JP2009538310A - 哺乳動物におけるプロラクチンを上昇させる方法 - Google Patents
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Abstract
低減したプロラクチンの血清レベルに関連する障害および状態を治療する方法を含む、哺乳動物におけるプロラクチンレベルを上昇させ安定化させる方法が提供される。血清プロラクチンレベルを上昇させ、または安定化させるための、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストである特定の合成テトラペプチドアミドを用いる方法もまた提供される。
【選択図】 図2
【選択図】 図2
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2006年5月26日に出願され、「METHOD FOR ELEVATING PROLACTIN IN MAMMALS」と題された米国仮特許出願第60/808,677号明細書に優先権を主張すると共に、これを本明細書において参照により援用する。
本出願は、2006年5月26日に出願され、「METHOD FOR ELEVATING PROLACTIN IN MAMMALS」と題された米国仮特許出願第60/808,677号明細書に優先権を主張すると共に、これを本明細書において参照により援用する。
発明の分野
本発明は、プロラクチンの血清レベルを上昇させることを目的とした、このような上昇を必要とする哺乳動物の有益性のための、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの使用に関する。
本発明は、プロラクチンの血清レベルを上昇させることを目的とした、このような上昇を必要とする哺乳動物の有益性のための、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの使用に関する。
背景
プロラクチンは、下垂体のプロラクチン産生細胞において合成される198アミノ酸ポリペプチドであり、腺下垂体細胞の約20パーセントを構成する(概説については、「Harrison’s Principles of Internal Medicine」、第16版、2084頁;また、Freeman MEら、「Prolactin: Structure, function, and regulation of secretion」 Physiol. Rev. 80:1523〜1631頁、2000年を参照のこと)。プロラクチンは、当該技術分野において、ガラクチン、ラクトゲン、ラクトロピン、LMTH、LTH、乳腺刺激ホルモン、黄体刺激ホルモン、ルテオトロピン、および催乳ホルモン(Mammotrophin)とも称されるが、これらの名称は現在ではあまり使われていない。プロラクチンの最も研究された効果は乳腺に対するものであり、乳腺の成長および発達(乳腺形成)、乳汁の合成(乳汁産生)、および乳汁の分泌の維持(乳汁分泌(galactopoiesis))を含む。泌乳(lactation)の内分泌調節は、乳腺形成、乳汁産生、乳汁分泌、およびガラクトキネシス(galactokinesis)のすべてが適切な乳汁分泌のために重要であるために、複数の複雑な生理学的メカニズムを含む。プロラクチンは泌乳の重要なホルモンであり、単一の最も重要な乳汁分泌ホルモンであると考えられている。オキシトシン、セロトニン、オピオイドペプチド、ヒスタミン、物質P、および他の生理学的物質は、視床下部レベルでの自己分泌/パラ分泌メカニズムによってプロラクチン放出を調節するが、その一方で、エストロゲンおよびプロゲステロンホルモンは、視床下部および腺下垂体レベルで作用することが可能である。ヒト胎盤性ラクトゲンおよび増殖因子は、重要なガラクトキネティック(galactokinetic)ホルモンとして機能するオキシトシンと共に、妊娠中の良好な泌乳に重要な役割を果たす。
プロラクチンは、下垂体のプロラクチン産生細胞において合成される198アミノ酸ポリペプチドであり、腺下垂体細胞の約20パーセントを構成する(概説については、「Harrison’s Principles of Internal Medicine」、第16版、2084頁;また、Freeman MEら、「Prolactin: Structure, function, and regulation of secretion」 Physiol. Rev. 80:1523〜1631頁、2000年を参照のこと)。プロラクチンは、当該技術分野において、ガラクチン、ラクトゲン、ラクトロピン、LMTH、LTH、乳腺刺激ホルモン、黄体刺激ホルモン、ルテオトロピン、および催乳ホルモン(Mammotrophin)とも称されるが、これらの名称は現在ではあまり使われていない。プロラクチンの最も研究された効果は乳腺に対するものであり、乳腺の成長および発達(乳腺形成)、乳汁の合成(乳汁産生)、および乳汁の分泌の維持(乳汁分泌(galactopoiesis))を含む。泌乳(lactation)の内分泌調節は、乳腺形成、乳汁産生、乳汁分泌、およびガラクトキネシス(galactokinesis)のすべてが適切な乳汁分泌のために重要であるために、複数の複雑な生理学的メカニズムを含む。プロラクチンは泌乳の重要なホルモンであり、単一の最も重要な乳汁分泌ホルモンであると考えられている。オキシトシン、セロトニン、オピオイドペプチド、ヒスタミン、物質P、および他の生理学的物質は、視床下部レベルでの自己分泌/パラ分泌メカニズムによってプロラクチン放出を調節するが、その一方で、エストロゲンおよびプロゲステロンホルモンは、視床下部および腺下垂体レベルで作用することが可能である。ヒト胎盤性ラクトゲンおよび増殖因子は、重要なガラクトキネティック(galactokinetic)ホルモンとして機能するオキシトシンと共に、妊娠中の良好な泌乳に重要な役割を果たす。
正常な成人血清プロラクチンレベルは、女性で約10 25ng/mlであり、男性で10 20ng/mlである。プロラクチンは、明確な24時間パターンで間欠的に分泌される。循環プロラクチンレベルは、正午で最も低く、午後の間にわずかに増加する。プロラクチンレベルは、睡眠の開始の後すぐに増加し、早朝に最高に達する。血清プロラクチンレベルは、実質的に妊娠期に高まり(150 200ng/ml)、分娩の2週間以内に急激に低減する。母乳での授乳は、通常、プロラクチン放出を誘引する神経反射の活性化が吸乳により誘起されることにより、プロラクチンレベルを高いままに維持させる。しかしながら、プロラクチン放出の不十分な活性化は、例えば母子の絆の破綻および保護抗体物質の乳児への伝達の不全といった、多様な潜在的な有害な心理学的および生理学的事象で母乳での授乳を妨げる場合があるであろう(American Academy of Pediatrics、「Section on Breastfeeding. Breastfeeding and the use of human milk」Pediatrics、115:496〜506頁、2005年)。American Academy of Pediatricsによれば、母乳での授乳へのガイダンスのこの最近の版においては、「向上した疫学的方法および現代的な実験技術を用いる広範なリサーチは、母乳での授乳および乳児の哺乳のためのヒト乳汁の使用からの、乳児、母親、家族および社会に対する多様な説得力のある利点を実証する。これらの利点は、健康上、栄養上、免疫上、発育上、精神上、社会的、経済的、および環境的有益性を含む。」とされている。十分に実証された母乳での授乳の有益性のために、不十分な泌乳は、現在では、重要な医学的問題として見られている。
以下を含む不十分な泌乳に対する数多くのリスク因子がある:
(i)例えば、病気の乳児に対する看護のための、終止後の泌乳の再開(Thompson N、「Relactation in a newborn intensive care setting」、J. Hum. Lact.、12:233〜235頁、1996年)
(ii)乳房の物理的異常(Neifert MRら、「Lactation failure due to insufficient glandular development of the breast」、Pediatrics、76:823〜828頁、1985年)
(iii)妊娠中の乳房肥大の欠如(Moon Jら、「Breast engorgement: contributing variables and variables amenable to nursing intervention」、J. Obstet. Gynecol. Neonatal Nurs.、18:309〜315頁、1989年)。
(iv)乳房手術の履歴(Widdice L、「The effects of breast reduction and breast augmentation surgery on lactation: An annotated bibliography.」、J. Hum. Lact.、9:161〜163頁、1993年)。
(v)乳児の初産(Dewey KGら、「Risk factors for suboptimal infant breastfeeding behavior, delayed onset of lactation, and excess neonatal weight loss.」、Pediatrics、112:607〜619頁、2003年)。
(vi)乳児の未熟分娩(Ehrenkranz RAら、「Metoclopramide effect on faltering milk production by mothers of premature infants.」、Pediatrics;78:614〜20頁、1986年;Feher SDKら、「Increasing breast milk production for premature infants with a relaxation/imagery audiotape.」、Pediatrics、83:57〜60頁、1989年)
(vii)2人以上の乳児の出産(Leonard, L.、「Breastfeeding higher order multiples: Enhancing support during the postpartum hospitalization period」、J. Hum. Lact.、18:386〜392頁、2002年)。
(viii)乳児の養子縁組(Cheales Siebenaler, N.、「Induced lactation in an adoptive mother」、J. Hum. Lact.、15:41〜43頁、1999年)。
(ix)胎盤片の残留(Neifert, MRら、「Failure of lactogenesis associated with placental retention.」、Am. J. Obstet. Gynecol.、140:477〜478頁、1981年)
(x)ホルモン受胎調節の使用(Tankeyoon Mら、「Effects of hormonal contraceptives on milk volume and infant growth. WHO Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction Task force on oral contraceptives」 Contraception、30:505〜22頁、1984年)
(xi)ある種のOTCうっ血除去薬の使用(Aljazaf Kら、「Pseudoephedrine: effects on milk production in women and estimation of infant exposure via breastmilk」、Br. J. Clin. Pharmacol.、56:18〜24頁、2003年)
(xii)喫煙(Andersen ANら:「Suppressed prolactin but normal neurophysin levels in cigarette smoking breast feeding women」、Clin. Endocrinol.(Oxf.)、17:363〜8頁、1982年。
(xiii)妊娠前の過体重および肥満症(Hilson JAら、「High prepregnant body mass index is associated with poor lactation outcomes among white, rural women independent of psychosocial and demographic correlates」、J. Hum. Lact.、20:18〜29頁、2004年;Rasmussen KMら、「Prepregnant overweight and obesity diminish the prolactin response to suckling in the first week postpartum」、Pediatrics、113:465〜71頁、2004年)。
(xiv)帝王切開(Chapman DJら、「Identification of risk factors for delayed onset of lactation」、J. Am. Diet. Assoc.、99:450〜454頁、1999年)
(xv)インスリン依存性母体糖尿病(Neubauer, SHら、「Delayed lactogenesis in women with insulin dependent diabetes mellitus」、Am. J. Clin. Nutr.、58:54〜60頁、1993年)
(xvi)陣痛を治療するための投薬(Riordan Jら、「The effect of labor pain relief medication on neonatal suckling and breastfeeding duration」、J. Hum. Lact.、16:7〜12頁、2000年;Ransjo Arvidson ABら、「Maternal analgesia during labor disturbs newborn behavior: effects on breastfeeding, temperature, and crying」、Birth、28:5〜12頁;2001年)。
(xvii)ストレス(Chen DCら、「Stress during labor and delivery and early lactation performance」、Am. J. Clin. Nutr. 68:335〜344頁、1998年;Dewey K.、「Maternal and fetal stress are associated with impaired lactogenesis in humans」、J. Nutr.、131:3012S〜3015S頁、2001年)。
(i)例えば、病気の乳児に対する看護のための、終止後の泌乳の再開(Thompson N、「Relactation in a newborn intensive care setting」、J. Hum. Lact.、12:233〜235頁、1996年)
(ii)乳房の物理的異常(Neifert MRら、「Lactation failure due to insufficient glandular development of the breast」、Pediatrics、76:823〜828頁、1985年)
(iii)妊娠中の乳房肥大の欠如(Moon Jら、「Breast engorgement: contributing variables and variables amenable to nursing intervention」、J. Obstet. Gynecol. Neonatal Nurs.、18:309〜315頁、1989年)。
(iv)乳房手術の履歴(Widdice L、「The effects of breast reduction and breast augmentation surgery on lactation: An annotated bibliography.」、J. Hum. Lact.、9:161〜163頁、1993年)。
(v)乳児の初産(Dewey KGら、「Risk factors for suboptimal infant breastfeeding behavior, delayed onset of lactation, and excess neonatal weight loss.」、Pediatrics、112:607〜619頁、2003年)。
(vi)乳児の未熟分娩(Ehrenkranz RAら、「Metoclopramide effect on faltering milk production by mothers of premature infants.」、Pediatrics;78:614〜20頁、1986年;Feher SDKら、「Increasing breast milk production for premature infants with a relaxation/imagery audiotape.」、Pediatrics、83:57〜60頁、1989年)
(vii)2人以上の乳児の出産(Leonard, L.、「Breastfeeding higher order multiples: Enhancing support during the postpartum hospitalization period」、J. Hum. Lact.、18:386〜392頁、2002年)。
(viii)乳児の養子縁組(Cheales Siebenaler, N.、「Induced lactation in an adoptive mother」、J. Hum. Lact.、15:41〜43頁、1999年)。
(ix)胎盤片の残留(Neifert, MRら、「Failure of lactogenesis associated with placental retention.」、Am. J. Obstet. Gynecol.、140:477〜478頁、1981年)
(x)ホルモン受胎調節の使用(Tankeyoon Mら、「Effects of hormonal contraceptives on milk volume and infant growth. WHO Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction Task force on oral contraceptives」 Contraception、30:505〜22頁、1984年)
(xi)ある種のOTCうっ血除去薬の使用(Aljazaf Kら、「Pseudoephedrine: effects on milk production in women and estimation of infant exposure via breastmilk」、Br. J. Clin. Pharmacol.、56:18〜24頁、2003年)
(xii)喫煙(Andersen ANら:「Suppressed prolactin but normal neurophysin levels in cigarette smoking breast feeding women」、Clin. Endocrinol.(Oxf.)、17:363〜8頁、1982年。
(xiii)妊娠前の過体重および肥満症(Hilson JAら、「High prepregnant body mass index is associated with poor lactation outcomes among white, rural women independent of psychosocial and demographic correlates」、J. Hum. Lact.、20:18〜29頁、2004年;Rasmussen KMら、「Prepregnant overweight and obesity diminish the prolactin response to suckling in the first week postpartum」、Pediatrics、113:465〜71頁、2004年)。
(xiv)帝王切開(Chapman DJら、「Identification of risk factors for delayed onset of lactation」、J. Am. Diet. Assoc.、99:450〜454頁、1999年)
(xv)インスリン依存性母体糖尿病(Neubauer, SHら、「Delayed lactogenesis in women with insulin dependent diabetes mellitus」、Am. J. Clin. Nutr.、58:54〜60頁、1993年)
(xvi)陣痛を治療するための投薬(Riordan Jら、「The effect of labor pain relief medication on neonatal suckling and breastfeeding duration」、J. Hum. Lact.、16:7〜12頁、2000年;Ransjo Arvidson ABら、「Maternal analgesia during labor disturbs newborn behavior: effects on breastfeeding, temperature, and crying」、Birth、28:5〜12頁;2001年)。
(xvii)ストレス(Chen DCら、「Stress during labor and delivery and early lactation performance」、Am. J. Clin. Nutr. 68:335〜344頁、1998年;Dewey K.、「Maternal and fetal stress are associated with impaired lactogenesis in humans」、J. Nutr.、131:3012S〜3015S頁、2001年)。
ヒト乳児における不十分な泌乳の徴候としては:(1)母乳栄養でのみ栄養物をもらっている乳児において、乳児が満足しているように見えたとしても体重増加が不十分;(2)乳児の元気のない付きまとい;(3)乳児の一貫性のない吸い付き;(4)一貫性のない射乳反射(let down reflex)、および(5)哺乳直後の泣きによって示される空腹感の証拠が挙げられる。
ヒトにおける泌乳不全は、重大な情動性後遺症を伴う一般的な臨床的現象である。これは、すべての泌乳の5〜10%において顕著な問題であると考えられてきている。多くの場合において、これは早期の栄養補助の開始、または完全な離乳をもたらす。これは、劣った育児法であるとみなされ、一定の乳児に、胃炎および他の障害のリスクを高め、有害であり得る。多くの女性患者は、自身の力不足により激しく感情的に苦しんでおり、それ故、親子の絆に影響している。乳児における発育不全は、母親が栄養補助を拒絶する場合には、珍しくない。
