JP2018516894A - カッパ(κ)オピオイド受容体(KOR)アゴニストとしての新規の短鎖ペプチド - Google Patents
カッパ(κ)オピオイド受容体(KOR)アゴニストとしての新規の短鎖ペプチド Download PDFInfo
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Abstract
Description
A-B-C-D-E (式I)
AC: アデニリルシクラーゼ
ACN: アセトニトリル
Ala: アラニン
Asn: アスパラギン
Asp: アスパラギン酸
Arg: アルギニン
Boc: tert-ブトキシカルボニル
BOP: ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Cbz: ベンジルオキシカルボニル
CNS: 中枢神経系
DCC: N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIPCDI: N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド
DCM: ジクロロメタン
DIPEA: N,N'-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP: ジメチルアミノピリジン
DMF: N,N'-ジメチルホルムアミド
Gln: グルタミン
Glu: グルタミン酸
Gly: グリシン
GPCR: Gタンパク質共役受容体
δ: デルタ
Har: ホモアルギニン
His: ヒスチジン
Hlys: ホモリジン
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
IBD: 炎症性腸疾患
IBS: 過敏性腸症候群
κ: カッパ
KOR: カッパ(κ)オピオイド受容体
μ: ミュー
Leu: ロイシン
Lys: リジン
NMM: N-メチルモルホリン
Orn: オルニチン
PNS: 末梢神経系
Ser: セリン
TFA: トリフルオロ酢酸
Thr: トレオニン
TIS: トリイソプロピルシラン
Trt: トリチル
Tyr: チロシン
Val: バリン
これに応じて、本発明は、以下に表す一般式(I)
A-B-C-D-E (式I)
の新規の短鎖ペプチド(その薬学的に許容される塩を含む)であって、式中、「A」及び「B」は、独立に、Phe、α-Me-Phe、Tyr、フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニンから独立に選択することができる、第1及び第2のアミノ酸を表し、これらのアミノ酸のいずれかに存在する芳香族環は、H、ハロ、NO2、NH2、アルキル、CF3及びCNで置換することができ、
「C」は、ノルロイシン、Phe、Ala、Leu、α-Me-Leu、ホモロイシン、Val、1-アミノシクロヘキサンカルボン酸、1-アミノシクロペンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシンから選択することができる第3のアミノ酸を表し、
「D」は、Arg、Lys、Har、Orn、Ala、Hlys、ノルロイシン、Hisからなる群から選択され、
「E」は、
本発明の短鎖ペプチドを調製するために、いくつかの合成経路を用いることができる。式(I)の短鎖ペプチド(式中、全ての記号は先に定義した通りである)は、ペプチド合成の当業者に公知の従来技術又は当業者に認められた前記技術の改変形態と一緒に、下記の方法を用いて合成することができる。参照される方法は、下記の方法を含むが、これに限定されない。本明細書に記載の短鎖ペプチドは、液相(好ましくは、M. Bodansky、A. Bodansky、「The practice of peptide synthesis」、Springer-Verlag、Berlim、1984; E. Gross、J. Meinhofer、「The peptide synthesis, analysis, biology」、1巻、Academic Press、London、1979に一般的に記載されている、Boc化学を使用)及び/又は固相技術、例えば一般的にG. Barany & R. B. Merrifield、「The peptides: Analysis, synthesis, Biology」;2巻-「Special methods in peptide synthesis, Part A」、3〜284頁、E. Gross & J. Meienhofer編、Academic Press、New York、1980;並びにJ. M. Stewart及びJ. D. Young、「Solid-phase peptide synthesis」第2版、Pierce chemical Co.、Rockford、II、1984に記載されているものの両方の好適な改変形態を使用した化学合成によって生成してよい。
