくつかの実施形態では、電解質平衡を調節する方法が提供される。体液の喪失は、電解質の喪失（Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃｌ）につながり得る。本方法は、胃腸液の調節を必要とする対象に、本明細書に記載のグリカン治療剤を、胃腸液ターンオーバーを実質的に（再）平衡化するのに有効な量で投与することを含む。例えば、下痢及び便秘は、体液不均衡に関連する状態である。浸透圧性下痢は、例えば、下剤及び糖不耐症によって引き起こされ得る。分泌性下痢は、例えば、吸収不良症候群、薬物（例えば、キニジン、キニーネ、コルヒチン、アントラキノン下剤、ヒマシ油、プロスタグランジン）、及び分泌を増大させる物質を産生する内分泌腫瘍、例えば、ビポーマ（血管活性腸管ペプチド）、ガストリノーマ（ガストリン）、肥満細胞症（ヒスタミン）、甲状腺髄様癌（カルシトニン及びプロスタグランジン）、及びカルチノイド腫瘍（ヒスタミン、セロトニン、及びポリペプチド）によって引き起こされ得る。これらの媒介物（例えば、プロスタグランジン、セロトニン、及び関連化合物）のうちのいくつかは、腸管通過、結腸通過、またはそれらの両方も促進する。
いくつかの実施形態では、薬学的グリカン治療組成物は、対象の胃腸内微生物叢のシフトまたは調節された状態をもたらすのに有効な量及び時間で投与される。一実施形態では、薬学的グリカン治療組成物は、シフトまたは調節された細菌分類群（１つ以上、２つ以上、３つ以上等）をもたらすのに有効な量及び時間で投与される。一実施形態では、薬学的グリカン治療組成物は、シフトまたは調節された微生物機能（例えば、代謝機能）をもたらすのに有効な量及び時間で投与される。一実施形態では、薬学的グリカン治療組成物は、微生物叢のマイクロバイオーム（ゲノム）、トランスクリプトーム、メタボローム、またはプロテオームのシフトまたは調節をもたらすのに有効な量及び時間で投与される。
いくつかの実施形態では、薬学的グリカン治療組成物の投与は、例えば、ニッチにおける微生物集団の１つ以上の構成員（常在共生細菌及び／または後天性病原体もしくは病原性共生生物等）の成長または存在度を調節する（例えば、増加または減少させる）ことによって、宿主の及び／または胃腸管等の特定のニッチの健康を改善する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤の投与は、微生物集団の構成員に影響を及ぼすことによって、胃腸管の全健康を改善する。例えば、本明細書に記載のグリカン治療剤は、腸粘膜内のシグナル伝達経路を活性化し、病原体が粘膜面に結合することを阻止し、かつ／または腸粘膜の炎症を減衰させる。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の投与は、腸炎を含む炎症性疾患の治療または予防をもたらす。
一実施形態では、治療により、胃腸上皮細胞への細菌付着レベルの増加がもたらされる。例えば、治療により、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｒｏｄｅｎｔｉｕｍ、ＥＨＥＣ Ｏ１５７：Ｈ７、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｌｔｅａｅ ９０Ｂ３Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｆ．ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ Ｋ１０、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ ＷＡＬ−１４６７３、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈａｔｈｅｗａｙｉ １２４８９９３１、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｏｂｅｕｍ Ａ２−１６２、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ ＡＧＲ２１５４、酪酸産生細菌ＳＳＣ／２、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種ＡＳＦ３５６、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ種Ｄ６ ｃｏｎｔ１．１、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ種３＿１＿３１、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ細菌２１＿３、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ種４＿３＿５４Ａ２ＦＡＡ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ Ｌ２−６３、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ細菌ＡＳＦ５００、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｏｒｅｉ ５＿１＿３６／Ｄ４ ｓｕｐｅｒｃｏｎｔ２．３、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ亜種ｌａｃｔｉｓ ＡＴＣＣ ２７６７３、またはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ ＵＣＣ２００３レベルの増加がもたらされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤は、例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ、またはＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａ等の腸内微生物叢の有益成分の代謝及び成長を促進する。したがって、グリカン治療剤は、腸内微生物叢障害に関連する疾患の治療に有益であり得る。例として、結腸癌及び肝臓癌は、腸内微生物叢障害に関連し得る。
一実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａのレベルを増加させる。一実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓのレベルを増加させる。一実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａのレベルを増加させる。一実施形態では、治療は、別の細菌種と比較して、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、及び／またはＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａの割合の増加をもたらす。
いくつかの実施形態では、病原性感染から保護する方法であって、対象に本明細書に記載のグリカン治療調合剤を投与することを含む、方法が提供される。ある特定の条件下で、病原性種は、宿主に感染をもたらすか、または癌の危険性を増大させることによって、疾患を引き起こすことができる。健常ヒト微生物叢は、摂取時に疾患を発症する危険性を低減し、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａ ｍｉｎｕｔａ、またはＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｌｌａｃｅａｅ種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ及びＢａｃｉｌｌｕｓ種、Ｅ．ｃｏｌｉ、及び酵母、例えば、Ｓａｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉを含み得る。健常細菌集団は、例えば、腸粘膜にわたる細菌の転位に対する障壁を増大させることによって、潜在的病原体の競争的排除によって、かつ細菌性病原体の成長阻害によって宿主を保護する。
別の実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤での治療は、胃腸管内の１つ以上の微生物代謝産物の濃度（例えば、便中で測定され得る）の増加をもたらす。一実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤での治療は、腸浸透性の変化（例えば、改善）をもたらす。
本明細書に記載のグリカン治療剤は、有効量で対象に投与されると、１つ以上の微生物代謝産物の産生を調節することができる。グリカン治療剤は、有効量で対象に投与されると、表２に列記される１つ以上の微生物代謝産物の産生を調節することができる。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、有効量で対象に投与されると、以下の微生物代謝産物：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、アスコルビン酸、乳酸、トリプトファン、セロトニン、及び／またはインドールのうちの１つ以上を調節する（例えば、増加または低減させる）ことができる。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、有効量で対象に投与されると、以下の微生物代謝産物：コハク酸、トリメチルアミン（ＴＭＡ）、ＴＭＡＯ（トリメチルアミンＮ−オキシド）、デオキシコール酸、硫酸エチルフェニル、アセチルアルデヒド、過酸化水素、及び／またはブタンジオンのうちの１つ以上を調節する（例えば、増加または低減させる）ことができる。いくつかの実施形態では、代謝産物の実質的な増加または減少が検出され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤は、有効量で対象に投与されると、以下の微生物代謝産物：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、アスコルビン酸、トリプトファン、セロトニン、及び／またはインドールのうちの１つ以上を調節する（例えば、増加させる）ことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤は、有効量で対象に投与されると、以下の微生物代謝産物：コハク酸、ＴＭＡＯ、デオキシコール酸、硫酸エチルフェニル、アセチルアルデヒド、及び／またはブタンジオンのうちの１つ以上を調節する（例えば、減少させる）ことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤は、有効量で対象に投与されると、以下の微生物代謝産物：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、アスコルビン酸、トリプトファン、セロトニン、及び／またはインドールのうちの１つ以上を調節する（例えば、減少させる）ことができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤は、有効量で対象に投与されると、以下の微生物代謝産物：コハク酸、ＴＭＡＯ、デオキシコール酸、硫酸エチルフェニル、アセチルアルデヒド、及び／またはブタンジオンのうちの１つ以上を調節する（例えば、増加させる）ことができる。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、腸内微生物叢によって消化され、免疫調節（例えば、抗炎症性）及び宿主の健康に有益な影響を及ぼし得る他の代謝産物（例えば、胆汁酸及び乳酸）としての役割を果たし得る短鎖脂肪酸、例えば、酪酸、酢酸、及びプロピオン酸の放出をもたらす。
本明細書に記載のいくつかの方法は、宿主の免疫機能及び／または腸上皮細胞機能を調節するためのグリカン治療剤の投与を含む。グリカン治療剤は、例えば、免疫機能を上方調節して癌と闘う宿主の能力を改善することができる一方で、免疫機能の下方調節により炎症（例えば、腸炎等）が治療され得る。調節された有益細菌により、損傷された上皮障壁の回復、抗菌性物質及び細胞保護タンパク質の産生、ならびにサイトカイン誘導性腸上皮細胞アポトーシスの遮断を含む腸上皮細胞応答が刺激され得る。
いくつかの実施形態では、胃腸管の微生物叢の機能的経路を調節する方法が提供される。本方法は、ヒト対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を、機能的経路を調節するのに有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、機能的経路は、微生物叢による抗菌剤、二次胆汁酸、短鎖脂肪酸、親鉄剤、または表２に列記される代謝産物の産生を調節する。
細菌は、宿主（哺乳類）細胞からの炎症誘発応答も抗炎症応答もいずれも誘発することができる。一実施形態では、グリカン治療剤を使用して、細菌集団または所望の宿主応答を誘発するその機能を変化させる。宿主応答は、ａ）分泌もしくは排出された細菌産物（例えば、短鎖脂肪酸）、ｂ）抗微生物ペプチド（ＡＭＰ）の産生の刺激、ｃ）インターロイキン−１α（ＩＬ−１α）、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド５（ＣＣＬ５、別名、ＲＡＮＴＥＳ）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含む炎症性及び免疫調節サイトカインの調節（その産生の増加もしくは減少）、またはｄ）他の先天性もしくは適応性免疫応答の調節によって調節され得る。
グリカン治療剤は、有効量で対象に投与されると、１つ以上の宿主経路を調節することができる。いくつかの実施形態では、炎症性状態、例えば、胃腸管の炎症性状態が、グリカン治療剤の投与によって調節される。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）の産生が調節され得る。例えば、腸内微生物叢によって産生されたＳＣＦＡは、結腸上皮細胞のエネルギー源としての機能を果たすことができ、いくつかの実施形態では、腸障壁機能の維持に寄与し得る。いくつかの例では、腸障壁機能の増加により、血漿内毒素レベルが制限され、全身性炎症が予防される（Ｃａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ｍｉｃｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ＧＬＰ−２−ｄｒｉｖｅｎ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｇｕｔ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ，Ｇｕｔ，２００９，５８：１０９１）。いくつかの実施形態では、ＳＣＦＡは、ムチン産生及び胃腸ペプチドＬＬ−３７に影響を及ぼすことによって腸障壁機能を促進する。ＳＣＦＡは、いくつかのヒト免疫学的因子を調節する。いくつかの実施形態では、ＳＣＦＡは、ＮＦ−ｋＢ及びＩＬ−６及びＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインの産生を抑制することによって炎症を調節する（Ｋｉｍ ＣＨ ｅｔ ａｌ．２０１４．Ｇｕｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ−Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｈｏｒｔ−Ｃｈａｉｎ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，Ｔ Ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｉｍｍｕｎｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ １４（６）：２７７−２８８）。一実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤での治療により、そのＳＣＦＡであるプロピオン酸が調節される（例えば、増加する）。いくつかの実施形態では、プロピオン酸は、結腸調節Ｔ細胞におけるＦｏｘｐ３、Ｔ細胞調節因子、及び／またはＩＬ−１０、抗炎症性サイトカインの発現を増加させる。いくつかの実施形態では、ＳＣＦＡは、（例えば、結腸）調節Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞及び／またはＣＤ４＋Ｔ細胞の生成を促進し、それにより炎症応答を制限する（Ａｒｐａｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｏｍｍｅｎｓａｌ ｂａｃｔｅｒｉａ ｐｒｏｍｏｔｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ−ｃｅｌｌ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，５０４：４５１、Ｓｍｉｔｈ ＰＭ ｅｔ ａｌ．２０１３．Ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ，ｓｈｏｒｔ ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ，ｒｅｇｕｌａｔｅ ｃｏｌｏｎｉｃ Ｔｒｅｇ ｃｅｌｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ；３４１（６１４５））。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、Ｒｕｍｉｎｏｃａｃｃａｃｅａｅ科及びＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科の構成員を含む共生細菌の短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）産生を調節するために投与される（Ｖｉｔａｌ Ｍ，Ｈｏｗｅ ＡＣ，Ｔｉｅｄｊｅ ＪＭ．２０１４．Ｒｅｖｅａｌｉｎｇ ｔｈｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐａｔｈｗａｙｓ ｂｙ ａｎａｌｙｚｉｎｇ（ｍｅｔａ）ｇｅｎｏｍｉｃ ｄａｔａ．ｍＢｉｏ ５（２）：ｅ００８８９−１４．ｄｏｉ：１０．１１２８／ｍＢｉｏ．００８８９−１４）。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、有効量で投与されると、ＳＣＦＡを産生する細菌種、例えば、Ｒｕｍｉｎｏｃａｃｃｅａｅ科及び／またはＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科のもの等を調節する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、宿主免疫及び炎症を調節する。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、例えば、遠位部位の炎症性状態を調節するためのＳＣＦＡ及び他の微生物で産生された免疫調節分子または代謝産物の全身的な効果を誘導するために投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤での治療により、対象におけるＴｈ１７またはＴｈ１細胞レベルの増加がもたらされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤での治療により、対象における細胞毒性Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞レベルの増加がもたらされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤での治療により、対象の免疫細胞の成長が促進される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤での治療により、対象の免疫細胞の分化が促進される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤での治療により、腫瘍監視機構の増加がもたらされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤での治療により、宿主の免疫系の抗腫瘍活性の増加がもたらされる。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤により、有益分類群（例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）の成長が促進される。いくつかの実施形態では、ある特定の分類群の成長の促進により、宿主の免疫応答が調節される（例えば、上方調節される）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤での治療により、例えば、胃腸腫瘍に浸潤し得る胃腸管内に腫瘍浸潤細菌の増加がもたらされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤での治療により、癌の成長を減少させるか、または癌細胞、例えば、胃腸癌の癌細胞の細胞死を増加させる毒素及び／または小分子を産生する細菌の増加がもたらされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤での治療により、腫瘍に毒性であるか、または癌遺伝子発現もしくは発癌性代謝を抑圧する微生物代謝産物の産生がもたらされる。
いくつかの実施形態では、対象を治療（例えば、薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品での治療）に選択する方法が提供される。本方法は、（ａ）腫瘍または癌（例えば、本明細書に記載の腫瘍または癌）を有する対象を特定することと、（ｂ）特定された対象を本明細書に記載のグリカン治療調合剤での治療に選択することとを含む。いくつかの実施形態では、対象は、第２の抗癌薬または療法（例えば、本明細書に記載の第２の抗癌薬または療法）での治療にさらに選択される。
いくつかの実施形態では、対象を治療に選択する方法は、治療を受けたことがない対象を選択することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、抗癌療法、例えば、化学療法、放射線療法、または腫瘍の外科的除去等に関しての治療を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、免疫抑制療法に関しての治療を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、抗微生物療法に関しての治療を受けたことがない。
いくつかの実施形態では、対象を治療に選択する方法は、グリカン治療調合剤が対象に治療利益を提供することに基づいて、グリカン治療調合剤を選択することを含む。いくつかの実施形態では、対象を治療に選択する方法は、対象がグリカン治療調合剤の投与の利益を享受するか、またはその利益を享受すると予測されることに基づいて、対象を選択することを含む。
いくつかの実施形態では、選択方法は、例えば、治療前、治療中、及び／または治療後に、対象の胃腸内微生物叢を評定することを含む。一実施形態では、対象の胃腸内微生物叢は、治療開始前に評定される。いくつかの実施形態では、評定の結果を使用して、対象を治療に選択する。あるいは、または加えて、評定を使用して、治療の投薬量または投薬量レジメンを特定する。
いくつかの実施形態では、初期治療及び／または継続治療のグリカン治療に応答する対象が特定及び選択される。応答体は、医師または他のヘルスケア提供者によって決定される１つ以上の好適なパラメータを使用して特定され得る。パラメータとしては、ａ）生理学的治療効果（例えば、発熱軽減、福利増加、エネルギー増加等）、ｂ）（宿主）バイオマーカー（例えば、癌マーカー、炎症マーカー等）の所望の変化、ｃ）微生物分類群シフト（例えば、相対存在度、多様性の変化等）、ｄ）微生物叢の機能的シフト（例えば、代謝出力、微生物シグナル伝達、微生物遺伝子発現、微生物タンパク質発現のシフト）、ｅ）所望の細菌分類群（宿主微生物叢中）等の不在または存在のうちの１つ以上が挙げられる。いくつかの実施形態では、非応答体が特定及び選択される。一実施形態では、治療方法は、非応答体を治療に応答させることを含む。いくつかの実施形態では、これは、非応答体に、グリカン（及び／または第２の薬剤）治療に応答する１つ以上の細菌分類群（例えば、１つ以上の共生生物）を投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、対象を評価する方法、例えば、グリカン治療への適合性、グリカン治療への応答性、またはグリカン治療の進行を評価する方法が提供される。任意に、グリカン治療は、別の治療または療法（例えば、抗癌薬等の薬物治療）と組み合わせられる。様々な好適なバイオマーカーの変化が評定され得る。いくつかの実施形態では、微生物叢の変化が評定されるか、または対応する値が取得される。いくつかの実施形態では、微生物代謝（例えば、代謝産物入力及び／または出力）の変化が評定されるか、または対応する値が取得される。いくつかの実施形態では、マイクロバイオームの変化（例えば、ゲノムまたはトランスクリプトームレベルでの変化）が評定されるか、または対応する値が取得される。いくつかの実施形態では、微生物プロテオームの変化が評定されるか、または対応する値が取得される。いくつかの実施形態では、宿主（例えば、代謝、炎症、心臓血管等）の変化が評定されるか、または対応する値が取得される。いくつかの実施形態では、宿主プロテオーム（例えば、タンパク質合成）、メタボローム、トランスクリプトーム（例えば、遺伝子転写／発現）、細胞シグナル伝達等の変化が評定されるか、または対応する値が取得される。いくつかの実施形態では、本方法は、ａ）グリカン治療調合剤（及び／または組み合わせ治療での薬物もしくは療法）によって調節されるバイオマーカーのレベルに関するパラメータの値を取得することと、ｂ）その値に応じて、対象を分類するか、対象の治療を選択するか、または対象に治療を施行することとを含み、それにより対象を評価する。
治療応答性及び／または進行は、１つ以上のバイオマーカーを使用して評定または評価され得る。好適なバイオマーカーは、医師によって決定され得、これらとしては、ｉ）胃腸内微生物叢及び有機酸（例えば、ＳＣＦＡ）の産生等の胃環境の全体的な代謝の変化、ｉｉ）免疫系の調節、炎症及び免疫グロブリンの評定、ｉｉｉ）結腸内での鉱物、例えば、カルシウム、亜鉛、またはマグネシウムの吸収の増加、ｉｖ）脂質代謝の調節、コレステロールの低下、ｖ）宿主恒常性に重要な他のプロセスの誘導が挙げられ得る（Ｐｏｏｌ−Ｚｏｂｅｌ Ｂ Ｌによる概説、Ｉｎｕｌｉｎ−ｔｙｐｅ ｆｒｕｃｔａｎｓ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｒｉｓｋ：ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｄａｔａ．２００５．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ９３ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ７３−９０、及びＬｉｏｎｇ Ｍ Ｔ．Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｃｏｌｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ：Ｐｏｓｔｕｌａｔｅｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｉｎ−ｖｉｖｏ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ．２００８．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ９（５）：８５４−６３を参照のこと）。
グリカン治療剤での治療により、当該技術分野で既知の方法によって決定され得る１つ以上のバイオマーカーの増加または減少がもたらされ得る。治験責任医師は、治療中のどの時点（複数可）で、例えば、治療前に、治療中に様々な間隔で、かつ／または治療後に、バイオマーカー（複数可）が測定されるべきかを決定することができる。任意の好適な試料、例えば、胃腸特異的試料、例えば、組織試料または生検、スワブ、胃腸分泌物（糞便／便試料等）等は、対象から採取され得、その試料は、当該技術分野で既知の好適な方法によって分析され得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの実質的な増加または減少を検出して、治療進行を評定することができる。
いくつかの実施形態では、グリカン治療剤での治療により、宿主対象の１つ以上の生物学的経路に影響を及ぼし得る（例えば、宿主に免疫調節影響を及ぼす）微生物叢による短鎖脂肪酸、例えば、酪酸、酢酸、及びプロピオン酸、ならびに他の代謝産物（例えば、胆汁酸及び乳酸）の放出がもたらされる。
腸内でのＳＣＦＡ産生に対する投与された薬学的グリカン治療組成物の影響を評価するために、糞便試料が収集され得る。ＳＣＦＡレベル、特に酢酸、プロピオン酸、及び酪酸レベルが定量され得る。ＳＣＦＡ、クレアチン、及びヒドロキシ−ＳＣＦＡは、便試料をアルカリ化し、例えば、１Ｄ １Ｈ ＮＭＲ分光計を使用して、試料の代謝組成のフィンガープリントを得て、かつ監視下での多変量統計的方法で分析することによって定量され得る。イヌリンは、陽性対照としての機能を果たすことができる。
いくつかの実施形態では、患者試料または対象試料由来の微生物培養物の微生物代謝産物プロファイルを使用して、疾患、障害、または状態、例えば、癌等を発症する危険因子を特定する。診断、予後リスク評価、または治療評定の目的のための例示の代謝産物としては、表２に列記されるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、微生物代謝産物プロファイルは、回復または再発事象、例えば、腫瘍の回復または再発事象を含む対象の疾患状態を評価するために対象の疾患及び治療中の異なる時点で取得される。いくつかの実施形態では、代謝産物プロファイルは、後続治療を通知するために取得される。
癌の治療を必要とするヒト対象における癌を組み合わせ療法で治療する方法が提供される。本方法は、ヒト対象に、本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物またはメディカルフードまたは栄養補助食品である第１の薬剤を、第２の薬剤と組み合わせて投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤は、他の抗増殖性、抗悪性腫瘍、または抗腫瘍薬または治療と組み合わせて使用され得る。かかる薬または治療としては、化学療法薬、例えば、細胞毒性薬（例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、コルチコステロイド）、癌成長遮断薬、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤、他の化学薬、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ及びボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））が挙げられる。ホルモン療法（または抗ホルモン療法）が、例えば、ホルモン感受性癌に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤は、抗癌薬、例えば、チェックポイント阻害剤等（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＴＩＭ−３、抗ＬＡＧ−３等）、ワクチン（例えば、自己癌ワクチン、同種癌ワクチン、新抗原癌ワクチン、共通抗原癌ワクチン（例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１）等）、標的キナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブ、イブルチニブ、ネラチニブ、パルポシクリブ、エルロチニブ、ラパチニブ等）、抗体（例えば、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ等）、化学療法薬（例えば、イリノテカン、５−フルオロウラシル、レナリドミド、カペシタビン、ドセタキセル等）、抗体−薬物複合体（例えば、アド−トラスツズマブエムタンシン）を含む、他の抗増殖性、抗悪性腫瘍、または抗腫瘍薬または治療と組み合わせて使用され得る。
免疫療法は、グリカン治療剤と組み合わせて使用され得る別のクラスの抗癌剤である。免疫療法は、チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＭＩＤ：２６５９８０５６、ＰＭＩＤ：２６６８０２２４を参照のこと）、Ｔ細胞療法（例えば、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法）（例えば、ＰＭＩＤ：２６６１１３５０を参照のこと）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞免疫調節（例えば、ＰＭＩＤ：２６６９７００６を参照のこと）、及び癌ワクチン（ＰＭＩＤ：２６５７９２２５）を含む。
本明細書に記載のグリカン治療剤は、癌の非薬物療法、例えば、手術、放射線療法、または凍結療法と組み合わせて使用され得る。治療方法は、本明細書に記載のグリカン治療剤と２つ以上の他の療法または薬物との組み合わせを含み得る。例えば、乳癌は、本明細書に記載のグリカン治療剤と、手術または放射線療法及び化学療法カクテルまたは生物製剤（例えば、抗ＨＥＲ２抗体）との組み合わせで治療され得る。
本明細書に記載のグリカン治療剤は、本明細書の他の箇所に記載の疼痛管理薬、抗うつ剤、抗てんかん薬、ステロイド、胃腸管運動性障害を管理する薬物、抗炎症剤、及び抗微生物剤のうちの１つ以上と組み合わせて使用され得る。
