JP2011512386A - エストロゲン受容体β選択的植物エストロゲン及び食物繊維を含有する組成物 - Google Patents
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Abstract
経口組成物は、エストロゲン受容体−βに対して選択的な植物エストロゲンの一種又は二種以上の混合物と、食物繊維類とを併用してなる。前記組成物は、ヒトを含む哺乳類の、腸腺腫(大腸ポリポーシス)の発症及び再発並びに前記腺腫の結腸直腸癌への進行のリスクが高いことで特徴づけられる健康状態の予防及び治療に有益に用いることができる。APC腫瘍抑制遺伝子の突然変異によって特徴づけられポリープ又は腺腫として定義される前癌性病変が大腸に存在する場合、前記経口組成物は、ポリープの数及び大きさを低減するため、また、ポリープの異形成度を減少してポリープが腫瘍化するのを防止するために有益に用いることができる。
Description
本発明は、一種以上の植物エストロゲンと不溶性且つ耐酵素消化性の食物繊維類とを含有する組成物に関する。また、本発明は腸粘膜、特に大腸ポリポーシス(大腸腺腫症)並びにその結腸直腸癌(大腸癌)への進行、に対する予防的治療及び/又は治療における該組成物の使用に関する。
腺癌、又は結腸直腸癌(CRC)、は世界的に死因の第三位を占める。CRCの病的発生過程としては、腸粘膜へのポリープ形成が挙げられるが、これは前癌性病変と考えられている。大腸内視鏡検査により診断された場合、腸ポリープは通常内視鏡的に除去される。ポリープ切除後の再発率は一年当たり約10〜15%である。再発したポリープのうち10%は進行型腺腫として発生する。進行型腺腫とは、直径が1cm以上であり、且つ組織学的に絨毛が認められるものをいう。進行型腺腫が1個存在した場合又はポリープ切除後に2個のポリープが新たに発生した場合、それぞれその組織学的特徴とは別に、その集団はCRCを発症するリスクが最も高いという特徴がある(Vogelstein B et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. NEJM 1988, 319: 525-532[非特許文献1])。
ヒト家族性腺腫性ポリポーシス(FAP)は、APC(Adenomatous Polyposis Coli;大腸ポリポーシス)腫瘍抑制遺伝子の生殖細胞突然変異によって起きる。FAPは、多数(数百乃至数千)の腺腫が結腸に発生するという特徴がある。前記遺伝的素質は、腫瘍形成過程の開始を促進するもので、それを薬理学的又は栄養学的に変えることはできないが、腫瘍形成の促進を抑制して、細胞脱分化及び腫瘍化へと進行することを防ぐことは可能であろう。大腸内視鏡によるスクリーニングの第一目標は、腺腫及びその進行型腺腫並びにCRCへの進行をモニターすることにある。臨床的には、大腸内視鏡によるスクリーニングに加えて、腺腫の再発率を安全且つ効果的に低く抑えることのできる化学予防的インターベンション(介入)が確かに大いに必要とされているが、そのようなインターベンションはいまだ実現されていない。セレコキシブ及びロフェコキシブによるシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害は、有効ではあるものの、心血管系の副作用という耐え難いリスクを伴う(Lance P. Chemoprevention of colorectal cancer:some progress but a long way to go. Gastroenterology 2008, 134: 341-343[非特許文献2])。
男性の方が女性よりCRC有病率が高いこと、及びホルモン補充療法(HRT)を受けている女性のCRC罹患率が下がることから、エストロゲンが結腸腫瘍形成過程において保護的な役割(抑制的な役割)を果たしているという仮説が支持される。腸粘膜におけるエストロゲンの保護的役割という考えをさらに証明するものとして、FAPを罹患している若い女性が避妊を目的としたエストロゲン−プロゲステロン補充療法を受けた後に、その腺腫が退縮したというエビデンスが挙げられる(Giardiello F, Hylind L, Trimbath J et al. Oral Contraceptives and Polyp Regression in Familial Adenomatous Polyposis, Gastroenterology 2005;128:1077-1080[非特許文献3])。残念ながら、エストロゲン−プロゲステロン補充療法を受けている閉経後の女性における疫学的研究では、乳癌及び心血管発作の罹患率が高いことが認められ、登録患者の健康を守るために研究を早期に終了せざるを得なかった(Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002, 288: 321-333[非特許文献4])。
エストロゲン受容体には二つのアイソフォーム、即ちアルファ(ERα)及びベータ(ERβ)が存在し、これらは別々に、種々の解剖学的部位に局在し、発現する。ERαは主に乳房、心血管系、骨、泌尿生殖器系及び中枢神経系に局在する。一方ERβは、前立腺、唾液腺、精巣、卵巣、免疫系、そして主に腸に発現する。17β−エストラジオール(エストロゲン)は両方の受容体に対する非選択的リガンドであり、ERαの存在下では増殖作用を示し、ERβの存在下では増殖抑制作用を示す(Koehler KF et al. Reflections on the discovery and significance of Estrogen Receptor b. Endocr Rev 2005, 26:465-478[非特許文献5])。従って、前記研究において認められたCRC罹患率を減少させるという薬効はERβの活性化による可能性がある。
既に前癌段階にあるポリープを切除した患者では、正常腸粘膜に比べてERβ発現が減少していることから、ERβが腺腫性ポリポーシス及びCRCに関与していることが示される(Di Leo A et al. ER-b expression in large bowel adenomas: implications in colon carcinogenesis. Dig Liver Dis 2008, C40: 260-266[非特許文献6])。重要なことに、ERβ減少は増殖亢進及び進行性細胞脱分化に関係があり、このことから、ERβサイレンシングが腫瘍進行に関わることがわかる。従って、前記結腸直腸の前癌性病変は、母集団のうちの該当する人々におけるCRC発生の初期警告となる。ERβの劇的な減少は腫瘍化のより進んだ段階においても見られる(Konstantinopoulos PA et al. Oestrogen receptor b (ERb) is abundantly expressed in normal colonic mucosa, but declines in colon adenocarcinoma paralleling the tumor's dedifferentiation. Eur J Cancer 2003, 39: 1251-1258[非特許文献7])。