従って、例えば、子供の出産の後に泌乳が不十分であるときなど、ヒト泌乳を促進することが可能である薬剤に対する要求が長い間あった。動物育種家については、家畜、例えば雌馬の出産後に乳汁を産生し、分泌する能力のなさは、顕著な問題となり得る。繁殖動物が適当に泌乳できなければ、子孫は、人工哺乳されなければならず、これは時間を浪費し、大きな労働力を要し、経費がかかり;それ故、安全に、かつ、効果的に繁殖動物の泌乳を促進させる薬剤に対する要求がある。雌ウシおよびヤギのような市販されている乳汁産生動物に対して、これらの乳汁産生を通常レベル以上に安全、かつ、効果的に高める経済的必要性が存在する。
不十分な泌乳に関連するプロラクチンレベルを低減させる多数の原因を上述した。例えば喫煙といったこれらの原因のいくつかはまた、非授乳対象における低減したプロラクチンレベルにも関連する(Fuxe Kら、「Neuroendocrine actions of nicotine and of exposure to cigarette smoke: medical implications」、Psychoneuroendocrinology、14:19〜41頁、1989年)。低プロラクチンレベル(低プロラクチン血症)の他の原因は、偏頭痛の治療のためのLデプレニルなどの種々の治療薬の使用を含む(Fanciullacci Mら、「Dopamine involvement in the migraine attack」、Funct Neurol.、15、追補3:171〜81頁、2000年)。原因不明の低プロラクチン血症はまた、成人男性における劣った精子運動能に関連しており(Gonzales GFら、「Hypoprolactinemia as related to seminal quality and serum testosterone」、Arch. Androl.、23:259〜65頁、1989年)、これは、若い男性における数週間にわたるプロラクチン放出の薬理学的抑制がその後のhCG誘導テストステロン分泌を低減させたことの知見によって支持される発見である(Oseko Fら、「Effects of chronic bromocriptine induced hypoprolactinemia on plasma testosterone responses to human chorionic gonadotropin stimulation in normal men」、Fertil. Steril.、55:355〜357頁、1991年)。低プロラクチン血症はまた、生理学的機能における加齢性変化の一因となる可能性がある。血清プロラクチン濃度は、例えば高齢の男性では年齢と共に低下する傾向にあり、およびエストロゲンは閉経後の女性では補充されない(Maddox Pら、「Bioactive and immunoactive prolactin levels after TRH stimulation in the sera of normal women」、Horm. Metab. Res.、24:181〜184頁、1992年;Maddox Pら、「Basal prolactin and total lactogenic hormone levels by microbioassay and immunoassay in normal human sera.」、「Acta Endocrinol.(Copenh.)」、125:p.621〜627、1991年)。著しいことに、プロラクチン分泌物の比較的定量的な低減が、重篤状態の個体(Van den Berghe Gら、「Thyrotropin and prolactin release in prolonged critical illness-dynamics of spontaneous secretion and effects of growth hormone secretagogues」、Clin. Endocrinol. (Oxf.)、47:599〜612頁、1998年)、ならびにコントロール不良のI型真性糖尿病患者(Iranmanesh Aら、「Attenuated pulsatile release of prolactin in men with insulin dependent diabetes mellitus」、J. Clin. Endocrinol. Metab.、71:73〜78頁、1990年)に生じる。低プロラクチン血症はまた、重篤状態の子供の院内敗血症関連死におけるリンパ器官の持続的なリンパ球減少症およびアポトーシス関連欠乏に対するリスク因子として報告されている(Felmet KAら、「Prolonged lymphopenia, lymphoid depletion, and hypoprolactinemia in children with nosocomial sepsis and multiple organ failure」、J. Immunol.、174:3765〜72頁、2005年)。上記に概説した所見は、プロラクチン欠乏症は、テストステロン依存性機能障害および加齢性変化、ならびに疾病に対する脆弱性の一因となり得ることを示す。
上述のプロラクチンの明らかな役割に追加して、プロラクチンは、正常な脳の機能に必要なレム睡眠(REM睡眠)の維持に重要であるという証拠がある。妊娠時随伴睡眠促進が日々のプロラクチンの急増に相関していることを観察した後、研究者らは、メスラットへのプロラクチンの投与が著しくREM睡眠を増加させることを見出した(Zhang SQら、「Effects of prolactin on sleep in cyclic rats」、Psychiatry Clin. Neurosci.、53:101〜3頁、1999年)。これらの発見と整合して、オスラットにおける実験的低プロラクチン血症の誘導がREM睡眠を低減させることが見出された(Obal Jr Fら、「Antiserum to prolactin decreases rapid eye movement sleep (REM sleep) in the male rat」、Physiol. Behav.、52:1063〜1068頁、1992年)。これらの発見は、不十分なREM睡眠を経験している対象が、プロラクチンの上昇から恩恵を受けることが可能であることを示している。
上記に概説した所見に基づいて、特に、不十分な泌乳を抱えている女性、さらには、不十分なテストステロン関連機能を抱えている男性、およびI型糖尿病を含む重篤な疾病の影響で苦しんでいる、または例えば不眠症による不十分なREM睡眠の影響で苦しんでいる女性および男性の両方を含む、機能性低プロラクチン血症を有する多様な対象において、プロラクチンレベルを安全、かつ、効果的に高めることが可能である薬剤に対する要求がある。
本明細書における任意の文献の引用は、このような文献が本出願に対して「従来技術」として利用可能であることの承認であると理解されるべきではない。
発明の概要
全体で、本発明は、機能性低プロラクチン血症、および本明細書に開示したおよび当該技術分野において公知である不十分なまたは不適当な血清プロラクチンに関連した障害などの、不十分なまたは不適当な血清プロラクチンで苦しむ対象を治療する方法、ならびに高いまたは安定したプロラクチンレベルを必要とする対象を治療する方法を提供する。一実施形態において、方法は、場合により局所的、領域的または全身的投与のために薬学的に許容可能なビヒクル中において、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニスト化合物を使用し、前記化合物は、プロラクチン上昇、増加または安定化活性を備え、任意選択的に、CNS作用または利尿作用などの重篤なまたは臨床的に顕著な副作用を生じさせることなく投与される。
全体で、本発明は、機能性低プロラクチン血症、および本明細書に開示したおよび当該技術分野において公知である不十分なまたは不適当な血清プロラクチンに関連した障害などの、不十分なまたは不適当な血清プロラクチンで苦しむ対象を治療する方法、ならびに高いまたは安定したプロラクチンレベルを必要とする対象を治療する方法を提供する。一実施形態において、方法は、場合により局所的、領域的または全身的投与のために薬学的に許容可能なビヒクル中において、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニスト化合物を使用し、前記化合物は、プロラクチン上昇、増加または安定化活性を備え、任意選択的に、CNS作用または利尿作用などの重篤なまたは臨床的に顕著な副作用を生じさせることなく投与される。
他の実施形態において、本発明は、場合により、制御された薬物送達デバイスへの組み込みに好適な、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの配合物によって、対象における機能性低プロラクチン血症を治療する方法に特徴を有する。特定の態様において、制御された薬物送達デバイスは、対象の皮膚に適用される。一定の実施形態において、制御された薬物送達デバイスが対象の皮膚に適用され、および場合により、さらに、経皮薬物送達を高めるためにイオントフォレシス(iontophoresis)が利用される。
一定の実施形態において、配合物は、固体または液体またはゲルである。
一定の実施形態において、配合物は液体キャリアを含む。
一定の実施形態において、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの治療的に有効な投与量は、重篤なまたは顕著な利尿作用および/またはCNS副作用をもたらすことなく、上昇した、高められたまたは安定化された血清プロラクチンレベルをもたらすよう選択される。
一定の実施形態において、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、前記アゴニストで治療された対象からの母乳、またはその対象により産生された母乳を摂取する乳児の血漿中に、薬理学的に重要ではないまたは生理学的に許容できるレベルの前記アゴニストをもたらす。
一定の実施形態において、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、前記アゴニストで治療された対象からの母乳、またはその対象により産生された母乳を摂取する乳児における、重篤なまたは臨床的に顕著な副作用が回避されるよう選択される。
一定の態様において、本発明は、上昇され、高められまたは安定化されたプロラクチンを必要とする対象に対する、プロラクチンの血漿レベルを上昇させ、高め、または安定化させる方法に特徴を有する。一実施形態においては、方法は、治療的に有効な投与量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの対象への投与を含む。他の実施形態において、方法は、治療的に有効な投与量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの、プロラクチン上昇−増加または−安定化投与量の、D2ドーパミン受容体アンタゴニスト、μオピオイド受容体アゴニスト、またはプロラクチンから選択される第2の化合物と組み合わせた対象への投与を含む。
種々の実施形態において、対象とは、人間、例えば高いプロラクチンレベルを必要とするヒト患者である。例えば、対象は、例えば母親といった、泌乳の刺激または泌乳の安定化を必要としている人間であることが可能である。
本発明は:
a)乳児が母乳を与えた後でも不満足および不機嫌である、
b)乳児の年齢/身長に対する体重増加が乏しい、
c)哺乳を欠かした場合でも乳房肥大/漏出が不足する、
d)母乳哺乳後の補充的哺乳により乳児が満足する、
e)500ml/日未満の乳汁分泌、
を含む種々の基準によって診断されることが可能である泌乳不全の治療および/または予防のための方法に特徴を有する。
a)乳児が母乳を与えた後でも不満足および不機嫌である、
b)乳児の年齢/身長に対する体重増加が乏しい、
c)哺乳を欠かした場合でも乳房肥大/漏出が不足する、
d)母乳哺乳後の補充的哺乳により乳児が満足する、
e)500ml/日未満の乳汁分泌、
を含む種々の基準によって診断されることが可能である泌乳不全の治療および/または予防のための方法に特徴を有する。
これらの方法は、プロラクチン上昇、増加または安定化活性をκオピエート受容体を介して発揮するが、有効な投与量ではCNS作用または利尿作用などの重篤なまたは顕著な副作用を示さない1種または複数種の化合物を含有する組成物の全身投与を含む。
種々の実施形態において、方法は、本明細書に記載のとおり、特にプロラクチンを上昇させる投与量で、全身投与に際して、重篤なまたは臨床的に顕著な利尿作用またはCNS効果を惹起しない末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを含有する組成物を用いる。末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを、他のプロラクチン上昇化合物と一緒に含有する組成物もまた提供される。
典型的には、本明細書に記載のとおり、本明細書における組成物および方法において使用が意図される化合物は、いずれの理論にも束縛はされないが、実質的に血液脳関門を越えないため、プロラクチン上昇、増加または安定化活性および低いまたは許容可能なCNS作用を有する。実質的な血液脳関門の横断の相対的または完全な欠如は、CNS全身作用の発生を低減させる。血液脳関門を容易に越えるκオピオイド受容体アゴニストはプロラクチン上昇剤として有効であることが可能であるが、血液脳関門を通過する浸透性は、不快感および幻覚などの重篤なまたは過度の副作用をもたらす可能性がある。
末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、本明細書に記載のアッセイによって査定されるとおり、または当該技術分野において公知であるとおり、血液脳関門を実質的に越えないκオピオイド受容体アゴニストを含む。本明細書において提供される方法および組成物における使用のための末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストはまた、有効な投与量で、不快感および幻覚などの医学的に重篤なまたは顕著なCNS作用を示すことなく、直接的または間接的な末梢κオピオイド受容体とのその相互作用により、泌乳の不全を回復させ、または血清プロラクチンレベルを上昇させ、増加させまたは安定化させる、いずれかの化合物をも含む。
本明細書において用いられる「末梢選択性」という用語は、「κオピオイド受容体アゴニスト」に関して用いられるときには、CNS(脳および脊髄)に投与されない場合には、血液脳関門を越える(通過する)能力が低い、または血液脳関門の横断をほとんどまたは実質的に示さない化学化合物を指す。血液脳関門を越える(通過する)能力が低いまたは能力がないことの結果として、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、典型的には、より少ない、またはより軽度の(軽微なまたは許容可能な)、不快感、幻覚、または鎮静などのCNSにおける副作用を示す。
血液脳関門を越える(通過する)化合物の能力の種々の尺度が当該技術分野において公知であり、血液脳関門横断(通過)の量または速度(動態)を計測するために用いることが可能である。非限定的な一例は、化合物の末梢効果を誘発する能力と、化合物の中枢効果を誘発する能力との、特定の化合物(例えばκオピオイド受容体アゴニスト)での治療後の比較である。末梢効果は、マウスライジングテスト(WT)を用いて計測することが可能であり、脳および脊髄に位置するκオピオイド受容体の作用による中枢効果は、マウステールフリックテスト(TF)を用いて計測することが可能である。
簡潔には、マウスライジング(writhing)テスト(WT)(Bentley ら、Br. J. Phamac.、73:325頁(1981年)に記載されている)は、体重約20〜30グラムの意識のあるオスのICRマウス(Harlanから入手可能)を利用する。マウスは、テスト前に約12〜16時間絶食させ、ライジングが希酢酸(10mLの0.6%水性酢酸/kg体重)の腹腔内投与により誘導される。ライジングは、酢酸投与後の15分間の間スコアをとった。化合物(例えば、κオピオイド受容体アゴニスト)は、典型的には、静注経路による3〜4回の漸増用量で、および固有の前処理時間(例えば、酢酸注入前の−5分間)でテストされる。このステップは、効力(WT−ED50)ならびに亜最大有効投与量(約80〜90%抗侵害受容(antinociception))を判定するために用いられる。第2のステップにおいて、作用持続時間を判定するために、特定の化合物の各々に対する亜最大有効投与量が、酢酸の投与前での種々の前処理時間(例えば、−5分間、−60分間、−120分間および−180分間)で投与される。テスト全体を通して、化合物を含まないビヒクルのみが投与されたマウスの対照グループが用いられる。ライジングの回数が、酢酸注入時からの15分間にわたって計数され、生理活性、すなわち抗侵害受容が割合として表記され、これは以下のとおり算出される:
100×(対照グループにおけるライジング−処置グループにおけるライジング)/対照グループにおけるライジング
100×(対照グループにおけるライジング−処置グループにおけるライジング)/対照グループにおけるライジング
各亜最大投与量は変化しやすく、直接的に比較可能でないため、結果は、比較可能な値をもたらすために数学的に正規化される。100%を超える値は、実験の開始時より大きな抗侵害受容を示す。1時間後にライジングを少なくとも約25%低減させる有効な化合物は、長期間のインビボ作用を有するとみなされる。
抗侵害受容性活性の持続時間を判定するためのライジングテストの使用に加えて、ペプチドのインビボ生物活性能(短期間)の計測も用いられる。この値は、ミリグラム/体重kgでのWT−ED50として表され、テストされたマウスにおけるライジングの回数を15分間の時間で50%低減させる(対照マウスと比して)ために必要な投与量の尺度である。
テールフリックテスト(TF)は、中枢性鎮痛薬の効力および作用持続時間を査定するために設計された急性体性痛のアッセイである(例えば、Vanderahら、J. Pharm. Exper. Therapeutics、262:190頁(1992年)に記載されている)。湯(52℃)への尾部の浸漬により誘起される痛覚は、急な尾部の退避、すなわち「テールフリック」をもたらす。中枢性化合物は、投与量に関連する様式で、尾部の退避潜時を長期化させると予期される。
「脳透過指数」(BPI)は、化合物が中枢的にまたは末梢的に機能するかどうかの数値表現を提供するために用いられることが可能である。BPIは:BPI=TF−ED50/WT−ED50として定義され、ここで、ED50値は、静脈内投与されたとき、マウスライジングテスト(WT−ED50)およびマウステールフリックテスト(TF−ED50)のそれぞれにおいて最大半量の効果をもたらす投与量である。高BPI値は、低い脳透過を示し、従って、血液脳関門を実質的に越える可能性が低い、または重篤なCNS副作用をもたらす可能性が低い化合物を示す。5未満のBPI値は、顕著なまたは相当な脳透過を示し、従って、血液脳関門を実質的に越える可能性が高く、臨床的に用いられた場合には重篤な副作用(例えば、不快感、幻覚および鎮静)をもたらす可能性がある化合物を示す。従って、本発明において有用である化合物は、典型的には、5を超える、またはそれ以上のBPI値、例えば、10、15、20、25、30、40、45、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、またはこれ以上のBPI値を有する。
特に非限定的な本発明の化合物が米国特許第5,965,701号明細書に開示されており、モノまたはジ置換アミドである、C末端を有する4つのD−異性体アミノ酸残基の配列である。μオピオイド受容体に対する親和性より少なくとも1,000倍の親和性をκオピオイド受容体に対して有する、および約0.5mg/kg以下のED50を有する代表的な化合物としては、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHEt、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−モルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NH−4−ピコリル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHPr、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−チオモルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NEt2、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHMe、
H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Orn−モルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHhEt、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NH−シクロプロピル、
H−D−Ala(2Thi)−D−4Cpa−D−Leu−D−Arg−モルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−ピペリジニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Orn−NHEt、
H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Lys−モルホリニル、および
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−ピペラジニルが挙げられる。
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHEt、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−モルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NH−4−ピコリル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHPr、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−チオモルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NEt2、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHMe、