式(I)の化合物は、スキーム-1に記載の固相合成と共に十分に当業者の範囲内の好適な修正/改変によって調製することができる。
樹脂上の短鎖ペプチドの集合:
十分な量(50〜100mg)のFmoc-PAL-PEG-PS樹脂若しくはFmoc-RinkアミドMBHA樹脂、又は2-クロロ-トリチル樹脂(投入量:0.5〜1.0mmol/g)をDMF(1〜10mL/樹脂100mg)中で2〜10分間膨潤させた。樹脂をDMF(10〜30mL/樹脂100mg)中の10〜30%ピペリジンと一緒に、10〜30分間インキュベートすることによって、樹脂上のFmoc基を外した。脱保護樹脂を濾過し、過度のDMF、DCM及びエーテルで洗浄した。洗浄した樹脂を、新たに蒸留したDMF(1mL/100mg樹脂)中で、窒素雰囲気下で5分間インキュベートした。予めHOBt(1〜3当量)で活性化された第1のFmoc保護アミノ酸(1〜3当量)及びDMF中DIPCDI(1〜2当量)の0.5M溶液を樹脂に添加し、次いで樹脂を、窒素雰囲気下で1〜3時間振盪させた。カップリングの完了を、定性ニンヒドリン試験を利用してモニタリングした。第1のアミノ酸のカップリング後、樹脂をDMF、DCM及びジエチルエーテルで洗浄した。次のアミノ酸のカップリングでは、先ず、10〜20%ピペリジン溶液を使用して、樹脂とカップリングした第1のアミノ酸上のFmoc保護を脱保護した後、上記の通り、好適なカップリング剤を使用して、Fmoc保護された第2のアミノ酸をカップリングした。上記の一般的スキーム1の通りに、樹脂上に所望のペプチド鎖が集合するまで、脱保護、洗浄、カップリング及び洗浄のサイクルを繰り返した。最後に、上記で調製したFmoc保護ペプチジル樹脂を、上記の20%ピペリジン処理によって脱保護し、ペプチジル樹脂をDMF、DCM及びジエチルエーテルで洗浄した。所望のペプチドを含有する樹脂を、窒素圧下で10〜15分間乾燥し、切断/脱保護を経させた。
所望の短鎖ペプチドを、以下の通りにTFA切断混合物で処理することによって、それら各々のペプチジル樹脂から切断及び脱保護した。TFA/水/トリイソプロピルシラン(95:2.5:2.5)(10mL/100mgのペプチジル樹脂)溶液をペプチジル樹脂に添加し、混合物を時々攪拌しながら室温で維持した。樹脂を濾過し、切断混合物で洗浄し、合わせた濾液を蒸発して乾燥した。得られた残留物を10mLの水に溶解し、水性層をエーテル(各20mL)で3回抽出し、最終的に水性層を凍結乾燥した。凍結乾燥後に得られた未精製ペプチドを、以下の通りに分取HPLCによって精製した。
分取HPLCを、Shimadzu LC-8A液体クロマトグラフ上で実施した。DMF又は水に溶解した未精製ペプチドの溶液をセミ分取カラム(Luna 10□; Ci8; 100A□)寸法250×50mmに注入し、水中ACNの直線勾配で溶出し、両方とも0.1% TFAで緩衝し、15〜50mL/分の流量を使用し、流出液を220nmでPDA検出器によってモニタリングした。典型的な20%〜70%の水-ACN混合物の勾配を、0.1% TFAで緩衝し、1分当たり1%の勾配変化で、50分間にわたって使用した。所望の溶出生成物を、単一画分10〜20mLに集め、それぞれのHPLC画分を凍結乾燥することによって非晶質の白色粉末の純短鎖ペプチドを得た。
上記の分取HPLCによる精製後、各ペプチドを、Shimadzu LC-10AD分析HPLC系上での分析RP-HPLCによって分析した。短鎖ペプチドの分析用HPLCによる分析では、Luna 5□; Ci8; 100A°の寸法250×4.6mmのカラムを、0.1% TFA及びACN緩衝剤の直線勾配で使用し、PDA検出器を使用して220nmでクロマトグラムを取得した。