C57BL/6J−APCMin/+遺伝子導入マウスを用いた、APC遺伝子の生殖細胞突然変異を起こす実験的研究から、結腸上皮細胞の腫瘍化の予防にエストロゲンが保護的役割を果たすことが立証された。特に、ウェイアントら(Weyant MJ et al. Reciprocal expression of ERα and ERβ is associated with estrogen-mediated modulation of intestinal tumorigenesis. Cancer Res 2001, 61: 2547-2551[非特許文献8])による、雌性遺伝子導入マウスを用いた研究において、卵巣切除後に腸腺腫が自然発症的に発生することが示された。卵巣切除により腸腺腫形成が77%増加したが、卵巣切除後に17-β-エストラジオールを投与すると、腸腺腫は減少した。
遺伝的原因に加えて、腸管腔内での発癌物質への曝露又は腸粘膜上皮細胞に対する潜在的遺伝毒性を有する原因物質への曝露が、FAP及び散発性腺腫性ポリポーシスの双方において、対立遺伝子の不活性化又はAPC遺伝子の体細胞突然変異を促進する非遺伝的な事象であることが知られている。これらの危険な物質は通常食餌とともに摂取されるか、或いは、特に脂肪を消化した結果又は胆汁酸の分解によって腸管腔内で生成しうる。
このため、腸粘膜の保護(遮蔽)作用を示すか、又は潜在的遺伝毒性生体異物を吸着すると考えられている繊維類に富んだ食餌はCRC予防に有用であると考えられる(Robertson DJ et al. Fat, fiber, meat and the risk of colorectal adenomas. Am J Gastroenterol 2005, 100: 2789-2795[非特許文献9])。しかしながらこれらの薬効に関して、臨床的には必ずしも確証が得られているわけではない。これは種々の実験プロトコルの質が劣ることが多いためであり、それらプロトコルにおいては、前記期待効果が可溶性及び不溶性繊維類からなる全食物繊維の摂取(量)に対して検討されるものではない。従って、特定の構造、溶解度及び消化率を有するとともにその粘度及び腸管腔内でのゲル化特性が明らかにされた繊維を、所定量食餌に添加することにより得られる期待効果は、ほとんど解明されていない。前記特徴(即ち構造、溶解度及び消化率、粘度及びゲル化特性)は全て、その繊維の特性や生物腸内での前記繊維の生理機能に大きな影響を及ぼす(Jones JR et al. Dietary reference intake:implication for fiber labeling and consumption: a summary of the International Life Sciences Institute North America Fiber workshop, June 1-2, 2004 Washington, DC. Nutr Rev 2006, 64: 31-38[非特許文献10])。
Vogelstein B et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. NEJM 1988, 319: 525-532
Lance P. Chemoprevention of colorectal cancer:some progress but a long way to go. Gastroenterology 2008, 134: 341-343
Giardiello F, Hylind L, Trimbath J et al. Oral Contraceptives and Polyp Regression in Familial Adenomatous Polyposis, Gastroenterology 2005;128:1077-1080
Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002, 288: 321-333
Koehler KF et al. Reflections on the discovery and significance of Estrogen Receptor b. Endocr Rev 2005, 26:465-478
Di Leo A et al. ER-b expression in large bowel adenomas: implications in colon carcinogenesis. Dig Liver Dis 2008, C40: 260-266
Konstantinopoulos PA et al. Oestrogen receptor b (ERb) is abundantly expressed in normal colonic mucosa, but declines in colon adenocarcinoma paralleling the tumor's dedifferentiation. Eur J Cancer 2003, 39: 1251-1258
Weyant MJ et al. Reciprocal expression of ERα and ERβ is associated with estrogen-mediated modulation of intestinal tumorigenesis. Cancer Res 2001, 61: 2547-2551
Robertson DJ et al. Fat, fiber, meat and the risk of colorectal adenomas. Am J Gastroenterol 2005, 100: 2789-2795
Jones JR et al. Dietary reference intake:implication for fiber labeling and consumption: a summary of the International Life Sciences Institute North America Fiber workshop, June 1-2, 2004 Washington, DC. Nutr Rev 2006, 64: 31-38
Seidlova-Wuttke D et al. Silymarin is a selective estrogen receptor b (ERb) agonist and has estrogenic effect in the metaphysis of the femur but no or antiestrogenic effects in the uterus of ovariectomized (ovx) rats. J Steroid Biochem Mol Biol 2003, 86: 179-188