H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Orn−モルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHhEt、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NH−シクロプロピル、
H−D−Ala(2Thi)−D−4Cpa−D−Leu−D−Arg−モルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−ピペリジニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Orn−NHEt、
H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Lys−モルホリニル、および
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−ピペラジニルが挙げられる。
本発明の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、L−アミノ酸の代わりにD−アミノ酸を含有するものなどのペプチドであることが可能であり、これは、場合によって、例えば、エンケファリン、エンドルフィン、およびダイノルフィンといった公知の哺乳類内在性オピオイドペプチドとは、ほとんど、または全く配列ホモロジーを有さない可能性がある。末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、テトラペプチドD−アミノ酸配列を含むことが可能である。本発明の基準によって包含されるペプチドは、例えば、Akilら(1984年)に確認されているような、任意の公知哺乳類内在性オピオイドペプチドであり、例えばダイノルフィンA(1〜17)であり、ダイノルフィンA(1〜13)およびダイノルフィンA(1〜8)等といった、これらのペプチドの天然型、加工形態を含む。
本発明は、とりわけ、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの、対象における泌乳不全、または不適当なあるいは不十分な泌乳の治療に対する、単独での、または泌乳促進剤、上昇剤、または安定化剤と併せた使用に関する。
本発明はまた、末梢選択性κオピオイドアゴニストの、対象における泌乳不全または不適当なあるいは不十分な泌乳の治療の薬剤の製造に対する、単独での、または泌乳促進剤、上昇剤、または安定化剤と併せた使用に関する。
泌乳促進剤、上昇剤、または安定化剤は、例えばD2ドーパミン受容体アンタゴニスト、μオピオイド受容体アゴニスト、プロラクチン、またはオキシトシンから選択されることが可能である。
本発明は、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストが、単独で、または泌乳促進剤、上昇剤、または安定剤と併せて女性の被験者に投与されることを特徴とする、対象における泌乳不全、または不適当なあるいは不十分な泌乳を治療する方法にさらに関連する。非限定的な投与方法としては、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、経口または経皮投与が挙げられる。
本発明は、さらに、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを、泌乳促進剤、上昇剤、または安定化剤と併せて含み、場合により薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物に関する。本明細書に記載のこれらのおよび他の組成物は、本発明による対象における泌乳不全、または不適当なあるいは不十分な泌乳を治療する方法、ならびにこれらの組成物を製造するための方法において用いることが可能である。
泌乳不全とは、ここで、女性が、乳汁が皆無または不十分な量である、または乳汁が皆無または不十分な量になるおそれがある場合の両方を意味する。
泌乳は促進することが可能であり、従って、対象における泌乳不全、または不適当なまたは不十分な泌乳に、方法は以下の状況において提供される:
i)泌乳不全の女性における泌乳量を正常化させる;
ii)新生児ユニットにおいて看護される早産児をもつ女性における泌乳を維持/促進、増加させる
iii)双生児および三つ子を有する女性における泌乳性能を促進させる;
iv)人工乳汁を用いた場合にラクトース不耐症または他の乳汁アレルギーを発症させるおそれがある子を有する女性における泌乳を促進させ延長させる(頻度または時間);
v)劣悪な衛生状態から人工物の使用が望ましくない女性における泌乳の促進/延長;
vi)例えば働く母親といった、1日の一部の間、哺乳頻度が減少する女性における泌乳を促進、増加または安定化させる;
vii)不十分なまたは不適当な量の乳汁産生のおそれがある場合に、女性を予防的に治療する。
i)泌乳不全の女性における泌乳量を正常化させる;
ii)新生児ユニットにおいて看護される早産児をもつ女性における泌乳を維持/促進、増加させる
iii)双生児および三つ子を有する女性における泌乳性能を促進させる;
iv)人工乳汁を用いた場合にラクトース不耐症または他の乳汁アレルギーを発症させるおそれがある子を有する女性における泌乳を促進させ延長させる(頻度または時間);
v)劣悪な衛生状態から人工物の使用が望ましくない女性における泌乳の促進/延長;
vi)例えば働く母親といった、1日の一部の間、哺乳頻度が減少する女性における泌乳を促進、増加または安定化させる;
vii)不十分なまたは不適当な量の乳汁産生のおそれがある場合に、女性を予防的に治療する。
本発明の一定の実施形態は、κオピオイド受容体に結合し、血液脳関門を実質的に越えて脳に進入せず、μオピオイド受容体に対して、κオピオイド受容体に高い親和性を示し、高い作用強度および効力を有し、および比較的長いインビボ作用持続時間を示すことが可能である、ペプチド、場合により4つのD−異性体アミノ酸残基を含有するテトラペプチドに関する。
本明細書においては、プロラクチンを上昇させ、高めまたは安定化させるに十分な投与量において、あったとしても許容可能、最小またはかすかなCNSまたは利尿作用を有する、全身適用用の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを提供し、これにより、泌乳の増加、または泌乳における顕著な低下あるいは減少の予防などの有益性を、これらを必要とする対象にもたらすことを目的とする。
哺乳動物は、本明細書において、メスが乳腺を有し乳汁を産生する種である、ヒト、霊長類および有蹄動物を含むすべての動物として定義される。
本明細書において「乳畜」とは、乳汁を産生する動物を指す。一定の実施形態において、乳畜は、多量の乳汁を産生し、長い泌乳期間を有する、例えば、雌ウシまたはヤギである。
「薬学的に許容可能な組成物」という用語は、1種または複数種の薬学的に許容可能なキャリアと一緒に配合された、治療的有効量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを含む組成物を指す。
本明細書において「配合物」という用語は、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを含む、固体、例えば、粉末、または液体形態の組成物を指す。配合物は、治療的有益性を提供することが可能である。これらの配合物は、微生物の増殖を予防するために防腐剤を含有し得る。
「治療的に有効な」量とは、所望の治療的効果をもたらすための、活性薬剤の、許容可能な(例えば、比較的、実質的に、または完全に無毒であることが可能である、重篤な副作用をもたらさない)量を意味する。
「経皮的」薬物送達とは、薬物が皮膚組織を通って個体の血液流中に通過し、これにより全身的効果をもたらすよう、個体の皮膚表面へ薬物を投与することを意味する。「経皮的」という用語は、「経粘膜」薬物投与、すなわち、薬物が粘膜組織を通って個体の血液流中に通過するよう、個体の粘膜(例えば、舌下、頬側、膣、肛門直腸)の表面に対して薬物を投与することを含むことを意図する。
「体表」という用語は、皮膚または粘膜の組織を指すために用いられる。
皮膚または粘膜組織の「予め定められた面積」とは、薬物促進剤配合物が送達される皮膚または粘膜組織の面積を指し、無傷の破損していない生きている皮膚または粘膜組織の画定された面積を意図する。この面積は、通常は、約5cm2〜約200cm2の範囲、より通常は約5cm2〜約100cm2の範囲、典型的には約20cm2〜約60cm2の範囲となる。しかしながら、薬物が投与される皮膚または粘膜組織の面積は、パッチ構成、投与量等に応じて著しく変化し得ることが薬物送達の当業者によって認識されるであろう。
本明細書において用いられるところ、「透過促進」または「浸透促進」とは、選択された薬理学的活性薬剤に対する皮膚または粘膜組織の浸透性を高めることに関する。すなわち、薬剤が浸透する速度(すなわち、体表を通過する薬剤の「フラックス」)が、浸透促進なしで達成されるであろう速度と比して高くなる。このような促進剤の使用を介して生じた促進された浸透性は、当該技術分野において公知であるとおり、および本明細書における実施例において利用されるとおり、例えばFranz拡散装置を用いて、動物またはヒト皮膚を介した薬物の拡散速度を計測することにより観察することが可能である。
浸透促進剤の「有効量」または「有効な浸透促進量」とは、皮膚浸透性の所望の増加をもたらし、および、それに応じて、所望の透過深度、投与速度、および薬物送達量をもたらす、促進剤組成物の無毒で、非損傷性であるが、十分な量を指す。
κオピオイド受容体に対して高い選択性および比較的長期間のインビボ作用を示すと共に、あったとしても低減したまたは実質的にわずかな、顕著な脳透過を示すことが可能な、ペプチドの属が発見された。これらのペプチドは、モノまたはジ置換アミドのいずれかであるC末端を有する4つのD−異性体アミノ酸の配列である配列を含む。これらの化合物は、以下の一般式:
H Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−置換アミド
を有し、式中、Xaa1は、(A)D−Phe、(CαMe)D−Phe、D−Tyr、D−TicまたはD−Ala(シクロペンチルまたはチエニル)であり、ここで、AはH、NO2、F、ClまたはCH3であり;Xaa2は、(A’)D−Phe、D−1Nal、D−2Nal、D−TyrまたはD−Trpであり、ここでA’はAまたは3,4Cl2であり;Xaa3は、D−Nle、(B)D−Leu、D−Hle、D−Met、D−Val、D−PheまたはD−Ala(シクロペンチル)であり、ここで、BはHまたはCαMeであり;Xaa4は、D−Arg、D−Har、D−nArg、D−Lys、D−Lys(Ipr)、D−Arg(Et2)、D−Har(Et2)、D−Amf(G)、D−Dbu、(B)D−OrnまたはD−Orn(Ipr)であり、ここで、GはHまたはアミジノである。非限定的なアミドとしては、エチルアミド、モルホリニルアミド、4−ピコリルアミド、ピペラジンアミド、プロピルアミド、シクロプロピルアミドおよびジエチルアミドが挙げられる。
H Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−置換アミド
を有し、式中、Xaa1は、(A)D−Phe、(CαMe)D−Phe、D−Tyr、D−TicまたはD−Ala(シクロペンチルまたはチエニル)であり、ここで、AはH、NO2、F、ClまたはCH3であり;Xaa2は、(A’)D−Phe、D−1Nal、D−2Nal、D−TyrまたはD−Trpであり、ここでA’はAまたは3,4Cl2であり;Xaa3は、D−Nle、(B)D−Leu、D−Hle、D−Met、D−Val、D−PheまたはD−Ala(シクロペンチル)であり、ここで、BはHまたはCαMeであり;Xaa4は、D−Arg、D−Har、D−nArg、D−Lys、D−Lys(Ipr)、D−Arg(Et2)、D−Har(Et2)、D−Amf(G)、D−Dbu、(B)D−OrnまたはD−Orn(Ipr)であり、ここで、GはHまたはアミジノである。非限定的なアミドとしては、エチルアミド、モルホリニルアミド、4−ピコリルアミド、ピペラジンアミド、プロピルアミド、シクロプロピルアミドおよびジエチルアミドが挙げられる。
本発明はまた、高いプロラクチンを必要とする哺乳動物を、前記哺乳動物の血清プロラクチンレベルを増加させることにより治療する方法であって、哺乳動物を治療するために有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。一定の実施形態において、この方法は、哺乳動物における血清プロラクチンレベルを、25、50、75、100、125、150、175、または200ng/ml血清超に増加させ、または安定化させる。方法の他の実施形態において、哺乳動物を治療するために有効である末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグは、ペプチドであり、またはイオン化、または代謝されてペプチドを形成する。ペプチドは、モノ−またはジ−置換アミドの一方であるC末端を有する4つのD−異性体アミノ酸の配列を含むことが可能であるペンタペプチドまたはテトラペプチドを含むことが可能である。一定の実施形態において、ペプチドは、非κオピオイド受容体に対するその結合親和性よりも大きな結合親和性を、κオピオイド受容体に対して有する。特定の実施形態において、このペプチドは、μオピオイド受容体に対するその結合親和性よりも少なくとも1,000倍高い結合親和性をκオピオイド受容体に対して有する。これらの特定の実施形態のいくつかにおいて、ペプチドは、μオピオイド受容体に対するその結合親和性より少なくとも1,000倍高い結合親和性をκオピオイド受容体に対して有し、さらに、約0.5mg/kg以下の、プロラクチンを上昇させるためのED50を有する。
を有する化合物、H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NH−4−ピコリル、またはそのピコリルN−オキシドであって、場合によりアセテート対イオンを含まないまたは含むものが挙げられる。
を有する化合物、H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Orn−モルホリニルであって、場合によりアセテート対イオンを含まないまたは含むものである。
詳細な説明
ペプチドを定義するために用いた命名法は、Schroder & Lubke、「The Peptides」、「Academic Press」、1965年によって特定され、ここで、従来の表記によれば、N末端が左側におよびC末端が右側に現れる。アミノ酸残基が異性型を有する場合、これは、本明細書において他に示されていない限り、表現されるアミノ酸のL−異性形態である。
ペプチドを定義するために用いた命名法は、Schroder & Lubke、「The Peptides」、「Academic Press」、1965年によって特定され、ここで、従来の表記によれば、N末端が左側におよびC末端が右側に現れる。アミノ酸残基が異性型を有する場合、これは、本明細書において他に示されていない限り、表現されるアミノ酸のL−異性形態である。
本発明は、κオピオイド受容体について選択的であり、およびκオピオイド受容体に対する強い親和性を示すばかりでなく、場合により、CNS副作用または利尿作用などの重篤なまたは顕著な副作用なしで長期のインビボプロラクチン上昇活性を示す、ペプチドなどの化合物を、利用するおよび/または含有する方法、組成物、または剤形を提供する。例示的なκ選択性オピオイド受容体化合物(例えば、アゴニスト)は、1000nM未満、または100nM未満、10nM未満、または1nM未満の、ヒトκオピオイド受容体などの哺乳類κオピオイド受容体に対するKiを有し、場合により、他の哺乳類オピオイド受容体サブタイプより、100倍、または1,000倍または10,000倍超の親和性(哺乳類、例えばヒトの、μおよびδオピオイド受容体のそれぞれに対するそれらのIC50またはKi値の比によってインビトロで計測可能である)でκオピオイド受容体に対する選択性を有する。κオピオイド受容体アゴニストは、顕著な脳透過の欠如、およびインビボ活性期間の延長の、両方を示すことが可能である。従って、上述のκオピオイド受容体親和性および選択性に加えて、化合物はまた、例えば、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、3時間以上(例えば、4、5、6、12、24、48時間または2日以上)といった計測可能なまたは検出可能な時間にわたる実質的な活性を保全する一方で、顕著な脳透過を示さないものを含む。
一定の実施形態において、本発明の方法は、末梢的に投与されたときに、実質的に対象の血液脳関門を越えることなく、プロラクチンのレベルを増加させまたは安定化させるのに有効である、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを用いて実施されることが可能である。他の実施形態において、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの投与量は、対象において重篤な副作用を生じさせることなく、プロラクチンのレベルを増加させまたは安定化させるのに有効な量である。あるいは、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの投与量は、対象におけるわずかなまたは許容可能な副作用で、プロラクチンのレベルを増加させまたは安定化させるのに有効な量である。副作用は、神経精神病的副作用(特にこれらに限定されないが、不快感または幻覚など)、利尿作用または鎮静作用を含むことが可能である。
いくつかの実施形態において、哺乳動物中の血清プロラクチンレベルを上昇させる本発明の方法によれば、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの投与される投与量は、1時間当たり、または1日当たり、または1週間当たりまたは1月当たり、前記哺乳動物の、約1マイクログラム/体重1kg〜約100ミリグラム/体重1kgの間である。プロラクチンレベルは、血清プロラクチンのベースラインレベルより、10、15、20、25、50、75、100、125、150、175、または200ng/ml血清超に上昇されることが可能である。
いくつかの実施形態において、哺乳動物における不十分なまたは不適当な泌乳を治療する本発明の方法は、個別にまたは組み合わせて、哺乳動物における不十分なまたは不適当な泌乳を治療するために有効な量の、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグ、およびプロラクチンを投与するステップを含む。他の実施形態において、本発明は、不十分なまたは不適当な泌乳を治療する方法を提供する。本方法は、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを、個別にまたは、(1)他のプロラクチン上昇剤、(2)プロラクチン、または(3)哺乳動物における不十分なまたは不適当な泌乳を治療するために有効な、非薬物治療方法と組み合わせて、哺乳動物に投与するステップを含む。さらに他の実施形態において、本発明は、哺乳動物における不十分なまたは不適当な泌乳を治療する方法を提供する。本方法は、個別にまたは組み合わせで、1)末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグ、および;2)他のプロラクチン上昇剤を投与するステップを含み、前記投与は、哺乳動物における不十分なまたは不適当な泌乳の治療に有効な量でなされる。
他の実施形態において、本発明は、不十分なまたは不適当な乳汁産生を示す、または不十分なまたは不適当な乳汁産生のおそれのある哺乳動物を治療する方法を提供する。本方法は、前記哺乳動物に、哺乳動物を治療するために有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを投与するステップを含む。末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグは、ペプチドを含むことが可能であり、またはイオン化、または代謝されてペプチドを形成することが可能である。ペプチドは、テトラペプチドまたはペンタペプチドを含むことが可能である。
特定の実施形態において、本発明の方法において有用なプロラクチン上昇剤は、(i)モルヒネ、(ii)ヒドロモルホン、(iii)オキシモルホン、(iv)レボルファノール、(v)メサドン、(vi)コデイン、(vii)ヒドロコドン、(viii)オキシコドン、(ix)モルヒネ6グルクロニド、(x)トラマドール、(xi)メペリジン、(xii)ジフェノキシレート、(xiii)ロペラミド、(xiv)フェンタニル、(xv)スフェンタニル、(xvi)アルフェンタニル、(xvii)レミフェンタニル、(xviii)レボメサジルおよび(xviv)プロポキシフェンからなる群から選択されるμオピオイド受容体アゴニストと共に投与されることが可能である。
本方法の一定の実施形態において、プロラクチン上昇剤は、非末梢性κオピオイド受容体に対するその結合親和性より高い結合親和性を末梢性κオピオイド受容体に対して有するペプチドであることが可能である。あるいは、ペプチドは、非末梢性κオピオイド受容体に対するその結合親和性より、10倍高い、100倍高い、1,000倍高い、またはそれ以上の結合親和性を末梢性κオピオイド受容体に対して有することが可能である。例えば、ペプチドは、μオピオイド受容体に対するその結合親和性より少なくとも1,000倍高い結合親和性をκオピオイド受容体に対して有することが可能である。一定の実施形態において、ペプチドは、μオピオイド受容体に対するその結合親和性よりも少なくとも1,000倍高い結合親和性をκオピオイド受容体に対して有すると共に、約0.5mg/kg以下の、プロラクチンを上昇させるためのED50を有する。
特定の実施形態において、本発明は、高いまたは安定化されたプロラクチンレベルを必要とする哺乳動物を治療する方法を提供し、ここで、本方法は、前記哺乳動物に、哺乳動物を治療するために有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを、哺乳動物を治療するために有効な量の追加のプロラクチン上昇化合物と併せて投与するステップを含む。追加のプロラクチン上昇化合物は、D2ドーパミン受容体アンタゴニストまたはμオピオイド受容体アゴニストを含むことが可能である。
