JP2016524622A - 前立腺問題を克服するための処置としてのクルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物 - Google Patents
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Abstract
Description
以下の表は本発明に含まれ、その一部を構成し、本発明の1態様または幾つかの態様を説明する。以下の表は本発明により教示される原理を説明するために用いられる。
本発明は、クルクマ・マンガ Val. et. Zipp.を抽出して、前立腺腫脹の処置に有用な抽出物を得る方法を教示する。クルクマ・マンガ Val. et. Zipp.は、通常は低地から海抜1000mの高地まで栽培されている(Gusmaini et. al., 2004)。本発明による抗前立腺肥大剤としての目的をもつ植物は、8〜12か月目で収穫され、その時点で土壌より上の部分の植物は黄変および乾燥し始めていた。
9.1kgの原料を3〜7mmの長さに切断し、秤量し、抽出器に入れ、メタノールを(1:9)b/vの比率で添加し、次いでマセレーションを180分間実施する。上記の比率でのメタノール溶媒の添加およびマセレーション時間は、期待する生物活性をもつ生物活性成分(単数または複数)のすべてを抽出液中へ最適状態で抽出できることを保証するためのものである。その後、ミセルが得られるまで生成物を濾過し、続いて温度60℃および圧力337mbarにおける蒸発プロセスにより、褐色で芳香臭をもつ濃厚な濃縮物が得られるまでミセルを濃縮する。乾燥抽出素材を得るために、次いでフィラーを濃縮物に添加し、60℃のオーブンを用いて48時間乾燥させる。続いて、乾燥抽出物をミリングする。本発明の抽出プロセスにより得られるメタノール抽出物の収率は約±7%である。
60kgの原料を3〜7mmの長さに切断し、秤量し、抽出器に入れ、70%エタノールを(1:8)w/vの比率で添加する。続いて、マセレーションプロセスを30分間、パーコレーションを90分間、温度50℃で実施する。ミセルが得られるまで生成物を濾過し、続いて温度60℃および圧力866.593mbarにおける蒸発プロセスにより、黄褐色の液体であって芳香臭をもつ抽出液濃縮物が形成されるまで濃縮する。フィラーを抽出液濃縮物に添加する。フィラーを含む抽出液濃縮物を、次いで60℃のオーブンを用いて46時間乾燥させる。本発明の抽出プロセスにより得られるエタノール抽出物の収率は約±4%である。
方法
細胞培養およびクルクマ・マンガ Val. et. Zipp.の処理投与
本発明に用いた前立腺細胞は、ヒト前立腺癌細胞(PC3)である。さらに、ヒト肺癌(A549)細胞も、細胞生存性の追加支持データとして用いた。血清含有培地を用い、37℃の温度および5%濃度のCO2のインキュベーター内で、フラスコの表面の80%が細胞で覆われるまで細胞を培養した。さらに、血清を含まない培地を用いて細胞を96ウェルプレートへ移し、同じ条件で24時間インキュベートした。25μg/mlから200μg/mlまでの範囲の濃度をもつクルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物の形での処理を細胞に施し、さらに同様な条件で24時間、再インキュベートした。これらの細胞培養方法は、酵素5−アルファ−レダクターゼ−1およびアンドロゲン受容体の形成に対するクルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物の阻害活性に関するすべての試験ならびにマイクロアレイ分析に適用できた。
MTT試験を製造業者からの指示に従って用いて、細胞生存性を判定した。PC3細胞の標準曲線を用いてMTT試験の結果を換算し、こうして生細胞数および死細胞数が得られた。次いでそれらの数値を用い、Biostat統計ソフトウェアを用いてIC50(全集団のうち50%の細胞死を誘発するのに必要な試料の濃度を示すことができる数値)を決定した。
クルクマ・マンガ Val. et. Zipp.で処理した後、FACS機器による分析の前に細胞を固定した。細胞固定は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いる細胞洗浄プロセスおよび処理媒体中に含まれる材料の沈殿により実施された。細胞および沈殿した材料を70%エタノール70%中、4℃の温度で24時間インキュベートした。さらに、ヨウ化プロピジウムを用いて細胞を染色し、FACS BD機器を用いて分析した。