Levy DB et al. Inactivation of both APC alleles in human and mouse tumors. Cancer Res 1994, 54: 5953-5958
Paulsen JE et al. Qualitative and quantitative relationship between dysplastic aberrant crypt foci and tumorigenesis in the Min/+ mouse colon
本発明者らは、腺腫性ポリポーシスの結腸直腸癌への進行に関与するエストロゲン受容体βに対する選択的アゴニストとして作用する薬剤を、局所的に送達することによって、上記治療上の要請が満たされ、前記薬剤の体内吸収が著しく抑制されるとともに、薬剤の腸粘膜に対する薬理学的作用を促進することを見いだした。
即ち、上記特性を有するとともにエストロゲン受容体β(ERβ)に対する選択的アゴニストである植物エストロゲンの少なくとも1種又は2種以上と、不溶性食物繊維類、即ち腸管における酵素消化を受けない繊維類、とを含有する経口投与用組成物は、大腸ポリポーシス症状及びその結腸直腸癌への進行の予防又は治療に有用な医療分野でのツールとしての要求を満たす可能性がある。
従って、本発明の目的は、第一に、エストロゲン受容体β(ERβ)に対する選択的アゴニストである植物エストロゲンの少なくとも1種又はその混合物と、非デンプン性多糖類からなる群より選ばれた不溶性・非消化性繊維の少なくとも1種又はそれらの混合物とからなる組成物を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、腸粘膜の局所療法、特に大腸ポリポーシス症状の治療、並びにその結腸直腸癌への進行の予防のための前記組成物の経口投与による使用を提供することにある。
下記の発明の詳細な説明から明らかなように、APC腫瘍抑制遺伝子の突然変異を特徴としポリープ又は腺腫として定義される結腸の前癌病変が存在する場合、前記経口投与用組成物を、ポリープの数及び大きさの低減に、並びにポリープの異形成度を減らすことによってその腫瘍化の防止に有益に用いることができる。
腸腺腫が発生した場合、結腸粘膜でのERβ発現は不十分であるか停止してしまうが、本発明の目的である前記経口投与用組成物を用いて、この場合の結腸粘膜でのERβ発現を回復させる、或いはエストロゲン受容体βとαとの発現比率を増殖抑制作用が働く方向に元に戻すことができる。
さらに、本発明の目的である前記経口投与用組成物は、少なくとも1種のエストロゲン受容体β−選択性植物エストロゲンと、少なくとも1種の不溶性食物繊維とを併用しているが、この併用により、ERβ−選択性植物エストロゲンを腺腫性ポリポーシスが優先的に局在する結腸に選択的に送達するシステムが構築され、その結果前記成分は腸粘膜上及び結腸細胞内に高い濃度で局在する。本発明の目的である前記経口組成物は、腺腫の発生及びその腺癌への進行のリスクが高い状態にある腸粘膜に局所療法を行うための、安全且つ有効な送達システムである。従って、家族性及び散発性大腸ポリポーシスに罹患し、大腸内視鏡によるスクリーニングを受けてポリープを切除した後の患者を治療して、進行型腺腫の発生を防止し、さらにこれらの病変が腺癌(別名結腸直腸癌(CRS))へと腫瘍化するのを防止するのに、前記経口組成物は有用である。
上記した従来技術に鑑み、また、エストロゲン受容体に対する非選択的アゴニストが有する可能性がある副作用を考慮して、発明の目的である経口組成物は、エストロゲン受容体β(ERβ)に対する選択的アゴニストである植物エストロゲン(フィトエストロゲン)の少なくとも1種又はその混合物を含有する。このような植物エストロゲンは、安全性と有効性が明確であり、広く用いられている。
本発明の目的に鑑み、前記植物エストロゲンは、フラボリグナン類、即ちシリマリン、シリビニン、イソシリビニン、シリジアニン、及びシリクリスチン、イソフラボンであるゲニステイン、フラボノイドであるリスベラトロール及びクメストロール、並びにそれらの混合物からなる群より選ばれることが好ましい。前記植物エストロゲン、又は前記混合物に含まれる各植物エストロゲンは、組成物中において、その精製物として存在してもよく、植物抽出物として存在してもよい。より好ましくは、前記植物エストロゲンがシリマリンである。この場合、シリマリンそのものでもよく、オオアザミのエキスとして存在してもよい。最も好ましくは、前記植物エストロゲンが、フラボリグナン類であるシリマリン、シリビニン、イソシリビニン、シリジアニン及びシリクリスチンの混合物からなるオオアザミのエキスである。
シリマリンは、オオアザミ果実から抽出されたフラボリグナン類の混合物であるが、肝臓保護剤として伝統医薬の分野で広く用いられており、その安全性及び耐容性に関する特性は実証されている。また、その選択的ERβアゴニストとしての特性は、ERαに対しては全く活性を示さないものだが、既に知られている(Seidlova-Wuttke D et al. Silymarin is a selective estrogen receptor b (ERb) agonist and has estrogenic effect in the metaphysis of the femur but no or antiestrogenic effects in the uterus of ovariectomized (ovx) rats. J Steroid Biochem Mol Biol 2003, 86: 179-188[非特許文献11])。
「シリマリン」は、フラボリグナン類、即ちシリマリン、シリビニン、イソシリビニン、シリジアニン及びシリクリスチンの、種々の濃度及び比率の混合物を含有する植物抽出物に対する一般名である。本発明の目的である組成物において、「シリマリン」は、前記抽出物を構成するフラボリグナン類の種々の濃度及び比率の混合物を意味し、特に、シリマリン含有量が70%を超え、かつシリビニンAとシリビニンBとの合計含有量が30%を超えるという分析プロフィールをもつオオアザミのエキスをいう。通常本発明の目的である組成物は、シリマリンに加えて、及び/又は、シリマリンに代えて、他の植物エストロゲンを含有してもよいが、前記他の植物エストロゲンは、ERβに対して選択的であり、且つ、エストロゲンにとって古典的な標的となる組織において顕著な増殖活性を誘発しないような抗エストロゲン活性を有するものである。このような他の植物エストロゲンは、シリマリンと同様の濃度で用いられる。