各ペプチドは、フローインジェクション又はLC/MSモードのいずれかで、エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI-MS)によって特性化した。全ての分析において三連四重極質量分析計(API-3000(MDS-SCIES, Canada))を陽イオン及び陰イオンエレクトロスプレーモードで使用した。単位解像度で操作した四重極の質量範囲にわたってフルスキャンデータを取得した。いずれの場合も、実験的に測定された分子量は、計算したモノアイソトピック分子量の0.5ダルトン以内だった。Analyst 1.4.1ソフトウェアを使用してマスクロマトグラムの定量化を行った。
ニンヒドリン樹脂試験を実施して、樹脂に結合したペプチドのN末端遊離アミノ基を確認した。溶液及び樹脂ビーズの青紫色の出現は、樹脂に結合したペプチド上の遊離アミノ基の存在を示し、これは陽性試験と見なした。小規模の切断を実施して樹脂に結合したペプチドの純度を評価した。乾燥ペプチド樹脂(約10mg)を、時々軽く掻き混ぜながら室温で90分間、TFA、水、トリイソプロピルシラン(95:2.5:2.5 v/v)の混合物(1mL)で処理した。樹脂を濾過し、純粋なTFA(1mL)で完全に洗浄し、全濾液を減圧下で蒸発させた。残留TFAをジエチルエーテル(2mL)と一緒に3回共沸した。得られた残留物を蒸留水(2mL)中に懸濁し、水性層をジエチルエーテル(3mL)で3回抽出した。水性層を分離し、凍結乾燥して、未精製ペプチドH2N-Phe-Phe-Leu-Lys-Hpp-CONH2を得た。凍結乾燥したペプチドH2N-Phe-Phe-Leu-Lys-Hpp-CONH2を0.1%の水性TFA(約1mg/1mL)に溶解し、その純度を分析用RP-HPLCによって分析し、エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI-MS)によって特性化した。HPLCによる純度:85%(未精製ペプチド)。ESI-MS: H2N-Phe-Phe-Leu-Lys-Hpp-CONH2について計算した値; 706.8(M+H+)、728.8(M+Na+)及び744.8(M+K+);測定値(m/z):706.8(M+H+)、728.8(M+Na+)及び744.8(M+K+);HPLCによる純度:99.18%(純ペプチド)。
式(I)の化合物は、十分に当業者の範囲内の好適な改変/変更と共に、スキーム3に記載の液相合成によって調製することができる。
a)cAMPベース機能アッセイによるin vitro (EC50)の決定
cAMPベース機能アッセイを利用して、in vitroでの試験化合物のKORアゴニスト活性を評価した。完全Ham F-12培地100μl/ウェル中、30,000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種した。播種後、プレートを、CO2インキュベーター中、37℃、5% CO2下で終夜インキュベートした。一晩置いた培地は廃棄し、プレートを100μl/ウェルの滅菌PBSで洗浄した。次いで無添加Ham F12中に0.5%脂肪酸フリーBSAを含む0.1mM IBMX(90μl)を各ウェルに添加した。これを、37℃、5% CO2下で30分間インキュベートさせた。0.5%脂肪酸フリーBSA中のホルスコリン20μMを各ウェルに添加し、室温で5分間インキュベートさせた。試験化合物をDMSO中で200倍に希釈し、次いで無添加Ham F12を含有するBSA中で1:10倍に希釈した。アゴニスト(10% DMSO中の試験化合物)を各ウェル(5μl)に添加し、37℃、5%CO2下で20分間インキュベートさせた。20分後、培地をウェルから吸引し、ウェルを1×PBSで洗浄した。細胞溶解緩衝剤4X(Arbor Assays、カタログ番号X074-60ML)をMilliQ中で1:4に希釈し、この緩衝剤90μlをウェルごとに添加した。細胞を室温で、500rpmにて20分間振盪させた。細胞溶解物を1.5mlエッペンドルフ型チューブに集め、13.2k rpm、4℃で15分間遠心分離した。次いで、細胞溶解物の上澄み50μlを、cAMP direct ELISA kit (Arbor Assay、カタログ番号K019-H5)によってcAMPを推定するために使用した。代表的な化合物のin vitroのカッパオピオイド受容体アゴニスト活性(EC50)をTable 4(表5)に列挙する。
動物
動物を、1ケージ当たり6匹のグループで、一週間収容し、動物施設条件(25±4℃、60〜65%相対湿度、12:12の明:暗サイクル、午前7:30に点灯)に慣れさせた。全ての動物実験は、Zydus研究センター動物倫理委員会(Zydus Research Center animal ethical committee)による認可に従う国際的に有効なガイドラインに従って実施した。