MTT試験の結果は、抽出物の濃度が増大するのに伴なって細胞数が減少することを示した(図2)。クルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物について得られたPC3細胞に対するIC50の数値は、92.60〜127.45μg/mlであった。細胞増殖阻害能はA549細胞においてもみられ、39.07〜42.59μg/mlのIC50が得られた(図3)。FACS実験の結果は、クルクマ・マンガ Val. et. Zipp.の抽出物で処理した後に対照と比較して細胞周期の変化があったことを示した(図4)。投与したクルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物の濃度が増大するのに伴なって、G0周期のパーセントが増大し、一方でG、SおよびG2/Mの周期は短縮した。
MTT試験の結果は、クルクマ・マンガ Val. et. Zipp.がPC3細胞増殖を阻害する能力をもつことを示した。この能力は、投与したクルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物の濃度が増大するのに伴なってPC3細胞数が減少することから分かる。減少は50μg/mlの濃度から起き始めて200μg/mlまで続き、IC50は約92.60〜127.45μg/mlであった。細胞増殖阻害プロセスはA549細胞においてもみられた。その阻害は25μg/mlの濃度で開始し、75μg/mlの濃度まで減少し続け、42.59μg/mlまでIC50は約39.07であった。得られたデータによれば、クルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物をPC3細胞増殖の阻害剤として、またA549細胞増殖の阻害剤として使用できることが分かる。
MTT試験およびFACSにおいて得られた結果によれば、クルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物は前立腺癌細胞増殖を阻害する能力およびPC3細胞死を誘発する能力をもつと結論できる。それは、投与したクルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物の濃度が増大するのに伴なって細胞数が減少することから分かる。
方法
RNA単離およびリアルタイムPCR(qPCR)
TRIzol試薬を用いて24時間処理した後、細胞から総RNAを単離した。単離はTRIzol製造業者からの指示に従って実施された。さらに、Nano Dropツールを用いて単離結果に基づき総RNAの濃度を計算した。
クルクマ・マンガ Val. et. Zipp.の抽出物で処理した24時間後に総タンパク質を単離した。単離は細胞溶解用緩衝液およびTRIzol法を用いて実施された。総タンパク質単離の結果をさらにローリー(Lowry)法を用いて計算した。得られたタンパク質を、その後、5−アルファ−レダクターゼおよびDHTに対するウェスタンブロットならびにAlpha Diagnostic InternationalのElisaキットを用いるDHT試験の試料として用いた。準ウェスタンブロットの分析プロセスを、5−アルファ−レダクターゼ−1およびDHTに対して特異的な抗体を用いる一般法に従って実施した。ウェスタンブロットの検出は、HRPコンジュゲートした(西洋わさびペルオキシダーゼ)二次抗体およびルミノールによる染色を用いて実施された。製造業者が提供するプロトコルに従ってElisaキットを用いて定量分析を実施した。本発明に用いたPC3細胞を、過剰の、すなわち8.8μg/mlのテストステロンで処理し、150μg/mlのクルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物および2μg/mlのフィナステリド(finasteride)で別グループにおいて処理した。本発明において、フィナステリド処理グループは陽性対照であった。