本発明の経口投与用組成物のもう一つの必須成分は、不溶性・非消化性、即ち胃腸管において酵素消化耐性である繊維である。前記不溶性繊維は、精製物又は天然抽出物の成分として存在しうる。但し、前記不溶性繊維の含有量は1%〜30%である。前記繊維は、非デンプン性多糖類としての性質を有する植物繊維類から選ばれるが、中でも、ポリフェニルプロパノイドであるリグニン(以下リグニンと称する場合がある)、セルロース、難消化性デンプン、イヌリン及び長鎖イヌリン並びにそれらの混合物からなる群より選ばれたものが好ましい。とりわけ、前記繊維はリグニンであることが好ましい。前記不溶性繊維は精製成分として存在してもよく、抽出物中の一成分として存在してもよい。後者の場合、前記不溶性繊維類は、他の栄養物質とともに混合物として存在してもよい。特に、前記繊維類は本発明の組成物に以下のようにして用いることができる:リグニンの場合はそのまま多分散体として又は小麦ふすまとして;セルロースの場合はセルロースそのもの又は大豆抽出物として;イヌリンの場合は、中でも重合度が10〜65であり平均鎖長が25の長鎖イヌリンが好ましいが、イヌリンそのもの又はアーティチョークエキス、チコリエキス又はタンポポ根エキスとして、それぞれ用いることができる。
本発明の目的である経口組成物に含まれる前記繊維類は、いずれにしろ食餌に添加される追加物として考えられるが、全食物繊維の合計摂取量には左右されない。
本発明の組成物は予想外の生物学的特性を示した。というのは、該組成物は、エストロゲン受容体β(ERβ)に対する選択的アゴニストである植物エストロゲンの少なくとも1種又はそれらの混合物と、非デンプン性多糖類としての特性を有する繊維類からなる群より選ばれた不溶性食物繊維の少なくとも1種又はそれらの混合物とを併用することを大きな特徴とするが、その有用性を証明するために行った実験検証に用いられたパラメータに対して該組成物が相乗効果を有することが判明したからである。
実際、前記不溶性食物繊維(特にリグニン)が、その理由は今のところ不明であるが、ERβタンパク質の発現を維持する活性を有することがわかった。また、前記不溶性食物繊維を植物エストロゲンであるシリマリンと併用した場合、増殖及び腫瘍の進行に関するマーカである、例えば腺腫性ポリープの大きさ及び異形成度などの指標パラメータを相乗的に抑制することがわかった。さらに、植物エストロゲンと繊維類との同じような予期せぬ相乗効果が、他の関連する生物学的パラメータでも見られた。例えば、腺腫性粘膜へのアポトーシス促進作用が、さらに興味深いことには、非腺腫性粘膜へのアポトーシス作用が、前記相乗効果によって健常腸粘膜に匹敵するレベルまで回復した。標準食を与えたAPCMin/+マウスの非腺腫性腸粘膜では増殖/アポトーシス比が不均衡になる。このことから、大腸内視鏡によるスクリーニング検査プログラムを受けポリープが発見・切除された患者においてポリープの再発が臨床的に認められ、そのような患者はCRC発生及び進行のリスクが高いと見なされることの説明がつく。APCMin/+マウスは、ヒトの臨床的関連疾患における薬剤及び/又は機能食品介入(インターベンション)の病理生物学的メカニズム解明し、その有効性を評価するために有効な実験モデルである。
上記に簡略に述べた結果は、本発明の目的である組成物の想定される用途を大いに裏付けるものである。特に、ヒト及びヒト以外の哺乳類において、本発明の経口投与用組成物は、以下の場合に腸粘膜に直接エストロゲン受容体βの発現を惹起させることができる。即ち、癌抑制遺伝子APCの突然変異により、家族性(FAP)及び散発性腺腫性ポリポーシスなどの前癌性病変が結腸粘膜に存在し、そのために前記受容体の発現が不十分であったり又は発現しなかったりする場合である。
さらに、本発明の経口組成物は、ポリープが発生した腸領域へ前記植物エストロゲンを優先的に送達する有用なシステムとなりうる。前記腸領域とは、実験マウスモデルでは小腸であり、ヒトでは結腸(大腸)であるが、前記不溶性繊維類が部分的に消化される領域である。本発明の組成物に含まれる前記不溶性繊維類、特にリグニンは、上部胃腸管において植物エストロゲンが優先的に吸収されるのを防止(シールド)する。さらに、このシールド効果によって、本発明の組成物に含まれる前記植物エストロゲンが腸粘膜及び結腸細胞と接触する時間が長くなる。この考えの証明として、発生したポリープの数及び大きさ(体積)をもとに評価を行った結果、不溶性繊維、特にリグニンは、それ自体は腸新生物(腫瘍)に対する抗力はないが、本発明の組成物において、特にリグニンと最小有効用量のシリマリンとを併用すると、ポリープの数及び大きさの減少が最大となった。この減少は、最大有効用量のシリマリンを標準食に添加した場合の減少に匹敵するものであった。
従って本発明の組成物は、ポリープの数及び大きさを減少させ、また、ポリープが進行型腺腫或いは腺癌へ進行するのを防止する目的で、大腸腺腫患者の治療において医薬品又は機能食品として有効に用いることができる。そのような大腸腺腫患者は大腸内視鏡検査によって診断される。本発明の組成物はまた、大腸内視鏡によるスクリーニング検査プログラムを受けてポリープを切除した患者において、大腸内視鏡による定期的スクリーニングのはざまの期間に、新たなポリープが発生するのを防止又は減少させ、ポリープが進行型腺腫或いは腺癌へ進行するのを防止するために用いることができる。本発明の経口投与用組成物は、液状であっても固形であってもよい。前記植物エストロゲン及びそれらの混合物の該組成物中の含有量は、用いた植物エストロゲンの種類及びその形態(即ち、精製物であるか抽出物であるか)にかかわらず、0.1%〜10重量%、さらに好ましくは0.5%〜5%、最も好ましくは1%〜2%である。例えば、前記植物エストロゲンがシリマリンである場合、該固形及び液状経口組成物中のシリマリン含有量は、用いた抽出物の種類にかかわらず、好ましくは0.1%〜10重量%、さらに好ましくは0.5%〜5%、最も好ましくは1%〜2%である。
植物エストロゲンとしてゲニステインを用いる場合、前記本発明の固形及び液状組成物中のゲニステインの含有量は、用いた抽出物の種類にかかわらず、好ましくは0.1%〜10重量%、さらに好ましくは0.5%〜5%、最も好ましくは1%〜2%である。
同様に、クメストロールの場合、前記本発明の目的である固形及び液状組成物中の含有量は、用いた抽出物の種類にかかわらず、好ましくは0.1%〜10重量%、さらに好ましくは0.5%〜5%、最も好ましくは1%〜2%である。
植物エストロゲン混合物の場合、前記本発明の目的である固形及び液状組成物中の含有量は、用いた抽出物の種類にかかわらず、好ましくは0.1%〜10重量%、さらに好ましくは0.5%〜5%、最も好ましくは1%〜2%である。
前記不溶性繊維成分に関しては、本発明の固形組成物中の非消化性食物繊維の含有量は、用いた抽出物の種類(即ち、精製物であるか抽出物そのものか)にかかわらず、好ましくは1%〜30重量%、さらに好ましくは5%〜25%、最も好ましくは10%〜20%である。
液状組成物の場合、非消化性及び不溶性食物繊維の含有量は、用いた抽出物の種類(即ち、精製物であるか抽出物そのものか)にかかわらず、好ましくは1%〜20%、さらに好ましくは2%〜15%、最も好ましくは5%〜10%である。
前記組成物が固形剤である場合、散剤、発泡散剤又は咀嚼錠剤の剤形であってもよい。散剤の剤形としては、多数回使用パッケージ(ボトル、キャニスター、広口びん)及び一回量(小袋)パッケージが挙げられる。前記組成物が液剤である場合、シロップ剤、水剤、懸濁剤又は水性分散液剤の剤形であってもよい。これらの剤形において、前記組成物は、経口投与に適し、且つ薬剤学的又は食品添加用として許容される添加物、例えば賦形剤、希釈剤、防腐剤、香料、発泡剤、pH調節剤などを、選択した剤形に応じてさらに含有してもよい。