一実施形態では、第２の薬剤は、免疫チェックポイント調節剤である治療剤である。チェックポイント調節剤は、抗体（例えば、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）等の単一特異性抗体、例えば、ヒト化もしくは完全ヒトｍＡｂ）、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ−受容体融合タンパク質、または小分子の阻害もしくは作動形態であり得る。チェックポイント調節剤は、チェックポイントタンパク質またはチェックポイントタンパク質のリガンドを調節することができる。一実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＣＴＬＡ−４（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、イピリムマブ／Ｙｅｒｖｏｙまたはトレメリムマブ）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。他の実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＰＤ−１（例えば、ニボルマブ／Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ペムブロリズマブ／Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、ピディリズマブ／ＣＴ−０１１）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。他の実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＰＤＬ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９３６５５９）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。さらに他の実施形態では、チェックポイント調節剤は、ＰＤＬ２（例えば、ＡＭＰ２２４等のＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体またはＦｃ融合または小分子阻害剤）である。他の実施形態では、チェックポイント調節剤は、（例えば、抗体調節剤または小分子調節剤）Ｂ７−Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ １、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせを調節する
一実施形態では、第２の薬剤は、抗癌療法のための養子Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ細胞）またはＮＫ細胞である治療剤である。一実施形態では、養子Ｔ細胞療法は、対象に自己及び／または同種Ｔ細胞を投与することを含む。別の実施形態では、自己及び／または同種Ｔ細胞は、腫瘍抗原（例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＡＦＰ、ＣＥＡ、ＣＡ−１２５、ＭＵＣ−１、ＥＴＡ、ＭＡＧＥ、ＣＡ１５−３、ＣＡ２７−２９、ＣＡ１９−９、ＣＤ３４、ＣＤ１１７、ＰＳＡ、ＭＡＲＴ−１等）に対して標的とされる一実施形態では、養子ＮＫ細胞療法は、対象に自己及び／または同種ＮＫ細胞を投与することを含む。
一実施形態では、第２の薬剤は、癌ワクチン（例えば、腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン、樹状細胞ワクチン、ＤＮＡワクチン、またはベクターベースのワクチン）である治療剤である。治療癌ワクチンは、樹状細胞ワクチン、例えば、自己樹状細胞及び／または同種樹状細胞から成る樹状細胞ワクチンであり得る。ある特定の実施形態では、自己または同種樹状細胞には、対象への投与前に癌抗原が装填される。ある特定の実施形態では、自己または同種樹状細胞には、腫瘍への直接投与により癌抗原が装填される。治療癌ワクチンは、ペプチドワクチン、例えば、宿主免疫系からの抗癌応答を誘発するように製剤化された合成ペプチドであり得る。ある特定の実施形態では、ペプチドは、腫瘍抗原をコードする。ある特定の実施形態では、ペプチドによってコードされた腫瘍抗原は、新抗原である。
一実施形態では、第２の薬剤は、化学療法剤（例えば、細胞毒性剤または癌治療に有用な他の化学化合物）である治療剤である。これらには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ−アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が含まれる。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドセタキセルも含まれる。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチラメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレントリホスホラミド、及びトリメチロールメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトセシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（例えば、そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成類似体）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、酸化メクロレタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びニムヌスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩ及びカリケアマイシンオメガＩＩ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３−１８６（１９９４））；ジネミシン、例えば、ジネミシンＡ；ビスホスフォネート、例えば、クロドロネート；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（例えば、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マセロマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝産物、例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補給剤、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢｒａｘａｎｅ（登録商標）パクリタキセルのＣｒｅｍｏｐｈｏｒフリーのアルブミン操作したナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン；ならびに上述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる２つ以上（例えば、３つ、４つ、５つ等）の化学療法剤は、本明細書に記載の第１の治療剤と組み合わせて投与されるカクテル中に使用され得る。組み合わせ化学療法の好適な投薬レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ ＡＳＣＯ １８：２３３ａ及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ ３５５：１０４１−７に記載されている。
一実施形態では、第２の薬剤は、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはインターロイキン（例えば、ＩＬ−２））等の生物製剤である治療剤である。他の実施形態では、生物製剤は、免疫グロブリンベースの生物製剤、例えば、抗癌応答を刺激するための標的を作動するか、または抗原促進癌成長もしくは維持を拮抗するモノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはそれらの機能的断片）である。かかる薬剤には、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）；Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）；Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）；Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）；Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）；Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガマイシン）；Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）；Ｚｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）；Ｈｕｍｉｒａ（アダリムマブ）；Ｘｏｌａｉｒ（オマリズマブ）；Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ−Ｉ−１３１）；Ｒａｐｔｉｖａ（エファリズマブ）；Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）；Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）；Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）；Ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）；Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）；Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ）；Ｓｏｌｉｒｉｓ（エクリズマブ）；Ｃｉｍｚｉａ（セルトリズマブペゴル）；Ｓｉｍｐｏｎｉ（ゴリムマブ）；Ｉｌａｒｉｓ（カナキヌマブ）；Ｓｔｅｌａｒａ（ウステキヌマブ）；Ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）；Ｐｒｏｌｉａ（デノスマブ）；Ｎｕｍａｘ（モタビズマブ）；ＡＢＴｈｒａｘ（ラキシバクマブ）；Ｂｅｎｌｙｓｔａ（ベリムマブ）；Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）；Ａｄｃｅｔｒｉｓ（ブレンツキシマブベドチン）；Ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）；Ｋａｄｃｙｌａ（アド−トラスツズマブエムタンシン）；及びＧａｚｙｖａ（オビヌツズマブ）が含まれる。抗体−薬物複合体も含まれる。
一実施形態では、第２の薬剤は、免疫調節薬、例えば、ＡＢＲＥＶＡ（ドコサノール）、Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ、Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（アンプレナビル）、Ａｌｂｅｎｚａ（アルベンダゾール）、Ａｌｄａｒａ（イミキモド）、Ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、Ａｌｌｅｇｒａ−Ｄ、Ａｌｔａｂａｘ（レタパムリン）、Ａｍｅｖｉｖｅ（アレファセプト）、Ａｐｈｔｈａｓｏｌ、Ａｐｔｉｖｕｓ（チプラナビル）、Ａｐｔｉｖｕｓ（チプラナビル）、Ａｒｃａｐｔａ（マレイン酸インダカテロール吸入粉末）、Ａｓｔｅｐｒｏ（塩酸アゼラスチン鼻腔用スプレー）、Ａｖｅｌｏｘ Ｉ．Ｖ．（モキシフロキサシン塩酸塩）、ＡｚａＳｉｔｅ（アジスロマイシン）、Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（エンテカビル）、Ｂｅｎｌｙｓｔａ（ベリムマブ）、Ｂｅｐｒｅｖｅ（ベシル酸ベポタスチン点眼溶液）、Ｂｅｒｉｎｅｒｔ（Ｃ１エステラーゼ阻害剤（ヒト））、Ｂｅｓｉｖａｎｃｅ（ベシフロキサシン点眼懸濁液）、Ｂｉａｘｉｎ ＸＬ（クラリスロマイシン持続放出錠剤）、Ｃａｎｃｉｄａｓ、Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎパッチ、Ｃａｙｓｔｏｎ（吸入溶液用アズトレオナム）、Ｃｅｄａｘ（セフチブテン）、セファゾリン及びデキストロースＵＳＰ、ＣｅｌｌＣｅｐｔ、Ｃｅｒｖａｒｉｘ［ヒト乳頭腫ウイルス二価（１６型及び１８型）ワクチン、組換え体、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｍｏｔｒｉｎ Ｃｏｌｄ、Ｃｉｎｒｙｚｅ（Ｃ１阻害剤（ヒト））、Ｃｌａｒｉｎｅｘ、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ）、フマル酸クレマスチンシロップ、Ｃｌｅｏｃｉｎ（リン酸クリンダマイシン）、Ｃｏａｒｔｅｍ（アルテムエーテル／ルメファントリン）、コンビビル、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（エムトリシタビン／リルピビリン／フマル酸テノホビルジソプロキシル）、Ｃｏｎｄｙｌｏｘゲル０．５％（ポコフィロックス）、Ｃｏｓｅｎｔｙｘ（セクキヌマブ）、Ｃｒｉｘｉｖａｎ（硫酸インジナビル）、Ｄａｌｉｒｅｓｐ（ロフルミラスト）、Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｄｅｓｃｏｖｙ（エムトリシタビン及びテノホビルアラフェナミド）、Ｄｉｆｉｃｉｄ（フィダキソマイシン）、Ｄｏｒｉｂａｘ（ドリペネム）、Ｄｙｎａｂａｃ、Ｅｄｕｒａｎｔ（リルピビリン）、Ｅｇｒｉｆｔａ（注入用テサモレリン）、Ｅｎｔｙｖｉｏ（ベドリズマブ）、Ｅｎｖａｒｓｕｓ ＸＲ（タクロリムス持続放出）、Ｅｐｉｖｉｒ（ラミブジン）、Ｅｒａｘｉｓ（アニデュラファンギン）、Ｅｖｏｔａｚ（アタザナビル及びコビシスタット）、Ｅｖｏｘａｃ、Ｅｘｔｉｎａ（ケトコナゾール）、Ｆａｍｖｉｒ（ファムシクロビル）、Ｆａｍｖｉｒ（ファムシクロビル）、Ｆｉｒａｚｙｒ（イカチバント）、Ｆｌａｇｙｌ ＥＲ、Ｆｌｏｎａｓｅ鼻腔用スプレー、Ｆｌｕｂｌｏｋ（季節性インフルエンザワクチン）、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ、インフルエンザウイルスワクチン、ＦｌｕＭｉｓｔ（インフルエンザウイルスワクチン）、Ｆｌｕｚｏｎｅ防腐剤フリー、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ、Ｆｕｌｙｚａｑ（クロフェレマー）、Ｆｕｚｅｏｎ（エンフュビルタイド）、Ｇａｒｄａｓｉｌ（四価ヒト乳頭腫ウイルス（６型、１１型、１６型、１８型）組換え体ワクチン）、Ｇａｓｔｒｏｃｒｏｍ経口濃縮物（クロモリンナトリウム）、Ｇｅｎｖｏｙａ（エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、及びテノホビルアラフェナミド）、Ｇｒａｌｉｓｅ（ガバペンチン）、Ｇｒａｓｔｅｋ（Ｔｉｍｏｔｈｙ草花粉アレルゲン抽出物）、Ｈａｖｒｉｘ、Ｈｅｐｓｅｒａ（アデホビルジピボキシル）、Ｈｉｂｅｒｉｘ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｂ共役ワクチン；破傷風トキソイド共役体）、Ｈｏｒｉｚａｎｔ（ガバペンチンエナカルビル）、ＨｙＱｖｉａ［組換え体ヒトヒアルロニダーゼを有する免疫グロブリン注入液１０％（ヒト）］、Ｉｌａｒｉｓ（カナキヌマブ）、Ｉｎｃｉｖｅｋ（テラプレビル）、Ｉｎｃｒｕｓｅ Ｅｌｌｉｐｔａ（ウメクリジニウム吸入粉末）、ＩＮＦＡＮＲＩＸ（ジフテリア及び破傷風トキソイド及び無菌性百日咳ワクチン吸着）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（エトラビリン）、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（インターフェロンアルファ−２ｂ組換え体）、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（インターフェロンアルファ−２ｂ組換え体）、Ｉｎｖｉｒａｓｅ（サキナビル）、Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（ラルテグラビル）、Ｉｘｉａｒｏ（日本脳炎ワクチン、不活性化、吸着）、Ｋａｌｂｉｔｏｒ（エカランチド）、Ｋａｌｅｔｒａカプセル及び経口溶液、Ｋｅｔｅｋ（テリスロマイシン）、Ｋｉｎｅｒｅｔ、アナキンラ、Ｌａｍｉｓｉｌ（テルビナフィン塩酸塩）溶液１％、Ｌａｍｉｓｉｌ（テルビナフィン塩酸塩）錠剤、Ｌｅｕｋｉｎｅ（サルグラモスチム）、Ｌｅｘｉｖａ（ホスアンプレナビルカルシウム）、Ｌｏｔｒｉｓｏｎｅ（クロトリマゾール／ジプロピオン酸ベタメタゾン）ローション、Ｌｏｖｅｎｏｘ（エノキサパリンナトリウム）注入液、Ｍａｋｅｎａ（カプリル酸ヒドロキシプロゲステロン注入液）、Ｍａｌａｒｏｎｅ（アトバクオン；塩酸プログアニル）錠剤、Ｍｅｎｖｅｏ（髄膜炎ワクチン）、Ｍｏｘａｔａｇ（アモキシシリン）、Ｍｙａｌｅｐｔ（注入用メトレレプチン）、Ｎｏｒｖｉｒ（リトナビル）、Ｎｏｘａｆｉｌ（ポサコナゾール）、Ｎｕｌｏｊｉｘ（ベラタセプト）、Ｏｄｅｆｓｅｙ（エムトリシタビン、リルピビリン、及びテノホビルアラフェナミド）、経口Ｃｙｔｏｖｅｎｅ、Ｏｒａｌａｉｒ（ハルガヤ、カモガヤ、ペレニアルライグラス、オオアワガエリ、及びナガハグサ混合花粉アレルゲン抽出物）、Ｏｒａｖｉｇ（ミコナゾール）、Ｏｔｅｚｌａ（アプレミラスト）、Ｐａｎｒｅｔｉｎゲル、Ｐｅｄｉａｒｉｘワクチン、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｐｅｇａｓｙｓ（ペグインターフェロンアルファ−２ａ）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（ペグインターフェロンベータ−１ａ）、Ｐｒｅｖｎａｒ １３（肺炎球菌１３価共役ワクチン）、Ｐｒｅｚｃｏｂｉｘ（ダルナビル及びコビシスタット）、Ｐｒｅｚｉｓｔａ（ダルナビル）、Ｑｎａｓｌ（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）経鼻エアロゾル、Ｑｕｔｅｎｚａ（カプサイチン）、Ｒａｇｗｉｔｅｋ（短ブタクサ花粉アレルゲン抽出物）、Ｒａｐａｍｕｎｅ（シロリムス）経口溶液、Ｒａｐａｍｕｎｅ（シロリムス）錠剤、Ｒａｙｏｓ（プレドニゾン）遅延放出錠剤、Ｒｅｂｅｔｏｌ（リバビリン）、ＲＥＢＥＴＲＯＮ（商標）組み合わせ療法、Ｒｅｌｅｎｚａ、Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ錠剤（メシル酸デラビルジン錠剤）、ＲｅｓｐｉＧａｍ（呼吸器合胞体ウイルス免疫グロブリン静脈内）、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（シクロスポリン点眼エマルジョン）、Ｒｅｙａｔａｚ（硫酸アタザナビル）、Ｒｉｄ Ｍｏｕｓｓｅ、Ｒｏｔａｒｉｘ（ロタウイルスワクチン、生、経口）、Ｒｏｔａｔｅｑ（ロタウイルスワクチン、生、経口、五価）、Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（マラビロク）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（ゴリムマブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ、Ｓｉｔａｖｉｇ（アシクロビル）口腔錠剤、Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（イトラコナゾール）、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル）、Ｓｔｒｏｍｅｃｔｏｌ（イベルメクチン）、Ｓｕｓｔｉｖａ、Ｓｙｌｖａｎｔ（シルツキシマブ）、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ Ｉ．Ｖ．、Ｔａｌｔｚ（イキセキズマブ）、Ｔａｍｉｆｌｕカプセル、Ｔａｘｏｌ、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（フマル酸ジメチル）、Ｔｅｆｌａｒｏ（セフタロリンフォサミル）、Ｔｉｍｅｎｔｉｎ、Ｔｉｎｄａｍａｘ、チニダゾール、Ｔｉｖｉｃａｙ（ドルテグラビル）、Ｔｒｉ−Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙ（トリアムシノロンアセトニドスプレー）、Ｔｒｉｕｍｅｑ（アバカビル、ドルテグラビル、及びラミブジン）、Ｔｒｉｖａｇｉｚｏｌｅ ３（クロトリマゾール）膣クリーム、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（硫酸アバカビル；ラミブジン；ジドブジンＡＺＴ）錠剤、Ｔｒｏｖａｎ、Ｔｕｄｏｒｚａ Ｐｒｅｓｓａｉｒ（アクリジニウム臭化物吸入粉末）、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｔｙｇａｃｉｌ（チゲサイクリン）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ｔｙｚｅｋａ（テルビブジン）、Ｖａｌｃｙｔｅ（バルガンシクロビルＨＣｌ）、Ｖａｌｔｒｅｘ（バラシクロビルＨＣｌ）、ＶａｒｉＺＩＧ、水痘帯状疱疹免疫グロブリン（ヒト）、Ｖｅｒａｍｙｓｔ（フロ酸フルチカゾン）、Ｖｅｒｅｇｅｎ（クネカテキン）、Ｖｆｅｎｄ（ボリコナゾール）、Ｖｉｂａｔｉｖ（テラバンシン）、Ｖｉｃｔｒｅｌｉｓ（ボセプレビル）、Ｖｉｄｅｘ（ジダノシン）、ＶＩＲＡＣＥＰＴ（メシル酸ネルフィナビル）、Ｖｉｒａｍｕｎｅ（ネビラピン）、Ｖｉｒｅａｄ（フマル酸テノホビルジソプロキシル）、Ｖｉｒｅａｄ（フマル酸テノホビルジソプロキシル）、Ｖｉｒｏｐｔｉｃ、Ｖｉｓｔｉｄｅ（シドフォビル）、Ｖｉｔｒａｓｅｒｔインプラント、Ｘｉｆａｘａｎ（リファキシミン）、Ｘｉｇｒｉｓ（ドロトレコギンアルファ［活性化］）、Ｘｙｚａｌ（レボセチリジン塩酸塩）、Ｚｅｒｉｔ（スタブジン）、Ｚｉｒｇａｎ（ガンシクロビル点眼ゲル）、Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ（アジスロマイシン）、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ（エベロリムス）、Ｚｙｍａｘｉｄ（ガチフロキサシン点眼溶液）、Ｚｙｒｔｅｃ（セチリジンＨＣｌ）である。
一実施形態では、第２の薬剤は、代謝調節薬または悪液質調節薬、例えば、Ａｃｃｒｅｔｒｏｐｉｎ（ソマトロピンｒＤＮＡ原型）、ＡＣＴＯｐｌｕｓ ｍｅｔ（ピオグリタゾン塩酸塩及びメトホルミン塩酸塩）、ＡＣＴＯＳ、Ａｆｒｅｚｚａ（インスリンヒト）吸入粉末、Ａｍａｒｙｌ（グリメピリド）、Ａｖａｎｄａｍｅｔ（マレイン酸ロシグリタゾン及びメトホルミンＨＣｌ）、Ａｖａｎｄｉａ（マレイン酸ロシグリタゾン）、Ｂｅｌｖｉｑ（ロルカセリン塩酸塩）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（注入可能懸濁液用エキセナチド持続放出）、Ｂｙｅｔｔａ（エキセナチド）、Ｃｅｒｎｅｖｉｔ、Ｃｙｃｌｏｓｅｔ、メシル酸ブロモクリプチン、酢酸デスモプレシン（ＤＤＡＶＰ）、Ｆａｒｘｉｇａ（ダパグリフロジン）Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（ソマトロピン）注入液、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（ソマトロピン）凍結乾燥粉末、Ｇｅｒｅｆ（注入用酢酸セルモレリン）、Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ錠剤、Ｇｌｕｃａｇｏｎ、Ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ錠剤、Ｇｌｙｓｅｔ（ミグリトール）、Ｈｕｍａｌｏｇ（インスリンリスプロ）、Ｉｎｃｒｅｌｅｘ（メカセルミン）、Ｉｎｖｏｋａｎａ（カナグリフロジン）、Ｊａｎｕｖｉａ（リン酸シタグリプチン）、Ｊａｒｄｉａｎｃｅ（エンパグリフロジン）、Ｊｅｎｔａｄｕｅｔｏ（リナグリプチン＋メトホルミン塩酸塩）、Ｊｕｖｉｓｙｎｃ（シタグリプチン及びシンバスタチン）、Ｌａｎｔｕｓ（インスリングラルギン［ｒＤＮＡ起源］注入液）、Ｍｅｔａｇｌｉｐ（グリピジド／メトホルミンＨＣｌ）、Ｎｅｓｉｎａ（アログリプチン）、ＮｏｖｏＬｏｇ（インスリンアスパルト）、Ｎｏｖｏｌｏｇ Ｍｉｘ ７０／３０、Ｎｕｔｒｏｐｉｎ（ソマトロピン−ｒＤＮＡ起源）、Ｏｎｇｌｙｚａ（サキサグリプチン）、Ｐｒａｎｄｉｎ、Ｐｒｅｃｏｓｅ（アカルボース）、Ｓｙｍｌｉｎ（プラムリンタイド）、Ｓｙｎｊａｒｄｙ（エンパグリフロジン及びメトホルミン塩酸塩）、Ｔａｎｚｅｕｍ（アルビグルチド）、Ｔｒａｄｊｅｎｔａ（リナグリプチン）、Ｔｒｅｓｉｂａ（インスリンデグルデク注入液）、Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ（デュラグルチド）、Ｖｉｃｔｏｚａ（リラグルチド）、Ｘｉｇｄｕｏ ＸＲ（ダパグリフロジン＋メトホルミン塩酸塩）、プロゲスターゲン：酢酸メゲストロール／酢酸メドロキシプロゲステロン、コルチコステロイド、オメガ−３脂肪酸−ＥＰＡ、カンナビノイド（ドロナビノール）、ボルテゾミブ、サリドマイド、グレリン、ＣＯＸ−２阻害剤、インスリン、ＢＣＡＡ、オキサンドロロン、メラノコルチン拮抗薬、β２作動薬（フォルモテロール）、抗ミオスタチンペプチボディ、抗ＩＬ−６、ＳＡＲＭ、オキサンドロロン、オランザピン、抗ＩＬ−６抗体、Ａｎａｍｏｒｅｌｉｎ、経皮ＡｎｄｒｏＧｅｌ、Ｔｅｓｔｏｐｅｌインプラント、経皮Ｔｅｓｔｉｍ、筋肉内シピオン酸テストステロン、経皮Ａｎｄｒｏｄｅｒｍ、経皮Ａｘｉｒｏｎ、経皮Ｆｏｒｔｅｓｔａ、経口メゲストロール、経口Ｍｅｇａｃｅ、筋肉内Ｄｅｐｏ−Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、経口Ｍｅｇａｃｅ ＥＳ、筋肉内エナント酸テストステロン、経皮テストステロン、口腔Ｓｔｒｉａｎｔ、Ｈｕｍａｔｒｏｐｅ注入液、皮下Ｎｕｔｒｏｐｉｎ ＡＱ、皮下Ｏｍｎｉｔｒｏｐｅ、経鼻Ｎａｔｅｓｔｏ、皮下Ｓａｉｚｅｎ、皮下Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ Ｍｉｎｉｑｕｉｃｋ、経口Ａｎｄｒｏｉｄ、筋肉内Ａｖｅｅｄ、ソマトロピン注入液、テストステロンインプラント、皮下Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ、皮下Ｎｏｒｄｉｔｒｏｐｉｎ ＦｌｅｘＰｒｏ、経口メチルテストステロン、筋肉内ウンデカン酸テストステロン、経皮Ｖｏｇｅｌｘｏ、皮下ソマトロピン、経口Ｔｅｓｔｒｅｄ、経口Ｍｅｔｈｉｔｅｓｔ、口腔テストステロン、経鼻テストステロン、筋肉内Ｔｅｓｔｏｎｅ ＣＩＫ、皮下Ｓｅｒｏｓｔｉｍ、皮下Ｚｏｒｂｔｉｖｅ、皮下Ｓａｉｚｅｎ、皮下Ｎｕｔｒｏｐｉｎ ＡＱ Ｎｕｓｐｉｎ、皮下Ｚｏｍａｃｔｏｎである。
一実施形態では、第２の薬剤は、非薬物治療である治療剤である。例えば、第２の治療剤は、放射線療法、凍結療法、温熱療法、及び／または腫瘍組織外科的切除である。
いくつかの実施形態では、対象は、２つ以上の他の医薬品、例えば、２つ以上（例えば、３つ以上、４つ以上）の化学療法剤、または本明細書に記載の異なるクラスの治療剤の組み合わせと組み合わせて、本明細書に記載のグリカン治療剤で治療される。例えば、癌対象は、放射線療法、２、３、４つ以上の薬物の化学療法カクテルと組み合わせて、かつ任意にチェックポイント阻害剤または細胞療法（例えば、Ｔ細胞療法）とも組み合わせて、本明細書に記載のグリカン治療剤で治療され得る。
治療医師または他のヘルスケア提供者によって有用であると決定された場合、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物は、様々な他の標準治療療法と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤及び標準治療療法剤（例えば、抗癌薬）の組み合わせ投与は、相加的または相乗的治療効果を有する。薬学的グリカン治療組成物は、標準治療療法での治療前に、標準治療療法での治療と並行して、または標準治療療法での治療後に投与され得る。
いくつかの例では、療法、例えば、細胞毒性薬または抗微生物薬での治療は、胃腸管の宿主細胞及び微生物叢または非胃腸部位の宿主細胞及び微生物叢の組成または健康を破壊する。一実施形態では、それらの薬による破壊により、有害な細菌または病原体の望ましくない増殖がもたらされる。いくつかの実施形態では、それらの薬による宿主細胞及び／または微生物叢の破壊により、本明細書に記載の症状のうちの１つ以上が引き起こされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的グリカン治療組成物の投与は、それらの症状の緩和に有用である。いくつかの実施形態では、薬学的グリカン治療組成物の投与により、胃腸内または非腸内微生物集団及び宿主細胞の組成が改善される（例えば、症状の強度または持続期間を低減する微生物叢の組成または機能のシフトを調節する）。
対象における免疫不均衡を治療する方法が提供される。ヒト対象における免疫不均衡を治療する方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品を，対象を治療するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。任意に、第２の薬剤が投与され得る。本方法は、免疫不均衡を有する対象における感染及び／または炎症を軽減するための方法も含む。免疫不均衡を有する対象の腸内細菌集団の組成及び／または代謝活性を調節する方法、ならびに免疫不均衡を有する対象における１つ以上の機能的経路を調節する方法も提供される。さらに、免疫不均衡を有する対象における腸内毒素症を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、免疫不均衡は、癌をもたらすか、または癌に関連する。
いくつかの実施形態では、免疫抑制及び／または不十分な免疫炎症性活性化は、病原性細胞の過成長を特徴とする。病原性細胞の例としては、細胞内病原体、細胞外病原体、ウイルス、及び癌性細胞が挙げられる。免疫抑制及び／または不十分な免疫炎症性活性化は、いくつかの実施形態では、例えば、免疫寛容原性細胞サブセット（例えば、調節Ｔ細胞）または活性（例えば、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−ベータ等の免疫寛容原性サイトカイン分泌）と炎症性細胞サブセット（例えば、Ｔｈ１細胞）または活性（例えば、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１７等の炎症性サイトカイン分泌）との比率の不均衡に起因する耐性に関連し、免疫寛容原性機能が炎症性機能よりも高い活性を呈する。免疫抑制及び／または不十分な免疫炎症性活性化は、いくつかの実施形態では、病原性細胞を病原体として認識しない免疫系に関連し、これは、癌性細胞の場合に高い頻度で起こる。
異常免疫炎症性活性化は、いくつかの実施形態では、非病原性細胞への損傷または非病原性細胞の増殖の低減を特徴とする。非病原性細胞の例は、健常個体における攻撃に対して免疫系によって標的とされない任意の細胞または細胞構造（組織及び臓器を含む）である。例えば、健常個体における免疫系によって胃腸管の上皮は、実質的に損傷されないが、炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患等を有する個体における免疫系によって損傷される。例えば、膵臓は、自己免疫性糖尿病を有しない患者における免疫系の炎症性腕によって実質的に標的とされないが、１型糖尿病を有する患者において標的とされる。異常免疫炎症性活性化は、いくつかの実施形態では、免疫寛容原性細胞サブセット（例えば、調節Ｔ細胞）または活性（例えば、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−ベータ等の免疫寛容原性サイトカイン分泌）と炎症性細胞サブセット（例えば、Ｔｈ１細胞）または活性（例えば、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１７等の炎症性サイトカイン分泌）との比率の不均衡に関連し、炎症性機能が免疫寛容原性機能よりも高い活性を呈する。
免疫不均衡の例としては、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症（ＣＤＩ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）感染症、感染性大腸炎、及びＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、真菌症、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染症等、下痢、例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連下痢（ＣＤＡＤ）、抗生物質関連下痢（ＡＡＤ）、抗生物質誘発性下痢、旅行者下痢（ＴＤ）、小児下痢、（急性）感染性下痢、結腸癌及び肝臓癌、アメーバ腫等、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、及び小腸細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）、不消化または非潰瘍消化不良、裂肛、肛門周囲膿瘍、及び肛門瘻、憩室症または憩室炎、消化性潰瘍、ならびに胃腸炎が挙げられる。固形または液体癌である癌としては、良性または悪性腫瘍、及び過形成、例えば、胃腸癌（非転移性または転移性結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、胆管細胞癌、口腔癌、口唇癌等）、泌尿生殖器癌（ホルモン感受性またはホルモン抵抗性前立腺癌、腎細胞癌、膀胱癌、陰茎癌等）、婦人科癌（卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌等）、肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌等）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、ＣＮＳ癌、例えば、悪性神経膠腫、星状細胞腫、網膜芽細胞腫、及び脳転移、悪性中皮腫、非転移性または転移性乳癌（例えば、ホルモン抵抗性転移性乳癌）、皮膚癌（悪性黒色腫、基底細胞及び扁平上皮皮膚癌、メルケル細胞癌、皮膚リンパ腫、カポジ肉腫等）、甲状腺癌、骨及び軟部組織肉腫、ならびに血液新生物（多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫等）が挙げられる。