qPCR結果は、5−アルファ−レダクターゼ−1遺伝子発現、アンドロゲン受容体遺伝子、およびPI3キナーゼ遺伝子の低減を示した(図5、6、および7)。この低減は濃度50μg/mlで開始し、濃度150μg/mlまで低減し続けた。ウェスタンブロット結果は、クルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物の投与が5−アルファ−レダクターゼ−1のタンパク質発現低下を引き起こし(図8)、結果的にDHTレベルも低下した(図9)ことを示した。
5−アルファ−レダクターゼは、アンドロゲンであるテストステロンをDHTに変換する際に役割を果たす酵素である。アンドロゲンの機能の1つは、前立腺癌細胞の分裂にある。5−アルファ−レダクターゼは2種類のアイソザイムをもつ:1型および2型。これら2種類のアイソザイムは、最適pHおよびコーディング遺伝子が異なる。遺伝子発現のレベルも異なる。1型および2型はBPH状態では正常より多く発現し、一方、前立腺癌状態では1型のみが正常より多く発現する(Smith et al. 1998: 1361; Soderstrom et al. 2001: 855; Schmidt et al. 2004: 944)。BPHおよび前立腺癌が本発明の範囲内の疾患であるので、5−アルファ−レダクターゼ−1のみをパラメーターとして用いた。
5−アルファ−レダクターゼ−1およびアンドロゲン受容体の遺伝子発現低下は、クルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物が前立腺癌細胞の増殖を阻害することによりBPHまたは前立腺癌を処置できることを示した。5−アルファ−レダクターゼ−1遺伝子発現の低下は、前立腺癌細胞が前立腺癌細胞増殖の調節を活性化するのに必要なDHTの濃度を低下させることにより、前立腺癌細胞の増殖を阻害するであろう。アンドロゲン受容体の発現低下は、前立腺癌細胞増殖プロセスの活性化帯域を低減することにより、前立腺癌細胞の増殖を阻害した。DHTの濃度を低下させる作用をもつそれら2種類の遺伝子の発現低下は、前立腺癌細胞増殖の調節を阻害した。
方法
RNA単離およびマイクロアレイ分析
TRIzol試薬を用いて24時間処理した後、細胞から総RNAを単離した。単離はTRIzol製造業者からの指示に従って実施された。さらに、分光光度計(Bio Spec Mini,島津)を用いて総RNAの濃度を計算し、一方、品質面を測定するためにAgilent Bio Analyzerを用いた。続いてこのRNAをAffymetrix and Nu Genが推奨するプロトコルに従って処理した。要約すると、合計100ngの総RNAを逆転写してcDNAハイブリッドを調製し、それを一端にユニークDNA/RNAヘテロ二本鎖をもつ二本鎖cDNAの調製のための鋳型として用いる。その後、一本鎖アンチセンスDNAを生成するSingle Primer Isothermal Amplification(SPIA)で増殖プロセスを実施した。SPIA修飾から得られたcDNAをフラグメント化し、ビオチンで標識し、Affymetrix Human Gene 1.0 STアレイ内へ、18時間、温度45℃および60rpmの回転でハイブリダイズした。続いてアレイを洗浄し、FS 450_0007プロセスに従って染色し、Affymetrix 3000 76スキャナーを用いてスキャンした。得られたデータをPartek(登録商標)Express(商標)により分析し、こうして遺伝子発現の変化が分かった。遺伝子発現の変化を最高から最低までソーティングし、50の最高遺伝子および最低遺伝子を採取した。続いて、遺伝子と経路の相関性を見出すために、それらの遺伝子をソーティング、選択および分析した。遺伝子のソーティング、選択および分析は、Reactome(www.reactome.com)を用いて実施された。
マイクロアレイ結果は、前立腺増殖に関係する遺伝子である5−アルファ−レダクターゼ−1または2およびアンドロゲン受容体などの遺伝子の発現が低下倍率をもつことを示した(表1)。
マイクロアレイ結果は、前立腺癌細胞増殖がDHT阻害経路によって阻害されたという指示を確実なものにした。マイクロアレイ結果によれば、5−アルファ−レダクターゼ−2(5−アルファ−レダクターゼ−1のアイソザイム)およびアンドロゲン受容体をコードする遺伝子の発現が低下した。マイクロアレイ結果は、PI3キナーゼおよびAktの遺伝子発現の低下のため前立腺癌細胞増殖がPI3キナーゼおよびAkt阻害経路によって阻害されたという指示も確実なものにした。さらに、やはりPI3/Akt経路に関係するMAPK経路の遺伝子発現も低下した。