本発明の組成物は、例えば乳酸桿菌及び/又はビフィズス菌などのプロバイオティクス(腸内有益菌)を、生菌であっても間欠滅菌処理したものであってもよいが、さらに含有してもよい。前記プロバイオティクスは、腸内細菌叢の正常化や前記繊維の腸内発酵を促す目的で添加する。これらのプロバイオティクスは、この解剖学的領域(腸)における健常微小環境の形成に貢献するという効果を有することが知られている。プロバイオティクスは、腸内生理を維持すること又は均衡をとること、及び前記非消化性及び不溶性繊維の代謝を促すことを目的に補助剤として添加する。
本発明の組成物を実施例1〜10に示す。実施例1〜7は固形剤に関し、また実施例8〜10は液剤に関する。特記しない限り、実施例における組成物を構成する成分の割合は、最終製品の重量に対する各成分の重量%を示す。下記実施例は、本発明の態様をさらに詳細に説明し実証するものである。但し、これらの実施例は専ら本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定しようとするものではない。本発明の趣旨の範囲から逸脱しない限り、本発明に変更を加えることが可能である。
固形剤
実施例1:発泡散剤
実施例1:発泡散剤
実施例2:発泡散剤
実施例3:発泡散剤
実施例4:水分散性散剤
実施例5:発泡散剤
実施例6:発泡散剤
実施例7:水分散性散剤
液剤
実施例8:シロップ剤
実施例8:シロップ剤
実施例9:シロップ剤
実施例10:シロップ剤
実験的実施例
C57BL/6J−APCMin/+遺伝子導入マウスは、FAPの動物モデルとして優れている。というのは、その変異APC遺伝子がヒト変異APC遺伝子と相同だからである。CRC中最も普遍的な「散発性CRC」においても、全体の85%でAPC腫瘍抑制遺伝子の体細胞突然変異が見られる。従って、前記APC変異遺伝子導入動物モデルは、大腸のFAP及び散発性腺腫性ポリポーシスを特徴づける病原性メカニズムの研究に最も重要であると認識されている。また、前記APC変異遺伝子導入動物モデルは、腺腫の発生の抑制及びそのCRCへの進行の防止を目的とした栄養学的及び薬理学的インターベンションを設定するのに有効な動物モデルと考えられている(Levy DB et al. Inactivation of both APC alleles in human and mouse tumors. Cancer Res 1994, 54: 5953-5958[非特許文献12]; Paulsen JE et al. Qualitative and quantitative relationship between dysplastic aberrant crypt foci and tumorigenesis in the Min/+ mouse colon[非特許文献13])。このため、本発明者らは、前記C57BL/6J−APCMin/+遺伝子導入マウスモデルを、本発明の目的である経口剤の設定及びその安全性及び有効性の評価のために用いた。不溶性・非消化性繊維の分化における特性を明らかにするために、可溶性及び不溶性の繊維類を種々の割合で含有するシリマリン添加食餌をC57BL/6J−APCMin/+遺伝子導入マウスに経口的に与えた。以下その実験における効果を示すデータについて説明する。
C57BL/6J−APCMin/+遺伝子導入マウスは、FAPの動物モデルとして優れている。というのは、その変異APC遺伝子がヒト変異APC遺伝子と相同だからである。CRC中最も普遍的な「散発性CRC」においても、全体の85%でAPC腫瘍抑制遺伝子の体細胞突然変異が見られる。従って、前記APC変異遺伝子導入動物モデルは、大腸のFAP及び散発性腺腫性ポリポーシスを特徴づける病原性メカニズムの研究に最も重要であると認識されている。また、前記APC変異遺伝子導入動物モデルは、腺腫の発生の抑制及びそのCRCへの進行の防止を目的とした栄養学的及び薬理学的インターベンションを設定するのに有効な動物モデルと考えられている(Levy DB et al. Inactivation of both APC alleles in human and mouse tumors. Cancer Res 1994, 54: 5953-5958[非特許文献12]; Paulsen JE et al. Qualitative and quantitative relationship between dysplastic aberrant crypt foci and tumorigenesis in the Min/+ mouse colon[非特許文献13])。このため、本発明者らは、前記C57BL/6J−APCMin/+遺伝子導入マウスモデルを、本発明の目的である経口剤の設定及びその安全性及び有効性の評価のために用いた。不溶性・非消化性繊維の分化における特性を明らかにするために、可溶性及び不溶性の繊維類を種々の割合で含有するシリマリン添加食餌をC57BL/6J−APCMin/+遺伝子導入マウスに経口的に与えた。以下その実験における効果を示すデータについて説明する。
実験には、高脂肪食を模した下記の3種類の食餌を供した:
5K20規定飼料[ムセドラ社(Mucedola Srl)、イタリア国セッティモ・ミラネーゼ(MI)]、可溶性及び不溶性繊維類からなる繊維を全量で4.50%含有;
精製飼料、リグニンからなる不溶性繊維を6.24%含有;
精製飼料、インドオオバコ種皮末からなる可溶性繊維を6.24%含有。
5K20規定飼料[ムセドラ社(Mucedola Srl)、イタリア国セッティモ・ミラネーゼ(MI)]、可溶性及び不溶性繊維類からなる繊維を全量で4.50%含有;
精製飼料、リグニンからなる不溶性繊維を6.24%含有;
精製飼料、インドオオバコ種皮末からなる可溶性繊維を6.24%含有。
各食餌にシリマリンを200mg/kgまでの量で添加した。前記食餌を5〜6週齡の雄性C57BL/6J−APCMin/+遺伝子導入マウス114匹に10週間経口投与した。これらのマウスはAPC遺伝子の突然変異を有しており、大腸腺腫性ポリポーシスを発症する傾向がある。本研究の目的は、ヒトの病的状態に相当すると認められる動物モデルにおいて、本発明の組成物がポリープの発生を有意に減少させ、またポリープが(腫瘍化のマーカである)重度に異形成な腺腫症へと進行することを有意に防止する効果を有することを確認するためである。統計的分析は、一元配置分散分析及びt-検定によって行い、p<0.05を統計的に有意とした。
表11に示すように前記マウスを14群に分けた。各経口投与は10週間継続した。この投与計画は、シリマリンの増量を伴う場合及び伴わない場合における、繊維の種類によって効果がどう異なるかを明らかにする意図で行った。 標準食(5K20、ムセドラ社)を与えるとともに17β−エストラジオール(エストロゲン)1.5mgを含有する植込錠を皮下移植した遺伝子導入マウスの群を陽性対照として用いた。