免疫不均衡の他の例としては、胃腸炎性疾患、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、特発性小腸炎、不確定大腸炎、回腸嚢炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、結腸癌及び肝臓癌、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、腸炎、便秘、顕微鏡的大腸炎、下痢、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、（食物）アレルギー、偽膜性大腸炎、不消化または非潰瘍消化不良、憩室症または憩室炎、虚血性大腸炎、放射線大腸炎または腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、胃腸炎、及びポリープ、アトピー性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、免疫介在性またはＩ型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、円形脱毛症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、セリアック病、シェーグレン症候群、リウマチ熱、胃炎、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性肝炎、膵島炎、卵巣炎、精巣炎、ブドウ膜炎、水晶体起因性ブドウ膜炎、重症筋無力症、原発性粘液水腫、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、アジソン病、強皮症、グッドパスチャー症候群、腎炎、例えば、糸球体腎炎、乾癬、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、特発性血小板減少性紫斑病、特発性白血球減少症、ウェゲナー肉芽腫症、及び多発筋炎／皮膚筋炎が挙げられる。
対象における栄養不均衡を治療する方法が提供される。ヒト対象における栄養不均衡を治療する方法であって、対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品を、対象を治療するのに有効な量で投与することを含む、方法が本明細書に提供される。任意に、第２の薬剤が投与され得る。本方法は、栄養不均衡を有する対象における感染及び／または炎症を軽減するための方法も含む。栄養不均衡を有する対象の腸内細菌集団の組成及び／または代謝活性を調節する方法、ならびに栄養不均衡を有する対象における１つ以上の機能的経路を調節する方法も提供される。さらに、栄養不均衡を有する対象における腸内毒素症を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、栄養不均衡は、癌をもたらすか、または癌に関連する。
いくつかの実施形態では、栄養不均衡は、代謝恒常性を変化させる異常炎症性免疫活性化に関連する。いくつかの実施形態では、栄養不均衡は、免疫寛容原性細胞サブセット（例えば、調節Ｔ細胞）または活性（例えば、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−ベータ等の免疫寛容原性サイトカイン分泌）と炎症性細胞サブセット（例えば、Ｔｈ１細胞）または活性（例えば、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１７等の炎症性サイトカイン分泌）との比率の不均衡に関連し、炎症性機能が免疫寛容原性機能よりも高い活性を呈する。いくつかの実施形態では、炎症性活性における免疫の増加により、代謝臓器及び系が通信のために利用する機構に影響が及ぼされる。例えば、栄養失調を有する癌患者は、満腹感を誘導し、それ故に患者の空腹感を低減するホルモンであるレプチンを高レベルで呈する頻度が高い。悪液質をもたらす他の疾患としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、リウマチ性関節炎、慢性感染症または敗血症、腎不全、心不全、及び癌が挙げられる。状態は、炎症、食欲不振、インスリン耐性、及び脂肪量損失の有無にかかわらず筋肉タンパク質分解の増加を特徴とする。
栄養不均衡の例としては、悪液質、神経性無食欲症、クワシオルコル、及び消耗症が挙げられる。悪液質をもたらす疾患としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、リウマチ性関節炎、慢性感染症または敗血症、腎不全、心不全、及び癌が挙げられる。状態は、炎症、食欲不振、インスリン耐性、及び脂肪量損失の有無にかかわらず筋肉タンパク質分解の増加を特徴とする。
薬物または治療誘発性毒性
ヒト対象、例えば、抗癌治療（抗癌剤での治療）を受けている対象、及び免疫不均衡もしくは栄養不均衡の治療を受けているか、または免疫不均衡もしくは栄養不均衡を有する対象における薬物または治療誘発性症状を軽減する方法が提供される。かかる薬物または治療誘発性症状としては、任意の毒性、消化異常、または胃腸障害が挙げられる。様々な胃腸不快の症状を予防、治療、または緩和するための方法であって、本明細書に記載のグリカン治療組成物を投与することを含む、方法が提供される。本方法は、ヒト対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を、薬物または治療によって誘導される１つ以上の症状を軽減するのに有効な量で投与することを含む。一実施形態では、治療は、放射線治療、凍結療法、温熱療法、または腫瘍組織外科的切除である。
例示の毒性または消化異常（胃腸障害）としては、体重増加、便秘、胸焼け、胃もたれ、屁、腫脹、鼓腸、下痢、腹痛、激しい腹痛、嘔気、及び嘔吐が挙げられる。いくつかの実施形態では、消化異常は、下痢である。いくつかの実施形態では、消化異常は、便秘である。
他の例としては、治療（または毒性）関連症状、例えば、屁、胸焼け、胃もたれ、腫脹、鼓腸、下痢、腹痛、激しい腹痛、嘔気、または嘔吐が挙げられる。胃腸に関連する軽症消化不良としては、偶発的腫脹、下痢、便秘、屁、または胃もたれも挙げられる。
所望の場合、本明細書に記載のグリカン治療組成物は、胃腸障害に関連する様々な療法と組み合わせて投与され得る。かかる療法としては、癌のための放射線及び化学療法、ならびに様々な微生物疾病のための抗生物質療法が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、これらの療法は、腸の正常微生物叢の組成及び健康を破壊する。いくつかの例では、破壊により、有害な細菌の望ましくない増殖及び本明細書に記載の随伴症状がもたらされる。本明細書に記載のグリカン治療組成物の投与は、それらの症状の治療に有用である。
本明細書に記載のグリカン治療組成物は、それを必要とするヒトへの投与に好適である。ある特定の実施形態では、対象は、妨害された腸内微生物叢の１つ以上の症状を有するヒトである。いくつかの実施形態では、妨害は、共生微生物叢及び宿主の両方の正常な生理学的成長及び機能が達成され得るように本明細書に記載のグリカン治療剤の使用によって修正され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤は、本明細書の他の箇所に記載の疼痛管理薬（例えば、オピオイド）、抗うつ剤、抗てんかん剤、ステロイド、胃腸管運動性障害を管理する薬物、抗炎症剤（例えば、ＮＳＡＩＤ）、及び抗微生物剤（例えば、抗生物質）のうちの１つ以上と組み合わせて使用されて、任意の毒性、消化異常、及び薬物の対象への投与に関連する他の胃腸障害を治療することができる。
薬物または治療誘発性（毒性）症状に高い頻度で関連する薬物の他の例としては、抗癌薬、抗糖尿病薬、免疫抑制薬、抗微生物薬、化学療法薬、抗精神病薬、プロトンポンプ阻害剤、及び非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグリカン治療剤は、本明細書の他の箇所に記載の１つ以上の抗癌剤、例えば、チェックポイント調節剤、細胞療法、癌ワクチン、化学療法剤、及び物製剤と組み合わせて使用されて、毒性、消化不良、及び薬物の対象への投与に関連する他の胃腸障害を治療することができる。
対象における治療または療法、例えば、抗癌治療または療法等（及び免疫不均衡または栄養不均衡に関連する治療または療法）の望ましくない副作用の数または強度を低下または低減する方法であって、ａ）治療または療法を受けている対象に本明細書に記載のグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与すること、ｂ）グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物で治療されている対象に治療または療法を施行すること、またはｃ）対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与し、かつ治療または療法を施行することを含み、それにより対象における治療または療法の副作用を低減する、方法が提供される。いくつかの実施形態では、副作用の発症は、グリカン治療調合剤の投与前である。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、副作用の発症後に投与される。いくつかの実施形態では、治療または療法の副作用により、望ましくない症状がもたらされる。いくつかの実施形態では、望ましくない副作用は、消化異常等の胃腸副作用である。いくつかの実施形態では、望ましくない副作用は、非胃腸副作用、例えば、不安、恐怖、抑うつ、意識混濁、皮膚炎、胸痛、息切れ、体重増加、体重減少等である。
いくつかの実施形態では、望ましくない副作用は、腹痛、激しい腹痛、嘔気、または嘔吐、胃もたれ、屁、腫脹、鼓腸、下痢、便秘、胸焼け、粘膜炎、体重減少、及び体重増加のうちの１つ以上である。
いくつかの実施形態では、望ましくない副作用は、抗癌治療（または免疫不均衡もしくは栄養不均衡の治療）に関連する。いくつかの実施形態では、抗癌治療に関連する望ましくない副作用としては、放射線損傷疼痛、術後疼痛、幻想痛、急性疼痛、慢性または持続性疼痛、突出痛、末梢神経障害、口内炎、粘膜炎、嘔気、嘔吐、下痢（急性、慢性）、便秘（急性、慢性）、尿失禁、疲労（急性または慢性）、貧血、リンパ水腫、感染、不安、恐怖、抑うつ、不妊、及び二次癌を発症する危険性のうちの１つ以上が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗癌治療に関連する望ましくない副作用としては、感染、例えば、細菌感染（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｖｉｒｉｄｉａｎｓ、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ等）、ウイルス感染（水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、肝炎ウイルス、呼吸器系ウイルス（例えば、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ））等）、原虫感染（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、及びＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ等）、ならびに真菌感染（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ等）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗癌治療に関連する望ましくない副作用としては、栄養失調及び悪液質（消耗症候群）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗癌治療に関連する望ましくない副作用は、粘膜炎、例えば、粘膜組織潰瘍化及び感染である。いくつかの実施形態では、抗癌治療（例えば、化学療法及び放射線等）に関連する望ましくない副作用は、口腔粘膜炎である。
いくつかの実施形態では、１つ以上の望ましくない副作用は、用量制限であり、例えば、それらは、後続治療用量（例えば、化学療法のための）の低減を要求する。用量制限毒性は、対象を最大有効用量の薬物での治療から阻止する。
いくつかの実施形態では、本方法は、第１の治療（例えば、抗癌薬物治療または抗癌療法）を受けている対象にグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与することと、任意に、第２の治療を提供することとをさらに含み、例えば、第２の治療は、前治療よりも高い投薬量、前治療よりも高頻度の間隔、前治療よりも多い個々の投与合計回数での薬物または療法の投与、前治療よりも高いＣｍａｘの提供、前治療よりも高いトラフレベルの提供等を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を受けており、かつ第１の治療を受けている対象に後続治療（例えば、抗癌薬物治療または抗癌療法）を提供することをさらに含み、第２の治療は、前治療よりも高い投薬量、前治療よりも高頻度の間隔、前治療よりも多い個々の投与合計回数での薬物または療法の投与、前治療よりも高いＣｍａｘの提供、前治療よりも高いトラフレベルの提供等を含む。
一実施形態では、グリカン治療剤での治療に好適であると特定された対象は、薬物誘発性下痢を有するか、有する疑いがあるか、または発症する疑いがある（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート、イリノテカン、タキサン、モノクローナル抗体、及びホルモン剤等）。一実施形態では、グリカン治療剤での治療に好適であると特定された対象は、薬物誘発性便秘を有するか、有する疑いがあるか、または発症する疑いがある（例えば、ビンカアルカロイド、白金（例えば、シスプラチン）、サリドマイド、及びホルモン剤等）。一実施形態では、グリカン治療剤での治療に好適であると特定された対象は、薬物誘発性毒性を有するか、有する疑いがあるか、または発症する疑いがある。一実施形態では、グリカン治療剤での治療に好適であると特定された対象は、化学療法誘発性粘膜炎を有するか、有する疑いがあるか、または発症する疑いがある。一実施形態では、グリカン治療剤での治療に好適であると特定された対象は、（例えば、化学療法に対する）薬物誘発性不耐性を有するか、有する疑いがあるか、または発症する疑いがある。一実施形態では、グリカン治療剤での治療に好適であると特定された対象は、悪液質（消耗症候群）を有するか、有する疑いがあるか、または発症する疑いがある。一実施形態では、グリカン治療剤での治療に好適であると特定された対象は、薬物誘発性マイクロバイオーム損傷、薬物誘発性マイクロバイオーム疾患、薬物誘発性胃腸疾患、薬物誘発性腸炎もしくは大腸炎、または同様の薬物誘発性障害もしくは状態を有するか、有する疑いがあるか、または発症する疑いがある。
いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物は、（例えば、抗癌）薬または非薬（例えば、抗癌）治療の投与前に、投与と同時に、または投与後に投与され、その投与により症状が誘発される。
いくつかの実施形態では、薬物の投与は、例えば、治療レジメン中に生じ得る腸内毒素症に関連する。いくつかの実施形態では、腸内毒素症は、消化異常を含む毒性等の薬物または治療誘発性症状を引き起こすか、または増幅する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤の投与は、薬物または治療誘発性症状が軽減されるようにマイクロバイオームを調節する。いくつかの実施形態では、グリカン治療剤は、共生細菌の成長を促進し、かつ／または薬物治療に応答して悪影響が及ぼされたか、または損失された有益微生物集団の成長、または薬物治療に応答して悪影響が及ぼされたか、または損失された共生細菌を補完し得る有益微生物集団の成長を支援する。
対象における腸内毒素症を治療する方法であって、対象にグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与することを含み、それにより腸内毒素症を治療する、方法が提供される。腸内毒素症は、いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態、例えば、免疫不均衡、栄養不均衡、及び／または癌等と並行している（またはその結果である）。いくつかの実施形態では、腸内毒素症は、治療または療法、例えば、抗癌療法、疼痛管理等と並行している（またはその結果である）。
いくつかの実施形態では、消化異常等の毒性を含む望ましくない副作用は、化学療法剤での対象の治療に関連する。一実施形態では、消化異常は、下痢である。特定の実施形態では、化学療法剤は、イリノテカン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、化学療法剤は、オキサリプラチン、ロイコボリン、５−フルオロウラシル、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、化学療法剤は、ボルテゾミブ、イマチニブ、レナリドミド、イムブルビカ、イピリムマブ、ペルツズマブ、カペシタビン、ドセタキセル、ラパチニブ、エルロチニブ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、カルムスチン、エトポシド、アラシチン、メルファラン、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、化学療法剤は、シタラビン、ダウノルビシン、エトポシド、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、化学療法剤は、アムサクリン、シタラビン、エトポシド、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、化学療法剤は、ミトキサントロン、シタラビン、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、消化異常等の毒性を含む望ましくない副作用は、抗生物質での対象の治療に関連する。一実施形態では、消化異常は、下痢である。特定の実施形態では、抗生物質は、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、アモキシシリン−クラブラン酸、セフィキシム、エファロスポリン、フルオロキノロン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、またはアジスロマイシンである。
いくつかの実施形態では、消化異常等の毒性を含む望ましくない副作用は、抗精神病薬での対象の治療に関連する。一実施形態では、消化異常は、体重増加である。一実施形態では、抗精神病薬は、オランザピンである。
いくつかの実施形態では、消化異常等の毒性を含む望ましくない副作用は、プロトンポンプ阻害薬での対象の治療に関連する。一実施形態では、消化異常は、下痢である。特定の実施形態では、プロトンポンプ阻害薬は、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン、オメプラゾール、スクラルファート、またはエソメプラゾールである。
いくつかの実施形態では、消化異常等の毒性を含む望ましくない副作用は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）での対象の治療に関連する。一実施形態では、消化異常は、下痢である。特定の実施形態では、非ステロイド抗炎症薬は、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、セレコキシブ、ニメスリド、またはアスピリンである。
いくつかの実施形態では、消化異常等の毒性を含む望ましくない副作用は、メトホルミン、パロキセチン、バルプロ酸、またはクロザピンでの対象の治療に関連する。
一実施形態では、（例えば、望ましくない副作用の）１つ以上の症状の軽減により、治療レジメンへの対象によるコンプライアンスが向上する。一実施形態では、（例えば、望ましくない副作用の）１つ以上の症状の軽減により、医師が投与されるより高い容量の薬物を処方することが可能になる。かかる実施形態では、基礎疾患の治療がより有効である（例えば、疾患症状の軽減の増大、疾患もしくは症状のない状態を達成するまでの期間短縮、または疾患もしくは症状のない状態の長期維持等）。
一実施形態では、対象における薬物治療（例えば、抗癌薬物治療）の毒性を低下させる方法が提供される。本方法は、ａ）薬物治療を受けている対象にグリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与すること、ｂ）グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物で治療されている対象に薬物治療を施行すること、またはｃ）対象に、グリカン治療調合剤を含む薬学的組成物を投与し、かつ薬物治療を施行することを含み、それにより対象を治療する。いくつかの実施形態では、毒性は、用量制限毒性である。いくつかの実施形態では、本方法は、薬物治療、例えば、抗癌薬物治療に対する対象の耐性を増大させる。
いくつかの実施形態では、用量制限毒性は、対象を最大有効用量の薬物での治療から阻止する。用量制限毒性の一例として、下痢が、化学療法薬イリノテカン及び５−フルオロウラシルによって引き起こされ得る。イリノテカン及び５−フルオロウラシルは、対象の腸上皮を損傷し得る。結果として、栄養素及び流体吸収及び分泌が調節される。いくつかの例では、消化異常は、医師に薬物の用量の低減を強要し、それを対象の耐性レベルに調整する。いくつかの例では、低減により、より少ない有効用量での治療レジメンがもたらされ、それにより治療効果が制限される（または治療間隔が延長される。いくつかの実施形態では、グリカン治療調合剤は、用量制限毒性を治療するために、例えば、対象が耐えられる用量を増加させるために投与される。いくつかの実施形態では、耐性は、それぞれの有効薬物用量に関連する１つ以上の消化異常を制限することによって増大する。
他の実施形態
いくつかの実施形態では、対象は、治療後に胃腸疾患、障害、または状態の少なくとも１つの症状の軽減を経験する。いくつかの実施形態では、治療後の症状の重症度の軽減は、（例えば、既知のバイオマーカーを測定することによって）決定され得、ほぼ約３％、５％、７％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または約１００％である。いくつかの実施形態では、症状は、本明細書に記載されるように測定される場合、薬学的グリカン治療組成物の投与前の症状と比較して、平均約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または約１００％軽減される。いくつかの実施形態では、症状の重症度の軽減は、治療後少なくとも約１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１年間、２年間、５年間、１０年間にわたって持続するか、または軽減は恒久的である。
一実施形態では、対象における胃腸疾患、障害、または状態の症状は、治療終了後少なくとも約１日間、１週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１年間、１８ヶ月間、２年間、３年間、４年間、５年間、１０年間、または１０年間以上にわたって、部分的に、実質的に、または完全に排除されたままであるか、またはその重症度が低減したままである。別の実施形態では、対象における胃腸疾患、障害、または状態の症状は、治療終了後に恒久的に排除されるか、または重症度が低減される。
微生物集団のプロテオーム分析
グリカン治療剤の調合剤は、健常状態に関連する微生物タンパク質の発現を増加させるか、または罹患状態に関連する微生物タンパク質の発現を減少させるそれらの能力に基づいて選択され得る。微生物集団のプロテオーム分析は、当業者に既知のプロトコルに従って行われ得る（例えば、Ｃｏｒｄｗｅｌｌ，Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｒｏｔｅｏｍｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，２６６：１１５）。差次的に発現されたタンパク質を特定するために（例えば、微生物集団をグリカン治療剤で処置する際にタンパク質発現の変化を特定するために）、プロテオーム分析が、例えば、Ｊｕｓｔｅら（Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｇｎａｌｓ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｇｕｔ，２０１４，６３：１５６６）に記載されるように行われ得る。例えば、タンパク質は、２つの試料（例えば、未処置の微生物集団及びグリカン治療剤で処置された集団）の微生物溶解物から単離される。各タンパク質試料が標識され（例えば、蛍光染料、例えば、Ｃｙ３またはＣｙ５ ＣｙＤｙｅ ＤＩＧＥ Ｆｌｕｏｒ最小染料（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で）、二次元ディファレンシャルゲル電気泳動（２Ｄ−ＤＩＧＥ）によって分析される。ゲルが染色され、２つの試料間で有意に異なると特定されたタンパク質スポットが切除され、消化され、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって分析される。Ｘ！ＴａｎｄｅｍＰｉｐｅｌｉｎｅ（ｈｔｔｐ：／／ｐａｐｐｓｏ．ｉｎｒａ．ｆｒ／ｂｉｏｉｎｆｏ／ｘｔａｎｄｅｍｐｉｐｅｌｉｎｅ／）を使用して、差次的に発現されたタンパク質を特定することができる。
グリカン治療剤の調合剤は、微生物発酵産物の存在に対するそれらの影響に基づいてヒト対象への投与のためにも選択され得る。例えば、グリカン治療剤の調合剤は、短鎖脂肪酸、例えば、プロピオン酸塩（プロピオン酸）、酢酸塩、及び／または酪酸塩（酪酸）を産生する細菌の成長を誘導または促進するそれらの能力のために選択され得る。同様に、グリカン治療剤の調合剤は、酸性環境をもたらすことによって他の細菌の成長を調節することができる乳酸を産生する細菌の成長を誘導または促進するそれらの能力のために選択され得る。かかる分析を使用して、グリカン治療剤が所望の発酵産物の産生のための基質であるようにプロバイオティクス細菌をグリカン治療剤と対にすることもできる。
新鮮な培養培地もしくは使用済みの培養培地またはヒト対象から収集された生物学的試料中に存在する謝産物は、当該技術分野で既知であり、かつ本明細書に記載の方法を使用して決定され得る。試料中の代謝産物の相対濃度を決定するために使用され得、かつ質量分析または１Ｈ−ＮＭＲと組み合わせられたガスもしくは液体クロマトグラフィー等の当業者に既知の公平な方法。これらの測定は、代謝産物標準を同じ分析システムに泳動させることによって検証され得る。
ガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣ−ＭＳ）または液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）分析の場合、極性代謝産物及び脂肪酸は、有機溶媒及び水性試料の単相または二相系を使用して抽出され、誘導体化され得る（Ｆｅｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ α−ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅ ｔｏ ｃｉｔｒａｔｅ ｒａｔｉｏ ｉｎ ｃｅｌｌｓ，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１３，４：２２３６、Ｆｅｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｏｎ ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１３，７３：４４２９、Ｍｅｔａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｂｙ ＩＤＨ１ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｌｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ ｕｎｄｅｒ ｈｙｐｏｘｉａ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４８１：３８０）。極性代謝産物の誘導体化のための例示のプロトコルは、代謝産物のピリジン中２％塩酸メトキシルアミンとのインキュベーション、その後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ）の１％ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ｔ−ＢＤＭＣＳ）を伴う添加によるメトキシム−ｔＢＤＭＳ誘導体の形成を伴う。トリアシルグリセリド及びリン脂質を含む非極性画分は、遊離脂肪酸に鹸化され、エステル化されて、例えば、メタノール中２％Ｈ２ＳＯ４とのインキュベーションまたはメチル−８試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の使用のいずれかによって、脂肪酸メチルエステルを形成することができる。その後、誘導体化された試料が、ＧＣ−ＭＳを使用した標準のＬＣ−ＭＳ方法、例えば、質量分析計（ＭＳ）とインターフェース接続されたガスクロマトグラフ（ＧＣ）上に設置されたＤＢ−３５ＭＳカラム（３０ｍ×０．２５ｍｍ内径×０．２５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって分析され得る。質量アイソトポマー分布は、代謝産物イオン断片を積分することによって決定され、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら出典のもの（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ １３Ｃ ｍａｓｓ ｉｓｏｔｏｐｏｍｅｒ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎａｔｕｒａｌ ｓｔａｂｌｅ ｉｓｏｔｏｐｅ ａｂｕｎｄａｎｃｅ，Ｊ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ，１９９６，３１：２５５）等の標準アルゴリズムを使用して天然の存在度について補正され得る。液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）の場合、極性代謝産物は、ＳｅＱｕａｎｔ ＺＩＣ−ｐＨＩＬＩＣポリマーカラム（２．１×１５０ｍｍ、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）等のカラムを装備した標準のベンチトップＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析され得る。分離のために使用される例示の移動相は、特定のｐＨ値に調整された緩衝液及び有機溶媒を含む。
組み合わせて、またはあるいは、抽出された試料は、１Ｈ−核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）によって分析され得る。試料は、任意に緩衝溶液（例えば、Ｄ２Ｏ中Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４）の存在下で、Ｄ２Ｏ等の同位体濃縮溶媒と組み合わせられ得る。試料には、較正及び化学シフト決定のために参照標準（例えば、５ｍＭの２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン酸ナトリウム塩（ＤＳＳ−ｄ６、Ｉｓｏｔｅｃ，ＵＳＡ））も補充され得る。分析前に、溶液が濾過または遠心分離されて、任意の堆積物または沈殿物を除去し、その後、分析のために好適なＮＭＲ管または容器（例えば、５ｍｍのＮＭＲ管）に移され得る。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルが、５ｍｍのＱＸＩ−Ｚ Ｃ／Ｎ／Ｐプローブヘッド）を装備したＡｖａｎｃｅ ＩＩ＋５００ Ｂｒｕｋｅｒ分光計（５００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ，ＤＥ）等の標準のＮＭＲ分光計で取得され、スペクトル積分ソフトウェア（Ｃｈｅｎｏｍｘ ＮＭＲ Ｓｕｉｔｅ ７．１等、Ｃｈｅｎｏｍｘ Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＡＢ）で分析され得る。（Ｄｕａｒｔｅ ｅｔ ａｌ．，1Ｈ−ＮＭＲ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｆｏｒ ｅｘｏｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２０１４：２３７−４７）。あるいは、１Ｈ−ＮＭＲは、当該技術分野で既知の他の公開されたプロトコルに従って行われ得る（Ｃｈａｓｓａｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｃｋ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｆｉｂｅｒ ｄｒｉｖｅｓ ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｄｉｐｏｓｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１５、Ｂａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｖａｇｉｎａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ，ＰＬｏＳ ＯＮＥ，２０１２：ｅ３６９３４））。