一実施形態においては、D2ドーパミン受容体アゴニストは、(i)ドンペリドン、(ii)メトクロプラミド、(iii)レボスルピリド、(iv)スルピリド、(v)チエチルペラジン、(vi)ジプラシドン、(vii)ゾテピン、(viii)クロザピン、(ix)クロルプロマジン、(x)アセトフェナジン、(xi)カルフェナジン(xii)クロルプロチキセン、(xiii)フルフェナジン、(xiv)ロキサピン、(xv)メソリダジン、(xvi)モリンドン、(xvii)ペルフェナジン、(xviii)ピモジド、(xviv)ピペラセタジン、(xx)プロクロルペラジン、(xxi)チオリダジン、(xxii)チオチキセン、(xxiii)トリフロペラジン、(xxiv)トリフルプロマジン、(xxv)ピパンペロン、(xxvi)アンペロジド、(xxvii)クエチアピン、(xxviii)メルペロン、(xxix)レモキシプリド、(xxx)ハロペリドール、(xxxi)リスペリドン(rispiridone)、(xxxii)オランザピン(olanzepine)、(xxxiii)セルチンドール、および(xxxiv)プロクロルペラジンからなる群から選択される。
他の実施形態においてμオピオイド受容体アゴニストは、(i)モルヒネ、(ii)ヒドロモルホン、(iii)オキシモルホン、(iv)レボルファノール、(v)メサドン、(vi)コデイン、(vii)ヒドロコドン、(viii)オキシコドン、(ix)モルヒネ−6−グルクロニド、(x)トラマドール、(xi)メペリジン、(xii)ジフェノキシレート、(xiii)ロペラミド、(xiv)フェンタニル、(xv)スフェンタニル、(xvi)アルフェンタニル、(xvii)レミフェンタニル、(xviii)レボメサジル、および(xviv)プロポキシフェンからなる群から選択される。
本明細書において用いられる「プロラクチン上昇活性」とは、対象におけるプロラクチンの循環血漿または血清レベルを上昇させる場合の、化合物の薬理学的活性を指す。「プロラクチン増加活性」とは、対象におけるプロラクチンの循環血漿または血清レベルを計測可能または検出可能に、過渡的またはより長期で増加させる化合物を指す。「プロラクチン安定化活性」とは、対象におけるプロラクチンの循環血漿または血清レベルを計測可能または検出可能に、過渡的またはより長期で安定化させる化合物を指し、例えば、プロラクチンレベルの低減を予防または阻害し、プロラクチンの特定のレベルをかなりの期間にわたって維持し、一定の量未満(例えば、200、175、150、125、100、75、50、25ng/ml血清未満)へのプロラクチンレベルの低下を予防または阻害したりなどする。
本明細書において用いられる「機能性低プロラクチン血症(hypoprolactinemia)」とは、対象が生理学的機能、例えば泌乳を、開始し、維持しまたは促進するために必要なレベルに不十分なまたは不適当なレベルの循環プロラクチンを有する状態を指す。所与の生理学的機能のために必要な循環プロラクチンのレベルは、当該技術分野において公知であるとおり、対象の機能および性別および生理学的または病態生理学的状態に応じて変化する。それ故、例えば、循環プロラクチンの正常な妊娠前ベースラインレベルは、出産後に泌乳を持続させるには不十分であろう。これらの状況下、非授乳メスには正常なプロラクチンの循環レベルでも、このレベルのプロラクチンでの妊娠後のメスにおける泌乳不全は、機能性低プロラクチン血症として特徴付けられるであろう。
本明細書において用いられる「CNS副作用」とは、精神医学的または神経学的な症状、例えば、幻覚または幻聴、錯覚、知的機能障害、または随意運動の制御障害である、化合物の臨床的に顕著な副作用を指す。
本明細書において用いられる「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を包含することを意図する。対象は、プロラクチンの上昇され、増加されまたは安定化されたレベルを必要とする人間、例えば、患者、例えば、泌乳の刺激を必要とする人間、例えば、女性(母親)を含む。「哺乳動物」という用語は、ヒトおよびすべての非ヒト哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、有蹄動物および反芻動物などを含む。
本明細書において用いられる「有効量」または「十分な量」とは、特定の疾病、障害、状態、または副作用の症状を阻害し、予防しまたは治療するために治療的に有効であり得る、本明細書に記載の化合物の量を指す。このような疾病、障害、状態、および副作用は、プロラクチンの不十分なまたは不適当な循環レベルに関連する状態のものを含み、ここで、治療は、細胞、組織または受容体を本明細書に記載の化合物と接触させることにより、プロラクチンの循環レベルを上昇させ、増加させまたは安定化させることを含む。それ故、例えば、「有効量」とは、泌乳機能不全または不足に関して用いられるとき、例えば、この状態の治療および/または予防に必要な化合物の量を指す。「有効量」とは、機能性低プロラクチン血症に関して用いられるとき、例えば、生理学的機能を至適に持続させるには不適切に低いプロラクチンの循環レベルに関連する1つまたは複数の症状、疾病、障害、および状態の治療および/または予防に関する。
本明細書において用いられる「薬学的に許容可能な」とは、適切な医学的判断の範囲内で、重篤な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または合理的な有益性/リスク比に相応の他の合併症無しで、人間および動物の組織と接触させるために好適な化合物、材料、組成物、および/または剤形を指す。
本明細書において用いられる「との組み合わせで」、「併用治療」および「組み合わせ生成物」とは、一定の実施形態において、本発明の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストと、プロラクチンおよびプロラクチン上昇、増加または安定化活性を有するが末梢選択性κオピオイド受容体アゴニスト活性に欠く化合物(例えば、D2ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、ドンペリドン)のいずれかまたは両方との、患者に対する同時的な投与を指す。組み合わせで投与されるとき、各成分は、同時にまたは異なる時点でのいずれかの順番で順次に投与され得る。それ故、各成分は、所望の治療的効果を提供するよう、個別に、しかしながら時間的に十分に近接して投与され得る。
本明細書において用いられる「D2ドーパミン受容体アンタゴニスト」とは、他の受容体に対する結合親和性にかかわらず、10マイクロモル濃度未満の哺乳類D2ドーパミン受容体に対する結合親和性(KDまたはKi)を有する化合物を指す。哺乳類D2ドーパミン受容体に対する化合物の結合親和性がこの定義を満たすかに関し、不明確または有用な情報に欠く場合、通例当業者によって利用されるインビトロまたはインビボ機能実験からのデータを用いて、化合物が哺乳類D2ドーパミン受容体の機能性アンタゴニストであるかを判定することが可能である。
本明細書において用いられる「μオピオイド受容体アゴニスト」とは、他の受容体に対する結合親和性にかかわらず、10マイクロモル濃度未満の哺乳類μオピオイド受容体に対する結合親和性(KDまたはKi)を有する化合物を指す。哺乳類μオピオイド受容体に対する化合物の結合親和性がこの定義を満たすかに関し、不明確または有用な情報に欠く場合、通例当業者によって利用されるインビトロまたはインビボ機能実験からのデータを用いて、化合物が哺乳類μオピオイド受容体の機能性アゴニストであるかを判定することが可能である。
本明細書において用いられる「投与単位」とは、治療されるべき特定の個体または状態に単回投与量として適している物理的に不連続の単位を指す。各単位は、場合により薬学的キャリアと共に、所望の治療的効果をもたらすよう算出された、予め定められた分量の活性化合物を含有し得る。投与単位形態に対する仕様は、(a)活性化合物の固有の特徴および達成されるべき特定の治療的効果、および(b)このような活性化合物を配合する当該技術分野における固有の制限により指示され得る。
本明細書において用いられる「薬学的に許容可能な塩」とは、化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、その酸または塩基塩を形成することにより改変される。薬学的に許容可能な塩の例としては、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、無毒の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩または第4級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の無毒の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸、硝酸等などの無機酸から誘導されるもの;および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩等が挙げられる。これらの生理学的に許容可能な塩は、当該技術分野において公知である方法、例えば、遊離アミン塩基を水性アルコール中の過剰量の酸に溶解させることによる、または遊離カルボン酸を水酸化物などのアルカリ金属塩基またはアミンで中和することによる方法により調製される。
本明細書に記載の化合物は、代替的な形態で用いられ、または調製されることが可能である。例えば、多くのアミノ含有化合物は、酸付加塩として用いられ、または調製されることが可能である。度々、このような塩は、化合物の単離および取扱い特性を向上させる。例えば、試薬、反応条件等に応じて、本明細書に記載の化合物は、例えば、塩酸塩またはトシレート塩として用いられ、または調製されることが可能である。同形結晶形態、すべてのキラルおよびラセミ形態、N−オキシド、水和物、溶媒和物、および酸塩水和物がまた、本発明の範囲内にあると意図される。
本発明の一定の酸性または塩基性化合物は、双性イオンとして存在し得る。遊離酸、遊離塩基および双性イオンを含む本化合物のすべての形態は、本発明の範囲内にあると意図される。アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する化合物は、度々、それらの両性イオン性形態と平衡状態で存在することが当該技術分野において周知である。それ故、例えば、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する本明細書全体に記載の化合物のいずれかはまた、それらの関連する双性イオンへの言及を含む。
薬学組成物
本発明の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、例えば、不十分なまたは不適当な血漿レベルのプロラクチンに関連する泌乳の欠乏または機能不全を呈する対象といった、対象における機能性低プロラクチン血症を回復させるための薬学組成物に組み込まれることが可能である。本組成物は、有効量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを、薬学的に許容可能なキャリア中に含有するべきである。
本発明の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、例えば、不十分なまたは不適当な血漿レベルのプロラクチンに関連する泌乳の欠乏または機能不全を呈する対象といった、対象における機能性低プロラクチン血症を回復させるための薬学組成物に組み込まれることが可能である。本組成物は、有効量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを、薬学的に許容可能なキャリア中に含有するべきである。
薬学的キャリアは、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを対象に送達するために好適な、適合性の無毒の物質のいずれかであることが可能である。無菌水、アルコール、脂肪、ワックス、および不活性固形分がキャリアとして用いられ得る。薬学的に許容可能な補助剤、緩衝剤、分散剤等もまた、薬学組成物に組み込まれ得る。薬学組成物における末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたは他の活性薬剤の濃度は幅広く異なる可能性があり、すなわち、約0.01重量%未満から、通常は少なくとも約1%重量から50重量%以上の量である。
経口投与のために、活性処方成分は、カプセル、錠剤、および粉末などの固体剤形、またはエリキシル剤、シロップ剤、および懸濁液などの液体剤形で投与されることが可能である。活性成分は、ゼラチンカプセル中に、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、スターチ、セルロースまたはセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムサッカリン、タルカム、炭酸マグネシウム等などの不活性成分および粉末キャリアと一緒に被包されていることが可能である。所望の色、味、安定性、緩衝能、分散または他の公知の所望の特徴を提供するために添加され得る追加の不活性成分の例は、赤色酸化鉄、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、食用白色インク等である。同様の希釈剤を圧縮錠剤を形成するために用いることが可能である。錠剤およびカプセルの両方は、ある期間にわたる薬剤の持続的な放出を提供する徐放製品として製造されることが可能である。圧縮錠剤は、いずれかの不快な味をマスクし、および錠剤を大気から保護するために糖衣またはフィルムコーティングされて、または胃腸管での選択的な崩壊のために腸溶コーティングされていることが可能である。経口投与用の液体剤形は、着色剤および香味剤を含有させて、患者の認容性を高めることが可能である。薬物安定性および吸収を促進するために、本発明のペプチドは、胃の厳しいタンパク質分解性環境を通過した後にカプセルから放出されることが可能である。経口投与後のペプチド安定性および吸収を促進する方法は、当該技術分野において周知である(例えば、Mahato RI.、「Emerging trends in oral delivery of peptide and protein drugs」、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、20:153〜214頁、2003年)。加えて、本発明の化合物の経口送達は、WildingおよびPriorによって、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、20:405〜431頁(2003年)に開示される遠隔制御されるカプセルの使用を介して最適化されることが可能である。
経鼻投与のために、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、エアロゾルとして処方されることが可能である。「エアロゾル」という用語は、気管支梢または経鼻流路に吸入されることが可能である、本発明の化合物のいずれかの気体由来の懸濁相を含む。具体的には、エアロゾルは、定量吸入器または噴霧器、またはミストスプレーヤーとして製造され得る、本発明の化合物の小滴の気体由来の懸濁物を含む。エアロゾルはまた、例えば吸入により吸入器デバイスから送達され得る、空気または他のキャリアガス中に懸濁された本発明の化合物の乾燥粉末組成物をも含む。Ganderton & Jones、「Drug Delivery to the Respiratory Tract」、Ellis Horwood(1987年);Gonda(1990年)、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、6:273〜313頁;およびRaeburnら(1992年)、J. Pharmacol. Toxicol. Methods、27:143〜159頁を参照のこと。
本発明の配合物の非経口投与は静脈内、皮下、筋肉内および経皮投与を含む。
非経口投与用の調製物は、すぐに注入可能な無菌溶液、使用の直前にすぐに溶液と組み合わされることが可能である無菌乾燥不溶生成物(皮下注射錠剤を含む)、すぐに注入可能な無菌懸濁液、使用の直前にすぐにビヒクルと組み合わされることが可能である無菌乾燥可溶性生成物、および無菌エマルジョンを含む。溶液は、水性であっても非水性であってもよく、これにより、注射、点滴による、または植え込み型ポンプを用いることによる送達のために処方される。静脈内、皮下、および筋肉内投与のために、本発明の有用な配合物は、制御された放出特性を備えるマイクロカプセル調製物(R. Pwarら、「Protein and peptide parenteral controlled delivery」、Expert Opin Biol Ther.、4(8):1203〜12頁、2004年)または、脈管構造における延長された循環時間を得るために当該技術分野において公知である、例示的な形態がポリエチレンコーティングリポソームであるリポソーム中への封入物(例えば、Koppal, T.、「Drug delivery technologies are right on target」、Drug Discov. Dev.、6、49〜50頁、2003年)を含む。
経皮送達用調製物が前記送達用に好適なデバイスに組み込まれ、前記デバイスは、薬の経皮送達を向上させるために有用であると当該技術分野において公知である、例えば、イオントフォレシス(Kalia YNら、「Iontophoretic drug delivery」、Adv Drug Deliv Rev.、56:619〜58頁、2004年)または真皮透過表面(Prausnitz MR.、「Microneedles for transdermal drug delivery」、Adv Drug Deliv Rev.、56:581〜7頁、2004年)などを利用する。同等に作動する電気輸送デバイスおよび方法が、米国特許第6,718,201号明細書に開示されている。イオントフォレシスを使用してペプチドの経皮送達を促進する方法が、米国特許第6,313,092号明細書および米国特許第6,743,432号明細書に開示されている。本明細書において、「電気輸送(electrotransport)」、「イオントフォレシス」、および「イオントフォレシス性」という用語は、体表(例えば、皮膚または粘膜)を通した、1種または複数種の薬学的に活性な化合物の、薬剤を含有するリザーバに印加された起電力による送達を指すために用いられる。化合物は、電気泳動、エレクトロポレーション、電気浸透またはこれらのいずれかの組み合わせによって送達され得る。電気浸透はまた、電気流体力学的運動(electrohydrokinesis)、電気対流、および電気的誘起浸透作用とも称される。普通、化合物の組織への電気浸透は、治療種リザーバへの起電力の印加によりもたらされる、化合物を含有する溶剤の泳動、すなわち、他のイオン性種の電気泳動により誘起される溶剤流からもたらされる。電気輸送プロセスの最中、「エレクトロポレーション」とも称される、皮膚において過渡的に存在するポアの形成などの、皮膚の一定の改変または変質が生じ得る。体表への改変または変質(例えば、皮膚へのポアの形成)により促進された、種の電気的に補助された輸送のいずれかはまた、本明細書において用いられる「電気輸送」という用語に包含される。それ故、本明細書において、本発明の化合物への適用で、「電気輸送」、「イオントフォレシス」および「イオントフォレシス性」という用語は、(1)電気泳動による荷電薬剤の送達、(2)電気浸透プロセスによる未荷電薬剤の送達、(3)エレクトロポレーションによる荷電または未荷電薬剤の送達、(4)電気泳動および電気浸透の複合プロセスによる荷電薬剤の送達、および/または(5)電気泳動および電気浸透の複合プロセスによる荷電および未荷電薬剤の混合物の送達を指す。電気輸送デバイスは、一般に、両方が身体の皮膚のいくらかの部分と密接な電気的接触状態に配置された2つの電極を利用する。活性電極またはドナー電極と呼ばれる一方の電極は、治療薬が身体に送達される電極である。対電極または戻り電極と呼ばれる他方の電極は、身体を通った電気回路を閉じるために役立つ。患者の皮膚と併せて、この回路は、例えばバッテリーといった電気エネルギー源、および、通常は、デバイスを通過する電流を制御することが可能である回路への電極の接続により完結される。
経皮的に送達されるべき化合物の電荷に応じて、陽極または陰極の一方が活性電極またはドナー電極であり得る。それ故、輸送されるべき化合物が正に荷電されている場合(例えば本明細書において実施例1に例示されている化合物)、正極(陽極)が活性電極であり、負極(陰極)が対電極として機能して、回路が完結されることとなる。しかしながら、送達されるべき化合物が負に荷電されている場合には、陽極が活性電極であり、陰極が対電極となる。電気輸送デバイスは、さらに、身体に送達されるべき治療薬のリザーバまたはソースを必要とする。このような薬物リザーバは、電気輸送デバイスの陽極または陰極に接続されて、1種または複数種の所望の種または薬剤の、固定された、または交換可能なソースを提供する。電極アセンブリの各々は、使用中は患者の皮膚に接触して配置されるイオン伝導性液体リザーバとイオン伝達関係にある導電性電極から構成される。Webster(米国特許第4,383,529号明細書)に記載のものなどのゲルリザーバは、水和ゲルは液体充填コンテナより取扱いおよび生産が容易であるため、リザーバの一形態である。水は、部分的には本発明のペプチド化合物の塩は水溶性であり、および部分的には水は皮膚に対して非刺激性であるため、このようなリザーバにおいて用いられることが可能である1つの液体溶剤であり、これにより、ヒドロゲルリザーバと皮膚との間の持続的な接触が可能とされている。リザーバおよびソースの例としては、米国特許第4,250,878号明細書に記載のポーチ、米国特許第4,382,529号明細書に開示の予め形成されたゲル体、および米国特許第4,722,726号明細書の図面に開示の薬物の液体溶液を保持するガラスまたはプラスチックコンテナが挙げられる。電気輸送のために、本発明の化合物(例えば、ペプチド)は、イオン性界面活性剤(例えば、米国特許第4,722,726号明細書)または水以外の共溶媒(例えば、欧州特許第278,473号明細書)などのフラックス促進剤と共に処方されることが可能である。あるいは、皮膚の外側層(すなわち、角質層)を、それを通す電気輸送送達の前に機械的に破壊することが可能である(例えば、米国特許第5,250,023号明細書)。