異なる群のマウス間で一日当たりの食餌摂取量(約3±0.1g/日)に有意な差は見られなかった。処置期間中の死亡率は、標準食又は本願の組成物を添加した食餌を与えた群では低かったが(7.1%)、インドオオバコ種皮末を添加した食餌を与えた群では非常に高かった(>50%)。
表12に、それぞれの食餌群のマウスの屠殺時体重の平均値及び標準偏差を示す。実験開始時のマウスの平均体重は19±1.2gであった。
インドオオバコ種皮末である可溶性繊維を含有する食餌を与えた動物群では死亡率が高く、またポリープ数の減少は認められなかった。これとは異なり、シリマリンとリグニンとを併用した本発明の組成物の一つは、C57BL/6J−APCMin/+遺伝子導入マウスモデルにおいて、安全性及び良好な耐容性を示し、また、腺腫性ポリープの数、大きさ及び異形成度を抑制する効果が高いことがわかった。さらに、不溶性食物繊維(この場合はリグニン)がERβタンパク質の発現を維持する活性があること、及び前記不溶性食物繊維は、シリマリンと併用した場合、増殖及び腫瘍の進行に関するマーカである指標パラメータ、例えば腺腫性ポリープの大きさ(体積)及び異形成度など、を相乗的に有意に抑制することがわかった。
10週間の処置後、マウスにブロモデオキシウリジン(BrdU)0.75mg(30mg/kg相当)を腹腔内注射し、腸粘膜の細胞が絨毛軸に沿って(底部腺窩から管腔頂点まで)遊走することを確認した。このパラメータによって、腸粘膜の正常な細胞剥離機能を検証できる。この細胞剥離機能によって健常な生活細胞からなる腸粘膜が保たれる。
上記目的のため、注射から24、48及び72時間後にマウスを屠殺した。屠殺した各マウスから小腸及び大腸を取り出した。小腸は、近位部、中央部、及び遠位部の3つの部位に分けた。近位小腸管はさらに2つの部分に分けて、それぞれ擦過標本を作った。2つの擦過標本のうち一方は、RNAlater(登録商標)に浸漬し、-20°Cで保存した。他方は液体窒素中で保存した。2つの標本はそれぞれリアルタイムPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)及びウエスタンブロットに用いた。中央部及び遠位部の小腸管は、大腸とともに、組織学的分析に供した。3時間ホルマリンにより前固定した後、被検腸管試料をSTM1立体顕微鏡で3倍の倍率で観察した。2名の観察者により盲検方式でポリープの数と大きさを測定した。
表13に種々の食餌を与えたマウスにおけるポリープ数の平均値及び標準偏差(SD)を示す。シリマリンを200ppm添加した標準食を与えた場合、ポリープ数が有意に減少し(p=0.005)、その減少度合いは、エストラジオールを皮下投与した対照群の遺伝子導入マウスにおける減少に匹敵するものであった。リグニン単独投与はこのパラメータに対して効果が認められなかったが、(本発明の目的である)リグニンとシリマリンとを併用すると、シリマシン用量50ppmでポリープ数が有意に減少した。このシリマシン用量は、標準食の場合にポリープ数の同程度の減少をもたらすのに必要なシリマリン用量(200ppm)の四分の一であった。
表14に、200ppmシリマリンを添加した標準食、又は200ppmシリマリンと非デンプン性多糖類繊維(リグニン)とを含有する組成物を添加した標準食をC57BL/6Jマウス(n=6)に7日間与えた後の、十二指腸管及び回腸におけるシリマリン含有量(HPLCで測定した組織中のシリビニン量換算、単位μg/g)を示す。シリマリンは十二指腸で優先的に吸収されることが知られている。シリマリンと不溶性繊維とを併用することによって、前記植物エストロゲンが回腸領域に選択的に輸送された。遺伝子導入マウスにおいては前記回腸領域にポリープが発生する場合が多い。さらに、このような状態はヒト結腸における腺腫性ポリポーシスの発生状態によく似ている。従って、本発明の目的である組成物は腺腫が発生した領域の局所療法のための有効なシステムとなりうる。
表15に腸ポリープ体積の平均値及び標準偏差(SD)を示す。ポリープが球形であると仮定して、その直径を測定して体積を計算し、立方ミリメートル(mm3)で表した。驚くべきことに、リグニン単独でもポリープ体積を減少させることができる(p=0.0001)。リグニンとシリマリンとを併用すると、ポリープ体積を有意に減少させることができる(p=0.0001)。また、前記2成分を併用した場合の効果は相乗的である。このことは、同じ効果を得るために必要な植物エストロゲンの用量は、併用の場合の方が単独投与よりも低いことから示唆される。注目すべきことに、エストラジオールがこのパラメータには効果がないことがわかった。これによりERβに対する選択性アゴニストである植物エストロゲンを含有する本発明の組成物がこのパラメータに有効であることが示された。
異なる処置群に属する全てのマウスの腸切片から無作為に選んだ組織標本(プレパラート)を、病理学者が盲検方式で観察し、腺腫形成の異形成度を低度、中度又は重度に分けて評価した。エストラジオール投与したマウスのうち70%に、重度異形成を伴うポリープが認められた。これに対して、200ppmシリマリン添加標準食を与えたマウスでは21.4%に;リグニン添加食を与えたマウスでは30%に;リグニン及び50ppmシリマリン添加食を与えたマウスでは20%に重度異形成を伴うポリープが認められた。
表16に、前記実験群におけるHLC(highest labeled cell;最高位標識細胞)に関する結果を示す。このデータから、細胞遊走率及びそれに伴う腸細胞の腸管腔における剥離率は、リグニン及びシリマリン(低用量においても)投与群において有意に増加することがわかる。
シリマリンとリグニンとを併用した場合、その作用のメカニズムとして、腸粘膜におけるERβ発現を増強することが初めて明らかになった。リアルタイムPCRの結果を図1に示す。ERβ及びERα−メッセンジャーRNAの発現量を、本研究の実験条件下では変性しない構造タンパク質であるβアクチンを基準として、18SrRNAの吸光度(optical density)に対する各受容体のメッセンジャーRNAの吸光度の比率の平均値で表した。
その結果、シリマリン200ppm添加群では、標準食群と比較して、ERβ−mRNAの有意な増加が認められた(p=0.03)。驚くべきことに、不溶性繊維添加群においてERα−mRNAが有意に減少し(p=0.04);シリマリン−リグニン併用組成物添加群においては、この減少がより顕著であった(p=0.04)。これらの知見は本発明者らによって初めて明らかにされたものである。(ERβ及びERαの双方に作用する)エストロゲンの皮下投与群との比較から、シリマリンがERβに対する選択的リガンドであることが確認された。また、シリマリン及びリグニンを併用すると、シリマリンが低用量であっても、図2及び表13〜16に示すように、前記2種のエストロゲン受容体間の比率が増殖抑制作用を示す方向に回復することがわかった。なお、驚くべきことに、リグニンは、増殖活性を示すことが知られているERαの発現を低減する作用を有する。