本明細書に引用または参照される全ての出版物、特許、及び特許出願は、各独立出版物または特許公開が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されるのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、以下の実施例によってさらに例証される。これらの実施例は、例証目的のみに提供され、決して本発明の範囲または内容を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の実施は、別途示されない限り、当業者の技術内で、従来のタンパク質化学方法、生化学方法、組換え体ＤＮＡ技法、及び薬理学方法を用いる。かかる技法は、文献に完全に説明されている。例えば、Ｔ．Ｅ． Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）、Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２０１２）、Ｃｏｌｏｗｉｃｋ ＆ Ｋａｐｌａｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２）、Ｓｕｎｄｂｅｒｇ ＆ Ｃａｒｅｙ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐａｒｔｓ Ａ ａｎｄ Ｂ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００７）を参照されたい。
実施例１：グリカン治療剤の調製
オーバーヘッド撹拌機及びジャケット付き短路凝縮器を装備した丸底フラスコに、１つ以上の単糖または二糖を、３〜２０乾燥重量％の米国特許第８，４６６，２４２号及びＷＯ２０１４／０３１９５６（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載の触媒のうちの１つ以上とともに添加した。水または別の相溶性溶媒（１．５４当量）を乾燥混合物に添加し、スラリーを、選択された丸底フラスコの輪郭と可能な限り密に一致するようにサイズ決めされたへらを使用しておよそ１００ｒｐｍで合わせた。その後、混合物を８０〜１５５℃に加熱した。固体が融解状態に達した時点で、容器を１０〜１０００ｍｂａｒの真空圧下に置いた。水を反応物から常に除去しながら、反応物を３０分間〜８時間撹拌した。反応進行をＨＰＬＣによって監視した。十分なオリゴマー化が生じたときに、撹拌機を止め、反応物を室温に冷却し、大気圧に通気し、固体塊を、およそ５０Ｂｒｉｘ（１００ｇ溶液当たりの糖のグラム量）の溶液を作製するのに十分な体積の水中に溶解した。溶解が完了した時点で、固体触媒を濾過によって除去し、オリゴマー溶液を回転蒸発によっておよそ５０〜７５Ｂｒｉｘに濃縮した。有機溶媒が使用される場合、水非混和性溶媒が二相抽出によって除去され得、水混和性溶媒が回転蒸発によって濃縮ステップと同時に除去され得る。
ｍａｎ１００の調製
オーバーヘッド撹拌機及びジャケット付き短路凝縮器を装備した１０００ｍＬの丸底フラスコに、１００グラムのＤ−マンノースを、７．１４ｇの触媒（５乾燥重量％）及び５０ｍＬの水（５０乾燥重量％）とともに添加した。スラリーを、選択された丸底フラスコの輪郭と可能な限り密に一致するようにサイズ決めされたへらを使用しておよそ１００ｒｐｍで合わせた。その後、スラリーが融解状態に達するまで、混合物を１５５℃に加熱した。その後、反応物を３００ｍｂａｒの真空下に置き、水を反応物から常に除去しながら、１００ＲＰＭで３時間撹拌した。事前設定時間が経過した後、撹拌機を止め、反応物を大気圧に通気し、スラリーを室温に冷却した。１００ｍＬの水（１００乾燥重量％）を固体になった塊に添加し、この材料を１６時間にわたって溶解させて、およそ５０Ｂｒｉｘ（１００ｇの溶液当たりの糖のグラム量）の溶液を作製した。溶解が完了した時点で、固体触媒を粗ガラスフリット漏斗を通した濾過によって除去した。触媒を２５ｍＬの水で１回洗浄し、合わせた液体を精製ステップに供した。
ｘｙｌ１００の調製
オーバーヘッド撹拌機及びジャケット付き短路凝縮器を装備した１０００ｍＬの丸底フラスコに、１００グラムのＤ−キシロースを、７．１１ｇの触媒（５乾燥重量％）及び５０ｍＬの水（５０乾燥重量％）とともに添加した。スラリーを、選択された丸底フラスコの輪郭と可能な限り密に一致するようにサイズ決めされたへらを使用しておよそ１００ｒｐｍで合わせた。その後、スラリーが融解状態に達するまで、混合物を１５５℃に加熱した。その後、反応物を３００ｍｂａｒの真空下に置き、水を反応物から常に除去しながら、１００ＲＰＭで２時間撹拌した。事前設定時間が経過した後、撹拌機を止め、反応物を大気圧に通気し、スラリーを室温に冷却した。１００ｍＬの水（１００乾燥重量％）を固体になった塊に添加し、この材料を１６時間にわたって溶解させて、およそ５０Ｂｒｉｘ（１００ｇの溶液当たりの糖のグラム量）の溶液を作製した。溶解が完了した時点で、固体触媒を粗ガラスフリット漏斗を通した濾過によって除去した。触媒を２５ｍＬの水で１回洗浄し、合わせた液体を精製ステップに供した。
とりわけ、以下の２５個のグリカンを複数バッチで作製し、本明細書に記載の様々なアッセイで試験した。
単一のグリカン単位（ホモグリカン）：ｘｙｌ１００、ｒｈａ１００、ａｒａ１００、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、及びｍａｎ１００。
２つのグリカン単位（ヘテログリカン）：ａｒａ５０ｇａｌ５０、ｘｙｌ７５ｇａｌ２５、ａｒａ８０ｘｙｌ２０、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、ａｒａ５０ｘｙｌ５０、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ６０ｍａｎ４０、ｍａｎ６０ｇｌｕ４０、ｍａｎ８０ｇｌｕ２０、ｇａｌ７５ｘｙｌ２５、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｍａｎ６２ｇｌｕ３８、ならびにハイブリッドグリカンｇｌｕ９０ｓｏｒ１０及びｇｌｕ９０ｇｌｙ１０。
３つのグリカン単位（ヘテログリカン）：ｘｙｌ７５ｇｌｕ１２ｇａｌ１２、ｘｙｌ３３ｇｌｕ３３ｇａｌ３３、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、及びｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｎｅｕ３３。
実施例２：グリカン治療剤の精製
実施例１に見られるように合成されたオリゴ糖を脱イオン水中に溶解して、２５〜５０Ｂｒｉｘの最終濃度にした。その後、材料を少なくとも２質量当量のＤｏｗｅｘ Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ ８８イオン交換樹脂に曝露した。溶液が３〜５の最終ｐＨを達成するのに十分な滞留時間である限り、湿潤スラリー充填カラムをフラスコ内で、１２０〜１７０ｒｐｍで旋回させるか、または湿潤スラリー充填カラムを通して濾過することによって曝露が生じ得る。オリゴマー溶液を、濾過（旋回反応の場合のように）または溶出（カラム濾過の場合のように）によって単離し、溶液のｐＨが５．５を超えるまでこのプロセスを類似の様式でＤｏｗｅｘ Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ ７７イオン交換樹脂を用いて繰り返した。最後に溶液が十分に浄化するまで溶液をＤｏｗｅｘ Ｏｐｔｉｐｏｒｅ ＳＤ−２吸着剤脱色樹脂に曝露し、０．２マイクロメートルのフィルターを通して濾過して、残留樹脂及び樹脂微粒子を除去した。その後、最終溶液を回転蒸発により５０〜８５Ｂｒｉｘに濃縮するか、または凍結乾燥により固体になるまで濃縮した。
Ｍａｎ１００及びｘｙｌ１００を実施例１に見られるように合成し、イオン交換により精製した。材料を、２床体積／時間の速度で溶出剤として脱イオン水を使用して３つの異なるイオン交換クロマトグラフィーカラムを通して溶出することによって精製した。カラムを、Ｄｏｗｅｘ Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ ８８強カチオン樹脂、Ｄｏｗｅｘ Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ ７７弱塩基樹脂、及びＤｏｗｅｘ Ｏｐｔｉｐｏｒｅ ＳＤ−２吸着剤脱色樹脂の順序で直列に配置した。各カラムの床体積は、２２０ｍＬであった。継代後、溶液を、０．２０マイクロメートルのフィルターを通して濾過して、残留樹脂及び樹脂微粒子を除去した。その後、最終溶液を回転蒸発により６５〜７５Ｂｒｉｘのシロップになるまで濃縮するか、または凍結乾燥により９２〜９８Ｂｒｉｘの固体になるまで濃縮した。グリカンの単離収率は単量体含有量及び調合剤により異なったが、一貫して８０〜８５％（回収質量）及び８８〜９４％（モル当量）であった。
実施例３：低分子量種の除去によるグリカン治療剤の修飾
実施例１及び２に見られるように調製及び精製されたオリゴマーを修飾して、低分子量種を除去した。分離を浸透分離によって達成した。Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｓの１．０ｋＤのＭＷＣＯ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＣＥ透析管類（折り径３１ｍｍ）のおよそ４５ｃｍを脱イオン水中に置き、１０分間浸し、その後、一方の端部を透析管類クリップで密封した。２５Ｂｒｉｘの溶液の８グラムの乾燥オリゴ糖を滅菌濾過し、数ｍＬの空気とともに第２のクリップで管内に密封して、管を浮かせた。その後、充填した管を３ガロンタンクの脱イオン水中に置き、密封管の緩やかな旋回を誘導するのに十分な力で撹拌した。８時間後、タンク内の水を取り換え、管をさらに１６時間撹拌させた。透析が完了し、材料が９５％超のＤＰ２＋収率及び９０％超のＤＰ３＋収率を有したときに、希釈溶液を滅菌濾過し、真空内で濃縮しておよそ６５Ｂｒｉｘの最終濃度にするか、または凍結乾燥させて１〜１０％の残留水分を有する固体にした。あるいは、分離を接線流濾過（ＴＦＦ）によって達成した。この場合、脱イオン水中に溶解し、かつ滅菌濾過した１００ｍＬの２５Ｂｒｉｘグリカン試料を、製造業者の推奨に従って調製したＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｓ ＫｒｏｓＦｌｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＩＩｉ ＴＦＦシステムの供給ボトル内に置いた。その後、試料を、２５ｐｓｉｇの膜貫通圧で１ｋＤのｍＰＥＳ ＭｉｄｉＫｒｏｓ中空繊維フィルターを通して透析濾過した。０．５透析濾過体積毎に採取した供給ストックのＨＰＬＣ試料を使用して、材料がいつ９５％超のＤＰ２＋収率及び９０％超のＤＰ３＋収率を有したかを決定し、その時点で、溶液を滅菌濾過し、真空内で濃縮して６５Ｂｒｉｘのシロップにするか、または凍結乾燥させて１〜１０質量％の残留水含有量を有する固体にした。低分子量オリゴマーを、Ｇｒａｓ，ｅｔ ａｌ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．２００１，１２８，７７３−７７７に見られるように、７０％エタノールで沈殿させることによって除去することもできる。グリカンを、Ｓａｎｚ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ ２００６，６４，２３３−２３６に見られるように、活性炭クロマトグラフィーによって異なる平均分子量を有するプールに分画することもできる。
実施例４：グリカン治療剤の調合剤を分析するための方法
液体屈折率測定によるグリカン含有量の測定
この実験を、任意の所与の水溶液中のグリカンの量を定量するように設計した。Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ Ｒｅｆｒａｃｔｏ ３０ＧＳ携帯用糖屈折計を、高純度逆浸透脱イオン水を使用して較正した。数滴のグリカン溶液を、０．２マイクロメートルのシリンジフィルターを通して濾過して、屈折計のレンズ上に直接置いた。測定を室温で行い、Ｂｒｉｘとして報告した。グリカンを、２３℃で明らかな固化または結晶化なしで、７５Ｂｒｉｘに定期的に濃縮した。その後、Ｂｒｉｘを、１．０ｇ／ｍＬに等しい水の比密度を想定して溶解度に変換することができる。したがって、７５Ｂｒｉｘ（７５グラムのグリカン及び２５グラムの水からなる１００グラムの溶液）は、３．０ｇ／ｍＬの水溶解度に等しい。比較として、Ｄ−グルコースの水溶解度を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより２５℃で０．９０９ｇ／ｍＬ（４８Ｂｒｉｘ）と報告する。
加水分解及びＧＣ−ＭＳによる単量体組成
この実験を、所与のオリゴ糖中の単量体含有量の比率を定量するように設計した。グリコシル組成分析を、Ｓａｎｔａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １５９：１４７１によって以前に説明された酸性メタノリシスによって試料から産生された単糖メチルグリコシドのペル−Ｏ−トリメチルシリル（ＴＭＳ）誘導体のガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）の組み合わせによって行った。１００〜２００μｇの試料を凍結乾燥させて、好適な試験管内に入れた。イノシトール（２０μｇ）を内部標準として試料に添加し、その後、試料を１Ｍ ＨＣｌ／メタノール中で８０℃になるまで１８時間加熱した。その後、結果として生じた単糖を、ＭｅＯＨ中ピリジン及び無水酢酸を使用して再アセチル化し、Ｔｒｉ−Ｓｉｌ（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて８０℃で３０分間ペル−Ｏ−トリメチルシリル化した。ＴＭＳメチルグリコシドのＧＣ／ＭＳ分析を、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｅｑｕｉｔｙ−１縮合シリカキャピラリーカラム（３０ｍ×０．２５ｍｍ内径）を使用して、５９７５Ｃ ＭＳＤとインターフェース接続されたＡｇｉｌｅｎｔ ７８９０Ａ ＧＣ上で行った。各ピークを、既知の標準との比較に基づいて構成糖に割り当て、それぞれのピークの積分により、例示のグリカン中の単量体の相対的割合の公平な計算が可能になった。試験された全ての場合において、所与のオリゴ糖の単量体組成は、実験誤差内で入力比と一致し、出力組成は、測定の精度内で入力組成と一致した。
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）による分子量分布
この実験を、所与のオリゴ糖内の分子量の分布を定量するように設計した。測定を、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ｏｆ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，３８（６）Ｉｎ−Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ：Ｈｅｐａｒｉｎ Ｓｏｄｉｕｍ（ＵＳＰ３７−ＮＦ３２）に記載の方法を使用して、ＨＰＬＣによって行った。分離を、溶出剤として純ＨＰＬＣグレード水を１．０ｍＬ／分の流量で使用し、ＲＩ検出器を４０℃で保持して、二重Ｓｈｏｄｅｘ ＯＨｐａｋ ＳＢ−８０２．５ ＨＱカラムを用いたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステム上で達成した。カラム温度を４０℃に設定し、グルコース（１８０ｇ／ｍｏｌ）、マルトース（３４２ｇ／ｍｏｌ）、プルラン１３００（１０８０ｇ／ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって提供されたもの）、及びプルラン６０００（６１００ｇ／ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって提供されたもの）を使用して、標準曲線を描いた。１ｍｇ／ｍＬ溶液の試料を調製し、０．２２μｍのシリンジフィルターを通して濾過し、その後、１０μＬをＨＰＬＣに注入した。三次多項式曲線を、列記される標準の対数分子量及び溶出体積に基づいて構築した。試料の重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量（Ｍｎ）、及び多分散性指数（ＰＤＩ）を、標準曲線との比較によって計算した。表５は、ｍａｎ１００及びｘｙｌ１００のＳＥＣデータを含む。
Figure 2018517677
図１は、ｇｌｕ１００試料のＳＥＣ評価中に生成された曲線を示し、平均分子量を１２１２ｇ／ｍｏｌまたはおよそＤＰ７と決定した。曲線を誘導する１０％最大吸収での曲線の点によって定義された材料の分子量の上端を、４５５９ｇ／ｍｏｌまたはおよそＤＰ２８と決定した。曲線を追跡する１０％最大吸収によって定義された材料の分子量の下端を、２００ｇ／ｍｏｌまたはおよそＤＰ１と決定した。ｇｌｕ５０ｇａｌ５０試料の同様の分析は、それぞれ、１１９５ｇ／ｍｏｌ（約ＤＰ７）、４３３１ｇ／ｍｏｌ（約ＤＰ２７）、及び２２１ｇ／ｍｏｌ（約ＤＰ１）のＭＷ、高質量、及び低質量を示した。
イオン親和性クロマトグラフィー（ＩＡＣ）による分子量分布
２（ＤＰ２＋）及び３（ＤＰ３＋）以上のＤＰを有するグリカンの割合を、イオン親和性クロマトグラフィーによって測定することができる。グリカンの試料を５０〜１００ｍｇ／ｍＬに希釈し、この溶液の１０μＬを、７．８×３００ｍｍのＢｉｏＲａｄ Ａｍｉｎｅｘ ＨＰＸ−４２Ａカラム及びＲＩ検出器を装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＢｉｏＰｕｒｅ ＨＰＬＣに注入した。溶出剤として純ＨＰＬＣグレード水を使用して、試料を、８０℃のカラムを通して０．６ｍＬ／分で溶出し、ＲＩ検出器を５０℃で維持した。ＤＰ１−６を表すピークを参照標準との比較によって割り当て、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアを使用して積分する。典型的には、ピークを、ＤＰ１、ＤＰ２、ＤＰ３、ＤＰ４−７、及びＤＰ８＋として積分する。実施例１に記載の反応によって達成可能なＤＰは単量体間で異なるが、ＤＰは、手順に正しく従った場合、バッチにわたって一貫しており、例えば、グルコースがアラビノースよりも高いＤＰ値を確実に達成する。例えば、ｇｌｕ１００の１７のバッチにわたって、ＤＰ２＋値は、８５〜９３％の範囲であり、ＤＰ３＋値は、８０〜９０％の範囲であった。逆に、ａｒａ１００の６のバッチにわたって、ＤＰ２＋値は、６３〜７８％の範囲であり、ＤＰ３＋値は、４８〜７１％の範囲であった。単量体の混合物は、個々の成分の平均として機能した。ｍａｎ１００及びｘｙｌ１００について、ＤＰ２＋収率は、それぞれ、９１．９％及び８９．６であり、ＤＰ３＋収率は、それぞれ、８５．５及び８５．５であった。
２Ｄ ＮＭＲによるアルファ−／ベータ−分布
この実験を、二次元ＮＭＲによって所与の試料におけるアルファ−グリコシド結合及びベータ−グリコシド結合比を定量するように設計した。およそ１５０ｍｇの６５Ｂｒｉｘオリゴ糖溶液を、４５〜９５℃で４００ｍｂａｒの圧力下の真空オーブン内で乾燥させて、安定した塊にした。試料をＤ２Ｏ中での溶解サイクルに２回供し、乾燥させて、残留Ｈ２Ｏを除去した。乾燥した時点で、試料を、０．１％アセトンを有する７５０μＬのＤ２Ｏ中に溶解し、３ｍｍのＮＭＲ管内に置き、２１．１℃で動作するＢｒｕｋｅｒ ＢＢＦＯプローブを装備した、５００．１３ＭＨｚ １Ｈ（１２５．７７ＭＨｚ １３Ｃ）で動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−ＩＩＩで分析した。試料を、標準のＢｒｕｋｅｒパルスシーケンスを使用したヘテロ原子単一量子コヒーレンスパルスシーケンス（ＨＳＱＣ）を使用して分析した。４〜６ｐｐｍ（１Ｈ）及び８０〜１２０ｐｐｍ（１３Ｃ）のアノマープロトンを、Ｒｏｓｌｕｎｄ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓ．３４３：１０１−１１２に報告されるように、グルコースとの類似によって割り当てた。スペクトルは、内部アセトンシグナル（１Ｈの場合、２．２２ｐｐｍ、１３Ｃの場合、３０．８ｐｐｍ）を基準とした。異性体を、Ｍｅｓｔｒｅｌａｂ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓａｎｔｉａｇｏ ｄｅ Ｃｏｍｐｏｓｔｅｌａ，Ｓｐａｉｎ）のＭＮｏｖａソフトウェアパッケージを使用して、それらのそれぞれのピークの積分によって定量した。図２は、代表的なスペクトルのアノマー領域を示す。表６は、ｒｈａ１００の場合のように高くても４：１のアルファ−／ベータ−比、及びｇｌｕ５０ｇａｌ５０の場合のように低くても１：１のアルファ−／ベータ−比を示す、単量体の１３のはっきりと異なる組み合わせにわたる分布を列記する。
Figure 2018517677
ＮＭＲによる組成の特定
この実験を、構成単量体の２Ｄ−ＮＭＲ特定によってグリカンの組成を特定するように設計した。およそ１５０ｍｇの６５Ｂｒｉｘオリゴ糖溶液を、４５℃で３００ｍｂａｒの圧力下の真空オーブン内で乾燥させて（典型的には４〜８時間要する）、安定した塊にした。乾燥した時点で、試料を、０．１％アセトンを有する１．０ｍＬのＤ２Ｏ中に溶解し、３ｍｍのＮＭＲ管内に置き、表７に列記されるスペクトルパラメータを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−ＩＩＩで分析した。試料を、標準のＢｒｕｋｅｒパルスシーケンスを使用した１３Ｃ−１Ｈヘテロ原子単一量子コヒーレンスパルスシーケンス（ＨＳＱＣ）を使用して分析した。スペクトルを手動で位相調整し、その後、両次元で内部アセトンシグナル（１Ｈの場合、２．２２ｐｐｍ、１３Ｃの場合、３０．８９ｐｐｍ）を基準とした。その後、単一糖単量体由来の各グリカンスペクトルのアノマー領域を、その単量体に特徴的な特定のグリコシド結合を表すピークについて試験した。表７及び８は、それぞれ、ｍａｎ１００及びｘｙｌ１００の診断ＨＳＱＣピークを列記する。図７ａ及び７ｂは、それぞれ、ｍａｎ１００及びｘｙｌ１００のＨＳＱＣスペクトルを示す。
Figure 2018517677
Figure 2018517677
多糖中の単一の炭水化物環のスピン単離性質により、２つ以上の単量体を有するグリカンのＨＳＱＣスペクトルは、その構成糖の各々のＨＳＱＣピークの合計によって表されると予測される。したがって、各構成単量体は、他の構成単量体にかかわらずその単量体を含む任意のグリカンに見られるであろう特有のＨＳＱＣピークを有し、さらに、グリカンを合成するために使用される単量体を、各構成単量体に特有のフィンガープリントピークを特定することによって決定することができる。例えば、図３は、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０のＨＳＱＣスペクトルが、ｇｌｕ１００及びｇａｌ１００のスペクトルのハイブリッドであることを示す。表１０は、選択されたグリカン単位のフィンガープリントピークを列記する。
Figure 2018517677
Figure 2018517677
少なくとも５つのピークが、３つ以下のはっきりと異なるグリカン単位を含むグリカン治療剤の合成の際に出発材料として使用される各グリカン単位において出現した。４つ以上のはっきりと異なるグリカン単位を含むグリカン治療剤のＨＳＱＣスペクトルは、各構成グリカン単位において少なくとも４つのピークを有した。
分岐分析
この実験を、所与のオリゴ糖内のグリコシド位置異性体の分布（分岐）を定量するように設計した。グリコシル結合分析のために、試料を過メチル化し、脱重合し、還元し、アセチル化し、結果として生じた部分的にメチル化された酢酸アルジトール（ＰＭＡＡ）を、Ｈｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．３４４：９１５によって説明されるように、ガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣ−ＭＳ）によって分析した。試料を２００μＬのジメチルスルホキシド中に懸濁し、１日間撹拌させた。過メチル化を、水酸化ナトリウム（１５分間）及びヨウ化メチル（４５分間）での２ラウンド処置によって達成した。水溶液を、２Ｍトリフルオロ酢酸を添加し、１２１℃になるまで２時間加熱することによって加水分解した。固体を真空内で単離し、酢酸／トリフルオロ酢酸中でアセチル化した。結果として生じたＰＭＡＡを、５９７５Ｃ ＭＳＤ（質量選択検出器、電子衝撃イオン化モード）とインターフェース接続されたＡｇｉｌｅｎｔ ７８９０Ａ ＧＣで分析し、分離を、３０ｍのＳｕｐｅｌｃｏ ＳＰ−２３３１結合相縮合シリカキャピラリーカラム上で行った。図４は、この分析からの３つの代表的なＧＣスペクトルを示す。これらの分析は、グリカンが、少なくとも０．１〜１０％の、１，２−、１，３−、１，４−、及び１，６−グリコシド結合タイプの各々を有したことを示す。材料は、少なくとも５％の分岐結合タイプ（１，３，６−、１，４，６−、または１，２，４−グリコシドを含むが、これらに限定されない）も含み、少なくとも３％の単量体単位がフラノース形態で存在した。単一単量体起源のグリカンは、少なくとも１２のはっきりと異なる非末端置換パターンからなった。２つの単量体起源のグリカンは、少なくとも１８のはっきりと異なる非末端置換パターンからなった。３つ以上の単量体起源のグリカンは、少なくとも２４のはっきりと異なる非末端置換パターンからなった。
実施例５：エクスビボでの微生物集団に対するグリカンの影響
グリカンの所望の組成を決定するために、細菌培養物を候補グリカンの存在下で成長させ、それらの成長、集団組成（例えば、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列決定により）、代謝産物の産生、及び表現型またはトランスクリプトミクス特性についてアッセイする。所望のグリカンを、細菌培養物における所望の特性を誘発するそれらの能力に基づいて選択する。細菌培養物は、単一培養物、混合培養物、ヒトもしくは実験動物モデルから単離された培養物、ヒトもしくは実験動物モデルから単離され、かつ単離物もしくは一群の単離物が添加された培養物、またはヒトもしくは実験動物モデルから単離され、かつ一群の種が枯渇した（例えば、抗生物質の適用により）培養物を含む。このアッセイを、抗生物質または他の試験化合物の存在下で行うことができる。インビトロアッセイから得られた結果を、ヒトをグリカンで処置した後またはグリカンを実験動物に投与した後に得られた結果と比較し、インビトロ−インビボ相関結果を確立する。
実施例６：インビトロでの共生細菌に対するグリカンの影響
成長基質として異なるグリカンを利用する胃腸管の共生生物を含む様々な細菌菌株の能力を評定するためのインビトロアッセイを行った。このアッセイを、保護作用を含む癌進行に対する影響に関連する微生物叢の成長を促進する選択されたグリカンの能力を評定するように設計した。全てのステップで、細菌菌株を、パラジウム触媒を備えた嫌気性チャンバ（ＡＳ−５８０、Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）内で取り扱った。最初にチャンバを５％水素、５％二酸化炭素、及び９０％窒素の嫌気性ガス混合物でパージすることによって嫌気性にし、その後、同じ嫌気性ガス混合物を使用して嫌気性状態に維持した。チャンバの嫌気性を、酸素の存在下で色を変化させるＯｘｏｉｄ嫌気性指標ストリップを使用して毎日確認した。全ての培養培地、アッセイプレート、他の試薬、及びプラスチック消耗品を、嫌気性チャンバ内で２４〜４８時間事前還元した後、細菌と接触させた。本アッセイにおいて、グリカンａｒａ５０ｇａｌ５０、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、ｘｙｌ１００、ａｒａ１００、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ６０ｍａｎ４０、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、ｍａｎ１００、ｘｙｌ７５ａｒａ２５、及び市販の対照ＦＯＳ（Ｎｕｔｒａｆｌｏｒａ ＦＯＳ、ＮＯＷ Ｆｏｏｄｓ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｄａｌｅ ＩＬ）を、水中５ｗ／ｖ％で調製し、濾過滅菌し、Ｃｏｓｔａｒ ３３７０アッセイプレートに０．５ｗ／ｖ％の最終濃度で添加し、各グリカンを２つの非隣接ウェル中でアッセイし、デキストロース及び水を陽性対照及び陰性対照として供給した。
細菌単離物を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）及びＬｅｉｂｎｉｚ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＤＳＭＺ−Ｇｅｒｍａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＤＳＭＺ）から得た。培養物、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃａｃｃａｅ ＡＴＣＣ ４３１８５「ＢＣＡ．２６」、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ ＡＴＣＣ ２９７４１「ＢＴＨ．８」、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｌｙｔｉｃｕｓ ＤＳＭ １４８３８「ＢＣＥ．７１」、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ ＡＴＣＣ ８５０３「ＰＤＩ．６」、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ ＡＴＣＣ ８４８２「ＢＶＵ．１０」、及びＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｐｒｉ ＤＳＭ １８２０５「ＰＣＯ．７２」；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｃｉｎｄｅｎｓ ＡＴＣＣ ３５７０４「ＣＳＣ．３２」、Ｄｏｒｅａ ｆｏｒｍｉｃｉｇｅｎｅｒａｎｓ ＡＴＣＣ ２７７５５「ＤＦＯ．３６」、Ｄｏｒｅａ ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ ＤＳＭ １３８１４「ＤＬＯ．７６」、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｏｂｅｕｍ ＡＴＣＣ ２９７１４「ＲＯＢ．７４」、及びＢｌａｕｔｉａ ｈａｎｓｅｎｉｉ ＡＴＣＣ ２７７５２「ＢＨＡ．２０」；ならびにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＡＴＣＣ １５７０７「ＢＬＯ．１６」及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＤＳＭ ２００８８「ＢＬＯ．８３」を、赤身牛挽肉、カゼインの酵素消化物、酵母抽出物、リン酸カリウム、デキストロース、システイン、ヘミン、及びビタミンＫ１を含む事前還元濃縮培地Ｃｈｏｐｐｅｄ Ｍｅａｔ Ｇｌｕｃｏｓｅブロス（ＣＭＧ、Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）中で、３７℃で１８〜４８時間、嫌気的に成長させた。接種材料を、製造業者のプロトコルに従ってＧｅｎ５ ２．０ Ａｌｌ−Ｉｎ−Ｏｎｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒソフトウェアを用いたＢｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ２プレートリーダーを使用して、Ｃｏｓｔａｒ ３３７０ポリスチレン９６ウェル平底アッセイプレート中の各培養物の光学密度を６００ｎＭ（ＯＤ６００）で決定し、細胞を糖なしで調製した限定培地及び半限定培地中で、ＯＤ６００で最終０．０１に希釈することによって調製した。Ｂ．ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｄ．ｆｏｒｍｉｃｉｇｅｎｅｒａｎｓ、Ｐ．ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｈａｎｓｅｎｉｉ、及びＤ．ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ単離物を、０〜１０％（ｖ／ｖ）ＣＭＧを補充した、９００ｍｇ／Ｌ塩化ナトリウム、２６ｍｇ／Ｌ塩化カルシウム二水和物、２０ｍｇ／Ｌ塩化マグネシウム六水和物、１０ｍｇ／Ｌ塩化マンガン四水和物、４０ｍｇ／Ｌ硫酸アンモニウム、４ｍｇ／Ｌ硫酸鉄七水化物、１ｍｇ／Ｌ塩化コバルト六水和物、３００ｍｇ／Ｌ二塩基性リン酸カリウム、１．５ｇ／Ｌ二塩基性リン酸ナトリウム、５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、０．１２５ｍｇ／Ｌビオチン、１ｍｇ／Ｌピリドキシン、１ｍ／Ｌパントテン酸塩、７５ｍｇ／Ｌヒスチジン、７５ｍｇ／Ｌグリシン、７５ｍｇ／Ｌトリプトファン、１５０ｍｇ／Ｌアルギニン、１５０ｍｇ／Ｌメチオニン、１５０ｍｇ／Ｌトレオニン、２２５ｍｇ／Ｌバリン、２２５ｍｇ／Ｌイソロイシン、３００ｍｇ／Ｌロイシン、４００ｍｇ／Ｌシステイン、及び４５０ｍｇ／Ｌプロリン中で試験した（Ｔｈｅｒｉｏｔ ＣＭ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１４；５：３１１４）。Ｂ．ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂ．ｃａｃｃａｅ、及びＢ．ｃｅｌｌｕｌｏｓｙｌｉｔｉｃｕｓを、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．２）、１５ｍＭ塩化ナトリウム、８．５ｍＭ硫酸アンモニウム、４ｍＭ Ｌ−システイン、１．９μＭヘマチン、２００μＭ Ｌ−ヒスチジン、１００μＭ塩化マグネシウム、１．４μＭ硫酸鉄七水化物、５０μＭ塩化カルシウム、１μｇ／ｍＬビタミンＫ３、及び５ｎｇ／ｍＬビタミンＢ１２中で試験した（Ｍａｒｔｅｎｓ ＥＣ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ ＆ Ｍｉｃｒｏｂｅ ２００８；４，４４７−４５７）。Ｃ．ｓｃｉｎｄｅｎｓ、Ｐ．ｃｏｐｒｉ、及びＲ．ｏｂｅｕｍを、１０ｇ／Ｌトリプトンペプトン、５ｇ／Ｌ酵母抽出物、０．５ｇ／Ｌ塩酸Ｌ−システイン、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．２）、１μｇ／ｍＬビタミンＫ３、０．０８ｗ／ｖ％塩化カルシウム、０．４μｇ／ｍＬ硫酸鉄七水化物、１μｇ／ｍＬレザズリン、１．２μｇ／ｍＬヘマチン、０．２ｍＭヒスチジン、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ８０、０．５％肉抽出物（Ｓｉｇｍａ）、１％微量鉱物補助剤（ＡＴＣＣ）、１％ビタミン補助剤（ＡＴＣＣ）、０．０１７ｖ／ｖ％酢酸、０．００１ｖ／ｖ％イソ吉草酸、０．２ｖ／ｖ％プロピオン酸、及び０．２ｖ／ｖ％Ｎ−酪酸中で試験した（Ｒｏｍａｎｏ ＫＡ ｅｔ ａｌ．ｍＢｉｏ ２０１５；６（２）：ｅ０２４８１−１４）。細菌を、グリカンａｒａ５０ｇａｌ５０、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ｇａｌ１００、ｇｌｕ１００、ｘｙｌ１００、ａｒａ１００、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ６０ｍａｎ４０、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、ｍａｎ１００、ｘｙｌ７５ａｒａ２５、市販のＦＯＳ及びデキストロースに、９６ウェルマイクロプレート中０．５ｗ／ｖ％の最終濃度（２００μＬ最終体積／ウェル）で、３７℃で１８〜４８時間、嫌気的に曝露した。インキュベーション期間の終わりに、各単離物のＯＤ６００測定結果を、製造業者の仕様に従ってＧｅｎ５ ２．０ソフトウェアを用いたＢｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ２リーダーを使用して得た。測定結果を、試験グリカンの単離物のＯＤ６００読取値を、０．５ｗ／ｖ％デキストロースを補充した培地中の単離物の平均ＯＤ６００で除することによって正規化して、有意に異なるＯＤ６００範囲内で成長する菌株毎のグリカン利用の比較を容易にした。表１１は、表１２〜１４へのキーを提供する。