生物学的酸化に関係する遺伝子に対するVal. et. Zipp.抽出物。一方、ダウンレギュレートされた50の遺伝子に基づけば、発現変化を生じた遺伝子の大部分は類似の経路にあった。細胞周期、糖尿病、コレステロール、ならびに脂質およびリポタンパク質の代謝と関連する遺伝子において、幾つかの相異が生じた。クルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物は、前立腺疾患の処置に対するそれの適応のほかにも適応した。
得られたマイクロアレイ結果は、本発明によるクルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物がDHT、PI3/Akt、およびMAPK経路の変化により前立腺疾患(BPHおよび前立腺癌)を処置できるという指示をさらに確実なものにした。さらに、それが幾つかの遺伝子の調節に及ぼす作用の考察に基づいて、マイクロアレイ結果は、他の疾患、主にGPCRに関係する疾患(免疫系および血流遮断、細胞周期経路、生物学的酸化、糖尿病、コレステロール、ならびに脂質およびリポタンパク質の代謝を含む)の処置にクルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物を使用できることも明らかにした。
方法
動物の飼育
本発明に用いた動物は、Indoanilab(インドネシア、ボゴール)からの体重200〜250グラムの雄ラット(Rattus norvegicus) Wistar系統であった。動物を特殊なケージ内においてグループで、12時間の明および12時間の暗の普通照明セッティングで飼育し、飼料および飲用水を自由に摂取させた。
動物を5グループに分けた:偽手術グループ(正常グループ)、陰性対照グループ、すなわち何ら処置しないBPHグループ、1mg/体重kgのフィナステリドで処理した陽性対照グループ、ならびに処理グループ:これは、それらに投与したクルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物の用量、すなわち92,37mg/体重kgおよび184,74mg/体重kgに基づいて2グループに分けた。偽手術グループ以外のすべての動物において、それの前立腺の増殖を誘発した。
前立腺の増殖を刺激するために、それらのラットを10mg/体重kg、毎日、7日間のテストステロン注射の皮下投与で誘発した。テストステロン注射の投与は、ラットの精巣摘除(去勢)および偽手術後に実施された。去勢操作は、各ラットが産生するテストステロン量の差により起きるバイアスを避けるために実施された。
図11は、各ラットグループから最終週に撮影した写真である。陰性対照グループについての解剖学的病理検査では、それぞれの膀胱が有意量の尿を含むことが認められた。それは、膀胱(vesica urinary)を取り巻く前立腺が腫脹して排尿路を締め付けているので生じた。追加情報として、前立腺は2領域、すなわち前と後の領域に分かれており、それが膀胱を取り囲んでいる。同様に腫脹のため、下腹部の触診による各日のルーティン検査では、特に第3週から第6週まで、固体および水分変動のためしばしば硬化が認められた。
この実験に基づけば、前立腺腫脹の誘発は、特にBPHグループのラットにおいて黄体形成ホルモン(LH)の血漿濃度レベルに影響を及ぼす結果となる。図14から、LH濃度が増大したことが分かる。LH濃度の増大は、前立腺および下垂体におけるアンドロゲン遮断プロセスのため起きた。しかし、クルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物による処置はLH血漿濃度の有意の増大を生じなかった。
本発明は、有効成分としてクルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物を有効な量で、医薬的に許容でき、かつ生理的に適したキャリヤー、賦形剤または添加剤を含む1回分のハーブおよび/または混合ハーブ中に含有する、医薬組成物および剤形を含む。