図3に、前記エストロゲン受容体の腸における発現量を、ウエスタンブロット法により測定したERβ及びERαタンパク質間の比率として示す。標準食のみを与えたマウス群と比較して、他の実験群でERαタンパク質に対するERβタンパク質の増加が認められた。この増加は、17β−エストラジオール皮下投与群でより顕著であり、前記エストロゲンが保護的役割を有するという仮説が実証された。また、この増加はシリマリン投与群でも認められ、シリマリンがERβに対して選択的な植物エストロゲンとして作用することがわかった。さらに、驚くべきことに、この増加はリグニン投与群及びリグニン+シリマリン併用群の双方で認められた。前記併用群においてはシリマリンが低用量であっても増加が認められた。
さらに実験を行いデータを集めて、下記事項を証明した。即ちA)APC遺伝子が変異していない同系の野生型(WT)C57BL/6J腸粘膜(正常及び健常と見做される)と比較して、APCMin/+マウスでは非腺腫性粘膜においても増殖及びアポトーシス活性が変化していることが明らかになった、但し両方のマウス群には標準食を与えてある。また、B)本発明の目的である経口組成物が、APCMin/+マウスにおいて、ERβ発現や増殖及びアポトーシス活性を、標準食を与えたWTマウスの正常粘膜におけるものに匹敵するレベルまで回復させる能力があることが明らかになった。これらのことから、前記経口組成物は、新たなポリープ発生(再発)のリスクが高いとされる予めポリープ切除を受けた患者における大腸内視鏡によるスクリーニング検査プログラムへの有用な補助として用いることができることがわかった。図4(A、B)に、標準食を与えたWT及び対照群のAPCMin/+マウス又は種々の食餌を与えたAPCMin/+マウスのERβ−及びERα−mRNA間の比率、並びに非腺腫性粘膜における前記2種の受容体のタンパク質としての発現量を示す。図5(A〜D)から、i)標準食を与えたAPCMin/+マウスの非腺腫性粘膜は、標準食を与えたWTマウスと比較して、細胞増殖に対するアポトーシス促進的(pro-apoptotic)抑制作用を失っていることがわかる。これは、TUNELアッセイにおける陽性細胞数の減少や開裂活性化カスパーゼ3タンパク質発現などの、アポトーシスマーカを用いて検出されたものである。また、ii)本発明の目的である経口組成物は、特にシリマリン及びリグニンを併用した場合、細胞増殖に対するアポトーシス性抑制をWTマウスの正常・健常腸粘膜におけるものにほぼ匹敵するレベルにまで回復させることがわかる。
Claims (19)
- エストロゲン受容体βに対する選択的アゴニストである植物エストロゲンの少なくとも一種又はその混合物と、非デンプン性多糖類からなる群より選ばれる不溶性・非消化性繊維類の少なくとも一種又はその混合物とを含んでなる経口投与用組成物。
- 前記植物エストロゲンが、精製物又は抽出物であって、シリマリン、シリビニン、イソシリビニン、シリジアニン、シリクリスチン、ゲニステイン、リスベラトロール、クメストロール及びそれらの混合物からなる群より選ばれる請求項1に記載の組成物。
- 前記植物エストロゲンが、オオアザミの抽出物であって、シリマリン、シリビニン、イソシリビニン、シリジアニン、及びシリクリスチンの混合物からなるシリマリンである請求項1に記載の組成物。
- 前記不溶性・非消化性繊維類が、精製物又は抽出物であって、リグニン、セルロース、難消化性デンプン、イヌリン、長鎖イヌリン及びそれらの混合物からなる群より選ばれる請求項1に記載の組成物。
- 前記植物エストロゲンの含有量が、該組成物全重量に対して0.1〜10%の範囲である請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記植物エストロゲンの含有量が、該組成物全重量に対して0.5〜5%の範囲である請求項5に記載の組成物。
- 前記植物エストロゲンの含有量が、該組成物全重量に対して1〜2%の範囲である請求項5に記載の組成物。
- 前記不溶性・非消化性繊維類の含有量が、該組成物全重量に対して1〜30%の範囲である請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記繊維類を5〜25%の範囲で含有する固形剤である請求項8に記載の組成物。
- 前記繊維類を10〜20%の範囲で含有する固形剤である請求項8に記載の組成物。
- 前記繊維類を2〜15%の範囲で含有する液剤である請求項8に記載の組成物。
- 前記繊維類を5〜10%の範囲で含有する液剤である請求項8に記載の組成物。
- 生菌又は間欠滅菌(チンダル滅菌)処理したプロバイオティクス(腸内有益菌)をさらに含有する、先行する請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 散剤、発泡散剤、咀嚼錠剤及び錠剤からなる群より選ばれる固形剤に適するとともに製薬学的に許容される賦形剤及び/又は希釈剤をさらに含有する、先行する請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 散剤、発泡散剤、咀嚼錠剤及び錠剤からなる群より選ばれる固形剤に適するとともに食品用として許容される賦形剤及び/又は希釈剤をさらに含有する、先行する請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- シロップ剤、水剤、懸濁剤及び水性分散液剤からなる群より選ばれる液剤に適するとともに製薬学的に許容される賦形剤及び/又は希釈剤をさらに含有する、先行する請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- シロップ剤、水剤、懸濁剤及び水性分散液剤からなる群より選ばれる液剤に適するとともに食品用として許容される賦形剤及び/又は希釈剤をさらに含有する、先行する請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 腸粘膜の予防的又は治療的局所療法に用いられる、先行する請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 腺腫性ポリポーシスの予防及び/又は治療並びにその腺腫及び腺癌への進行の予防及び/又は治療に用いられる、先行する請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2018517677A (ja) * | 2015-04-23 | 2018-07-05 | カレイド・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | グリカン治療剤及び治療方法 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR101166798B1 (ko) * | 2011-12-19 | 2012-07-26 | 김대현 | 락토바실러스 애시도필러스 엘비의 사균을 포함하는 알레르기 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물 |