Figure 2018517677
大半のグリカンが、本アッセイで試験した市販の菌株の大半の成長を支援し、平均正規化成長値は、少なくとも０．２であった。本アッセイにおいて、グリカンは、それらが支援する菌株の数及び多様性の点で異なった（表１２を参照のこと）。本アッセイにおいて、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、ａｒａ５０ｇａｌ５０、ｇｌｕ１００、ｇａｌ１００、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ６０ｍａｎ４０、ｇｌｕ３３ｇａｌ３３ｆｕｃ３３、及びａｒａ１００が、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ（ＤＦＯ．３６、ＤＬＯ．７６、ＣＳＣ．３２、及びＢＨＡ．２０を含む）、ならびにＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａの組み合わせの成長を支援した。本アッセイにおいて、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、ａｒａ６０ｘｙｌ４０、及びｍａｎ８０ｇｌｕ２０が、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ及びＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅの組み合わせの成長を支援し、ｘｙｌ１００及びｍａｎ１００が、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓの構成員の成長を支援した。
Figure 2018517677
Figure 2018517677
グリカンは、腫瘍抗原に十分に同様の微生物タンパク質の濃度を増大させて、抗原模倣または交差反応により免疫細胞活性を誘発することができる。抗原模倣は、２つの機構による抗腫瘍効果を推進し得る。第一に、微生物が腸管腔内に閉じ込められたままである場合、微生物または微生物抗原は、排出リンパ節に移動して関連抗原をＴ細胞に提示するＣＤ１０３＋ＣＤ１１ｂ＋樹状細胞によって局所的に捕捉される。その後、これらのＴ細胞が腫瘍に移動して、抗腫瘍免疫応答を推進することができる。第２の機構は、Ｔ細胞ではなく、微生物抗原が、体内を通って腫瘍部位に移動することができることである。腸から腸間膜リンパ節、脾臓、及び他の部位への微生物タンパク質及びさらに全微生物の転位が立証されており（Ａｂｔ ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｃｏｍｍｅｎｓａｌ ｂａｃｔｅｒｉａ ｃａｌｉｂｒａｔｅ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｉｍｍｕｎｉｔｙ． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３７，１５８−１７０；Ｗｈｅｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｈｏｓｔ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｃｅｌｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１６，１０１４−１０２３）、この粘膜関門の破損は、抗原模倣が免疫監視機構に対するマイクロバイオームの長期的影響を決定する事例に必須であることを証明し得る。加えて、かかる抗原模倣は、免疫系に曝露された微生物分子と抗原を共有する病原微生物の免疫系認識を支援することができる。
マウスモデルにおいて、かかる免疫チェックポイント遮断の有効性は、腸マイクロバイオームに大いに依存する。ＣＴＬＡ４遮断は、無菌環境下で生育されたマウスまたは特定の無病原体条件下で生育され、その後、複数の広域抗生物質で処置されて、腸を滅菌したマウスのいずれかにおける線維肉腫に対するその治療活性を失った（Ｖｅｔｉｚｏｕ，ｅｔ ａｌ．（２０１５）。Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ＣＴＬＡ−４ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｒｅｌｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５０，１０７９−１０８４）。この欠陥は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓでの経管栄養、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ多糖での免疫化、またはＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ特異的Ｔ細胞の養子免疫伝達によって克服され、微生物抗原と腫瘍抗原との間の療法関連交差反応がＴ細胞受容体（ＴＣＲ）によって認識されることを示唆する。したがって、マウス及び患者の両方において、はっきりと異なるＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ及びＢ．ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）に特異的なＴ細胞応答は、ＣＴＬＡ−４遮断の投与（ヒト）及び有効性（マウス）に関連する。マイクロバイオームは、ＰＤ−Ｌ１遮断の治療有効性にも影響を及ぼす。ＰＤ−Ｌ１に対する遮断抗体の注入は、腸内に多量のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを有するマウスにおける黒色腫の成長を抑制する点で、この属を欠くマウスよりもはるかに有効であった。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ処置マウスは、それらの未処置同腹子と比較して著しく改善された腫瘍対照を呈し、この効果は、ＣＤ８＋Ｔ細胞によって媒介された。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍで処置されたマウスから精製されたＤＣは、黒色腫由来ペプチド抗原をＴ細胞に提示してそれらの増殖及びＩＦＮ−ｇ産生を刺激する点で特に活性であり、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍがＤＣに対する影響により抗癌免疫応答を改善することを示唆し（Ｓｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｃｏｍｍｅｎｓａｌ Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ａｎｔｉ−ＰＤ−Ｌ１ ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５０，１０８４−９）、これにより、マイクロバイオーム由来の抗原の提示が増大し得る。マイクロバイオーム中に存在する微生物の濃度をシフトすることによって、抗原もシフトされ得、腫瘍関連抗原を模倣する抗原の普及率が増大し得る。
表１３に示されるように、大半のグリカンが、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ＰＤＩ．６、ならびにＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ単離物ＢＶＵ．１０、ＢＴＨ．８、ＢＣＡ．２６、及び／またはＢＣＥ．７１の成長を支援し、本アッセイにおいて、平均正規化成長値は、少なくとも０．２であった。本アッセイでは、ｇｌｕ８０ｍａｎ２０、ｇｌｕ１００、ｇｌｕ６０ｍａｎ４０、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、及びａｒａ１００が、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ ＰＤＩ．６、ＢＶＵ．１０、ＢＴＨ．８、ＢＣＡ．２６、及び／またはＢＣＥ．７１に加えて、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍの成長を支援した。
Figure 2018517677
表１４に示されるように、本アッセイにおいて、大半のグリカンが、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓの少なくとも１つの菌株の成長を支援する。Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓは、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ ＤＦＯ．３６、ＤＬＯ．７６、ＣＳＣ．３２、及びＢＨＡ．２０を含む。
Figure 2018517677
これらのデータは、グリカン治療剤が共生細菌の成長を支援することを示唆する。
実施例７：糞便試料の収集
糞便試料を、対象にＦｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ Ｃｏｍｍｏｄｅ Ｓｐｅｃｉｍｅｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ系（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及び使用に関する関連指示を提供することによって収集した。収集された試料を、処理するまで氷パックまたは−８０℃で保管した（ＭｃＩｎｎｅｓ ＆ Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ：Ｃｏｒｅ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｓａｍｐｌｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ａ，ｖ１２．０，２０１０，ｈｍｐｄａｃｃ．ｏｒｇ／ｄｏｃ／ＨＭＰ＿ＭＯＰ＿Ｖｅｒｓｉｏｎ１２＿０＿０７２９１０．ｐｄｆ）。代替の収集デバイスを使用してもよい。例えば、試料を、Ｇｌｏｂｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃスプーン付きねじ蓋容器（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）内、または下流核酸抽出及び分析のために微生物ＤＮＡを安定させるＯＭＮＩｇｅｎｅ−ＧＵＴ収集システム（ＤＮＡ Ｇｅｎｏｔｅｋ，Ｉｎｃ．）内に収集することができる。糞便試料のアリコートを、当業者に既知の標準プロトコルに従って−２０℃及び−８０℃で保管した。
実施例８：糞便から収集された微生物試料の力価の決定及び試料の培養
胃腸管の一般的な細菌の力価を決定するために、糞便試料を実施例７に記載されるように収集し、滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中１０重量／体積％の懸濁液として調製した。１０倍連続希釈物を滅菌ＰＢＳ中で調製し、Ｂｒｕｃｅｌｌａ Ｂｌｏｏｄ Ａｇａｒ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓを含む腸内微生物叢の非選択的力価の一般的な構成員に嫌気的にインキュベートしたもの、またはＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ等の非選択的力価の通性嫌気性菌に好気的にインキュベートしたもの）にプレーティングした（１希釈当たり１００μＬ）。Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ Ｂｉｌｅ Ｅｓｃｕｌｉｎ Ａｇａｒ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、力価Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ群に嫌気的に培養したもの）、Ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ−Ｃｅｆｏｘｉｔｉｎ Ｆｒｕｃｔｏｓｅ Ａｇａｒ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、力価Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅに嫌気的に培養したもの）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ−ＭＲＳ Ａｇａｒ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、力価Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓに嫌気的に培養したもの）、Ｅｏｓｉｎ Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ Ａｇａｒ（Ｔｅｋｎｏｖａ、力価Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ及び他のグラム陰性腸内細菌に好気的に培養したもの）、Ｂｉｌｅ Ｅｓｃｕｌｉｎ Ａｇａｒ（ＢＤ、力価Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種に好気的に培養したもの）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｇａｒ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、力価Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種に培養したもの）、またはＭａｃＣｏｎｋｅｙ Ａｇａｒ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、力価Ｅ．ｃｏｌｉ及び他のグラム陰性腸内細菌に培養したもの）を使用してもよい。プレートを、標的種に適切な好気性または嫌気性条件下で、３７℃でインキュベートした。２４〜４８時間後、コロニーを計数し、それを使用して、元の試料中の生存細胞の濃度を逆算した。
ヒトまたは実験動物モデルから収集された細菌を含む試料を非選択的に培養するために、Ｂｒｕｃｅｌｌａ Ｂｌｏｏｄ Ａｇａｒ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｂｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｂｒｏｔｈ（Ｔｅｋｎｏｖａ）、またはＣｈｏｐｐｅｄ Ｍｅａｔ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｂｒｏｔｈ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）等の富栄養培地または寒天を使用した。アミノ酸、炭素源、または必要に応じて他の栄養素を補充したＭ９（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）等の最少培地製剤を使用して、細菌集団に対するグリカンまたは他の化合物の影響を試験するインビトロアッセイ中に、細菌を非選択的に培養した。あるいは、当業者に既知の他の最少培地製剤を、例えば、Ｍａｒｔｅｎｓら（Ｍｕｃｏｓａｌ Ｇｌｙｃａｎ Ｆｏｒａｇｉｎｇ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｆｉｔｎｅｓｓ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃ Ｈｕｍａｎ Ｇｕｔ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｓｙｍｂｉｏｎｔ，２００８，Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ ＆ Ｍｉｃｒｏｂｅ，４：４４７−４５７）に報告されるように使用した。あるいは、ＰＢＳ中０．１％〜１０重量／体積％の濃度の糞便スラリーを、細菌集団に対するグリカンまたは他の化合物の影響を試験するインビトロアッセイのためのさらなる培地要素の存在または不在下で使用した。
実施例９：エクスビボヒト糞便微生物集団に対するグリカンの影響
エクスビボアッセイを、グリカンが複雑なヒト糞便微生物集団を調節することができるかを決定するように設計した。集団の調節により、癌を含む疾患からの保護またはその治療に関連し得る様々な宿主応答に影響を及ぼし得る機能及び／または分類群シフトが誘導され得る。糞便試料及びスラリーを、パラジウム触媒を備えた嫌気性チャンバ（ＡＳ−５８０、Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）内で取り扱った。グリカンｇｌｕ１００、ｘｙｌ１００、ｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９、及び市販の対照ＦＯＳ（Ｎｕｔｒａｆｌｏｒａ ＦＯＳ、ＮＯＷ Ｆｏｏｄｓ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｄａｌｅ ＩＬ）を、水中５ｗ／ｖ％で調製し、濾過滅菌し、９６深ウェルアッセイプレートに０．５ｗ／ｖ％の最終濃度で添加し、各グリカンを２つの非隣接ウェル中でアッセイし、デキストロース及び水を陽性対照及び陰性対照として供給した。
ヒト糞便試料供与物を−８０℃で保管した。作業ストックを調製するために、糞便試料を嫌気性チャンバ内に移し、解凍させた。糞便試料を、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（Ｐ０２６１、Ｔｅｋｎｏｖａ Ｉｎｃ．，Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，ＣＡ）中２０ｗ／ｖ％、１５％グリセロールに調製し、２，０００×ｇで遠心分離し、上清を除去し、ペレットをｐＨ７．４のＰＢＳ中に懸濁して、１ｗ／ｖ％の糞便スラリーにした。調製された１ｗ／ｖ％糞便スラリーをグリカンと３７℃で１８時間、嫌気的に接触させて、１ウェル当たり５００μＬの最終体積にした。ゲノムＤＮＡを糞便試料から抽出し、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子の可変領域４を増幅して配列決定した（Ｅａｒｔｈ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｗｗｗ．ｅａｒｔｈｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ．ｏｒｇ／ｅｍｐ−ｓｔａｎｄａｒｄ−ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ／１６ｓ／、及びＣａｐｏｒａｓｏ ＪＧ ｅｔ ａｌ．２０１２．Ｕｌｔｒａ−ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ ａｎｄ ＭｉＳｅｑ ｐｌａｔｆｏｒｍｓ．ＩＳＭＥ Ｊ．）。操作的分類単位（ＯＴＵ）を、１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を９７％同一性で整列させることによって生成した。微生物集団を、ＵｎｉＦｒａｃ距離メトリックを使用して互いに比較した（Ｌｏｚｕｐｏｎｅ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００５ ｖｏｌ．７１ ｎｏ．１２ ８２２８−８２３５）。
図８ａに示されるように、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａの相対存在度が増加した一方で、ＦＯＳ対照及びｇｌｕ１００における１ｗ／ｖ％糞便スラリー中のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ及びＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓの相対存在度は、さらなる炭素源を欠く対照糞便スラリーと比較して減少した。図８ｂ〜ｅに示されるように、ｇｌｕ１００及びＦＯＳ対照は、さらなる炭素源を欠く対照糞便スラリーと比較して、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ（図８ｂ）及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ（図８ｅ）の相対存在度を著しく増加させた。Ｇｌｕ１００及びＦＯＳも、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ（図８ｃ）及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ（図８ｄ）の相対存在度を著しく減少させた。Ｘｙｌ１００及びｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９は、このアッセイにおいて統計的に有意な影響を及ぼさなかった。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種の調節が腫瘍の制御及び治療に関与すると考えられる（実施例６を参照のこと）。
実施例１０：健常ヒト志願者におけるインビボでの微生物集団に対するグリカンの影響
無作為化単純盲交差対照研究を行って、ヒト胃腸管の微生物叢に対するグリカンの影響を分析した。４５名の健常ヒト志願者を、無作為化前の７日間の導入期間を含む３５日間研究に登録した。全ての志願者は、１８〜４０歳であり、２０〜２７ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有した。７日間の導入期間後、適格基準を満たした対象を、各１５名の対象の３つの処置群：ｇｌｕ５０ｇａｌ５０、シロップとしてｇｌｕ１００、及び粉末形態の市販のＦＯＳ対照のうちの１つに無作為化した。対象は、乾燥重量８グラム当量のグリカン及びＦＯＳを１日１回７日間摂取し、その後、７日間休薬した。その後、対象は、乾燥重量１６グラム当量のグリカン及びＦＯＳを１日１回７日間摂取し、その後、７日間休薬した。対象に、摂取前にグリカン及びＦＯＳを２００ｍＬの水道水と混ぜるように指示した。
本研究は、グリカン処置に応答する２つの分類群クラスを特定した（表１５を参照のこと）：（１）全てまたは大半の個体における分類群であるが、個体のサブセットのみにおいて確実に応答する分類群（例えば、ｇｌｕ５０ｇａｌ５０で処置した個体におけるＯＴＵ １１）、及び（２）個体の小サブセットに見られる分類群であるが、全ての対象において確実に応答する分類群（例えば、ｇｌｕ１００及びｇｌｕ５０ｇａｌ５０におけるＯＴＵ ５１）。治療グリカンは、市販のＦＯＳ対照よりも多くのＯＴＵを調節し、ＦＯＳにおいては２つであり、ｇｌｕ１００及びｇｌｕ５０ｇａｌ５０の各々においては４つであった。これらのグリカンは、重複（ＯＴＵ １１及びＯＴＵ ５１）及びＯＴＵの差次的調節を示した（表１５を参照のこと）。
Figure 2018517677
表１５に見られるように、全ての対象が全てのＯＴＵの宿主ではないが、ＯＴＵ １１、１０、２、１４、５、５０、及び２０が、試験した大半の対象（対象の約７０％以上）に存在する。大半のＯＴＵについて、成長調節が対象間で異なり、それらのうちのいくつかが調節を示す一方で、他のものは分類群のシフトを呈しない。少なくとも１つのＯＴＵ（ＯＴＵ ５１）について、ＯＴＵの宿主である全ての対象が調節を示した。対象における微生物集団は、本研究の過程において安定していた。本研究の開始時に不在であった細菌は、本研究の過程において出現しなかった（図９を参照のこと）。ＯＴＵ ５１について図９に示されるように、ＯＴＵの宿主であった対象は、多くの場合、グリカンを消費し始めた直後に、グリカン処置に応答して胃腸管におけるＯＴＵの成長を示した。ＯＴＵの宿主ではない他の対象は、グリカンを投与してもＯＴＵの存在度のいずれの変化も示さない。対象を、グリカンへの応答体及び非応答体に分類することができ、例えば、特定の分類群の存在または不在に基づいて、グリカン処置にさらに選択することができる。
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種の調節が腫瘍の制御及び治療に関与すると考えられる（実施例６を参照のこと）。表１６に示されるように、治療グリカンｇｌｕ５０ｇａｌ５０は、本研究において健常ヒト対象の８５％におけるＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓの成長を調節し、ＦＯＳは、対象の５７％におけるＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを調節した。
Figure 2018517677
これらのデータは、グリカンを投与することによって抗癌応答に関与する可能性のある分類群を含む特定の分類群の存在度をヒト対象において調節することができることを示唆する。
実施例１１：マウスモデルにおける遺伝子発現に対するグリカンの影響
ある研究では、２つのマウス群を使用する。対照マウス群に通常の飼料を与え、異なるマウス処置群にグリカンを補充した通常の飼料を与える。１〜３０日後、血液試料をマウスから採取し、これらのマウスを屠殺し、目的とする腸、肝臓、皮膚、及び他の部位由来の組織を収集し、−８０℃で保管する。ＲＮＡをこれらの組織から単離し、ｃＤＮＡに変換する。ＧｅｎｅＣｈｉｐ Ｍｏｕｓｅ Ｇｅｎｏｍｅ ４３０ ２．０アレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を使用して、およそ１４，０００個のマウス遺伝子における未処置動物とグリカン処置動物との間の差次的発現を分析する。実験プロトコル及び生データ分析を製造業者の指示及び標準プロトコルに従って行う。差次的に発現された遺伝子の生物学的機能及び様々なプロセスへのそれらの関与を、以下のデータベース：ＲｅｆＧｅｎｅ（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｇｅｎｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｒｅｆｇｅｎｅ．ｃｏｍ／）、ＣＴＤ（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｔｏｘｉｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｄａｔａｂａｓｅ：ｃｔｄ．ｍｄｉｂｌ．ｏｒｇ／）、ＭＧＩ（Ｍｏｕｓｅ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ：ｗｗｗ．ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．ｊａｘ．ｏｒｇ／）、ＫＥＧＧ（Ｋｙｏｔｏ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅｓ：ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ／ｇｅｎｅｓ．ｈｔｍｌ）から得る。この手順を使用して、炎症性サイトカイン、免疫調節サイトカイン、抗微生物ペプチド、及び他の関連エフェクター分子をコードする遺伝子の差次的発現を特定する。
実施例１２：ナイーブマウスの腸内微生物叢に対するグリカンの影響
この研究を行って、ナイーブマウスの腸内微生物叢に対するグリカン治療剤の影響を評定した。このモデルにおいて、正常マウスに、グリカンをマウスの飲用水中に含ませて６日間にわたって投与し、１６Ｓ ｒＲＮＡ分析のために糞便試料を各マウスから採取した。
８〜１０週齢のマウスＣ５７Ｂｌ／６（Ｂ６Ｎ Ｔａｃ）、無病原マウス（ＭＰＦ、Ｔａｃｏｎｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＮＹ）を一匹ずつケージ内に収容し、１用量群当たり６匹の動物を有した。動物に、本研究の過程を通して、ＰｉｃｏＬａｂ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ２０（「５０５３」、ＬａｂＤｉｅｔ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）または無繊維食（「ＺＦＤ」、改変齧歯類食ＡＩＮ−９３Ｇ：Ｄ１５０９１７０１、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）を随意に与え、水へのアクセスを自由にした。マウスを１２時間明／暗サイクルで維持した。マウスをグリカン投与前の７日間（−７日目〜−１日目）順応させた。
０日目〜５日目に、グリカンを、１重量／体積（ｗ／ｖ）％でマウスの飲用水中に含ませることによってマウスに投与した。対照マウスにはグリカンを含まない水を与えた。−２日目〜５日目に各マウスの新鮮な糞便収集を行った。マウスの体重を−１日目、１日目、３日目、及び４日目に監視した。マウスの体重は、本研究の仮定を通して著しく変化しなかった。
ゲノムＤＮＡを糞便試料から抽出し、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子の可変領域４を増幅して配列決定した（Ｅａｒｔｈ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｗｗｗ．ｅａｒｔｈｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ．ｏｒｇ／ｅｍｐ−ｓｔａｎｄａｒｄ−ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ／１６ｓ／、及びＣａｐｏｒａｓｏ ＪＧ ｅｔ ａｌ．２０１２．Ｕｌｔｒａ−ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ ａｎｄ ＭｉＳｅｑ ｐｌａｔｆｏｒｍｓ．ＩＳＭＥ Ｊ．）。操作的分類単位（ＯＴＵ）を、１６Ｓ ｒＲＮＡ配列を９７％同一性で整列させることによって生成した。微生物集団を、ＵｎｉＦｒａｃ距離メトリックを使用して互いに比較した（Ｌｏｚｕｐｏｎｅ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００５ ｖｏｌ．７１ ｎｏ．１２ ８２２８−８２３５）。
マウスにｘｙｌ １００調合剤を投与したときに、著しい変化が観察された。グリカン投与の１日前及び５日後に試料採取した微生物叢間のＵｎｉＦｒａｃ距離は、いずれのグリカンも与えなかったマウスと比較して、キシロースで処置したマウスにおいて著しく大きかった（ｐ＝０．００４３、マン・ホイットニー検定、図１０）。アルファ多様性を、グリカンまたは水投与前及び後の微生物叢における計算されたシャノン指数によって測定した。シャノン指数は、キシロース投与の５日後に著しく減少した（ｐ＝０．０３１３、対応のあるウィルコクソン検定、図１１）。
キシロースの投与による観察されたシフトの変化は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ属（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ門、ｐ＝０．０３１３、対応のあるウィルコクソン検定、図１２ａ）、及びＢｌａｕｔｉａ属（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ門、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ科、ｐ＝０．０３１３、対応のあるウィルコクソン検定、図１２ｂ）に割り当てられた配列の相対存在度の増加に起因した。
哺乳類腸内の最も顕著なＡｋｋｅｒｍａｎｓｉａ種は、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａである。その好ましいエネルギー源は、宿主腸内ムチンである。低繊維食の消費及び単糖及び脂肪の大量摂取は、粘液産生の減少をもたらす（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ／Ｖｏｌｕｍｅ １０２／Ｉｓｓｕｅ ０１／Ｊｕｌｙ ２００９，ｐｐ １１７−１２５，Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｇｕｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ Ｓｐａｔｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｅａｒｌｅ ＫＡ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ．２０１５ Ｏｃｔ １４；１８（４）：４７８−８８）。腸粘液が薄くなると、腸浸透性の増大及び微生物またはリポ多糖（ＬＰＳ）等のそれらの成分の転位がもたらされる場合があり、炎症を誘発する。齧歯類におけるＬＰＳレベルは、高脂肪食の消費時に増加し、その後、齧歯類は、代謝症候群を発症する（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ ｉｎｉｔｉａｔｅｓ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，Ｃａｎｉ ＰＤ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２００７ Ｊｕｌ；５６（７）：１７６１−７２）。