クルクマ・マンガ Val. et. Zipp.抽出物の抽出物および他の医薬組成物は、抗BPH(前立腺腫脹)および前立腺癌の薬物として前立腺増殖低減経路でそれを使用する際に、抽出物、乾燥粉末抽出物、および/または医薬組成物、特に固体、半固体または液体の経口剤形を製造するために、産業的規模で製造できる。
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Claims (15)
- 下記の工程を含む方法により得られる、クルクマ・マンガ Val. et. Zipp.(Curcuma mangga Val. et. Zipp.)の抽出物および/またはそれに由来するそれの画分:
a)乾燥したクルクマ・マンガ Val. et. Zipp.を少なくとも3〜7mmの長さに細断する;
b)工程(a)からの細断した材料を、有機溶媒を用いてマセレーション法および/またはパーコレーション法で抽出し、その際、固体−対−溶媒比は(1:6)〜(1:10)w/vであり、マセレーションおよび/またはパーコレーションの期間は30〜240分であり、そして固体を濾過して濾液を得る;
c)工程(b)からの濾液を、抽出液濃縮物が得られるまで蒸発させることによって濃縮する;
d)工程(c)からの抽出液濃縮物にフィラーを添加する;
e)工程(d)からの抽出液濃縮物およびフィラーの混合物を乾燥させて、乾燥抽出物を得る;
f)工程(e)からの乾燥抽出物をミリングする。 - 工程(a)で用いるクルクマ・マンガ Val. et. Zipp.(Curcuma mangga Val. et. Zipp.)の部分が根茎である、請求項1に記載の方法により得られる抽出物および/または画分。
- 工程(b)で生成する濾液を、液−液分配法を用いてさらに抽出することができる、請求項1に記載の方法により得られる抽出物および/または画分。
- 工程(c)の蒸発プロセスを、50℃〜60℃の温度範囲および175〜875mbarの圧力範囲で実施する、請求項1に記載の方法により得られる抽出物および/または画分。
- 工程(e)の乾燥プロセスに、60℃〜70℃の温度範囲のオーブンを24〜48時間使用する、請求項1に記載の方法により得られる抽出物および/または画分。
- 抽出物および/または画分が、少なくともフラボノイド類、サポニン類、フェノール類、テルペノイド類、ステロイド類、またはそれの組合わせを含む群の化合物(単数または複数)を含む、請求項1に記載の抽出物および/または画分。
- 単一有効化合物としての、または組み合わせた、抗−良性前立腺肥大剤および前立腺癌細胞増殖の阻害剤として有効な量または投与量の、請求項1に記載の抽出物および/または画分。
- 抽出物および/または画分が、5−アルファ−レダクターゼ−1の遺伝子発現を低下させる、請求項7に記載の抽出物および/または画分。
- 抽出物および/または画分が、アンドロゲン受容体の遺伝子発現を低下させる、請求項7に記載の抽出物および/または画分。
- 抽出物および/または画分が、PI3キナーゼおよびAkt経路を阻害する、請求項7に記載の抽出物および/または画分。
- 肺癌細胞増殖の阻害剤としての、請求項1に記載の抽出物および/または画分の使用。
- 免疫系および血流遮断、細胞周期経路、生物学的酸化、糖尿病、コレステロール、ならびに脂質およびリポタンパク質の代謝を含めたGPCR経路に関係する疾患(単数または複数)に対する処置としての、請求項1に記載の抽出物および/または画分の使用。
- 単一活性成分としての、または組み合わせた、請求項1に記載の抽出物および/または画分、ならびに医薬的に許容でき、かつ生理的に適切なキャリヤー、賦形剤(単数または複数)または添加剤(単数または複数)を含む、医薬組成物。
- 単一活性成分としての、または組み合わせた、請求項1に記載の抽出物および/または画分、ならびに医薬的に許容でき、かつ生理的に適切なキャリヤー、賦形剤(単数または複数)または添加剤(単数または複数)を含む、医薬組成物であって、固体、半固体または液体の形態で、滅菌製剤または非滅菌製剤(単数または複数)の形態で調製される医薬組成物。
- 単一活性成分としての、または組み合わせた、請求項1に記載の抽出物および/または画分を含む、健康増進効果を目的とする食品または飲料。
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