ITMI20122270A1 (it) * | 2012-12-31 | 2014-07-01 | Giovanni Mogna | Terapia di supporto ai trattamenti di chemioterapia per i tumori, per la sindrome da immunodeficienza acquisita e per le leucemie. |
US20150098978A1 (en) * | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Altria Client Services Inc. | Dissolvable-chewable tablet |
CN107001528A (zh) | 2014-07-09 | 2017-08-01 | 米德瑞(美国)有限公司 | 低聚糖组合物及其制备方法 |
CA2975095A1 (en) | 2015-01-26 | 2016-08-04 | Cadena Bio, Inc. | Oligosaccharide compositions for use as animal feed and methods of producing thereof |
EP3329787B1 (en) * | 2015-10-19 | 2020-02-05 | Famenity Co., Ltd. | Functional composition for improvement and prevention of estrogen deficiency in menopausal women |
CN106822217B (zh) * | 2017-02-20 | 2020-05-05 | 天津医科大学总医院 | 蔓越莓冻干粉在制备防治家族性腺瘤性息肉病药物中的应用 |
GB201708932D0 (en) * | 2017-06-05 | 2017-07-19 | Probi Ab | Microbial compositions |
WO2020161522A1 (en) * | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Thd S.P.A. | Fiber-based composition |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP3497362B2 (ja) * | 1997-11-12 | 2004-02-16 | 株式会社朝日商事 | 発癌抑制薬 |
US6359017B1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-03-19 | Geza Bruckner | Dietary compositions and methods |
WO2001021165A1 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Rutgers, The State University | Resveratrol analogs for prevention of disease |
AU2002366638A1 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-23 | Scolr Pharma, Inc. | Isoflavone composition for oral delivery |
US7238373B2 (en) * | 2003-04-04 | 2007-07-03 | Nutritox Llc | Nutritional supplement |
CZ20033042A3 (cs) | 2003-11-10 | 2005-06-15 | Naturprodukt Cz Spol. S R. O. | Potravinový doplněk na bázi silymarinu |
US20050238654A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Yoshinori Takeda | Compositions and methods for weight loss |
KR100592717B1 (ko) * | 2004-11-20 | 2006-06-26 | 주식회사 알엔에이 | 간 손상 보호 및 예방에 유용한 활성을 갖는 조성물 |
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2013
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Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
JPN6013023397; Journal of Toxicologic Pathology 第20巻,第4号, 2007, p.215-235 * |
JPN6013023400; International Journal of Cancer Vol.101, No.5, 2002, p.461-468 * |
JPN6013023405; 衛生化学 第33巻,第3号, 1987, p.185-190 * |
JPN6013023407; 東京慈恵会医科大学雑誌 第98巻,第6号, 1983, p.867-882 * |
JPN6013023410; 癌の臨床 第49巻,第3号, 2003, p.169-177 * |
JPN7013001823; Carcinogenesis Vol.21, No.8, 2000, p.1619-1622 * |
JPN7013001824; Carcinogenesis Vol.26, No.3, 2005, p.587-595 * |
JPN7013001827; Carcinogenesis Vol.18, No.7, 1997, p.1371-1374 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018517677A (ja) * | 2015-04-23 | 2018-07-05 | カレイド・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | グリカン治療剤及び治療方法 |
JP2021001208A (ja) * | 2015-04-23 | 2021-01-07 | カレイド・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | グリカン治療剤及び治療方法 |
US10894057B2 (en) | 2015-04-23 | 2021-01-19 | Kaleido Biosciences, Inc. | Glycan therapeutic compositions and related methods thereof |
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