電気輸送用に良好に適している末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、例えば、公知の電気輸送フラックス特性を有する標準検査ペプチド、例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(R. Burnetteら、J. Pharm. Sci.(1986年)75:738頁)またはバソプレシン(Nairら、Pharmacol Res.、48:175〜82頁、2003年)と比した体表(例えば、皮膚または粘膜)を介したそれらの電気輸送フラックスを計測することにより選択されることが可能である。経皮電気輸送フラックスは、当該技術分野において周知である多数のインビボまたはインビトロ方法を用いて測定することが可能である。インビトロ方法は、適切な哺乳動物の皮膚の一片(例えばヒト屍骸皮膚)を、電気輸送フラックスセルのドナーおよび受容体コンパートメントの間に、皮膚片の角質層側をドナーコンパートメントに向けてクランピングする方法を含む。送達されるべき薬物を含有する液体溶液またはゲルを角質層と接触するよう配置し、各コンパートメントにつき1つの電極に電流を印加する。経皮フラックスは、受容体コンパートメント中のある量の薬物のサンプルを採ることにより算出される。経皮電気輸送薬物送達を至適化するために用いた2つの良好なモデルは、例えば、摘出ブタ皮膚フラップモデル(Heit MCら、「Transdermal iontophoretic peptide delivery: in vitro and in vivo studies with luteinizing hormone releasing hormone」、J. Pharm. Sci.、82:240〜3頁、1993年)、および無毛げっ歯類またはモルモット由来の摘出無毛皮膚の使用である。Hadzija BWら、「Effect of freezing on iontophoretic transport through hairless rat skin」、J. Pharm. Pharmacol.、44、387〜390頁、1992年を参照のこと。経皮イオントフォレシス送達用の本発明の化合物は、自身の送達を促進するために、1つの、または典型的には、2つの荷電窒素を有することが可能である。
本発明の範囲はまた、高いプロラクチンを必要とする哺乳動物を治療する方法を含み、ここで、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグは、例えば、特にこれらに制限されないが、電気輸送デバイスにより経皮的に投与される。電気輸送デバイスは、いくつかの実施形態において、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを体表を介して送達することが可能である。
他の有用な経皮送達デバイスは、針を用いることなく皮膚透過を達成する圧力下での高速送達を利用する。経皮送達は、当該技術分野において公知であるとおり、時々、当該技術分野において「浸透促進剤」と称され、すなわち、角質層の浸透性を高めるために、薬物と一緒に投与され(またはいくつかの場合において、薬物投与の前に皮膚を前処理するために用いられ)、これにより、皮膚を介した薬物の透過の促進を提供する化合物である、化学的促進剤の使用により向上されることが可能である。化学的透過促進剤は、無害であり、受動拡散か、または電気輸送などのエネルギー生起プロセスかによって、角質層を介した薬物の拡散を単に手助けするよう作用する化合物である。例えば、Meidan VMら、「Enhanced iontophoretic delivery of buspirone hydrochloride across human skin using chemical enhancers」、Int. J. Pharm.、264:73〜83頁、2003年を参照のこと。
非経口的な調製物に用いられる薬学的に許容可能なキャリアとしては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌性薬剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート化剤および他の薬学的に許容可能な物質が挙げられる。
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、等張性ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖および乳酸化リンガー液が挙げられる。非水性非経口的なビヒクルとしては、植物由来の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油および落花生油が挙げられる。静細菌性または静真菌性濃度の抗菌性薬剤がマルチ投与コンテナにパックされた非経口的な調製物に添加されなければならず、これは、フェノールまたはクレゾール、水銀化合物、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルpヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびブドウ糖が挙げられる。緩衝剤としては、リン酸およびクエン酸が挙げられる。酸化防止剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート80(Tween 80)が挙げられる。金属イオン封鎖剤または金属イオンのキレート化剤としてはEDTAが挙げられる。薬学的キャリアとしてはまた、水混和性のビヒクルとしては、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、ならびにpH調整用としては水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸が挙げられる。
典型的には、治療的有効量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、少なくとも約0.01%w/w〜約50%w/w以下、またはそれ以上、または活性化合物の0.1%w/w超である。活性処方成分は、一度に投与され得、または時間的間隔をおいて投与されるべき多数のより少量の投与量に分割され得、または徐放性配合物として投与され得る。「徐放性配合物」という用語は、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの対象への、しばらくの期間、例えば、数日〜数週間にわたる持続的な送達を許容する配合物を包含する。このような配合物は、皮下または筋肉内に投与され得、予め定められた量の化合物の対象への長期にわたる継続的な定常的放出を許容する。末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの徐放性配合物は、本明細書において参照により援用される米国特許第4,677,191号明細書および米国特許第4,728,721号明細書に記載のものなどの、例えば、高分子マイクロカプセルを含有する薬物の配合物であり得る。薬学的に活性な化合物の濃度は、投与が所望の効果をもたらす有効量を提供するよう調整される。正確な投与量は、当該技術分野において公知であるとおり、患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。いずれかの特定の対象について、特定の投与計画は、個体要求および投与する人物または配合物の投与を指図する人物の専門的判断により、時間の経過で調整されることが可能である。それ故、本明細書に規定の濃度範囲は、単に例示的であり、特許請求の範囲に記載の発明の範囲または実施が制限されることを意図するものではない。
単位投与量非経口調製物としては、アンプル中のパッケージングまたは針付きのシリンジが挙げられる。
非経口投与用のすべての調製物は、当該技術分野において公知であり、実施されているとおり、典型的には無菌である。
具体的には、活性化合物を含有する無菌水性緩衝溶液の静脈内注射は、投与の有効な形態である。他の実施形態は、所望の薬理学的効果をもたらすために必要に応じて注射される、活性物質を含有する無菌水性または油性の溶液または懸濁物である。
本発明の組成物および方法は、静脈内、経皮的、鼻腔内、皮下、筋肉内、または経口的に送達されまたは投与されることが可能である。組成物は、疾病または障害を患っているまたはそのおそれのある個体、例えば、不十分なまたは不適当な泌乳を経験しているメスの予防的治療のために投与されることが可能である。治療的用途のために、薬学組成物は、典型的には、疾病または障害、例えば泌乳不全を患っている対象に、疾病または障害を阻害し、予防し、または寛解するのに十分な量で投与される。これを達成するために適切な量は、「治療的に有効な投与量」として定義される。
いずれの理論にも束縛されることは望まないが、対象に投与された末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、下垂体前葉ホルモンプロラクチンの放出を刺激すると考えられている。この化合物は、典型的には、CNS副作用または利尿作用などの重篤な副作用を生じさせることなく、プロラクチンの分泌を刺激するのに十分な、またはプロラクチンの低減または低下を安定化させまたは予防しまたは阻害するのに十分な量で投与される。末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストの有用な投与量範囲は、当業者による日常試験を通して判定されることが可能である。投与量は、部分的に、例えば体重といった治療されるべき患者の物理的特徴、ならびに、例えば静脈内注射または経皮送達といった投与経路、およびその投与経路による化合物の生体利用率および血漿クリアランス、ならびに、化合物のκオピオイド受容体親和性に依存することを、当業者は認識する。有効な投与量を推定する1つの方法は、例えば当該技術分野においてルーチン的に利用されているとおり従来のラジオレセプターアッセイによって測定される薬物のκオピオイド受容体に対する親和定数(KdまたはKi)を超える薬物の血漿濃度を達成するための用量にあわせて用量を漸増することである。1つの方法は、プロラクチンに選択的なイムノアッセイによって計測されるプロラクチンレベルを、効果的に上昇させると認められる投与量を採用するなど、効果に合わせて用量を漸増することである。この場合、薬物投与の前後の2つの血液のサンプルのみがベースプロラクチンレベルと、誘導プロラクチンレベルとを比較するために必要であるが、持続的に高いプロラクチンレベルを維持するために投与間隔を調節することが可能であるよう、誘導ホルモンレベルを時間間隔で計測することが典型的である。血清プロラクチン濃度は、当該技術分野において公知であるとおり、例えば、プロラクチン特異的イムノアッセイ、例えば、IMxプロラクチンアッセイ(Abbott Laboratories, イリノイ州アボットパーク(Abbott Park, IL))、Abbott IMx Automated Immunoassay Analyzerと併せて用いられる微粒子酵素イムノアッセイといった、数々の実証された方法のいずれかによって査定することが可能である。所望の治療効果が泌乳の増加である場合、投与量設定のさらなる方法は、搾乳可能である乳汁の量を効果的に増加させる、プロラクチン−上昇性投与量を利用することであり、例えば、授乳するヒトの母親については約500〜1000mL/日の間の、乳児への授乳に対する必要性に応じて選択される乳汁搾乳レベルである。授乳されている乳児の必要性は、当業者に公知の方法によって査定されることが可能であり、これは:(1)乳児が母乳栄養後に満足している、(2)年齢/身長に関して、乳児は適切に体重が増加している、(3)乳児への哺乳がされなかった場合に乳房肥大および/または漏出が生じる、および(4)乳汁が500ml/日超の体積で分泌されているといった適当な泌乳に対する証拠を含むことが可能である。乳児によって摂取される乳汁の体積は、通例、150ml/kg/日と推定される。
The American Academy of Pediatricsは、米国における母乳での授乳の増加を重要視してきており、授乳期間中の母親に処方される可能性の高いほとんどの薬は、乳汁補給または乳児の健康に影響を有さないべきであることを注意している(American Academy of Pediatrics、Committee on Drugs、「The Transfer of Drugs and Other Chemicals Into Human Milk」、Pediatrics 108:776〜789頁、2001年)。本発明の方法は、従って、乳児などの子孫に哺乳される母乳に化合物または本発明の化合物の移行が最低であるものを含む。母乳への薬の移行は、もっとも一般的には、乳汁対血漿(M/P)濃度比を用いて定量的に記載されている。この値の精度は、母体の乳汁および血漿中の薬物の濃度時間曲線下面積(AUC)に基づく場合に向上する。
乳児一日量は、以下の式で推定することが可能である:
推定乳児一日量(mg/kg/日)=M/P×平均母体血清濃度×150mL/kg/日
推定乳児一日量(mg/kg/日)=M/P×平均母体血清濃度×150mL/kg/日
この場合、M/P(乳汁対血漿比)は、AUCmilk対AUCplasmaの比である。平均母体血清濃度とは、単回投与量の薬物の母体への投薬後のAUCまたは長期にわたる母体への投与の最中の定常状態でのAUCを指す(Bennett、1988、1996年)。乳児一日量を推定するためにこのアプローチを用いる場合、AUCは、単回投与量の薬物の母体への投薬後の時間ゼロから無限でのAUC、または長期にわたる母体への投与の最中の定常状態での投与の合間でのAUCのいずれかである。乳児により摂取される乳汁の体積は、通例、150ml/kg/日と推定される。そして、乳児投与量(mg/kg)は、母体投与量(mg/kg)の割合として表記されることが可能である。本発明の化合物は、母体投与量の10%未満、または母体投与量の1%未満または0.1%未満の乳児投与量をもたらすことが可能である。本発明の化合物はペプチドを含むため、分解から保護するため、および胃腸管における吸収を促進するために、例えば、高分子微小球と共に処方されることが可能である(例えば、Mahato RI.、「Emerging trends in oral delivery of peptide and protein drugs」、Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst.、20:153〜214頁、2003年)。微小球−カプセル化ペプチドは、例えば典型的には母体の胃腸管系環境で残存せず、遊離ペプチドを循環中に放出し、これにより、ペプチドが、顕著な量で、子孫に対して母乳を介して経口的に生物学的利用可能となり、これは、乳児血漿および/または尿の薬物アッセイにより容易に確認することが可能である。
本発明の実用性は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物における泌乳を、促進させ、上昇させ、増加させ、または安定化させることに限定されない。プロラクチン受容体は、実際に、哺乳動物におけるプロラクチン活性のもっとも特徴的な部位の2つである乳腺および卵巣に見出されるが、受容体はまた、血液脳関門の外側の脳の領域にも見出され、従って、循環プロラクチンに利用可能である(Freeman MEら、「Prolactin: Structure, function, and regulation of secretion」、Physiol. Rev.、80:1523〜1631頁、2000年)。特に、プロラクチン受容体(および/またはmRNAをコードするプロラクチン受容体)が、脈絡叢最後野、および内側基底視床下部に見出される。プロラクチン受容体はまた、脳下垂体、心臓、肺、胸腺、脾臓、肝臓、膵臓、腎臓、副腎、子宮、骨格筋、および皮膚を含む末梢組織の広い範囲に存在する。従って、本明細書に記載の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、脳のこれらの領域および周辺にも関連する状態を予防する、寛解させる、または調節することに有用であろうことが意図される。それ故、例えば、本発明の化合物による高い循環プロラクチンは、前室周囲領域、室傍核、および弓状核を含む血液脳関門の外側領域である内側基底視床下部に利用可能であろう(例えば、Merchenthaler I.、「Neurons with access to the general circulation in the central nervous system of the rat: a retrograde tracing study with fluoro gold」、Neuroscience、44:655〜62頁、1991年)。これらの視床下部性核は、神経内分泌調節のために重要であると共に、プロラクチン受容体を含有し、これにより、例えば、本発明の化合物によって生じる循環プロラクチンの上昇によって、神経内分泌関連障害に治療的に作用するであろう。
本発明の化合物が、κオピオイド受容体に対する高い親和性および選択性、長期にわたるインビボ生理活性、CNS副作用の欠如、およびプロラクチン上昇活性を示すかどうかをテストするために多様なアッセイが利用され得る。受容体アッセイは当該技術分野において公知であり、数々の種からのκオピオイド受容体が、μおよびδオピオイド受容体を有するものとしてクローン化されている。κオピオイド受容体ならびにμおよびδオピオイド受容体は、古典的な、7経膜貫通型、G−タンパク質結合受容体である。これらのクローン化された受容体は特定の候補化合物、例えばペプチドのスクリーニングを容易に許容するが、哺乳類オピオイド受容体の天然ソースもまた、当該技術分野において周知であるとおりスクリーニング用に有用である(Dooley CTら、「Selective ligands for the mu, delta, and kappa opioid receptors identified from a single mixture based tetrapeptide positional scanning combinatorial library」、J. Biol. Chem.、273:18848〜56頁、1998年)。それ故、κおよびμオピオイド受容体の両方に対するスクリーニングは、組み換え型または天然のいずれであろうと、μオピオイド受容体を超えるκオピオイド受容体に対する化合物の選択性を測定するために実施し得る。普通、オピオイド受容体の哺乳類形態がスクリーニングに用いられ、典型的には、受容体の種のソースは、査定される本発明の化合物の種と同一である(例えば、使用が予期されるスクリーニング化合物がヒト対象の治療用である場合、ヒト胎盤組織がスクリーニング用のκオピオイド受容体のソースである)(Porthe Gら、「Kappa opiate binding sites in human placenta」、Biochem. Biophys. Res. Commun.、101:1〜6頁、1981年)。
結合親和性とは、リガンドと受容体との間の相互作用の強度を指す。オピオイド受容体に対する結合親和性を実証するために、本発明の化合物は、競合結合実験を用いて査定することが可能である。これらの実験は、上記のとおり、安定な形質移入株細胞において発現されるクローン化κおよびμオピオイド受容体または受容体−濃縮組織ソース由来の天然のオピオイド受容体を用いて実施することが可能である。これらの実験において、テスト化合物(未標識または非放射性リガンド)は、実験対象の受容体に対して高い親和性および選択性を有する放射性標識化リガンドの特定の結合を置き換えるために、高濃度で用いられる。トリチウム標識U−69,593およびDAMGOを、それぞれ、κおよびμオピオイド受容体実験において、リガンドとして用いることが可能である。両方のリガンドが市販されている(NEN−デュポン(DuPont))。DAMGOは、[D−Ala2、MePhe4、Gly−ol5]−エンケファリンについての頭字語である。放射性リガンドの親和性は、放射性リガンドの濃度によって定義され、これは飽和実験における最大半量の特定の結合(KD)をもたらす。テスト化合物(未標識または非放射性リガンド)の親和性は、阻害定数(Ki)を以下の式により算出することにより競合結合実験において判定される:
Ki=IC50/[1+(F/KD)]
式中、IC50=放射性リガンドの特定の結合の50%を阻害する非放射性リガンドの濃度
F=遊離放射性リガンド濃度
KD=飽和実験において判定される放射性リガンドの親和性。
Ki=IC50/[1+(F/KD)]
式中、IC50=放射性リガンドの特定の結合の50%を阻害する非放射性リガンドの濃度
F=遊離放射性リガンド濃度
KD=飽和実験において判定される放射性リガンドの親和性。
これらのアッセイを、比較的低濃度の受容体での特定の条件下で実施する場合、算出したテスト化合物についてのKiは、結合部位の半分(50%)を占有するために必要なリガンドの濃度を表すその解離定数KDの良好な近似である。ナノモル濃度およびナノモル濃度以下の範囲での低いKi値が、オピオイド分野における高い親和性リガンドを識別すると考えられている。例示的な類似体は、約10ナノモル濃度(nM)以下のκオピオイド受容体に対するKiを有し、典型的な類似体は約1nM以下のKiを有する。高い親和性化合物は:(1)比較的低投与量の薬物の使用を可能とし、これは低い親和性相互作用による副作用の可能性を最低とする、および(2)同等の吸収、分散、代謝、および排出を仮定すると、より微量のより親和性の高い化合物が、所望の治療効果をもたらすために必要とされることから、潜在的に1投与量の生産コストを低減する。
κオピオイド受容体およびμオピオイド受容体を利用するこれらの結合アッセイは実施が簡単であり、多数の化合物で、これらのような化合物がκオピオイド受容体選択性であり、高い親和性を有するかを判定するために容易に実施することが可能である。このような結合アッセイは、当業者に周知であるとおり多様な方法で実施することが可能であり、この一般的なタイプのアッセイの1つの詳細な例が、Young EAら、「[3H]Dynorphin A binding and kappa selectivity of prodynorphin peptides in rat, guinea pig and monkey brain」、Eur. J. Pharmacol.、121:355〜65頁、1986年に記載されている。
本明細書において用いられている種々の略語は以下のとおりである:
D−NleとはD−ノルロイシンを意味し、およびD−HleはD−ホモロイシンを表す。D−HarはD−ホモアルギニンを表し、およびD−nArgは、D−Argより炭素1個分短いD−ノルアルギニンを表す。D−Nalとは、β炭素でナフチルにより置換されているアラニンのD−異性体を意味する。典型的には、D−2Nal(すなわちナフタレンへの結合が、環構造上の2位である)が利用されるが、しかしながら、D−1Nalもまた用いられ得る。略語D−CpaおよびD−Fpaが、クロロ−D−Pheおよびフルオロ−D−Pheをそれぞれ表すために用いられ、ここで、D−4Cpa、D−2Fpa、D−3FpaおよびD−4Fpaが典型的である。D−Npaはニトロ−D−Pheを意味し、D−MpaはメチルD−Pheを表すために用いられる。D−3,4Cpaは3,4−ジクロロ−D−Pheを意味する。D−AcpはD−Ala(シクロペンチル)を表す。D−OrnはD−オルニチンを表し、D−Dbuはα、γ−ジアミノ酪酸を表す。CMLはCαメチルLeuを表し、CMPおよびCMOはCαMePheおよびCαMeOrnを表す。D−4Amfとは、D−4(NH2CH2)Pheを意味し、およびD−Gmfとは、4位がCH2NHC(NH)NH2で置換されているD−Pheを表すAmf(アミジノ)を意味する。Amdはアミジノを表し、および符号D−Amf(Amd)もまた用いられる。D−Ticとは、D−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸を意味する。Ala(Thi)において、Thiは、3−チエニルも均等物であるが、典型的にはその2位でアラニンに結合しているチエニル基を表す。IlyおよびIorは、それぞれ、イソプロピルLysおよびイソプロピルOrnを意味し、ここで、側鎖アミノ基はイソプロピルでアルキル化されている。
D−NleとはD−ノルロイシンを意味し、およびD−HleはD−ホモロイシンを表す。D−HarはD−ホモアルギニンを表し、およびD−nArgは、D−Argより炭素1個分短いD−ノルアルギニンを表す。D−Nalとは、β炭素でナフチルにより置換されているアラニンのD−異性体を意味する。典型的には、D−2Nal(すなわちナフタレンへの結合が、環構造上の2位である)が利用されるが、しかしながら、D−1Nalもまた用いられ得る。略語D−CpaおよびD−Fpaが、クロロ−D−Pheおよびフルオロ−D−Pheをそれぞれ表すために用いられ、ここで、D−4Cpa、D−2Fpa、D−3FpaおよびD−4Fpaが典型的である。D−Npaはニトロ−D−Pheを意味し、D−MpaはメチルD−Pheを表すために用いられる。D−3,4Cpaは3,4−ジクロロ−D−Pheを意味する。D−AcpはD−Ala(シクロペンチル)を表す。D−OrnはD−オルニチンを表し、D−Dbuはα、γ−ジアミノ酪酸を表す。CMLはCαメチルLeuを表し、CMPおよびCMOはCαMePheおよびCαMeOrnを表す。D−4Amfとは、D−4(NH2CH2)Pheを意味し、およびD−Gmfとは、4位がCH2NHC(NH)NH2で置換されているD−Pheを表すAmf(アミジノ)を意味する。Amdはアミジノを表し、および符号D−Amf(Amd)もまた用いられる。D−Ticとは、D−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸を意味する。Ala(Thi)において、Thiは、3−チエニルも均等物であるが、典型的にはその2位でアラニンに結合しているチエニル基を表す。IlyおよびIorは、それぞれ、イソプロピルLysおよびイソプロピルOrnを意味し、ここで、側鎖アミノ基はイソプロピルでアルキル化されている。
低級アルキルとは、C1〜C6、例えば、C1〜C4を意味するが、シクロプロピルおよびシクロブチルを含む。Me、Et、Pr、Ipr、Bu、PnおよびBzlは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルおよびベンジルを表すために用いられる。Cypとは、シクロプロピルを意味し、およびCybとは、シクロブチルを意味する。リンケージは、典型的にはアルキル鎖の一端にあるが、リンケージは、例えば、エチルプロピルとしても称され得る3−ペンチルのように鎖中の他の箇所にあってもよい。4Nbzおよび4Abzは4−ニトロベンジルおよび4−アミノベンジルを表す。2−、3−および4−ピコリル(Pic)とは、メチルピリジン基を意味し、ここで、結合は、2−、3−または4位でメチレンを介している。
を意味する。Ahxが4−アミノシクロヘキシルを表すために用いられ、およびhEtがヒドロキシエチル、すなわち−CH2CH2OHを表すために用いられる。Aebは4−(2−アミノ−2−カルボキシエチル)ベンジル、すなわち
を表すために用いられる。
Pipとはピペリジニルを意味し、および4−HyPおよびOxPとは4−ヒドロキシピペリジニルおよび4−オキソ−ピペリジニルを意味する。Ppzとはピペラジニルを意味する。Ecpは4−エチルカルバモイルピペラジニルを表し、4−ジメチルピペラジニル(Dmp)などの第4級アンモニウム部分または他のジ−低級アルキル置換基もまた用いられ得る。置換ベンジルは、典型的には4−アミノベンジル、すなわち
を意味する。
Dorとはδ−オルニチニルを意味し、ここで、L−オルニチンの側鎖アミノ基はC末端へのアミド結合により接続されている。
Dorとはδ−オルニチニルを意味し、ここで、L−オルニチンの側鎖アミノ基はC末端へのアミド結合により接続されている。
D−Pheまたは置換D−Pheは、1位での例である。フェニル環は、2位、3位および/または4位で置換されていてもよく、通例、塩素またはフッ素による2位または4位での置換が特定の例である。α−炭素原子もまたメチル化されていてもよい。D−Pheに似ている他の等価な残基もまた用いられ得、これらとしては、D−Ala(シクロペンチル)、D−Ala(チエニル)、D−TyrおよびD−Ticが挙げられる。2位残基はまたD−Pheまたは置換D−Pheであることができ、このような置換は、フェニル環の4位炭素上の置換基または3位および4位を含む。あるいは、ナフチルで置換された、D−アラニンならびにD−TrpおよびD−Tyrを用いることが可能である。3位は、D−Nle、D−Leu、D−CML、D−Hle、D−MetまたはD−Valなどの残基により占有されていることが可能であるが;しかしながら、D−Ala(シクロペンチル)またはD−Pheもまた用いられ得る。ジエチルで置換されていてもよいD−ArgおよびD−Harは、4位の例であるが;しかしながら、D−nArgおよび、D−LysまたはD−Ornなどの他の等価な残基が用いられ得る(そのいずれも、そのω−アミノ基がイソプロピルによりアルキル化されるか、またはそのα−炭素基をがメチル化されることが可能である)。さらには、D−Dbu、D−4Amf(典型的にはアミジノで置換されている)、およびD−Hisもまた用いられ得る。
一実施形態においては、本発明は、不十分なまたは不適当な乳汁産生を示す、または不十分なまたは不適当な乳汁産生のおそれのある哺乳動物を治療する方法を提供し、ここで、本方法は、哺乳動物に、哺乳動物を治療するために有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを投与するステップを含み、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグは、ペプチドであり、またはイオン化、または代謝されて、式:
H−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Q
を有するペプチドを形成し、
式中、Xaa1は、(A)D−Phe、(CαMe)D−Phe、D−Tyr、D−TicまたはD−Ala(シクロペンチルまたはチエニル)であり、ここで、AはH、NO2、F、ClまたはCH3であり;Xaa2は、(A’)D−Phe、D−1Nal、D−2Nal、D−TyrまたはD−Trpであり、ここで、A’はAまたは3,4Cl2であり;Xaa3はD−Nle、(B)D−Leu、D−Hle、D−Met、D−Val、D−PheまたはD−Ala(シクロペンチル)であり、ここで、BはHまたはCαMeであり;Xaa4はD−Arg、D−Har、D−nArg、D−Lys、D−Lys(Ipr)、D−Arg(Et2)、D−Har(Et2)、D−Amf(G)、D−Dbu、(B)D−OrnまたはD−Orn(Ipr)であり、ここで、GはHまたはアミジノであり;およびQはNR1R2、モルホリニル、チオモルホリニル、(C)ピペリジニル、ピペラジニル、4−モノ−または4,4−ジ−置換ピペラジニルまたはδ−オルニチニルであり、ここで、R1は低級アルキル、置換低級アルキル、ベンジル、置換ベンジル、アミノシクロヘキシル、2−チアゾリル、2−ピコリル、3−ピコリルまたは4−ピコリルであり、R2はHまたは低級アルキルであり;およびCはH、4−ヒドロキシまたは4−オキソである。特定の実施形態において、Xaa2はD−Pheであり、Xaa3はD−Nleであり、Xaa4はD−Argである。他の実施形態において、QはNHR1であり、R1はエチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。代替的な実施形態において、Qはモルホリニルまたはチオモルホリニルであるか、またはQはNHR1であり、R1は4−ピコリルである。他の実施形態において、Xaa1はD−Ala(2−チエニル)であるか、あるいは、Xaa1はD−4FPheであり、Xaa2はD−4ClPheである。さらに他の実施形態において、Xaa3はD−NleまたはD−Leuであり、Xaa4はD−OrnまたはD−Amf(Amd)である。他の実施形態において、Xaa2はD−Pheであり、Xaa3はD−LeuまたはD−CMLであり、Xaa4はD−Ornである。
H−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Q
を有するペプチドを形成し、
式中、Xaa1は、(A)D−Phe、(CαMe)D−Phe、D−Tyr、D−TicまたはD−Ala(シクロペンチルまたはチエニル)であり、ここで、AはH、NO2、F、ClまたはCH3であり;Xaa2は、(A’)D−Phe、D−1Nal、D−2Nal、D−TyrまたはD−Trpであり、ここで、A’はAまたは3,4Cl2であり;Xaa3はD−Nle、(B)D−Leu、D−Hle、D−Met、D−Val、D−PheまたはD−Ala(シクロペンチル)であり、ここで、BはHまたはCαMeであり;Xaa4はD−Arg、D−Har、D−nArg、D−Lys、D−Lys(Ipr)、D−Arg(Et2)、D−Har(Et2)、D−Amf(G)、D−Dbu、(B)D−OrnまたはD−Orn(Ipr)であり、ここで、GはHまたはアミジノであり;およびQはNR1R2、モルホリニル、チオモルホリニル、(C)ピペリジニル、ピペラジニル、4−モノ−または4,4−ジ−置換ピペラジニルまたはδ−オルニチニルであり、ここで、R1は低級アルキル、置換低級アルキル、ベンジル、置換ベンジル、アミノシクロヘキシル、2−チアゾリル、2−ピコリル、3−ピコリルまたは4−ピコリルであり、R2はHまたは低級アルキルであり;およびCはH、4−ヒドロキシまたは4−オキソである。特定の実施形態において、Xaa2はD−Pheであり、Xaa3はD−Nleであり、Xaa4はD−Argである。他の実施形態において、QはNHR1であり、R1はエチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。代替的な実施形態において、Qはモルホリニルまたはチオモルホリニルであるか、またはQはNHR1であり、R1は4−ピコリルである。他の実施形態において、Xaa1はD−Ala(2−チエニル)であるか、あるいは、Xaa1はD−4FPheであり、Xaa2はD−4ClPheである。さらに他の実施形態において、Xaa3はD−NleまたはD−Leuであり、Xaa4はD−OrnまたはD−Amf(Amd)である。他の実施形態において、Xaa2はD−Pheであり、Xaa3はD−LeuまたはD−CMLであり、Xaa4はD−Ornである。
本発明は、さらに、不十分なまたは不適当な乳汁産生を示している、または不十分なまたは不適当な乳汁産生のおそれのある哺乳動物を治療する方法を提供し、ここで、本方法は、哺乳動物に、哺乳動物を治療するのに有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを投与するステップを含み、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグは、ペプチドであるか、またはイオン化または代謝されて、式:
H−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Q
を有するペプチドを形成し、
式中、Xaa1はD−Phe(未置換またはCα、Me、2F、4Fまたは4Clにより置換されている)またはD−Ala(シクロペンチルまたはチエニル)であり;Xaa2は、(A’)D−Phe、D−1Nal、D−2NalまたはD−Trpであり、ここで、A’はH、4F、4Cl、4NO2または3,4Cl2であり;Xaa3はD−Nle、D−Leu、D−CML、D−MetまたはD−Acpであり;Xaa4はD−Arg、D−Arg(Et2)、D−Lys、D−Ily、D−Har、D−Har(Et2)、D−nArg、D−Orn、D−Ior、D−Dbu、D−Amf、およびD−Amf(Amd)であり;およびQはNR1R2、Mor、Tmo、Pip、4−Hyp、OxPまたはPpzであり、ここで、R1はMe、Et、Pr、Bu、hEt、Cyp、Bzlまたは4−ピコリルであり、およびR2はHまたはEtである。一実施形態において、Xaa2はD−Pheであり、Xaa3はD−Nleであり、Xaa4はD−Argである。他の実施形態において、QはNHR1であり、R1はエチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。あるいは、Qは、モルホリニルまたはチオモルホリニルであることが可能である。さらなる実施形態において、QはNHR1であり、R1は4−ピコリルである。あるいは、QはNR1R2であり、R1はエチルであり、R2はエチルである。さらに他の実施形態において、Xaa1はD−PheまたはD−Ala(2−チエニル)であり、Xaa2はD−4ClPheである。他の実施形態において、Xaa3はD−NleまたはD−Leuであり、Qはモルホリニルである。
H−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Q
を有するペプチドを形成し、
式中、Xaa1はD−Phe(未置換またはCα、Me、2F、4Fまたは4Clにより置換されている)またはD−Ala(シクロペンチルまたはチエニル)であり;Xaa2は、(A’)D−Phe、D−1Nal、D−2NalまたはD−Trpであり、ここで、A’はH、4F、4Cl、4NO2または3,4Cl2であり;Xaa3はD−Nle、D−Leu、D−CML、D−MetまたはD−Acpであり;Xaa4はD−Arg、D−Arg(Et2)、D−Lys、D−Ily、D−Har、D−Har(Et2)、D−nArg、D−Orn、D−Ior、D−Dbu、D−Amf、およびD−Amf(Amd)であり;およびQはNR1R2、Mor、Tmo、Pip、4−Hyp、OxPまたはPpzであり、ここで、R1はMe、Et、Pr、Bu、hEt、Cyp、Bzlまたは4−ピコリルであり、およびR2はHまたはEtである。一実施形態において、Xaa2はD−Pheであり、Xaa3はD−Nleであり、Xaa4はD−Argである。他の実施形態において、QはNHR1であり、R1はエチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。あるいは、Qは、モルホリニルまたはチオモルホリニルであることが可能である。さらなる実施形態において、QはNHR1であり、R1は4−ピコリルである。あるいは、QはNR1R2であり、R1はエチルであり、R2はエチルである。さらに他の実施形態において、Xaa1はD−PheまたはD−Ala(2−チエニル)であり、Xaa2はD−4ClPheである。他の実施形態において、Xaa3はD−NleまたはD−Leuであり、Qはモルホリニルである。
特定の実施形態において、Xaa1はD−Phe、D−4Fpa、D−2Fpa、D−AcpまたはD−Ala(2Thi)であり;Xaa2は、(A)D−Phe、D−1Nal、D−2NalまたはD−Trpであり、ここで、Aは4Fまたは4Clであり;Xaa3はD−Nle、D−MetまたはD−Leuであり;Xaa4はD−Arg、D−Har、D−nArg、D−Lys、D−OrnまたはD−Amf(Amd)であり;およびQはNHR1、Mor、Tmo、PipまたはPpzであり、ここで、R1はEt、Prまたは4Picである。
他の特定の実施形態において、ペプチドは式:
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHEt、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−モルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NH−4−ピコリル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHPr、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−チオモルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−Net2、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHMe、
H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Orn−モルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHhEt、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NH−シクロプロピル、
H−D−Ala(2Thi)−D−4Cpa−D−Leu−D−Arg−モルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−ピペリジニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Orn−NHEt、
H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Lys−モルホリニル、または
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−ピペラジニル
を有する。
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHEt、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−モルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NH−4−ピコリル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHPr、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−チオモルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−Net2、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHMe、
H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Orn−モルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHhEt、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NH−シクロプロピル、
H−D−Ala(2Thi)−D−4Cpa−D−Leu−D−Arg−モルホリニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−ピペリジニル、
H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Orn−NHEt、
H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Lys−モルホリニル、または
H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−ピペラジニル
を有する。
不十分なまたは不適当な乳汁産生を示している、または不十分なまたは不適当な乳汁産生のおそれのある哺乳動物は、本発明による方法により治療されることが可能であり、本方法は、哺乳動物を治療するために有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与するステップを含み、ここで、投与は、静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内、経口、または例えば電気輸送デバイスなどによる経皮投与を含む。本方法の一実施形態において、電気輸送デバイスは、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを、体表を介して送達する。
特定の一態様において、本方法は、(a)第1の電極を提供するステップ;(b)第2の電極を提供するステップ、(c)前記第1および前記第2の電極に電気的に接続された電源を提供するステップ、(d)末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを含む少なくとも1つの、前記第1または第2の電極に関連しているドナーリザーバを提供するステップ、および(e)治療的有効量の前記末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを、前記体表を介して送達するステップを含む。
末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストは、これらの方法のいずれかにより、約1マイクログラム/体重1kg〜約100ミリグラム/前記哺乳動物の体重1kg/時間、日、週または月で投与されることが可能である。投与された末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを送達するこれらの本発明の方法は、プロラクチンを、血清プロラクチンのベースラインレベルより、10、15、20、25、50、75、100、125、150、175、または200ng/ml血清超のレベルに増加させることが可能である。これらの方法は、メス動物対象(特に、例えば霊長類、有蹄動物、イヌまたはネコなどの哺乳動物)またはヒト患者、特に妊娠中のメスまたは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、12〜24、24〜26、36〜48時間、日間、週、または月以内に子孫を出産したメスの治療に特に有利である。好適な霊長類としては、類人猿、ゴリラ、サル、マカク、チンパンジー、キツネザルまたはオランウータンが挙げられる。好適な有蹄動物としては、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギまたはウマが挙げられる。