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓは、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａの成長を誘導し得る。例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎを有する無菌マウスのコロニー形成は、腸杯細胞による粘液産生を誘導する（Ｗｒｚｏｓｅｋ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１３ １１：）。これにより、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａが成長するのに好ましい環境が作り出され得る。Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａによる粘液の消費は、粘液産生の増加を刺激し、微生物内毒素ＬＰＳの漏出を阻止する腸障壁の修復に関与し得る。内毒素の減少により、炎症が軽減される。炎症は、大半の癌の前に発症する。例えば、気管支炎、結腸炎、子宮頸管炎、胃炎、及び肝炎は、それぞれ、気管支、結腸、子宮頸部、胃、及び肝臓の炎症を反映する。多くの癌、特に固形腫瘍は、所与の臓器の炎症により始まるようである。例えば、喫煙者は、気管支炎を発症し、喫煙者の１５％〜２０％が肺癌を発症する（Ｗｉｎｇｏ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕａｌ ｒｅｐｏｒｔ ｔｏ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ，１９７３−１９９６，ｗｉｔｈ ａ ｓｐｅｃｉａｌ ｓｅｃｔｉｏｎ ｏｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｔｏｂａｃｃｏ ｓｍｏｋｉｎｇ．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ １９９９；９１：６７５−９０）。同様に、結腸炎を有する者は、結腸癌を発症する危険性が高い（Ｉｔｚｋｏｗｉｔｚ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ＩＶ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００４；２８７：Ｇ７−１７３４）。Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染は、胃炎を誘発する場合があり、これは、その慢性形態で、胃癌につながり得る（Ｐｅｔｅｒ，Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ａｎｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅ ｃａｕｓａｌ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ．Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ ２００７；７５：２５−３５）。
Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ代謝産物は、炎症を調節するとも考えられているＳＣＦＡプロピオン酸を含む（実施例１５を参照のこと）。グリカン治療剤は、有効量で投与されると、炎症の軽減に関与する細菌種、例えば、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ等を調節し得る。
実施例１３：炎症剤に曝露されたマウスの結腸上皮に対するグリカンの影響
この研究を行って、大腸における宿主遺伝子発現に対するグリカン治療剤の影響を評定した。グリカン処置は、胃腸管内の炎症性経路を変化させ、胃腸管における炎症を軽減し得、これにより癌の発症が予防され得る。
このモデルにおいて、正常マウスに、グリカンをマウスの飲用水中に含ませて２１日間にわたって投与した（非発酵性アカシア繊維、Ｇｌｕ１００、またはＭａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９）。８〜１３日目に、全てのマウスを２．５％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で処置して、腸炎を誘発した。デキストラン硫酸ナトリウムは、動物の腸内の炎症を推進する化学物質である。２１日目に、マウスをＣＯ２窒息により屠殺した。洗い流した結腸の２つの３〜５ｍｍの隣接区分を２つの別個の冷凍庫バイアル内に置き、急速凍結させた。メッセンジャーＲＮＡを抽出し、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑシーケンサーで配列決定した。
非発酵性アカシア繊維で処置した動物は、Ｇｌｕ１００またはＭａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９のいずれかを与えた動物よりも体重が著しく減少し、より高い内視鏡検査スコアを有し（ｐ＜０．０５、ダン多重比較を伴うクラスカル・ウォリス検定）、グリカンが動物における炎症を軽減したことを示唆する。
各動物由来の配列をマウスゲノムにマッピングし、各遺伝子にマッピングした配列の数を、ｈｔｓｅｑカウントソフトウェアを使用して定量した（ＨＴＳｅｑ−−ａ Ｐｙｔｈｏｎ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｔｏ ｗｏｒｋ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｄａｔａ．Ａｎｄｅｒｓ Ｓ，Ｐｙｌ ＰＴ，Ｈｕｂｅｒ Ｗ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．２０１５ Ｊａｎ １５；３１（２）：１６６−９．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ／ｂｔｕ６３８．Ｅｐｕｂ ２０１４ Ｓｅｐ ２５）。これらの群間の差次的に発現された遺伝子を、ＤｅＳｅｑ２パッケージＲを使用して決定した（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｉ Ｌｏｖｅ，Ｗｏｌｆｇａｎｇ Ｈｕｂｅｒ，Ｓｉｍｏｎ Ａｎｄｅｒｓ：Ｍｏｄｅｒａｔｅｄ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ ａｎｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｆｏｒ ＲＮＡ−ｓｅｑ ｄａｔａ ｗｉｔｈ ＤＥＳｅｑ２．Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１４，１５：５５０）。
１８２個の遺伝子がＧｌｕ１００で処置した動物といずれの治療も受けなかった対照動物との間で差次的に発現した（多重比較のためにｐ値調整＜０．０５）。それらのうち、対照動物と比較してＭａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９で処置した動物間で９２個の遺伝子も差次的に発現した。後者の比較は、２つの群間でそれらの発現が著しく異なるさらなる５３１個の遺伝子を明らかにした。グリカンで処置したマウス宿主における下方調節した大半の遺伝子が、炎症応答、補体経路、アポトーシス、抗原提示、酸化ストレス、細胞接着、及び細胞骨格リモデリングに関与する。このデータは、グリカン処置に応答した遺伝子調節の変化が、癌の発症に不可欠であり得る炎症を軽減したことを示唆する。
グリカンで処置したマウスにおける上方調節した遺伝子は、細胞増殖、遊走、及び組織再生を制御するＮｏｔｃｈシグナル伝達経路及びＷｎｔシグナル伝達経路に関与した。これは、グリカン処置の結果として微生物叢の機能シフトによって誘導されるより活発な上皮再生の兆候であり得る。
実施例１４：腸部位での細菌集団への宿主応答に対するグリカンの影響を試験するためのインビトロ共培養モデル
細菌は、宿主（哺乳類）細胞からの炎症誘発応答及び抗炎症応答の両方を誘発することができ、異なる細菌種が異なる宿主応答を誘発することができる。免疫系ならびに炎症誘発応答及び抗炎症応答は、例えば、癌につながり、かつ癌に関連し得る免疫不均衡、栄養不均衡に関連する疾患、障害、または病理学的状態に関係している。グリカン調合剤を使用して、細菌集団を変化させて所望の宿主応答を誘発する。インビトロ共培養モデルを使用して、グリカンの存在下で成長した細菌集団によって誘発される宿主応答を測定する。有益な宿主応答を誘発するか、または有害な宿主応答を最小限に抑える細菌集団を促進するグリカンを、このアッセイを使用して選択する。
腸由来の上皮細胞株または組織を共培養モデルに使用する（Ｈａｌｌｅｒ Ｄ，Ｂｏｄｅ Ｃ，Ｈａｍｍｅｓ ＷＰ，Ｐｆｅｉｆｅｒ ＡＭＡ，Ｓｃｈｉｆｆｒｉｎ ＥＪ，Ｂｌｕｍ Ｓ，２０００．Ｎｏｎ−ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｂａｃｔｅｒｉａ ｅｌｉｃｉｔ ａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｙ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ／ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ ｃｏ−ｃｕｌｔｕｒｅｓ．Ｇｕｔ．４７：７９−９７）（Ｂｏｒｒｕｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００３．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｏｎｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｂａｃｔｅｒｉａ ｏｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｃｏｓａ．Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．９８：８６５−８７０）。ヒト腸細胞様ＣａＣＯ−２細胞を、２．５×１０５細胞／ｍＬの密度で２５ｍｍ細胞培養インサート（核孔径０．４μｍ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上に播種する。インサートを６ウェル組織培養プレート（Ｎｕｎｃ）中に置き、２０％加熱不活性化ウシ胎仔血清（５６℃、３０分間、Ａｍｉｍｅｄ）、１％ＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）、１０μｇ／ｍＬゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）、及び０．１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１０ ０００ＩＵ／ｍＬ／１０ ０００ＵＧ／ｍＬ、Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を補充したＤＭＥＭ（グルタミン、高グルコース、Ａｍｉｍｅｄ）中３７℃／１０％ＣＯ２で１８〜２２日間培養する。細胞が完全に分化するまで、細胞培養培地を１日おきに交換する。あるいは、正常なヒト細胞由来の小腸上皮及び内皮細胞ならびに線維芽細胞から産生された三次元再構築組織モデル（ＥｐｉＩｎｔｅｓｔｉｎａｌモデル、ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ）を使用する。経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を、ＭｕｌｔｉＣｅｌｌ−ＥＲＳ電圧計／オーム計を使用して決定する。組織培養インサートを予熱した抗生物質を含まない培地で２回洗浄した後、細菌培養物に曝露する。別個に、細菌培養物をグリカン調合剤の存在下で成長させる。グリカンの存在下で１６〜２４時間成長させた後、細菌懸濁液を、抗生物質を含まない培地中で調製し、１０６〜１０８ＣＦＵをコンフルエント細胞または組織培養物に添加する。共培養物を３７℃で４〜２４時間インキュベートする。
共インキュベーションの終了時に、上清を収集し、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＴＮＦ、ＩＬ−８、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、及びＩＬ−２３を含む炎症及び免疫調節サイトカインについて分析する。この分析を、標準プロトコルに従って酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）または他の同等の定量技法（例えば、Ｌｕｍｉｎｅｘ Ａｓｓａｙ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）によって行う。より広範囲の応答を分析するために、遺伝子発現（例えば、マイクロアレイによる）またはトランスクリプトミクス（例えば、ＲＮＡ−Ｓｅｑによる）分析を、細胞を溶解し、ＲＮＡを精製し、かつ標準プロトコルに従うことによって行う。この手順を使用して、炎症性サイトカイン、免疫調節サイトカイン、抗微生物ペプチド、及び他の関連宿主応答をコードする遺伝子の発現を分析する。
実施例１５：インビトロでの微生物ＳＣＦＡ代謝産物産生に対するグリカンの影響
インビトロアッセイを行って、炭素源としてグリカンｇｌｕ８０ｍａｎ２０または市販のＦＯＳで培養した腸共生細菌による短鎖脂肪酸の産生を評定した。菌株を、前還元試薬及び材料を使用したＡＳ−５８０嫌気性チャンバ（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）内の偏性嫌気性条件下で取り扱った。Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅ Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ（ＡＴＣＣ ８４９２）「ＢＵＮ．８０」を、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．２）、１５ｍＭ塩化ナトリウム、８．５ｍＭ硫酸アンモニウム、４ｍＭ Ｌ−システイン、１．９μＭヘマチン、２００μＭ Ｌ−ヒスチジン、１００μＭ塩化マグネシウム、１．４μＭ硫酸鉄七水化物、５０μＭ塩化カルシウム、１μｇ／ｍＬビタミンＫ３、及び５ｎｇ／ｍＬビタミンＢ１２中で試験した（Ｍａｒｔｅｎｓ ＥＣ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ ＆ Ｍｉｃｒｏｂｅ ２００８；４，４４７−４５７）。Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ Ｄｏｒｅａ ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ（ＤＳＭ １３８１４）「ＤＬＯ．７６」を、１０％（ｖ／ｖ）Ｃｈｏｐｐｅｄ Ｍｅａｔ Ｃｈｏｐｐｅｄ Ｇｌｕｃｏｓｅブロス（Ａｎａｅｒｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を補充した、９００ｍｇ／Ｌ塩化ナトリウム、２６ｍｇ／Ｌ塩化カルシウム二水和物、２０ｍｇ／Ｌ塩化マグネシウム六水和物、１０ｍｇ／Ｌ塩化マンガン四水和物、４０ｍｇ／Ｌ硫酸アンモニウム、４ｍｇ／Ｌ硫酸鉄七水化物、１ｍｇ／Ｌ塩化コバルト六水和物、３００ｍｇ／Ｌ二塩基性リン酸カリウム、１．５ｇ／Ｌ二塩基性リン酸ナトリウム、５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、０．１２５ｍｇ／Ｌビオチン、１ｍｇ／Ｌピリドキシン、１ｍ／Ｌパントテン酸塩、７５ｍｇ／Ｌヒスチジン、７５ｍｇ／Ｌグリシン、７５ｍｇ／Ｌトリプトファン、１５０ｍｇ／Ｌアルギニン、１５０ｍｇ／Ｌメチオニン、１５０ｍｇ／Ｌトレオニン、２２５ｍｇ／Ｌバリン、２２５ｍｇ／Ｌイソロイシン、３００ｍｇ／Ｌロイシン、４００ｍｇ／Ｌシステイン、及び４５０ｍｇ／Ｌプロリン中で試験した（Ｔｈｅｒｉｏｔ ＣＭ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１４；５：３１１４）。細菌を、グリカンｇｌｕ８０ｍａｎ２０またはＦＯＳのいずれかに０．５％（ｗ／ｖ）の最終濃度で曝露し、３７℃で３９〜５０時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、１８，０００×ｇで５分間の遠心分離によって１．５ｍＬアリコートの培養物から二連でペレット採取し、０．２２ｕｍのポリエーテルスルホンフィルターを通して上清を滅菌し、上清を分析するまで、−８０℃でまたはドライアイス上で保管した。短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）分析を、誘導体化なしでＥＩ−ＣＧＭＳによって測定される短鎖脂肪酸の冷抽出を使用して、濾過した培養上清で行った。図１３は、得られた結果を要約する。本アッセイでは、グリカンｇｌｕ８０ｍａｎ２０またはＦＯＳのいずれかで成長したＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅ ＢＵＮ．８０及びＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ ＤＬＯ．７６の培養物は、５，０００μＭを超える総ＳＣＦＡ濃度を有する上清を産生した。酢酸が本アッセイで最も高い濃度で産生されたＳＣＦＡであり、プロピオン酸が２番目に高いレベルで産生された。酪酸、イソ吉草酸、吉草酸、ヘキサン酸、及びオクタン酸も、本アッセイで検出された。
実施例１６：インビボでの微生物ＳＣＦＡ代謝産物産生に対するグリカンの影響
グリカンインビボ投与時の腸共生細菌による短鎖脂肪酸の産生を評定するために、短鎖脂肪酸分析を、ＧＣベースの方法を使用して、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２４９２）、通常のマウス飼料（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２４５０）、または高脂肪食＋グリカンのいずれかを与えたマウス由来の３０〜５０ｍｇの盲腸内容物で行った。高脂肪食は、炎症誘発性状態及び結腸癌の発症に関連する。グリカン（ｇｌｕ１００（６％）またはｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９（１％））での処置は、高脂肪食のみと比較して、マウスの盲腸内容物中の酪酸及びプロピオン酸の存在度を減少させた（図１４）。表１７に示されるように、グリカンは、本研究においてある特定のＳＣＦＡのレベルを減少させた。
Figure 2018517677
グリカン処置による短鎖脂肪酸の減少（図１４及び表１７）により、腫瘍部位に移動して、腫瘍に対する炎症応答を推進し得る、胃腸管内で分化して炎症性Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ１７）になるＴ細胞の傾向が増大し得る。ＳＣＦＡは、結腸細胞の重要なエネルギー源を構成し、腸炎及び代謝を調節するシグナル伝達分子としても機能する。ＳＣＦＡ、特に酢酸、プロピオン酸、及び酪酸は、ヒストンＨ３Ｋ２７のアセチル化及びＴｒｅｇ特異的転写因子遺伝子Ｆｏｘｐ３の発現の増大を好み、それにより胃腸管におけるＴｒｅｇ発生を促進する（Ｆｕｒｕｓａｗａ ｅｔ ａｌ．，２０１３．Ｃｏｍｍｅｎｓａｌ ｍｉｃｒｏｂｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｂｕｔｙｒａｔｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｏｎｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ ５０４，４４６−４５０）。これらのＴｒｅｇは、共生細菌も短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ） 酪酸等のそれらの代謝産物もいずれも欠く無菌マウスに存在せず、それらの発生に重要である（Ａｒｐａｉａ ｅｔ ａｌ．，２０１３ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｏｍｍｅｎｓａｌ ｂａｃｔｅｒｉａ ｐｒｏｍｏｔｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ−ｃｅｌｌ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ． Ｎａｔｕｒｅ ５０４，４５１−４５５、Ａｔａｒａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｏｎｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｉｎｄｉｇｅｎｏｕｓ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｅｃｉｅｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３１，３３７−３４１、Ｆｕｒｕｓａｗａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。炎症（ＩＬ−１７分泌）ではなく耐性（ＩＬ−１０分泌）に向かうＳＣＦＡを介する微生物叢によるＴ細胞機能の調節も、ＩＬ−１０／ＩＬ−１７二重分泌Ｔ細胞に提案されている。したがって、Ｔ細胞は、ＳＣＦＡの存在または不在に基づいて、耐性表現型から炎症性表現型に、かつその逆にも切り替わることができ（Ｒｕｆｆ ａｎｄ Ｋｒｉｅｇｅｌ，２０１５，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｈｏｓｔ−ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｔ ｂａｒｒｉｅｒ ｓｉｔｅｓ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２１，２３３−２４４）、グリカンによって推進されるＳＣＦＡの減少により、炎症性Ｔ細胞の増加がもたらされる可能性がある。腸内で抗原刺激を受けたＴｈ１７細胞が、末梢部位に移動し、機能的可塑性を受け、炎症を媒介することができることも当該技術分野で十分に理解されている。腸内微生物叢の影響が実証された遠く離れた非粘膜組織に存在する慢性炎症のいくつかのマウスモデルは、腸Ｔｈ１７細胞の炎症誘発性役割を概説した（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｐｒｏｍｏｔｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０８（Ｓｕｐｐｌ １），４６１５−４６２２、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｇｕｔ−ｒｅｓｉｄｉｎｇ ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ ｂａｃｔｅｒｉａ ｄｒｉｖｅ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｖｉａ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ １７ ｃｅｌｌｓ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３２， ８１５−８２７、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｆｏｃｕｓｅｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ＴＨ１７ ｃｅｌｌｓ ｔｏｗａｒｄｓ ｃｏｍｍｅｎｓａｌ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｎｔｉｇｅｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ ５１０，１５２−１５６）。腫瘍における炎症性Ｔ細胞の増加または炎症性Ｔ細胞の活性の増加が癌制御の改善を推進することができることが当該技術分野で示されている（Ｓｈａｒｍａ ａｎｄ Ａｌｉｓｏｎ，２０１５，Ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ：ｔｏｗａｒｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｗｉｔｈ ｃｕｒａｔｉｖｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｃｅｌｌ １６１，２０５−２１４）。）。寛容原性Ｔ細胞の生成の減少は、炎症性免疫機能の低下に起因する病原体または感染に対する炎症性機能の活性化にもつながり得る。炎症誘発応答も抗炎症応答もいずれも、例えば、免疫不均衡、栄養不均衡、及び癌に関連する疾患、障害、または病理学的状態に関係している。
実施例１７：インビボでの総微生物代謝産物産生に対するグリカンの影響
非標的メタボロミクスを、ＭｅｔａｂｏｌｏｎのＬＣ−ＭＳベースのＤｉｓｃｏｖｅｒｙＨＤ４プラットフォームを使用して、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２４９２）、通常のマウス飼料（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２４５０）、または高脂肪食＋グリカンのいずれかを与えたマウス由来の３０〜５０ｍｇの盲腸内容物で行った。合計５３８個の代謝産物を特定し、１４９個が高脂肪食対通常の飼料において差次的に豊富であり、２６個がｇｌｕ１００ ０．３％で処置したものであり、３６個がｍａｎ５２ｇｌｕ２９ｇａｌ１９ １％で処置したものであった（表１８及び１９）。グリカンでの処置により、マウス盲腸メタボロームの組成が著しくシフトした（Ｐ＜０．０１、Ａｄｏｎｉｓ、図１５）。
Figure 2018517677
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このデータは、グリカン処置が、ＳＣＦＡ（実施例１６を参照のこと）及び胆汁酸（実施例１８を参照のこと）を含む動物における胃腸管微生物叢の全代謝産物出力を調節することを示唆する。代謝変化ならびに免疫系及び炎症応答との潜在的関係は、例えば、免疫不均衡、栄養不均衡、及び癌に関連する疾患、障害、または病理学的状態に関与すると考えられる。
実施例１８：インビボでの胆汁酸産生に対するグリカンの影響
高脂肪食に関連するデオキシコール酸（ＤＯＣ）及びリトコール酸（ＬＣＡ）等のある特定の胆汁酸の産生は、癌発症に関係している。デオキシコール酸（ＤＯＣ）は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ属由来の嫌気性腸細菌によって行われる一次胆汁酸の７ａ−ｄｅヒドロキシル化のみによって産生される二次胆汁酸である。ＤＯＣを、結腸癌発症に寄与するのみならず、恐らく、肝星細胞の老化関連分泌表現型を誘導し、それにより肥満関連肝細胞癌のマウスモデルにおける炎症誘発及び腫瘍促進反応を刺激することによって、肝臓癌の発症にも関与する微生物発癌補助物質と見なすことができる（Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｏｂｅｓｉｔｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｓｅｃｒｅｔｏｍｅ．Ｎａｔｕｒｅ ４９９，９７−１０１）。ＤＯＣは、肝細胞癌を促進する際にＬＰＳを含む他の細菌産物とうまく協働することができる（Ｄａｐｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｎｄ ＴＬＲ４．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２１，５０４−５１６）。多数の他の研究は、ＤＯＣが短期培養下での結腸細胞におけるアポトーシスを誘導することを示している。
胆汁酸分析を、ＢｉｏｃｒａｔｅｓのＬＣ−ＭＳベースの胆汁酸キットを使用して、高脂肪食（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２４９２）、通常のマウス試料（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２４５０）、または高脂肪食＋グリカンのいずれかを与えたマウス由来の３０〜５０ｍｇの盲腸内容物で行った。グリカン処置により、マウス盲腸の胆汁酸組成が著しく変化した（図１６、表２０）一方で、全胆汁酸プールサイズは変化しなかった。
表２０．グリカン処置した著しく異なる胆汁酸種（Ｐ＜０．０５、多重仮説のためのＦＤＲ補正を伴うウィルコクソン順位和）
Figure 2018517677
図１７に示されるように、グリカン処置は、高脂肪食対照と比較して、（Ａ）ＤＣＡ（デオキシコール酸）及び（Ｂ）ＬＣＡ（リトコール酸）の減少をもたらした。グリカン処置に起因する胆汁酸の減少は、癌の発症を予防し得る。
他の胆汁酸と癌の発症との間の多くの発見されていない関係が存在し得る。例えば、全てグリカン処置によって著しく変化した（表２０）、グリコデオキシコール酸、グリコリトコール酸、アルファ−ムリコール酸、ベータ−ムリコール酸、タウロコール酸、及びタウロケノデオキシコール酸の濃度は、癌の発症に影響を及ぼし得る。さらに、集団ベースの研究は、高脂肪及び高牛肉食品を摂取する対象が、結腸癌と診断された患者が呈するように、糞便二次ＢＡ、主にＤＯＣ及びＬＣＡのレベルの上昇を呈することを示している。グリカン処置は、高脂肪食を摂取する対象の胃腸管内に存在する胆汁酸を調節して、癌の発症を予防することができる。さらに、胆汁酸の変化に起因する炎症の軽減は、全身にわたる炎症性細胞の数を全身的に減少させることができ、それにより、異常免疫炎症性活性化に関連する疾患、例えば、免疫不均衡及び栄養不均衡に関連する自己免疫疾患及び他の疾患に影響を及ぼすことができる。
実施例１９：インビボでの化学療法誘導性毒性及び免疫応答に対するグリカンの影響
この研究を行って、修飾ラットモデル（Ｆｕｋｕｄｏｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ａｓ ａ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｃｏｓａｌ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｉｅｔａｒｙ ｆｉｂｅｒ ｏｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｒａｔｓ，Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｍｏｒｐｈｏｌ．２０１４ Ｊｕｎ；４７（２）：１００−７）における化学療法誘導性毒性に対するグリカン治療剤の影響を解明した。下痢、口腔及び胃腸粘膜炎、ならびに白血球減少症及び好中球減少症を含む化学療法薬の標的外毒性は、治療用量及び頻度を制限する場合があり、罹患患者における重篤な苦痛及び生活の質の低下を引き起こし得る。これらの研究では、正常ラットをグリカン及び化学療法薬５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）で処置し、その後、体重減少、下痢、及び血液学的影響を含む毒性の出現について監視した。
本研究において、７５匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を各１５匹の５つの群に無作為化し、各動物を個別に収容した。ラットの到着後に４日間順応させ、−７日目から、４つのグリカン処置群の動物を、２．５ｗｔ／ｗｔ％で飲用水中に含ませた新規のグリカン組成物（ｇｌｕ１００、ｇｌｕ５０／ｇａｌ５０、ｇｌｕ３３／ｇａｌ３３／ｆｕｃ３３、またはｍａｎ１００）で随意に処置し始め、グリカンでの処置を９日目まで続けた。この期間中、対照群の動物には淡水を与えた。０日目から、全てのラットに５−ＦＵ（０．２ｍＬ／１００ｇ中１００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注入により１日１回３日目まで投薬した。ラットを１日１回秤量し、生存について監視し、下痢の存在について視覚的に評定した。３０％超の体重減少を呈する動物を安楽死させた。下痢の重症度を、以下のように０〜４のスケールでスコア化し、スコア０は、正常な形の良いペレットを示し、スコア１は、軟らかいが、形状を保つ軟便を示し、スコア２は、過剰水分を有する異常形態の軟便を示し、スコア３は、水様便または下痢を示し、スコア４は、出血性下痢を示す。５日目に、非末端血液試料を７〜１０匹のラット／群から後眼窩出血により収集し、完全血球計数を行った。
本研究において、対照ラットとグリカン処置ラットとの間に体重または下痢スコアの有意差は見られなかったが、ｇｌｕ／ｇａｌ／ｆｕｃの投与は、５−ＦＵ処置のみと比較して、５日目に白血球数を著しく増加させた（ｐ＜０．０５）（図１８）。