酢酸誘発ライジングモデルの利用によるin vivo (ED50)の決定
酢酸誘発ライジングアッセイは、末梢、脊髄及び脊柱上レベルで作用するオピオイド薬物の抗侵害受容活性を検出することができる。試験に先立って、動物を12〜16時間絶食させた。侵害刺激反応(腹部収縮又は苦悶)を、0分の時間で腹腔内(i.p.)に投与された希酢酸(マウスで0.6%、10ml/kg、ラットで2.5%、0.5ml/kg)によって誘発した。
試験化合物を生理食塩水に溶解し、経口、静脈内(i.v.)又は皮下(s.c.)経路で投与した。第1の用量3mg/kgを注射し、動物(ラット又はマウス)を、自然移動、鎮静作用及びカタレプシーについて観察した。薬力学的効果がある場合又はない場合、それぞれ、用量をスケールダウン又はスケールアップする。薬力学的効果を示す最小用量は、閾値用量(TD)と考えた。
試験化合物による酢酸誘発ライジングの阻害は、鎮痛効果を示すが、試験化合物によってもたらされた自然移動、鎮静作用及びカタレプシーの低減は、全般的な鎮静作用の基準として使用することができる。安全性指数(SI)は、ED50用量のTDに対する比として計算することができる。代表的な化合物(化合物4、5、15、35及び36)は、50〜100倍の安全性指数を示し、試験化合物が、他のオピオイド受容体アゴニストに主に関連するCNS副作用を起こさないことを示した。
Claims (9)
- 一般式(I):
A-B-C-D-E (式I)
を有する単離された短鎖ペプチド、又はその互変異性型、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、及びそれらを含む医薬組成物であって、式中、「A」及び「B」のそれぞれは、それぞれの出現において、Phe、α-Me-Phe、Tyr、フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニンから独立に選択され、これらのアミノ酸のいずれかに存在する芳香族環は、H、ハロ、NO2、NH2、アルキル、CF3及びCNで置換されてもよく、「C」は、ノルロイシン、Phe、Ala、Leu、α-Me-Leu、ホモロイシン、Val、1-アミノシクロヘキサンカルボン酸、1-アミノシクロペンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシンから選択され、「D」は、Arg、Lys、Har、Orn、Ala、Hlys、ノルロイシン、Hisからなる群から選択され、「E」は、
代替の実施形態では、R及びR’のそれぞれはまた、Asp、Glu、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Ala、Ser、Thr、Leu、Val、Gly、Har、2-アミノヘプタン二酸からなる群から選択されるアミノ酸も表すことができる、ペプチド。 - 「A」及びBのそれぞれが、独立にPhe及びTyrから選択される、請求項1に記載のペプチド。
- Cが、Leu、ノルロイシン及び1-アミノシクロヘキサンカルボン酸から選択される、請求項1に記載のペプチド。
- Dが、Lys、Arg及びAlaから選択される、請求項1に記載のペプチド。
- 治療に有効な量の請求項1に記載の式(I)の化合物及び任意選択の1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 有効な量の請求項1に記載の式(I)の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、内臓痛、痛覚過敏、関節リウマチ炎症、骨関節炎、IBD炎症、IBS炎症、眼の炎症、耳炎症、又は自己免疫性炎症の治療又は予防方法。
- 内臓痛、痛覚過敏、関節リウマチ炎症、骨関節炎、IBD炎症、IBS炎症、眼の炎症、耳炎症、又は自己免疫性炎症の治療又は予防のための薬剤の調製における、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 好適なオピオイド、カンナビノイド、抗鬱剤、抗痙攣剤、神経弛緩剤、抗ヒスタミン剤、アセトアミノフェン、コルチコステロイド、イオンチャネル遮断薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)及び利尿薬と併用する、請求項6に記載の医薬組成物。
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