本発明は、さらに、不十分なまたは不適当な量の乳汁産生を示している、または不十分なまたは不適当な量の乳汁産生を示すおそれのある哺乳動物を治療する方法を提供し、ここで、本方法は、出産前または後の対象に、哺乳動物の治療に有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを、例えばオキシトシンなどの泌乳促進剤または安定剤と併せて、投与するステップを含む。オキシトシンは、出産後1または数時間、1または数日間、または1または数週間以内に投与されることが可能である。特定の実施形態において、泌乳促進剤または安定剤は、出産後1または数時間、1または数日間、または1または数週間以内に投与される。
本発明は、さらなる限定であるとどのようにも解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに例示される。本出願の全体にわたって引用されたすべての引用文献(参考文献、発行された特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願を含む)の内容は、本明細書において、参照により明示的に援用される。
本発明の化合物の1つである、本明細書においてCR665と呼ぶD−フェニルアラニル−D−フェニルアラニル−D−ノルロイシル−N−(4−ピリジニルメチル)−D−アルギニンアミド、アセテート塩の単回静脈内(IV)漸増投与の安全性、許容性、薬物動態学、およびプロラクチン−上昇活性を、健常な男性および手術で不妊となった女性ヒト対象において、1時間または5分間の点滴(注入)の後に査定した。文献においてFE200665としても称されるCR665は、末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストである。米国特許第5,965,701号明細書;また、Riviere P. J.-M.ら、「Novel D-amino acid tetrapeptides demonstrate unprecedented k-opioid receptor selectivity and antinociception」、30th Int. Narcotics Res. Conf. (INRC) 1999、ニューヨーク州サラトガスプリングス、1999年7月10〜12日;Wisniewski Kら、「Long acting, selective, peripheral kappa agonists」、26th European Peptide Symposium、仏国モンペリエ、2000年9月11〜15日;Binder Wら、「Analgesic and antiinflammatory effects of two novel kappa-opioid peptides」、Anesthesiology.、94:1034〜44頁、2001年;Riviere PJ.「Peripheral kappa-opioid receptor agonists for visceral pain」、Br J Pharmacol. 141:1331〜4頁、2004年)を参照のこと。
実験設計および手法
この臨床実験は、二重盲検プラセボ対照で、単回静脈内(IV)漸増投与の連続グループ実験として実施した。本明細書において報告した結果は、以下の表Xに示すとおり、15のグループの、54人の男性および女性ヒト対象で得た。この実験は、データの収集および評価を行う間のバイアスを予防するために、二重盲検およびプラセボ対照であった。プラセボは、観察した効果のいずれかが処置に関連するものであるか、または単に実験条件を反映したかを査定するために、対照処置として選択した。各グループにおいて、対象はCR665またはプラセボを与えられた。投与量は、1時間(パートA)または5分間(パートB)にわたる単回の定速IV点滴として、1日目の朝に投与した。投与量は、安全性データおよび薬物動態学的データの十分なレビューに従って、より低投与量レベルから増大する様式で投与した。投与量の増大の間は、適切な安全性レビューのために十分な時間を許容するために最低で6日間あった。
この臨床実験は、二重盲検プラセボ対照で、単回静脈内(IV)漸増投与の連続グループ実験として実施した。本明細書において報告した結果は、以下の表Xに示すとおり、15のグループの、54人の男性および女性ヒト対象で得た。この実験は、データの収集および評価を行う間のバイアスを予防するために、二重盲検およびプラセボ対照であった。プラセボは、観察した効果のいずれかが処置に関連するものであるか、または単に実験条件を反映したかを査定するために、対照処置として選択した。各グループにおいて、対象はCR665またはプラセボを与えられた。投与量は、1時間(パートA)または5分間(パートB)にわたる単回の定速IV点滴として、1日目の朝に投与した。投与量は、安全性データおよび薬物動態学的データの十分なレビューに従って、より低投与量レベルから増大する様式で投与した。投与量の増大の間は、適切な安全性レビューのために十分な時間を許容するために最低で6日間あった。
投与量レベルは表1に示したとおりであった:
CR665を、適正製造基準(GMP)規格に準拠して調製し、各CR665溶液(等張性0.04Mアセテート緩衝剤中に10mg/mL[遊離塩基]の濃度、pH4.5で1.1mL)を含有する2mLガラスバイアル中に、バルク供給として提供した。同等の外観のIV投与用プラセボ溶液(等張性0.04Mアセテート緩衝剤、pH4.5)、すなわち、清澄な無色の溶液もまた調製した。IV投与溶液を2℃〜8℃で保管した。
各対象についての個々の静脈内投与量を、バルク供給から調製した(1.1mLのCR665またはプラセボ溶液を含有する2mLバイアル)。各投与調製物について、適切な体積のCR665溶液(10mg/mL)またはプラセボ溶液を、1つまたは複数のバイアルからシリンジを用いて抜き出し、適切な体積の無菌NaCl緩衝剤を含有する60mLのPlastipakポリプロピレンシリンジ(Beckton Dickinson S.A.、スペイン)中に注入した。
1時間の点滴用に、調製した最終体積は40mLであり、その内30mLを点滴した。投与量計算は以下のとおりであった:
10mg/mLの体積 =投与量レベル × 体重 × ([40/30]/10)
必要なCR665(mL) (mg/kg) (kg)
緩衝剤の体積=40mL 必要なCR665の体積(mL)
10mg/mLの体積 =投与量レベル × 体重 × ([40/30]/10)
必要なCR665(mL) (mg/kg) (kg)
緩衝剤の体積=40mL 必要なCR665の体積(mL)
表2は、70kgの体重に基づくいくつかの希釈例を提供する。
投与量を、対象の利き手でない側の前腕の好適な静脈に挿入したカニューレを介して投与した。投与量を、午前中07:00〜10:30の間に1時間かけて、0.5mL/min(30mL/h)の定速作動IMED Gemini PC 1点滴ポンプを用いて点滴した。合計で30mLの投薬溶液(シリンジ中の40mLから)を、投与し、対象は点滴の間中仰臥位のままであった。
点滴の開始の後24時間から、食事を各日の適切な時間に提供した。1日目の液体の制限以外、水はすべての時間で自由に摂取可能であった。点滴の開始後24時間以内に消費された液体の体積を体液バランス診断の一部として記録した。対象は、食品および飲料(水以外の)を、1日目の22:00から、臨床実験用サンプルが次の日に採取されるまで、および経過観察来診前の少なくとも6時間の間絶食した。
第1日目に臨床実験センターに到着したら、違法薬の存在のための尿サンプルのテスト、アルコール呼気テストの投与、および体重の記録(下着で)を含む投与前診断を実施した。対象は、次いで、クレアチニンクリアランスおよび体液バランスの診断のための24時間の尿回収を開始した。重要な徴候および12誘導心電図(ECG)もまた査定し、すべての対象が身体検査を受けた。
各対象の状態を実験を通して監視した。加えて、いずれかの徴候または症状を、観察し、および実験の各パートについて以下の時間で「前回の質問時から、どのように感じていますか?」などの自由回答式質問により引き出した:投与前、点滴の開始から0.5、1、3、12、24、36および48時間後(グループA1〜A4については24時間以内のみ)、および経過観察査定時。
対象にはまた、実験の最中の他の時間のいつでも、生じた有害事象を自発的に報告することを奨励した。いずれの有害事象および必要な改善措置も各対象について記録した。性質、発生時間、継続時間および重症度を、薬物投与との関係性についてのプロジェクト医師の意見と一緒に記述した。
各対象に対する投薬カニューレ部位の状態を紅斑症、そう痒症および以下の部位での膨張について監視した:投与前、点滴の開始から0.5、1、2および24時間後。対象はまた、実験の最中の他の時間のいつでも、点滴部位に関する有害事象を自発的に報告することを奨励した。点滴部位に関するいずれの有害事象および観察および必要な改善措置を、各対象について記録された。性質、発生時間、継続時間、および重症度は、薬物投与との関係性についてのプロジェクト医師の意見と一緒に記述された。
仰臥位および立位血圧、仰臥位脈拍数および経口体温を以下の時間で2回反復して計測した:1日目;投与前、点滴の開始から15分間(パートBのみ)、30分間、55分間、1.5、2、2.5、3、4、8、12、24および48時間後(グループA1〜A4については24時間以内のみ);および経過観察来診時。仰臥位重要徴候のみを点滴時間の最中に計測した。投与前血圧および脈拍数を、およそ2分間隔で3回反復して計測した。中央値をデータ分析においてベースライン値として用いた。すべてのその後の計測は1回実施したが、関連する臨床的基準範囲外であった場合には2回反復した。反復した場合には、3つの値の中央値をデータ分析において用いた。血圧および脈拍数は、自動化Critikon Dinamap(商標) PRO 400モニターを用いて計測した。対象には、血圧および脈拍数計測の前の少なくとも5分間の間は仰臥位にあることを要求した。立位血圧および脈拍数を次いで、対象がおよそ1分間座り、次いでおよそ2分間立っていた後に1回計測した。経口体温を、Omronデジタル体温計を用いて1回計測した。心血管系機能に対する薬物効果を診断するために、10秒のリズムストリップ(rhythm strip)で12誘導安静時ECGをMarquette MAC5000 ECG装置で以下の時間で記録した:対象が仰臥位についてから少なくとも5分間:1日目;投与前、点滴の開始から50分間、2、4、8、24および48時間後(グループA1〜A4については24時間以内のみ);および経過観察来診時。ECG装置は、PR、QTおよびQTc間隔、QRS時間、および心拍数を計算した。QT間隔を心拍数(QTc)についてBazettの式を用いて補正した。連続ECG計測のために、Reynolds Tracker II Holterモニターを用いる各対象の連続心臓Holter監視を点滴の開始1時間前から点滴の開始から4時間後まで実施した。血液および尿サンプルを臨床実験評価のために実験の間の以下の時間で採取した:最初に少なくとも6時間後、投与前および点滴の開始から24時間後;および経過観察来診時。
表3に示すとおり以下の評価を実施した。
血液サンプル(2.5mL)を、血清プロラクチンの評価のために以下の時間で採取した:投与前(3回の反復、各3回の反復投与前サンプルの間は少なくとも15分間隔)、15分間、30分間、45分間、1時間(点滴終了の直前)、点滴の開始から1時間5分間、1時間10分間、1時間15分間、1.5、2、2.5、3、4、6、8および12時間後(18サンプル)。
CR665およびNオキシド代謝産物の分析のための血漿および尿サンプルを固相抽出により抽出した。遠心分離した溶出液を、タンデム質量分光検出(LCMS/MS)で液体クロマトグラフィーにより定量化した。定量化の下限は1ng/mLであった。
尿サンプルの採取の後、薬物アッセイ用および/または尿検査用アリコートを取り除いた後、尿を以下の時間間隔にわたってプールした:24〜0時間および点滴の開始から0〜24時間後。10mLアリコートを、尿中クレアチニンの測定のために各プールした収集物から取出した。
体液バランスの診断(消費された体液の体積および排泄された体液の体積を比較することにより行った)を、以下の時間にわたって行った:24〜0時間および点滴の開始から0〜24時間後。これらの時間の間、消費した体液の体積および排泄された尿の体積を記録した。
神経学的検査を含む完全な身体検査を以下の時間で実施した:退院(2または3日目)および経過観察来診時。
薬物動態学的診断のために、血液サンプル(1×3mL)を反対側の前腕静脈から以下の時間で採取した:投与前、点滴の開始から15分間、30分間、45分間、1時間(点滴終了の直前)、1時間5分間、1時間10分間、1時間15分間、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、24、36および48時間後)。留置カニューレ(Venflon(登録商標);BOC Ohmeda AB、スウェーデン)を、投与前〜点滴の開始後少なくとも12時間以前のすべての血液採取について用いた。そうでなければ、サンプルは、静脈穿刺を用いて採取した。血液サンプルは、予冷した3mLK3EDTA Vacutainer(商標)チューブ(Becton Dickinson UK, Ltd.,オックスフォード)中に採取し、混合した後、砕氷/水を含有する保冷箱中においた。サンプルを、採取から30分間以内に、1500gで10分間、およそ4℃で遠心分離した。各サンプルについて、分離した血漿を、2つの5mLの適宜ラベルを付したポリプロピレンチューブに移し、およそ−20℃で直ぐに保管した。血漿サンプルをタンデム質量分光検出での液体クロマトグラフィーを用いてCR665について分析した。
尿を、標準重量ポリエチレンコンテナ中に、以下の時間間隔にわたって採取した:投与前(−24〜0)、点滴の開始から0〜4、4〜8、8〜12、12〜24および24〜48時間後。各採集時間の間、コンテナは、冷蔵庫で2〜8℃で保管した。各採集物の重量(g)を、適宜ラベルを付したポリプロピレンコンテナ中への2つのサブサンプル(各およそ4mL)の取り出しの前に記録し、サブサンプルは採集から2時間以内におよそ−20℃で保管した。追加のアリコート(1×100mL/採集時間)を、可能性のある将来の分析のために保管した。投与後採集間隔からの残りの尿のいずれも、0〜24時間採集時間の間に採取したほかの尿と一緒に、クレアチニンクリアランスの分析のためにプールした。1.018の比重についての公称値を用いて尿体積を計算した。
薬物動態学的分析を、WinNonlin Enterprise Version 4.0.1を用いて実施した。
薬物動態学的パラメータは、CR665およびN−オキシド代謝産物の血漿および尿濃度から、非コンパートメント手法を用いて判定した。判定した薬物動態学的パラメータが以下の表4に示されている。
投与量および体重正規化値(正規化)を、AUC0−t、AUC0−∞、CinfおよびCmaxについて判定した。体重正規化値[正規化]を、Vz、Vss、CLおよびCLRについて判定した。
薬物動態学的分析を、CR665を投与され、評価可能な血漿濃度−時間プロファイルを有する対象からのCR665の血漿濃度に基づく、WinNonlinソフトウェアに実装されているモデル非依存的方法を用いて実施した。
以下の血漿薬物動態学的パラメータを、CR665について判定した:
Cmax 最大血漿濃度
tmax 最大血漿濃度の時間
t1/2z 末端半減期=ln(2)/λz
AUC0−t 時間ゼロから時間t(最後の数量化可能な血漿濃度の時間)の血漿濃度−時間曲線下面積
AUCinf 時間ゼロから無限までの[AUC0−t+(Clast/λz)]として計算した血漿濃度−時間曲線下面積。式中Clastは最後の数量化可能な濃度曲線での推定濃度。
λz Kelとしても公知である末期フェーズ速度定数
CL 合計身体クリアランス=投与量/AUCinf
Vz Vz/F=投与量/λz×AUCinfとして計算した末期フェーズに基づく分布の体積
Cmax 最大血漿濃度
tmax 最大血漿濃度の時間
t1/2z 末端半減期=ln(2)/λz
AUC0−t 時間ゼロから時間t(最後の数量化可能な血漿濃度の時間)の血漿濃度−時間曲線下面積
AUCinf 時間ゼロから無限までの[AUC0−t+(Clast/λz)]として計算した血漿濃度−時間曲線下面積。式中Clastは最後の数量化可能な濃度曲線での推定濃度。
λz Kelとしても公知である末期フェーズ速度定数
CL 合計身体クリアランス=投与量/AUCinf
Vz Vz/F=投与量/λz×AUCinfとして計算した末期フェーズに基づく分布の体積
サンプル時間の経過した個体を薬物動態学的分析において用いた。Cmaxおよびtmaxを、実験の観察から直接的に得た。AUC0−tを算出する目的のために、tmaxの後に、定量化の下限値(LLOQ)未満の2つの連続した血漿濃度に遭遇したとき、すべてのその後の値を分析から排除した。末期フェーズλzの指数関数的な速度定数を、血漿濃度−時間プロファイルの末期フェーズに関連したlog濃度−時間データの線形回帰により推定した。回帰に含まれるデータ点の数を、目視検査により判定した。Cmaxを除いて、末期フェーズにおける最低で3つのデータ点が、λzを推定するために必要であった。
CR665の薬物動態学的の投与量−比例関係の診断も実施した。log−形質転換AUC0−t、AUCinfおよびCmaxを導き出し、
Log(パラメータ)=妨害+β×Log(投与量)+誤差
(ここで投与量は固定項である)の形態のモデルをあてはめて、投与量−比例関係を査定するために勾配の対象間の推定を査定した。90%信頼区間での勾配βの推定点は、真の勾配が生じるための真実味のある範囲を提供する。勾配の解釈は、勾配についての90%CIが値1を含有する場合に、CR665のAUC0−t、AUCinfおよびCmaxに対する投与量−比例関係の結論がだされることとなるようなものである。
Log(パラメータ)=妨害+β×Log(投与量)+誤差
(ここで投与量は固定項である)の形態のモデルをあてはめて、投与量−比例関係を査定するために勾配の対象間の推定を査定した。90%信頼区間での勾配βの推定点は、真の勾配が生じるための真実味のある範囲を提供する。勾配の解釈は、勾配についての90%CIが値1を含有する場合に、CR665のAUC0−t、AUCinfおよびCmaxに対する投与量−比例関係の結論がだされることとなるようなものである。
薬力学的な分析を、WinNonlin Enterprise Version 4.0.1(Pharsight Corporation、米国カリフォルニア州マウンテンビュー)を用いて実施した。以下の薬力学的なパラメータをプロラクチンの血清濃度から計算した。
各サンプル時間でのベースラインからの変化(3重反復投与前値の平均)
ベースラインからの最大観察変化(Cmax)
0〜12時間でのベースライン時間曲線からの変化下での面積(AUC0−12h)
各サンプル時間でのベースラインからの変化(3重反復投与前値の平均)
ベースラインからの最大観察変化(Cmax)
0〜12時間でのベースライン時間曲線からの変化下での面積(AUC0−12h)
この実験は:(1)the 18th World Medical Assemblyによって1964年に承認され、東京(1975年)、ベニス(1983年)、香港(1989年)、南アフリカ(1996年)およびスコットランド(2000年)で改定されたヘルシンキ宣言の関連条項;および(2)EUにおいてCPMPにより、1996年7月に承認された統合ガイドラインであって、CPMP/ICH/135/95として発行されたthe ICH Good Clinical Practices (GCP)に準拠して、MHRA Clinical Trials Authorization (CTA)の下で実施された。
薬物安全性
すべての54人の対象は、処置期間を重篤なまたは重大な有害事象を起こすことなく完了した。特に、最高の投与量レベルにおいてさえも、以前にテストした許容されない投与量レベルのκオピオイド受容体アゴニストに関連したより典型的なCNS症状(幻覚または不快感)の徴候はなかった。12誘導ECG評価について、処置に関連する傾向、顕著な臨床的変化、または12誘導ECGの形態における異常はなかった。同様に、臨床実験用評価について、処置に関連する傾向または顕著な臨床的知見は血清生化学、血液学、または尿検査パラメータにおいてなかった。対象の身体検査はまた、処置に関連する知見がないことを明らかにした。
すべての54人の対象は、処置期間を重篤なまたは重大な有害事象を起こすことなく完了した。特に、最高の投与量レベルにおいてさえも、以前にテストした許容されない投与量レベルのκオピオイド受容体アゴニストに関連したより典型的なCNS症状(幻覚または不快感)の徴候はなかった。12誘導ECG評価について、処置に関連する傾向、顕著な臨床的変化、または12誘導ECGの形態における異常はなかった。同様に、臨床実験用評価について、処置に関連する傾向または顕著な臨床的知見は血清生化学、血液学、または尿検査パラメータにおいてなかった。対象の身体検査はまた、処置に関連する知見がないことを明らかにした。
実験のパートAおよびBにおいて、平均仰臥位および立位収縮期および弛緩性血圧、仰臥位および立位脈拍数または経口体温に処置または投与量に関連する傾向はなかった。12誘導ECGパラメータにおける明らかな処置また投与量に関連する傾向はパートAおよびBにおいて注目されなかった。加えて、CR665の各投与量レベルでは、個々の対象に対する12誘導ECGの形態に臨床的に重要な知見はなかった。男性および女性対象におけるCR665の各投与量レベルでのQTc間隔の延長(BazettおよびFriedericia補正済)の証拠はなかった。
パートAおよびBについて、実験の最中のいずれかの対象に対する血清クレアチニンから推定したクレアチニンクリアランスにおける臨床的に重要な変化はなかった。平均クレアチニンクリアランスは、投薬前、およびCR665の各投与量レベルおよびプラセボについて投薬から24時間で全体的に同様であった。点滴の開始後0〜24時間の間にわたって、体液バランス(尿排出−消費した液体)における明らかな処置または投与量に関連する傾向はなかった。しかしながら、点滴の開始後の最初の4時間にわたる排出された尿の体積の増加が、実験のパートAおよびBについての男性および女性対象において、プラセボに比してCR655の各投与量レベルで観察された。