５−ＦＵでの処置により、好中球減少症及び白血球減少症を含むいくつかの標的外毒性が誘発される。本研究において、ラットのｇｌｕ／ｇａｌ／ｆｕｃでの処置は、５−ＦＵ処置のみと比較して、白血球数を増加させた。炎症応答において、白血球（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ）（白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）、好中球、マクロファージ、または単球）が、５−ＦＵ傷害によって引き起こされる損傷に応答して、損傷部位、例えば、腸粘膜に動員される。ｇｌｕ／ｇａｌ／ｆｕｃによるＷＢＣの増加の潜在的機構は、腸内微生物叢による短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）の産生時の直接または間接作用を介し得る。細菌由来のＳＣＦＡは、罹患した細胞型に応じて炎症誘発作用及び抗炎症作用の両方を実証しており、ＳＣＦＡは、白血球機能及び遊走を阻害し得るが、好中球の蓄積も増大させ得る（Ｖｉｎｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｓｈｏｒｔ ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ，Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ．２０１１ Ｏｃｔ；３（１０））。ｇｌｕ／ｇａｌ／ｆｕｃの影響を受けた白血球の下位集団（複数可）を決定するためのさらなる分析が必要であり、ｇｌｕ／ｇａｌ／ｆｕｃで見られるＷＢＣの増加は、腸膜にわたる細菌浸潤に反応する能力を増大させ、それ故に５−ＦＵ処置の毒作用のうちのいくつかを寛解させ得る。このように、ｇｌｕ／ｇａｌ／ｆｕｃまたは同様のグリカンは、副作用の提示または重症度を低減させることができ、５−ＦＵの用量または頻度を減少させる必要性を防ぐ可能性がある。いくつかの薬物毒性は、癌を除いて免疫不均衡及び栄養不均衡とも関連しているか、またはそれらにも関連する。
実施例２０：インビボでの薬物毒性及び胃腸管運動性に対するグリカンの影響
この研究を行って、オピオイド誘導性便秘のマウスモデルに対するグリカン治療剤の影響を分析した。このモデルにおいて、正常マウスにグリカンまたは対照を数日間投薬し、その後、胃腸（ＧＩ）通過及び結腸推進の低下をもたらすのに十分な用量のモルヒネを投与する（Ｃｏａｔｅｓ ｅｔ ａｌ．２００６ Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔｉｌ １８：４６４−４７１）。ヒトにおいて、モルヒネ及び関連オピエート薬は、便秘を引き起こすことで知られている。それらは、ミュー−オピオイド受容体作動薬として筋層間神経叢中の神経細胞で作用し、胃腸運動性及び推進の低下をもたらす。オピエートを慢性的に摂取する米国成人集団（非癌患者）の割合は、およそ４％である。慢性疼痛用にオピエートを常用している患者の観察研究において、４７％が便秘を経験した（Ｔｕｔｅｊａ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔｉｌ ２２：４２４−４３０）。慢性便秘が個体を良性胃腸新生物及び結腸直腸癌にかかりやすくし得るという証拠が存在する。この仮説は、通過時間の増加により、いくつかの胆汁酸等の発癌物質への胃腸粘膜の曝露の増大が可能になることである。
癌患者のおよそ３０％が治療／手術を受け、進行期患者の９０％が重篤な癌疼痛を経験し、多くの場合、オピオイドで治療され（Ｌｅｖｙ ＭＨ，Ｓａｍｕｅｌ ＴＡ．２００５．Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３２：１７９−９３）、これは、次いで、最大９０％の患者に便秘を引き起こす（Ａｈｍｅｄｚａｉ ｅｔ ａｌ．２０１５．Ｓｕｐｐ Ｃａｒｅ Ｃａｎｃｅｒ ２３：８２３−８３０）。この副作用にもかかわらず、オピオイドは、この状況において最も効果的な鎮痛剤である。副作用による癌患者におけるオピオイドの用量制限が、適切な疼痛管理の欠如をもたらし得る。
化学療法剤自体が便秘を引き起こし得る。ビンカアルカロイド、白金剤、サリドマイド、及びホルモン剤は、高便秘発生率をもたらす（Ｇｉｂｓｏｎ，Ｒａｃｈｅｌ Ｊ．，ａｎｄ Ｄｏｒｏｔｈｙ ＭＫ Ｋｅｅｆｅ．“Ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉａｒｒｈｏｅａ ａｎｄ ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｄａｍａｇｅ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．”Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ Ｃａｒｅ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ １４．９（２００６）：８９０−９００）。
癌における胃腸運動性に影響を及ぼす（例えば、便秘または下痢を引き起こす）いくつかの薬物毒性は、他の免疫不均衡及び栄養不均衡とも関連しているか、またはそれらにも関連する。本研究において、マウス（雄ＩＣＲ、ＣＤ−１、６〜７週齢、２５〜３０グラム、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を個別に収容した。マウスを、市販の繊維ポリデキストロース（ＰＤＸ、「Ｌｉｔｅｓｓｅ」、Ｄｕｐｏｎｔ Ｄａｎｉｓｃｏ，Ｓｕｒｒｅｙ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）またはキシロ−オリゴ糖（ＸＯＳ、「Ｌｌｉｆｅ−Ｏｌｉｇｏ ＸＯＳ」、Ｂｉｏ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｉｓｌａｎｄ Ｐａｒｋ，ＮＹ）または新規のグリカン組成物（ｘｙｌ１００、ａｒａ１００、ｇｌｕ１００）のいずれかで処置し、全て１％で飲用水中に含ませて１１日間を随意に投与した。対照群には飲用水を与えた。１２日目、全てのマウスに３ｍｇ／ｋｇの用量でモルヒネを皮下投与して、結腸推進を低下させた。１つの対照マウス群をミュー−受容体逆作動薬ナロキソンで３０分間処置した後に、モルヒネを投与した。ナロキソンは、ミュー−受容体でモルヒネの作用に対抗することで知られている。結腸推進を以下のように評定した：モルヒネ投薬の３０分後に、３ｍｍのガラスビーズを各マウスの肛門を通して遠位結腸内に２ｃｍの深さで挿入した。マウスを、ビーズの排除について３０分間観察し、排除するまでの秒単位での時間を書き留めた。３０分間のカットオフを最大時間として使用した。
ナロキソン、ＸＯＳ、及びＰＤＸの投与は、ビーズ排除時間に著しく影響を及ぼし、全潜伏期間が減少した（図１９）。Ｘｙｌ１００処置動物は、排除時間の全平均減少を有したが、これは有意性には達しなかった。ナロキソン処置群、ＸＯＳ処置群、及びｘｙｌ１００処置群を、２つの群、処置に応答したマウス及び処置への応答が著しく低かったマウスに分類した。この影響はＰＤＸ処置動物においてあまり見られなかった。ビヒクル処置群のマウスの７５パーセントが、最大カットオフ時間に達した。Ａｒａ１００及びｇｌｕ１００は、ビーズ排除に統計的に有意な影響を及ぼさなかった。
第２の分析を、「応答体」を規定するカットオフ（１３５０秒間）として最大排除時間の２５％超の排除低減を使用して行った。この任意カットオフを使用して、ナロキソンは、８匹中６匹を処置に応答するマウスにし、ＰＤＸは、７匹を応答体にし、ＸＯＳは、５匹を応答体にし、ｘｙｌ１００及びａｒａ１００は各々、４匹を応答体にし、ｇｌｕ１００及びビヒクルは、１匹を応答体にした。
第３の分析を行って、各処置群の応答体動物対非応答体動物における平均ビーズ排除時間を決定した（図２０ａ及び２０ｂ）。ビーズ排除のカットオフ時間を１８００秒間に設定した。この結腸推進マウスモデルにおいて、ナロキソンは、それがミュー−受容体占有においてモルヒネと競合し、かつ胃腸運動性に対するその既知の効果を遮断する直接逆作動薬であるため、モルヒネの効果を逆転させるという予想された効果を有した。ＸＯＳ及びＰＤＸは、臨床的便秘状況下で有効性を有することが示されており（Ｓｈｉｍａｄａ ｅｔ ａｌ，２０１５ Ｊ．Ｎｕｔｒ Ｓｃｉ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ ６１：３４５−３５３、Ｔａｔｅｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｊ Ｎｕｔｒ Ｓｃｉ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ ５１：４４５−４４８）、このマウス研究においてプラスの影響を与えた。Ｘｙｌ１００、ＸＯＳ、及びナロキソンは、このモデルに影響を及ぼし、特に応答体群を評定したときに、ＰＤＸ及びａｒａ１００も同様の影響を及ぼした（図２０ｂ）。
広く使用されている結腸推進動物モデルにおいて得られたこれらの結果は、グリカン治療剤が、結腸推進によって測定される結腸運動性の低減に対するモルヒネの効果を低減させたことを示唆する。選択されたグリカンが処置に応答して動物における結腸推進を増大させるように見えるが、いくつかの動物は応答しなかった。
実施例２１：マウス黒色腫モデルにおける癌の発症に対するグリカンの影響
癌の治療における本明細書に記載の治療グリカンの有効性を研究するために、黒色腫動物モデルを選択した。このモデルにおいて、マウスは、通常、７〜２１日以内に腫瘍を発症し、処置効果は、腫瘍成長の速度を測定することによって観察され得る。例えば、処置効果は、腫瘍成長の遅延の形態であり得る。
黒色腫は、皮膚癌であるが、主に太陽光に曝露された皮膚で観察される。黒色腫は、非ヒスパニック系白人において最も一般的に診断されている（１００，０００人に１人のアフリカ系アメリカ人、１００，０００人に４人のヒスパニック系、１００，０００人に２５人の非ヒスパニック系白人）。２０１５年の死亡数は、年間男女１００，０００人に２．７人であった。黒色腫の罹患率は、少なくとも３０年間にわたって上昇している。米国において、黒色腫が早期に検出された患者の推定５年生存率は、約９８パーセントである。生存率は、疾患がリンパ節に到達すると６３パーセントにまで下がり、疾患が遠隔臓器に転移すると１７パーセントにまで下がる。
新たなチェックポイント阻害剤療法が、転移性黒色腫を有する患者の予後を改善している。抗ＰＤ−１療法（例えば、ニボルマブ及びペムブロリズマブ）が、転移性黒色腫患者において約３０％の全応答率をもたらすことが示されている（ニボルマブＦＤＡラベル及びペムブロリズマブＦＤＡラベル）。抗ＰＤ−１療法と抗ＣＴＬＡ４療法との組み合わせ研究は、６０％の全応答率（抗ＣＴＬＡ４療法単独での１１％と比較して）及び８．９ヶ月の無増悪生存率中央値を示している（ニボルマブＦＤＡラベル）。Ｌａｒｋｉｎらは、ニボルマブ単独での６．９ヶ月及びイピリムマブ単独での２．９ヶ月と比較して、ニボルマブ（抗ＰＤ−１）とイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）との組み合わせ療法で、ＩＩＩ期及びＩＶ期転移性黒色腫患者間で１１．５ヶ月の無増悪生存率中央値を示した（ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１５０４０３０）。
いくつかの共生細菌種は、腸免疫及び物理的に遠く離れた腫瘍における免疫療法への応答の調節に関与することができる（Ｖｅｔｉｚｏｕ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ＣＴＬＡ−４ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｒｅｌｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１５ Ｎｏｖ ２７；３５０：１０７９）。Ｓｉｖａｎらは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ種を抗ＰＤ−Ｌ１療法と組み合わせることによって、マウスにおけるＢ１６黒色腫細胞の腫瘍成長速度の低下を示した（Ｓｉｖａｎ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｍｅｎｓａｌ Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ａｎｔｉ−ＰＤ−Ｌ１ ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１５ Ｎｏｖ ２７；３５０：１０８４）。微生物叢（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ等）を調節することができる治療グリカンは、ある場合には抗腫瘍免疫を促進することによって、ある場合には黒色腫特異的エフェクターＴ細胞応答を増大させることによって、癌療法に有用であり得る。既存の免疫療法と組み合わせられた治療グリカンは、相加効果または相乗効果をもたらし得る。黒色腫動物モデル等の癌モデルは、免疫不均衡及び／または栄養不均衡の治療用の薬剤の有効性に関して情報価値のあるものである。
黒色腫細胞株
Ｂ１６．Ｆ１０．ＳＩＹ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び標準のＰｅｎ／Ｓｔｅｐ栄養補助剤（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中にコンフルエンス未満で培養した。ＧＦＰ−ＳＩＹ融合物の細胞発現をフローサイトメトリーによって解明し、細胞の９０％超がＳＩＹペプチド発現に対して陽性であった場合にのみ細胞を注入した。細胞をトリプシン処理し、計数し、注入前にトリパンブルー色素排除アッセイによって細胞生存率を決定した。
マウス黒色腫モデル
６〜８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＴａｃｏｎｉｃから入手し、ＳＰＦ条件下で収容し、飼料Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｎ ２０１８を随意に与えた。本研究の最初に、合計１×１０＾６個の同系黒色腫細胞株Ｂ１６．Ｆ１０．ＳＩＹ細胞を各マウスに皮下注入した。腫瘍サイズを、長さ×幅の二乗×０．５を乗じることによって週２回測定した。
グリカンをマウスの飲用水中に１％の濃度で溶解した。マウスを５つの処置群に分類した：（１）処置せず（ｎ＝１５）、（２）ｍａｎ１００を腫瘍細胞株の皮下注入の５日前から腫瘍サイズが１５００ｍｍ＾３を超えるまで投与（ｎ＝１０）、（３）グリカンなしであり、１００ｕｇの抗マウス抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、ＢｉｏＸＣｅｌｌのクローン１０ｆ．９ｇ２）の腫瘍生着後７、１０、１３、１６、１９、２２、２５、２８目に皮下注入（ｎ＝１５）、（４）Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ混合物（例えば、Ｓｅｅｋｉｎｇ ＨｅａｌｔｈのＢ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｌａｃｔｉｓ、及びＢ．ｂｒｅｖｅプロバイオティクス混合物）の１ｅ９個のＣＦＵを腫瘍生着後７日目及び１４日目に経口経管栄養投与（ｎ＝１０）、及び（５）処置しなかったが、通常のＨａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｎ ２０１８食を、食物繊維を遊離グルコースと置き換えた改変ＡＩＮ−９３Ｇ食と置き換えた（ｎ＝１０）。抗ＰＤ−Ｌ１がこのマウス黒色腫モデルにおける腫瘍成長速度を遅延させることが以前に示されているため（Ｓｉｖａｎ Ａ ｅｔ ａｌ．）、抗ＰＤ−Ｌ１群を対照群として含んだ。
図２１は、ビヒクル処置を受けた第１群マウス（灰色の長い破線）及び腫瘍接種の５日前から本研究期間にわたってＭａｎ１００を１％で飲用水中に含ませて与えた第２群マウス（黒色の実線）の腫瘍成長曲線を示す。図２１に見られるように、腫瘍成長曲線は、ビヒクル対照（第１群）と比較して、ｍａｎ１００を飲用水中に含ませて与えたマウス（第２群）において抑圧された。加えて、抗ＰＤ−Ｌ１を与えたマウス（第３群）は、優れた腫瘍成長の抑制を示し（灰色の最も短い破線）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ混合物（第４群、灰色の中程度の破線）の添加は、第１群と比較して著しい腫瘍成長変化を示さなかった。この影響を、第２群を第１群と比較した一元配置ＡＮＯＶＡに基づいて、２１、２４、２８、及び３１日目に統計的に有意である（ｐ＜０．０５）と決定した。このモデルにおける腫瘍成長の遅延を誘導したＭａｎ１００は、処置期間を通して腫瘍の免疫制御を強化することを示唆する。
図２２は、第１群（ビヒクル対照、薄灰色の点線）、第２群（Ｍａｎ１００、濃黒色の実線）、及び第３群（）、抗ＰＤ−Ｌ１、濃灰色の実線）の個々の腫瘍成長曲線のスパイダープロットを示す。２４日目までに、第１群の大半の動物における腫瘍成長が指数関数的に増殖した一方で、第２群及び第３群では、指数増殖期は、ほぼ全ての動物において２８日目または３１日目まで遅延した。腫瘍成長の遅延がｍａｎ１００及び抗ＰＤ−Ｌ１の両方で達成されたが、これらの両群で再発したため、ｍａｎ１００と抗ＰＤ−Ｌ１とを組み合わせて腫瘍成長を抑圧するか、または頑強な腫瘍拒絶を誘導する相加効果または相乗効果の可能性を示唆する。Ｍａｎ１００を他の療法と組み合わせて、付加効果または相乗効果をもたらすこともできる。
実施例２２：黒色腫を有する患者におけるグリカン処置
転移性黒色腫と診断された患者を無作為化して、１２ｇ／日のグリカン（水中に溶解して経口投与）またはプラセボのいずれかを標準治療療法の全期間にわたって与える。毎月、腫瘍サイズをＣＴスキャンによって、または利用可能ではない場合、キャリパー測定もしくはＸ線によって決定する。毎月、糞便試料を分析のために収集する。８週間毎に、腫瘍生検を、組織学的検査及び顕微鏡検査を含む分析のために採取して、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を定量する。任意の療法前に、腫瘍サイズ測定、糞便試料採取、及び腫瘍生検採取をベースライン時に行う。
糞便試料は、グリカンでの処置が糞便中のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種の絶対的比率及び相対的割合を増加させることを明らかにすることが予測される。
腫瘍生検は、グリカンでの処置がベースラインからのＴＩＬの割合を増加させ、増加の程度がプラセボ群よりも大きいことを明らかにすることが予測される。
平均して、グリカン処置患者は、処置期間にわたってプラセボ対照よりも低い腫瘍成長を経験することが予測される。
実施例２３：前立腺癌を有する患者におけるグリカン処置
前立腺癌と診断された患者を無作為化して、１２ｇ／日のグリカン（水中に溶解して経口投与）またはプラセボのいずれかを標準治療療法の全期間にわたって与える。毎月、糞便試料を分析のために収集する。８週間毎に、腫瘍生検を、組織学的検査及び顕微鏡検査を含む分析のために採取して、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を定量する。任意の療法前に、腫瘍生検採取をベースライン時に行う。
糞便試料は、グリカンでの処置が糞便中のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種の絶対的比率及び相対的割合を増加させることを明らかにすることが予測される。
腫瘍生検は、グリカンでの処置がベースラインからのＴＩＬの割合を増加させ、増加の程度がプラセボ群よりも大きいことを明らかにすることが予測される。
その後、ベースラインからのＴＩＬの増加を経験する患者に、３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ４療法の静脈内投与を３週間毎に合計４用量与える。毎月、腫瘍サイズをＣＴスキャンによって、または利用可能ではない場合、キャリパー測定もしくはＸ線によって決定する。毎月、糞便試料を分析のために収集する。８週間毎に、腫瘍生検を、組織学的検査及び顕微鏡検査を含む分析のために採取して、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を定量する。任意の療法前に、腫瘍サイズ測定、糞便試料採取、及び腫瘍生検採取をベースライン時に行う。
糞便試料は、グリカンでの処置が糞便中のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種の絶対的比率及び相対的割合を増加させることを明らかにすることが予測される。
腫瘍生検は、グリカンでの処置がベースラインからのＴＩＬの割合を増加させ、増加の程度がプラセボ群よりも大きいことを明らかにすることが予測される。
平均して、グリカン処置患者は、処置期間にわたってプラセボ対照よりも低い腫瘍成長を経験する。
実施例２４：異なる腫瘍学的プロセス／疾患の治療、共治療、及び予防におけるグリカン治療剤の特性
選択された試験グリカン治療剤を与えたマウス群において、腫瘍遺伝子ｊｕｎ、ｍｙｃ、及びｆｏｓの発現の抑圧を、対照群に対して検出することができる。ｊｕｎ及びｆｏｓ産物は、二量体化してＡＰ−１（活性化タンパク質−１）と呼ばれる転写複合体を形成する転写因子である。ＡＰ−１は、成長因子及び腫瘍プロモーターによって誘導された遺伝子の発現を調節する転写因子である。腫瘍遺伝子Ｊｕｎ及び／またはｆｏｓの過剰発現は、いくつかの癌、例えば、乳癌、卵巣癌、結腸癌、骨肉腫、子宮頸癌、肺癌、及び膀胱癌に関連する。したがって、ＡＰ−１は、癌の化学療法治療の標的として使用されている。Ｍｙｃ腫瘍遺伝子産物は、転写因子Ｅ２Ｆ及び細胞周期調節に関与するＣｄｃサイクリンの活性化の原因であるホスファターゼの発現を調節するタンパク質である。ｍｙｃ癌遺伝子は、膵臓癌、子宮頸癌、乳癌、及び結腸癌を含む多くのヒト癌において過剰発現する。Ｍｙｃ腫瘍遺伝子産物も、癌治療の標的として使用されている。ヒトにおける研究は、腸粘膜において、膜にＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ菌株を注入した後に、腫瘍遺伝子ｊｕｎ、ｆｏｓ、及びｍｙｃの発現が抑圧されることを示す。選択された試験グリカン治療剤を与えたマウス群において、遺伝子Ａｄａｍｔｓ１（トロンボスポンジン１型モチーフを有するジスインテグリン様及びメタロプロテイナーゼ（レプロリシン型））の発現の抑圧を、対照群に対して検出することができる。Ａｄａｍｔｓ１遺伝子産物は、メタロプロテイナーゼドメイン及びジスインテグリンドメインを有するタンパク質である。このタンパク質は、結腸癌動物モデルで試験されたように、炎症過程及び癌悪液質の発症に関与する。高転移活性を有する乳癌におけるＡｄａｍｔｓ１遺伝子の過剰発現が実証されている。この遺伝子の過剰発現が線維芽細胞を動員することによって腫瘍成長を促進し得ると推測されている。選択された試験グリカン治療剤を与えたマウス群において、遺伝子ＡＴＦ３（活性化転写因子３）の発現の抑圧を、対照群に対して検出することができる。ＡＴＦ３遺伝子産物は、様々な組織におけるストレス状態及びＤＮＡ損傷下で発現する転写因子である。多くの乳房腫瘍において、ＡＴＦ３の過剰発現が報告されている。このタンパク質は、この種の癌の発症への関与が示されているため、前立腺癌のマーカーとして使用されており、それ故に、潜在的な治療標的である。選択された試験グリカン治療剤を与えたマウス群において、Ｄｄｉｔ４遺伝子（ＤＮＡ損傷誘導性転写物４）の発現の活性化を、対照群に対して検出することができる。Ｄｄｉｔ４遺伝子産物は、細胞増殖に関与する経路ｍＴＯＲ／Ｓ６Ｋ１を阻害するＲＴＰ８０１またはＲＥＤＤ１と呼ばれるタンパク質である。この経路の阻害剤は、癌療法として評価されている。マウスにおいて、遺伝子Ｄｄｔｉ４欠損が腫瘍成長を促進すると説明されている一方で、ヒトにおいては、様々な癌における遺伝子Ｄｄｔｉ４の抑圧が説明されている。選択された試験グリカン治療剤を与えたマウス群において、Ｅｇｒ１遺伝子（初期成長応答１）の発現の抑圧を、対照群に対して検出することができる。Ｅｇｒ１遺伝子産物は、様々な細胞過程に関与する転写因子であり、前立腺癌の細胞成長及び生存へのその関与が実証されている。前立腺癌動物モデルにおいて、Ｅｇｒ１遺伝子の欠如が腫瘍成長を遅延させることが示されている。選択された試験グリカン治療剤を与えたマウス群において、Ｓｏｘ９遺伝子（ＳＲＹ（性別決定領域Ｙ）−ボックス９）の発現の抑圧を、対照群に対して検出することができる。Ｓｏｘ９遺伝子は、ＤＮＡ結合ドメインＨＭＧ（高移動度群）型の転写因子としての役割を果たすタンパク質を産生する。膵臓癌の増殖におけるＳｏｘ９遺伝子産物と結腸癌の異なる細胞株におけるその過剰発現との関連が示されている。選択された試験グリカン治療剤を与えたマウス群において、インターロイキン１アルファ遺伝子（ＩＬ１ａ）の発現の抑圧を、対照群に対して検出することができる。ＩＬ１ａは、炎症過程に関与するサイトカインである。ＩＬ１ａ遺伝子は、肺癌、結腸癌、及び黒色腫を含む様々な癌において過剰発現する。結腸癌において、ＩＬ１ａは、細胞遊走及び血管新生を刺激し、その発現は、プロスタグランジンＥ２によって誘導される。ヒトにおける研究では、腸粘膜において、膜にＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ菌株を注入した後に、ＩＬ１ａ遺伝子発現の抑圧が生じることが示された。選択された試験グリカン治療剤を与えたマウス群において、Ｇａｄｄ４５ｂ遺伝子（成長停止及びＤＮＡ損傷誘導性４５ベータ）及びＧａｄｄ４５ｑ遺伝子（成長停止及びＤＮＡ損傷誘導性４５ガンマ）の発現の活性化を、対照群に対して検出することができる。Ｇａｄｄ４５ｇ及びＧａｄｄ４５ｂ遺伝子産物は、細胞周期制御に関連するタンパク質である。黒色腫マウスモデルにおいて、Ｇａｄｄ４５ｂの機能の欠如がより高い腫瘍成長をもたらすことが示されている。この遺伝子の産物は、ｐ３８キナーゼの活性化に必要とされている。ｐ３８タンパク質は、腫瘍抑制に関与する。Ｇａｄｄ４５ｇ及びＧａｄｄ４５ｂ遺伝子の発現は、様々な癌において抑圧される。
Figure 2018517677
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等価物及び範囲
本出願は、様々な発行済み特許、公開済み特許、出願、学術論文、及び他の出版物を参照し、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のうちのいずれかと本明細書との間に矛盾が生じる場合、本明細書が支配するものとする。加えて、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のうちのいずれか１つ以上から明確に除外されてもよい。かかる実施形態が当業者に既知であると見なされているため、除外が本明細書に明確に記載されていない場合であっても、それらが除外されてもよい。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関するかにかかわらず、いずれの理由により、任意の特許請求の範囲から除外されてもよい。
当業者であれば、単なる日常的な実験を使用して、本明細書に記載の特定の実施形態の多くの等価物を理解するか、または解明することができる。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上述の発明を実施するための形態、図、または実施例に限定されるようには意図されておらず、むしろ、添付の特許請求の範囲に記載されている。当業者であれば、以下の特許請求の範囲に定義される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、この記述に様々な変更及び修正が加えられてもよいことを理解するであろう。

Claims (124)

  1. ヒト対象を治療するのに有効な量のグリカン治療調合剤を含む、前記対象における免疫不均衡の治療に使用するための薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品。
  2. 前記薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品が、第２の薬剤または療法と組み合わせて投与される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品が、第２の薬剤または療法と同時に投与される、請求項２または３に記載の組成物。
  4. 前記第２の薬剤が、食物繊維またはプロバイオティクス細菌である、請求項２または３に記載の組成物。
  5. 前記組み合わせが、免疫不均衡の治療を以前に受けている対象に投与される、請求項２または３に記載の組成物。
  6. 前記組み合わせが、免疫不均衡の治療を以前に受けていない対象に投与される、請求項２または３に記載の組成物。
  7. 免疫不均衡を有する対象における感染及び／または炎症の軽減に使用するための薬学的組成物であって、前記対象における前記感染及び／または炎症を軽減するのに有効な量のグリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物。
  8. 免疫不均衡を有する対象の腸内細菌集団の組成及び／または代謝活性の調節に使用するための薬学的組成物であって、前記対象の免疫系を調節するのに有効な量のグリカン治療調合剤及び抗炎症剤または炎症誘発剤を含む、薬学的組成物。
  9. 免疫不均衡を有する対象における腸内毒素症の治療に使用するための薬学的組成物であって、前記腸内毒素症を治療するのに有効な量のグリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物。
  10. 前記組成物が、プロバイオティクス微生物をさらに含む、請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記組成物の投与時に、対象における短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）のレベルが調節される、請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記組成物の投与が、有益腸細菌、例えば、ビフィドバクテリア（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）の成長刺激または活性刺激をもたらす、請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記組成物の投与が、インターロイキン１０、インターロイキン、４、インターロイキン１３、またはインターロイキン３５を含む１つ以上のバイオマーカーの調節をもたらす、請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記組成物の投与が、Ｃ反応性タンパク質、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１８、インスリン、血中グルコース、レプチン、血清アミロイドＡ、血清アミロイドＰ、または腫瘍壊死因子−アルファを含む１つ以上のバイオマーカーの調節をもたらす、請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記組成物の投与が、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、ＴＧＦ−β、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、またはＩＬ−１０を含む１つ以上のサイトカインの調節をもたらす、請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記免疫不均衡が、前記対象の免疫系の抑制を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 前記免疫不均衡が、前記対象の免疫系の異常活性化である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記対象が、免疫監視機構欠損を呈する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記免疫不均衡が、慢性または急性である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
  20. 前記免疫不均衡が、局所性または全身性である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 前記免疫不均衡が、病原性細胞（例えば、細胞内病原体、細胞外病原体、または癌性細胞）の異常成長を伴う、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 前記対象が、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、または感染（例えば、病原性感染）を有する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記対象が、癌を有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 前記炎症性疾患が、炎症性胃腸疾患である、請求項２２に記載の組成物。
  25. ヒト対象を治療するのに有効な量のグリカン治療調合剤を含む、前記対象における栄養不均衡の治療に使用するための薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品。
  26. 前記薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品が、第２の薬剤または療法と組み合わせて投与される、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品が、第２の薬剤または療法と同時に投与される、請求項２５または２６に記載の組成物。
  28. 前記第２の薬剤が、代謝調節剤、食物繊維、またはプロバイオティクス細菌である、請求項２５または２６に記載の組成物
  29. 前記組み合わせが、栄養不均衡の治療を以前に受けている対象に投与される、請求項２５または２６に記載の組成物。
  30. 前記組み合わせが、栄養不均衡の治療を以前に受けていない対象に投与される、請求項２５または２６に記載の組成物。
  31. 栄養不均衡を有する対象における炎症の軽減に使用するための薬学的組成物であって、前記炎症を軽減するのに有効な量のグリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物。
  32. 栄養不均衡を有する対象の腸内細菌集団の組成及び／または代謝活性の調節に使用するための薬学的組成物であって、前記対象の免疫系を調節するのに有効な量のグリカン治療調合剤及び抗炎症剤または炎症誘発剤を含む、薬学的組成物。
  33. 栄養不均衡を有する対象における腸内毒素症の治療に使用するための薬学的組成物であって、前記腸内毒素症を治療するのに有効な量のグリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物。
  34. 前記組成物が、プロバイオティクス微生物をさらに含む、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
  35. 前記組成物の投与時に、対象における短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）のレベルが調節している、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
  36. 前記組成物の投与が、有益腸細菌、例えば、ビフィドバクテリア（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）の成長刺激または活性刺激をもたらす、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
  37. 前記組成物の投与が、インターロイキン１０、インターロイキン、４、インターロイキン１３、またはインターロイキン３５を含む１つ以上のバイオマーカーの調節をもたらす、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
  38. 前記組成物の投与が、Ｃ反応性タンパク質、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１８、インスリン、血中グルコース、レプチン、血清アミロイドＡ、血清アミロイドＰ、または腫瘍壊死因子−アルファを含む１つ以上のバイオマーカーの調節をもたらす、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
  39. 前記組成物の投与が、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、ＴＧＦ−β、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、またはＩＬ−１０を含む１つ以上のサイトカインの調節をもたらす、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
  40. 前記栄養不均衡が、慢性または急性である、請求項３１〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
  41. 前記栄養不均衡が、局所性または全身性である、請求項３１〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
  42. 前記対象が、代謝疾患もしくは症候群、消耗症候群、または癌を有する、請求項３１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
  43. 前記対象が、癌（例えば、胃腸癌または非胃腸癌）を有する、請求項３１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
  44. 前記消耗症候群が、悪液質である、請求項４２に記載の組成物。
  45. ヒト対象を治療するのに有効な量のグリカン治療調合剤を含む、前記対象における癌の治療に使用するための薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品。
  46. 前記薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品が、第２の薬剤または療法と組み合わせて投与される、請求項４５に記載の組成物。
  47. 前記薬学的組成物、メディカルフード、または栄養補助食品が、第２の薬剤または療法と同時に投与される、請求項４５または４６に記載の組成物。
  48. 前記第２の薬剤が、チェックポイント調節剤、癌ワクチン、抗癌生物製剤、または化学療法剤を含む、請求項４５または４６に記載の組成物。
  49. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗体、融合タンパク質、または小分子を含む、請求項４８に記載の組成物。
  50. 前記癌ワクチンが、腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン、樹状細胞ワクチン、ＤＮＡワクチン、またはベクターベースのワクチンを含む、請求項４８に記載の組成物。
  51. 前記抗癌生物製剤が、サイトカインまたは抗体を含む、請求項４８に記載の組成物。
  52. 前記組み合わせが、癌の治療を以前に受けている対象に投与される、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
  53. 前記組み合わせが、癌の治療を以前に受けていない対象に投与される、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
  54. 癌を有する対象の腸内細菌集団の組成及び／または代謝活性の調節に使用するための薬学的組成物であって、前記対象の免疫系を調節するのに有効な量のグリカン治療調合剤及び抗炎症剤または炎症誘発剤を含む、薬学的組成物。
  55. 癌を有する対象における腸内毒素症の治療に使用するための薬学的組成物であって、前記腸内毒素症を治療するのに有効な量のグリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物。
  56. 前記組成物が、プロバイオティクス微生物または抗癌剤をさらに含む、請求項５４または５５に記載の組成物。
  57. 前記組成物の投与時に、対象における短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）のレベルが調節している、請求項５４または５５に記載の組成物。
  58. 前記組成物の投与が、有益腸細菌、例えば、ビフィドバクテリア（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）の成長刺激または活性刺激をもたらす、請求項５４または５５に記載の組成物。
  59. 前記組成物の投与が、インターロイキン１０、インターロイキン、４、インターロイキン１３、またはインターロイキン３５を含む１つ以上のバイオマーカーの調節をもたらす、請求項５４〜５８のいずれか一項に記載の組成物。
  60. 前記組成物の投与が、Ｃ反応性タンパク質、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１８、インスリン、血中グルコース、レプチン、血清アミロイドＡ、血清アミロイドＰ、または腫瘍壊死因子−アルファを含む１つ以上のバイオマーカーの調節をもたらす、請求項５４〜５８のいずれか一項に記載の組成物。
  61. 前記組成物の投与が、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、ＴＧＦ−β、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、またはＩＬ−１０を含む１つ以上のサイトカインの調節をもたらす、請求項５４〜５８のいずれか一項に記載の組成物。
  62. 前記対象が、抗癌療法を受ける、請求項５４〜５８のいずれか一項に記載の組成物。
  63. 前記癌療法が、非薬物療法である、請求項６２に記載の組成物。
  64. 前記対象が、便秘または下痢を有する、請求項６２に記載の組成物。
  65. 癌を有する対象における感染及び／または炎症の軽減に使用するための薬学的組成物であって、前記対象における前記感染及び／または炎症を軽減するのに有効な量のグリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物。
  66. 癌を有する対象における癌細胞または前癌性細胞のアポトーシスの誘導に使用するための薬学的組成物であって、前記癌細胞または前記前癌性細胞のアポトーシスを誘導するのに有効な量のグリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物。
  67. 前記癌が、結腸癌または肝臓癌を含む、請求項６５または６６に記載の組成物。
  68. 前記グリカン治療調合剤が、別の薬剤または療法と組み合わせて投与される、請求項６５または６６に記載の組成物。
  69. 前記別の薬剤または療法が、放射線療法、化学療法、または抗生物質療法を含む、請求項６８に記載の組成物。
  70. 前記別の薬剤が、プロバイオティクス、プレバイオティクス食物繊維、抗菌剤、抗炎症剤、または抗癌剤を含む、請求項６９に記載の組成物。
  71. 前記組成物が、Ｊｕｎ、Ｍｙｃ、Ｆｏｓ、Ａｄａｍｔｓ１、ＡＴＦ３、ＤＤｉｔ４、Ｅｇｒ１、Ｓｏｘ９、ＩＬ１ａ、Ｇａｄｄ４５ｂ、またはＧａｄｄ４５ｇを含む１つ以上の遺伝子または遺伝子産物を（例えば、直接または間接的に）調節する、請求項６５または６６に記載の組成物。
  72. 対象における癌の危険性の低減に使用するための薬学的組成物であって、前記対象における健常微生物叢を促進するのに有効な量のグリカン治療調合剤を含み、それにより前記対象における前記癌の危険性を低減する、薬学的組成物。
  73. 癌を有する対象の腸内細菌集団の組成の調節に使用するための薬学的組成物であって、消化器系内の有益細菌の成長を刺激するのに有効な量のグリカン治療調合剤及び抗癌剤を含む、薬学的組成物。
  74. 癌を有する対象の腸内細菌集団の代謝活性の調節に使用するための薬学的組成物であって、消化器系内の有益細菌の代謝活性を調節するのに有効な量のグリカン治療組成物及び抗癌剤を含む、薬学的組成物。
  75. 抗炎症剤またはプロバイオティクス微生物をさらに投与する、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載の組成物。
  76. 前記組成物の投与が、前記対象の食生活の変化を含む、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載の組成物。
  77. 前記癌が、固形癌または液体癌を含む、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載の組成物。
  78. 前記癌が、転移性腫瘍または転移腫瘍を含む、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載の組成物。
  79. 前記癌が免疫原性癌であり、以下の特徴のうちの１つ以上、
    （ａ）腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、
    （ｂ）体細胞変異、
    （ｃ）新抗原、
    （ｄ）三次リンパ構造、
    （ｅ）炎症遺伝子発現の高発現、または
    （ｆ）免疫抑制表現型を呈する免疫細胞を含む、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載の組成物。
  80. 前記癌が、胃腸癌（例えば、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、胆管細胞癌、口腔癌、もしくは口唇癌）、または非胃腸癌（例えば、泌尿生殖器癌、婦人科癌、肺癌、頭頸部癌、ＣＮＳ癌、悪性中皮腫、乳癌、皮膚癌、甲状腺癌、骨及び軟部組織肉腫、もしくは血液新生物）を含む、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載の組成物。
  81. 対象における治療または療法の症状の軽減に使用するための薬学的組成物であって、有効な量のグリカン治療調合剤を含み、それにより前記対象における前記治療または療法の症状を軽減する、薬学的組成物。
  82. 薬物治療または療法の毒性の低減を必要とする対象における薬物治療または療法の毒性の低減に使用するための薬学的組成物であって、有効な量のグリカン治療調合剤を含み、それにより前記対象における薬物治療または療法の毒性を低減する、薬学的組成物。
  83. 前記治療または療法が、抗癌治療または療法である、請求項８１または８２に記載の組成物。
  84. 前記治療または療法が、栄養不均衡の治療または療法である、請求項８１または８２に記載の組成物。
  85. 前記治療または療法が、免疫不均衡の治療または療法である、請求項８１または８２に記載の組成物。
  86. 胃腸障害に関連する症状の治療に使用するための薬学的組成物であって、胃腸障害に関連する１つ以上の症状を治療するのに有効な量の、分岐グリカン混合物を含むグリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物。
  87. 前記症状が、癌、栄養不均衡、または免疫不均衡に関連する、請求項８６に記載の組成物。
  88. 前記組成物が、前記症状の発症前に投与される、請求項８６または８７に記載の組成物。
  89. 前記組成物が、前記症状の発症後に投与される、請求項８６または８７に記載の組成物。
  90. 前記症状が、腹痛、激しい腹痛、嘔気、嘔吐、胃もたれ、屁、腫脹、鼓腸、下痢、便秘、胸焼け、粘膜炎、体重増加、または体重減少のうちの１つ以上を含む、請求項８６〜８９のいずれか一項に記載の組成物。
  91. 前記症状が、不安、恐怖、抑うつ、意識混濁、皮膚炎、胸痛、または息切れのうちの１つ以上を含む、請求項８６〜８９のいずれか一項に記載の組成物。
  92. 前記症状が、薬物治療または療法に対する用量制限であり、それにより前記対象を最大有効用量の薬物治療または療法での治療から阻止するものである、請求項８６〜８９のいずれか一項に記載の組成物。
  93. 免疫不均衡を有する対象の経路の機能及び／または活性の調節に使用するための薬学的組成物であって、有効量のグリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物。
  94. 栄養不均衡を有する対象の経路の機能及び／または活性の調節に使用するための薬学的組成物であって、有効量のグリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物。
  95. 癌を有する対象の経路の機能及び／または活性の調節に使用するための薬学的組成物であって、有効量のグリカン治療調合剤を含む、薬学的組成物。
  96. 前記薬学的組成物が、第２の薬剤または療法と組み合わせて投与される、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の組成物。
  97. 前記薬学的組成物が、第２の薬剤または療法と同時に投与される、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の組成物。
  98. 前記第２の薬剤が、食物繊維またはプロバイオティクス細菌である、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の組成物。
  99. 前記組み合わせが、免疫不均衡、栄養不均衡、または癌の治療を以前に受けている対象に投与される、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の組成物。
  100. 前記組み合わせが、免疫不均衡、栄養不均衡、または癌の治療を以前に受けていない対象に投与される、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の組成物。
  101. 前記組成物の投与時に、対象における短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）レベルが調節している、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の組成物。
  102. 前記組成物の投与が、有益腸細菌、例えば、ビフィドバクテリア（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）の成長刺激または活性刺激をもたらす、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の組成物。
  103. 前記組成物の投与が、インターロイキン１０、インターロイキン、４、インターロイキン１３、またはインターロイキン３５を含む１つ以上のバイオマーカーの調節をもたらす、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の組成物。
  104. 前記組成物の投与が、Ｃ反応性タンパク質、インターロイキン−６、インターロイキン−８、インターロイキン−１８、インスリン、血中グルコース、レプチン、血清アミロイドＡ、血清アミロイドＰ、または腫瘍壊死因子−アルファを含む１つ以上のバイオマーカーの調節をもたらす、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の組成物。
  105. 前記組成物の投与が、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、ＴＧＦ−β、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、またはＩＬ−１０を含む１つ以上のサイトカインの調節をもたらす、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の組成物。
  106. １つ以上の経路（例えば、炎症応答、補体、アポトーシス、抗原提示、酸化ストレス、細胞接着、細胞骨格リモデリング、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達、Ｗｎｔシグナル伝達、及び／または表１９に列記される代謝経路のうちの１つ以上）が調節される、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の組成物。
  107. ｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカンを含むか、
    ｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐オリゴ糖を含む分岐グリカンを含むか、
    ｉｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、少なくとも０．０１の平均分岐度（ＤＢ）を含むか、
    ｉｖ）前記グリカン治療調合剤中の前記グリカンの少なくとも５０％が、３以上３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、
    ｖ）全体としての前記グリカン治療調合剤の前記グリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合：ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、または
    ｖｉ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、及びｖ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの任意の組み合わせである、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の組成物。
  108. 前記分岐オリゴ糖が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、またはラムノースグリカン単位を含む、請求項１０７に記載の組成物。
  109. 前記グリカン治療調合剤が、２３℃で少なくとも約６０Ｂｒｉｘの最終水溶解限度を有する、請求項１０７または１０８に記載の組成物。
  110. ｉ）前記分岐グリカンが、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−６）、（２−３）、及び（２−６）のうちの１つ以上のベータ結合とアルファ結合との混合物を含むか、
    ｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカンと非分岐グリカンとの混合物を含むか、
    ｉｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、消化性グリカンと非消化性グリカンとの混合物を含むか、または
    ｉｖ）ｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、または３つの任意の組み合わせである、請求項１０７〜１０９のいずれか一項に記載の組成物。
  111. ヒト対象における癌を治療するためのキットであって、
    （ｉ）グリカン治療調合剤を含む第１の薬学的組成物と、
    （ｉｉ）任意に、第２の抗悪性腫瘍または抗癌薬学的組成物と、
    （ｉｉｉ）ヒト患者における癌を治療するための前記第１の薬学的組成物及び／または前記第２の薬学的組成物の使用に関する指示と、を含むパッケージを含む、キット。
  112. ｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカンを含むか、
    ｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐オリゴ糖を含む分岐グリカンを含むか、
    ｉｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、少なくとも０．０１の平均分岐度（ＤＢ）を有するか、
    ｉｖ）前記調合剤中の前記グリカンの少なくとも５０％が、３以上３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、
    ｖ）全体としての前記調合剤の前記グリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合：ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、または
    ｖｉ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、及びｖ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの任意の組み合わせである、請求項１１１に記載のキット。
  113. ｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカンを含むか、
    ｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐オリゴ糖を含む分岐グリカンを含むか、
    ｉｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、またはラムノースグリカン単位を含む分岐オリゴ糖を含むか、
    ｉｖ）前記グリカン治療調合剤中の前記分岐グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、０．０１〜０．３であるか、
    ｖ）前記グリカン治療調合剤中の前記グリカンの少なくとも５０％が、３以上３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、
    ｖｉ）前記グリカン治療調合剤の平均ＤＰが、約ＤＰ６〜約ＤＰ１０であるか、
    ｖｉｉ）前記グリカン治療調合剤の前記グリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合：ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、
    ｖｉｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、２３℃で少なくとも約６０Ｂｒｉｘの最終水溶解限度を有するか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである、請求項１１１に記載のキット。
  114. ｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカンを含むか、
    ｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、１つ以上のグリカン単位を含む分岐グリカンを含むか、
    ｉｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカン単位の少なくとも１％を含む分岐グリカンを含むか、
    ｉｖ）前記グリカン治療調合剤が、２〜３０のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有する分岐グリカンを含むか、
    ｖ）前記グリカン治療調合剤が、１：１、１：２、１：３、１：４、または１：５のベータ−配置：アルファ−配置を有する分岐グリカンを含むか、
    ｖｉ）前記グリカン治療調合剤が、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−６）、（２−３）、及び（２−６）のうちの１つ以上のベータ結合とアルファ結合との混合物を含む分岐グリカンを含むか、
    ｖｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカンと非分岐グリカンとの混合物を含むか、または
    ｖｉｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、消化性グリカンと非消化性グリカンとの混合物を含む、請求項１１１に記載のキット。
  115. 経口、腸内、直腸、静脈内、または腫瘍内投与用に製剤化されたグリカン治療調合剤を含む、疾患、障害、または病理学的状態の治療に有効な単位剤形。
  116. ｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカンを含むか、
    ｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐オリゴ糖を含む分岐グリカンを含むか、
    ｉｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、少なくとも０．０１の平均分岐度（ＤＢ）を有するか、
    ｉｖ）前記調合剤中の前記グリカンの少なくとも５０％が、３以上３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、
    ｖ）全体としての前記調合剤の前記グリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合：ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、または
    ｖｉ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、及びｖ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの任意の組み合わせである、請求項１１５に記載の単位剤形。
  117. ｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカンを含むか、
    ｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐オリゴ糖を含む分岐グリカンを含むか、
    ｉｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、またはラムノースグリカン単位を含む分岐オリゴ糖を含むか、
    ｉｖ）前記グリカン治療調合剤中の前記分岐グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、０．０１〜０．３であるか、
    ｖ）前記グリカン治療調合剤中の前記グリカンの少なくとも５０％が、３以上３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、
    ｖｉ）前記グリカン治療調合剤の平均ＤＰが約ＤＰ６〜約ＤＰ１０であるか、
    ｖｉｉ）前記グリカン治療調合剤の前記グリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合：ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、
    ｖｉｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、２３℃で少なくとも約６０Ｂｒｉｘの最終水溶解限度を有するか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである、請求項１１５に記載の単位剤形。
  118. ｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカンを含むか、
    ｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、１つ以上のグリカン単位を含む分岐グリカンを含むか、
    ｉｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカン単位の少なくとも１％を含む分岐グリカンを含むか、
    ｉｖ）前記グリカン治療調合剤が、２〜３０グリカン単位の重合度（ＤＰ）を有する分岐グリカンを含むか、
    ｖ）前記グリカン治療調合剤が、１：１、１：２、１：３、１：４、または１：５のベータ−配置：アルファ−配置を有する分岐グリカンを含むか、
    ｖｉ）前記グリカン治療調合剤が、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−６）、（２−３）、及び（２−６）のうちの１つ以上のベータ結合とアルファ結合との混合物を含む分岐グリカンを含むか、
    ｖｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカンと非分岐グリカンとの混合物を含むか、または
    ｖｉｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、消化性グリカンと非消化性グリカンとの混合物を含む、請求項１１５に記載の単位剤形。
  119. ａ）消化性グリカン治療調合剤及び実質的に非消化性の糖もしくは食物繊維、
    ｂ）実質的に非消化性のグリカン治療調合剤及び消化性糖もしくは食物繊維、
    ｃ）実質的に非消化性のグリカン治療調合剤及び実質的に非消化性の糖もしくは食物繊維、または
    ｄ）消化性グリカン治療調合剤及び消化性糖もしくは食物繊維と、プロバイオティクス細菌を任意に含む（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）のうちのいずれか１つと、を含む、組成物。
  120. ｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカンを含むか、
    ｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐オリゴ糖を含む分岐グリカンを含むか、
    ｉｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、少なくとも０．０１の平均分岐度（ＤＢ）を有するか、
    ｉｖ）前記調合剤中の前記グリカンの少なくとも５０％が、３以上３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、
    ｖ）全体としての前記調合剤の前記グリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合：ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、または
    ｖｉ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、及びｖ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つの任意の組み合わせである、請求項１１９に記載の組成物。
  121. ｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカンを含むか、
    ｉｉ）分岐オリゴ糖を含む前記分岐グリカン、
    ｉｉｉ）前記分岐オリゴ糖が、グルコース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、フルクトース、キシロース、フコース、またはラムノースグリカン単位を含むか、
    ｉｖ）前記グリカン治療調合剤中の前記分岐グリカンの平均分岐度（ＤＢ）が、０．０１〜０．３であるか、ｖ）前記グリカン治療調合剤中の前記グリカンの少なくとも５０％が、３以上３０未満のグリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、ｖｉ）前記グリカン治療調合剤の平均ＤＰが、約ＤＰ６〜約ＤＰ１０であるか、ｖｉｉ）前記グリカン治療調合剤の前記グリカン中に存在するアルファ−グリコシド結合：ベータ−グリコシド結合の比率が、約１：１〜約５：１であるか、ｖｉｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、２３℃で少なくとも約６０Ｂｒｉｘの最終水溶解限度を有するか、またはｉｘ）ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、及びｖｉｉｉ）のうちの１つ、２つ、３つ、または４つ、５つ、６つ、７つ、または８つの任意の組み合わせである、請求項１１９に記載の組成物。
  122. 前記グリカン治療調合剤が、
    ｉ）分岐グリカンを含むか、
    ｉｉ）ｃ分岐グリカンが、１つ以上のグリカン単位を含むか、
    ｉｉｉ）前記分岐グリカンが、分岐グリカン単位の少なくとも１％を含むか、
    ｉｖ）前記分岐グリカンが、２〜３０グリカン単位の重合度（ＤＰ）を有するか、
    ｖ）前記分岐グリカンが、１：１、１：２、１：３、１：４、または１：５のベータ−配置：アルファ−配置を有するか、
    ｖｉ）前記分岐グリカンが、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−６）、（２−３）、及び（２−６）のうちの１つ以上のベータ結合とアルファ結合との混合物を含むか、
    ｖｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、分岐グリカンと非分岐グリカンとの混合物を含むか、
    ｖｉｉｉ）前記グリカン治療調合剤が、消化性グリカンと非消化性グリカンとの混合物を含む、請求項１１９に記載の組成物。
  123. 本明細書に記載の疾患、障害、または状態のうちのいずれかの治療のための組成物。
  124. 請求項１２３に記載の組成物を含む剤形。
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