薬力学:CR665によるプロラクチン上昇の時間経過
単回IV投与のCR665の投与は、男性および女性対象におけるすべての投与量レベルにわたって、プロラクチンの血清濃度に急速、かつ、著しい増加を生じさせた。男性および女性対象における、プラセボおよびCR665の1時間および5分間の点滴後のプロラクチンの血清濃度におけるベースラインからの変化(投与前)が図1〜3に示されている。
単回IV投与のCR665の投与は、男性および女性対象におけるすべての投与量レベルにわたって、プロラクチンの血清濃度に急速、かつ、著しい増加を生じさせた。男性および女性対象における、プラセボおよびCR665の1時間および5分間の点滴後のプロラクチンの血清濃度におけるベースラインからの変化(投与前)が図1〜3に示されている。
男性および女性対象における、プラセボおよびCR665の1時間および5分間の点滴後の血清プロラクチンについての導き出した薬力学的なパラメータが表5〜7にまとめられている。
パートAにおいて、0.015〜0.48mg/kgのCR665の男性対象への1時間の点滴の後、血清プロラクチン濃度に急速、かつ、著しい増加があった。各投与量レベルでは、最大血清プロラクチン濃度は、一般に、点滴の開始から1時間後、すなわち点滴の終了時に生じた。Cmaxについての平均値(血清プロラクチンにおけるベースラインからの最大変化)に、0.36mg/kg投与量レベルまでで、明らかな、投与量に関連した増加があった。平均Cmax値は、0.36、0.42および0.48mg/kg投与量レベルで一般に同様であり、ここで、最大血清プロラクチンレベルは、これらの投与量レベルにわたってベースライン(投与前)よりおよそ5倍〜6倍高い。AUC0−12h(ベースラインからの変化)についての平均値は0.36mg/kgまで増加し、その後は、0.36〜0.48mg/kg投与量範囲にわたって一般に同様であった。プロラクチンの最大濃度の後、投与量に関連する低減がベースラインレベルにあった。平均値は、8時間後には、0.36、0.42および0.48mg/kg投与量レベルでベースライン値近くまで低下した。
パートAにおいて、女性対象における0.24mg/kgのCR665の1時間の点滴の後、最大血清プロラクチン濃度は点滴の開始後1時間で生じた。女性における平均Cmax値(ベースラインからの変化)は男性対象におけるものより高く、ここで、最大血清プロラクチンレベルは、女性においては、ベースライン(投与前)よりおよそ12倍高い。
パートBにおいて、男性対象における0.03〜0.09mg/kgのCR665の5分間の点滴の後、最大血清プロラクチン濃度は点滴の開始後30分間、すなわち、点滴の終了から25分後で生じた。平均Cmax値は、0.03、0.06および0.09mg/kg投与量レベルで一般に同様であり、ここで、最大血清プロラクチンレベルは、これらの投与量レベルにわたってベースライン(投与前)よりおよそ4倍〜6倍高かった。女性対象において、最大血清プロラクチン濃度は、0.06mg/kgのCR665の5分間の点滴の開始後0.5〜1時間で生じた。女性における平均Cmax値は、男性対象と同様であり、ここで、最大血清プロラクチンレベルは、女性においておよそベースライン(投与前)より4倍大きかった。
パートA:1時間の静脈内点滴後のCR665の薬物動態学
男性対象における1時間の点滴後のCR665の血漿濃度が図4および5に示されている。
男性対象における1時間の点滴後のCR665の血漿濃度が図4および5に示されている。
男性対象における1時間の点滴後のCR665の薬物動態学的パラメータが表8にまとめられている。
男性対象における0.015〜0.48mg/kgの投与量レベルでのCR665のIV点滴の最中に、血漿濃度は、1時間の点滴の終了時に一般に生じる最大濃度で、急速に増加した。CR665の血漿濃度は、各投与量レベルで個々の対象について、一般に点滴の開始後45分間および1時間で同様であった。
IV点滴の終了後、CR665の血漿濃度は、点滴の開始から1.25および6.0時間後の間に消失フェーズが開始して基本的に二相性様式で低下したと思われた。
平均見掛け消失半減期は、0.015〜0.06mg/kg投与量範囲で、約0.7時間で比較的一定であったが、0.12〜0.48mg/kg投与量範囲にわたってより長くなり、より多量の投与量でのより長い半減期値への傾向を伴って1.4から1.9時間に変化した。0.12〜0.48mg/kg投与量範囲にわたる個々の対象に対して、見掛け消失半減期は、1.2〜3.0時間の範囲であった。より多量の投与量レベルでの半減期におけるこの明らかな増加は、より多量の投与量レベルでより長い期間にわたって数量化可能であるCR665の血漿濃度と一致しており、真の末期消失フェーズをさらに明らかにしている。その結果、統計学的分析は、CR665についての消失半減期は、全投与量範囲にわたって投与量依存性であったことを示した。
AUC0−∞およびCmaxは、一般に、0.015〜0.48mg/kgの投与量範囲にわたって投与量−比例様式で増加すると思われた。この所見は、1.02(0.978〜1.06)および1.02(0.984〜1.05)であるAUC0−∞およびCmaxに対する回帰分析からの勾配の推定(95%CI)での統計学的分析によって確認された。図6は、0.015〜0.48mg/kgの投与量範囲にわたるCR665についてのAUC0−∞における投与量−比例的増加を図示する。
AUCにおける増加の投与量比例関係は、図6に示されるとおり、0.98のR2値でほとんど完全に線形であることが見出されており、これは、このデータセットについては、CR665に対する全身的な曝露の98%の変動が、CR665の投与された量の変動によることを意味している。この所見の重要性は、何の薬物曝露が薬物の所与の投与量で生じることとなるかを、実務者が高精度で予測することを可能とすることである。実際には、当業者は、この情報を、薬物の計算された薬物動態学的パラメータ(表6を参照のこと)と一緒に用いて、異なる投与量の静脈内点滴からもたらされることとなる薬物の血漿レベルの推定、何時に薬物の定常状態濃度が達成されることとなるか、および特定の患者に対する定常状態薬物濃度を達成するために個別化された投与量投与計画をどのように設計するか、を正確に推定することが可能である(Bauer, L.A.、Applied Clinical Pharmacokinetics、第2章、「Clinical pharmacokinetic equations and calculations」、26〜49頁、2001年)。徐放性配合物(例えば、微小球)およびデバイス(例えば、電気輸送用)は持続的な定常状態薬物濃度を提供することを意図しているため、当業者は、この薬物動態学的情報を薬物送達のモードの有用な操作特徴を定義するために利用する。
統計学的分析は、CR665の合計血漿クリアランス(CL)は、投与量−独立的であったことを示したが、しかしながらMRTintおよび分布の体積(VzおよびVss)は、投与量−依存性であると見出された。これは、おそらく、CR665の動態学における真の投与量−依存性よりも、むしろ、CR665が、点滴後、より多量の投与量レベルで、より長い時間の間にわたっての数量化が可能であったという事実により、消失速度定数(λz)において観察された変化によるものである。
女性対象における0.24mgのCR665の1時間の点滴後のCR665の幾何平均血漿濃度が図7および8にまとめられている。
男性および女性対象における0.24mg/kgのCR665の1時間の点滴後の算術平均CR665の血漿濃度が図9にまとめられている。
男性および女性対象における0.24mg/kgのCR665の1時間の点滴後のCR665の薬物動態学的パラメータが表9にまとめられている。
女性対象における0.24mg/kgのCR665の投与の後、最大血漿濃度は、男性において観察されたものと同様の時間、すなわち、IV点滴の終了間近に得られた。その後、CR655の体内動態学(disposition kinetics)は、およそ1.2〜1.4時間の平均末期消失半減期で男性および女性対象において同様であった。0.24mg/kg投与量レベルで、AUC0−∞、AUC0−∞(正規化)、CmaxおよびCmax(正規化)についての平均値は、一般に、男性および女性対象において同様であった。AUC0−∞およびCmaxに対する対象間偏差は低く、男性および女性対象において0.24mg/kg投与量レベルで同様であった。これらの知見は、長期にわたる薬物の特定の血漿レベルを達成することを意図する代替的投与計画の設計において当業者を補助する、CR665の薬物動態学的の予測性を確認するため重要である。
男性および女性対象における0.24mg/kgのCR665の1時間の点滴後のCR665の尿中の排泄が表10にまとめられている。
尿中に未変化の薬物として排泄された投与量の画分は女性対象においては低く、および男性対象について見られたもので同様であった。
パートB:CR665の短時間IV点滴の設計のためのパートA PKデータの外挿
パートB実験について、5分の点滴投薬プロトコルを、1時間の点滴実験(パートA)において得られた結果に基づいて従来の薬物動態学的計算を用いて設計した(例えば、Bauer, L.A.、Applied Clinical Pharmacokinetics、第2章、「Clinical pharmacokinetic equations and calculations」、26〜49頁、2001年)。投与量を、1時間の点滴実験において見られるものと同様のCR665に対する全身的な曝露をもたらすために計算した。
パートB実験について、5分の点滴投薬プロトコルを、1時間の点滴実験(パートA)において得られた結果に基づいて従来の薬物動態学的計算を用いて設計した(例えば、Bauer, L.A.、Applied Clinical Pharmacokinetics、第2章、「Clinical pharmacokinetic equations and calculations」、26〜49頁、2001年)。投与量を、1時間の点滴実験において見られるものと同様のCR665に対する全身的な曝露をもたらすために計算した。
男性および女性対象における、5分間の点滴後のCR665の血漿濃度が図10および11に示されている。
男性および女性対象における、5分間の点滴後のCR665の薬物動態学的パラメータが表11にまとめられている。
男性対象における0.03〜0.09mg/kgの投与量レベルでのCR665のIV点滴の後、血漿濃度は、5分間の点滴の終了時に一般に生じる最大濃度で急速に増加した。同様に、女性対象における0.06mg/kgのCR665の投与後のCR665の最大濃度もまた、5分間の点滴の終了時に達成された。IV点滴の終了後、CR665の血漿濃度は、男性および女性対象の両方において、点滴の開始から1.0〜2.0時間後の間に消失フェーズが開始して基本的に二相性様式で低下したと思われた。
男性対象において、平均見掛け消失半減期、約1.0〜1.3時間は、0.03〜0.09mg/kg投与量範囲にわたって同様であった。統計学的分析は、CR665についての消失半減期は、投与量に依存していなかったことを確認した。CR655の体内動態学は、0.06mg/kg投与量レベルで、CR665の平均末期消失半減期が女性においておよそ0.8時間と、男性および女性対象において同様であった。
男性対象において、AUC0−∞およびCmaxは、一般に、0.03〜0.09mg/kgの投与量範囲にわたって投与量−比例様式で増加するように思われた。これは、1.04(0.853〜1.22)および1.12(0.800〜1.44)であるAUC0−∞およびCmaxに対する回帰分析からの勾配の推定(95%CI)での統計学的分析によって確認された。図12は、男性対象における、0.03〜0.09mg/kgの投与量範囲にわたるCR665についてのAUC0−∞における投与量−比例的増加を図示する。
0.06mg/kg投与量レベルでは、AUC0−∞、AUC0−∞(正規化)、CmaxおよびCmax(正規化)に対する平均値は、一般に、5分間の点滴後は、男性および女性対象において同様であった。
MRTint、CL、VzおよびVssに対する平均値は、男性対象における0.03〜0.09mg/kg投与量範囲にわたって同様であり、これは、統計学的分析によって確認された。各パラメータについての平均値もまた、0.06mg/kg投与量レベルで男性および女性対象について同様であった。
全般に、男性対象において、低い対象間変動が注目され、AUC0−∞およびCmaxについて、それぞれ、11.8〜16.4%および19.6%〜32.2%の範囲のCV%値であった。男性対象におけるすべての投与量にわたって、AUC0−∞およびCmaxに対するプールされた対象間変動は、それぞれ、15.3%および24.1%であった。AUC0−∞およびCmaxについての対象間変動は、女性対象においても低く、0.24mg/kg投与量レベルで、それぞれ、8.8%および18.8%のCV%値であった。
男性および女性対象における5分間の点滴後のCR665の尿内排泄は表12にまとめられている。
男性対象において、尿中に未変化の薬物として排泄される投与量の割合は、投与後24時間以内におよそ3.5%の消失であり、すべての投与量レベルについて低かった。尿中に排泄される未変化の薬物の割合はまた、女性対象においても低く(3.8%)、男性対象と同様であった。
尿中に排泄されるCR665の量は、男性対象において実験した投与量範囲にわたって、投与量比例様式で増加した。これは、回帰の勾配が1とは著しく異ならないという、統計学的分析によって確認された。腎性クリアランスは一般に低く、すべての投与量レベルにわたって同様であり、投与量独立性は統計学的分析によって確認された。
男性対象におけるCR665の薬物動態学的パラメータへの点滴時間の効果を査定する統計学的分析の結果が表13に示されている。
男性対象において、CR665についての以下の薬物動態学的パラメータ:AUC0−∞、AUC0−t、t1/2、CL、Vz、Vss、およびfe0−24hは、1時間対5分間のIV点滴時間後で同様であり、AUCおよび体内動態学に基づく全体的なCR665に対する全身的曝露は、異なる点滴時間によっては影響されなかったことを示唆している。統計学的分析が顕著な変化を認めた唯一のパラメータは、しかしながら、予想したとおりCmaxであり、1時間の点滴と比すると、5分ではおよそ4.5倍高かった。
女性対象におけるCR665の薬物動態学的パラメータへの点滴時間の影響の統計学的分析が表14に示されている。
女性対象において、CR665についての以下の薬物動態学的パラメータ:AUC0−∞、AUC0−t、t1/2、CL、Vz、Vss、およびfe0−24hは、1時間対5分間のIV点滴時間後に同様であり、AUCおよび体内動態学に基づく全体的なCR665に対する全身的曝露は、異なる点滴時間によっては影響されなかったことを示唆している。しかしながら、予想されるとおり、Cmaxは、1時間の点滴と比すると、5分では著しく高かった(5.3倍)。これらの知見は、過度の実験無しで薬物に対する特定のレベルの全身的曝露を達成するよう設計された薬物投与プロトコルの設計において当業者を補助するCR665の薬物動態学的の予測性を強める。
薬力学的−薬物動態学的関連性
男性対象における0.015〜0.36mg/kgのIV点滴後の、血清プロラクチンの薬力学的なパラメータ(ベースラインからの変化)と、CR665の薬物動態学的パラメータとの関係が図13および14に示されている。
男性対象における0.015〜0.36mg/kgのIV点滴後の、血清プロラクチンの薬力学的なパラメータ(ベースラインからの変化)と、CR665の薬物動態学的パラメータとの関係が図13および14に示されている。
パートAにおいて、プロラクチンの血清濃度(AUC0−12hおよびCmaxに基づく)と、CR665の血漿濃度(AUC0−∞およびCmaxに基づく)との間に、男性対象における1時間の点滴での、0.015〜0.36mg/kg投与量範囲にわたって直接的な線形相関関係があり、相関係数は、AUCおよびCmax値についてそれぞれ0.667および0.565であった。血清プロラクチンについてのAUC0−12hおよびCmax値は、0.36〜0.48mg/kgの投与量レベルに関連するCR665についての、より高いAUC0−∞およびCmax値でプラトーにあると思われ、これは、血清プロラクチンにおける最大増加が、1時間の点滴として投与された0.36mg/kgのCR665によって達成されたことを示している。
パートBにおいて、男性対象における、5分間の点滴後の血清プロラクチン濃度と血漿CR665濃度との間に明らかな相関関係はなかった。相関関係の欠如の可能性のある原因は、これらの対象における薬物動態学および薬力学の一時的な解離であり、血漿CR665濃度は、5分間の点滴の終了時にピークに達し、その後低下する一方、血清プロラクチン濃度は、10分間で初めて著しく上昇し始め(点滴の終了から5分後)、および30分間で上昇し続け、大幅なしかし低下するレベルは60分間で計測された。これらの条件下では、血漿CR665濃度と血清プロラクチン濃度との間の相関関係は予期されないであろう。しかしながら、CR665のより長い(例えば、1時間)点滴では、CR665の血漿濃度は、薬力学的に関連するコンパートメントにおけるCR665の濃度(すなわち、高親和性κオピオイド受容体)をよりよく反映し得、これにより、図13および14に示される顕著な線形関係が得られる。
0.015〜0.48mg/kgのCR665の、男性対象における1時間の点滴としての投与の後、AUC0−∞およびCmaxは、投与量−比例様式で、全投与量範囲にわたって増加した。CR665の動態学における対象間変動は、男性対象において低かった。
女性対象において、CR665の最大血漿濃度は、0.24mg/kg投与量の1時間の点滴時間の終了時に生じ、これは男性対象と同様であった。AUC0−∞およびCmaxに基づくCR665の全身的曝露は、男性および女性対象において同様であった。CR665の体内動態はまた、性別間で同様であり、女性対象において1.2時間の平均末期消失半減期であった。しかも、同様の対象間変動が男性および女性対象において観察された。
点滴時間は、全体的なCR665に対する全身的曝露に対して効果を有しておらず、AUC0−∞は、男性および女性対象の両方における1時間および5分間の点滴後に、同様であった。しかしながら、CR665の最大血漿濃度は、1時間の点滴と比して、5分間の点滴の後に著しく大きく、男性対象においてはおよそ4.5倍大きく、および女性対象においては5.3倍大きかった。1時間の点滴(30mL/時間)と比して、5分間の点滴について用いたより速い点滴速度(360mL/時間)のため、Cmaxにおける差は予期された。CR665の体内動態学は、1時間および5分間の点滴について同様であり、および低対象間変動が両方の点滴時間について観察された。
男性対象におけるCR665の定常状態(Vss)での見掛けの分布体積は、0.12〜0.48mg/kg投与量範囲にわたって19〜23Lの範囲であり、これは、細胞外体液の体積と同様であり、および脂質含有メンブランへの透過に対して限定的な能力を有するペプチドについて一致している。この所見は、本発明の他の態様に反映する:比較的低体積の分布。分布体積は、脈管構造での薬物の分布の程度の定量的測定であり、身体中の薬物の全量を、血液中に存在するのと同一の濃度で含有するであろう見掛けの体積である。普通、低い分布体積を有する化合物は、生物学的メンブランを越える輸送を妨害する物理的特徴を有するであろう。それ故、CR665などの低い見掛けの分布体積を有する極性化合物は、典型的にはより高い見掛けの分布体積を有し、血液脳関門を越えるより大きい傾向を有する脂溶性化合物のようには、血液脳関門を超えるとは予期されない。
本明細書において引用したすべての特許および他の文献は、参照により本明細書に援用される。
他の実施形態が以下の特許請求の範囲に包含される。
Claims (22)
- 高いまたは安定した血清プロラクチンレベルを必要とする哺乳動物における血清プロラクチンレベルを高める方法であって、前記哺乳動物における血清プロラクチンレベルを高めまたは安定化させるために有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニスト、その塩またはそのプロドラッグを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
- 前記末梢選択性κオピオイド受容体アゴニスト、その塩またはそのプロドラッグがペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドのκオピオイド受容体に対する結合親和性が、非κオピオイド受容体に対する結合親和性よりも10倍高い、100倍高い、1,000倍高い、またはそれ以上である、請求項2に記載の方法。
- 前記ペプチドが、式:
H−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Q
を有し;
式中、Xaa1は、(A)D−Phe、(CαMe)D−Phe、D−Tyr、D−TicまたはD−Ala(シクロペンチルまたはチエニル)であり、ここで、AはH、NO2、F、ClまたはCH3であり;Xaa2は、(A’)D−Phe、D−1Nal、D−2Nal、D−TyrまたはD−Trpであり、ここで、A’はAまたは3,4Cl2であり;Xaa3は、D−Nle、(B)D−Leu、D−Hle、D−Met、D−Val、D−PheまたはD−Ala(シクロペンチル)であり、ここで、BはHまたはCαMeであり;Xaa4は、D−Arg、D−Har、D−nArg、D−Lys、D−Lys(Ipr)、D−Arg(Et2)、D−Har(Et2)、D−Amf(G)、D−Dbu、(B)D−OrnまたはD−Orn(Ipr)であり、ここで、GはHまたはアミジノであり;およびQは、NR1R2、モルホリニル、チオモルホリニル、(C)ピペリジニル、ピペラジニル、4−モノ−または4,4−ジ−置換ピペラジニルまたはδ−オルニチニルであり、ここで、R1は低級アルキル、置換低級アルキル、ベンジル、置換ベンジル、アミノシクロヘキシル、2−チアゾリル、2−ピコリル、3−ピコリルまたは4−ピコリルであり、R2はHまたは低級アルキルであり;およびCはH、4−ヒドロキシまたは4−オキソである、請求項2に記載の方法。 - Qが、モルホリニルまたはチオモルホリニルである、請求項4に記載の方法。
- QがNHR1であり、R1が4−ピコリルである、請求項4に記載の方法。
- 前記ペプチドが、式:
H−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Q
を有し;
式中、Xaa1は、D−Phe(未置換またはCα、Me、2F、4Fまたは4Clによって置換されている)またはD−Ala(シクロペンチルまたはチエニル)であり;Xaa2は、(A’)D−Phe、D−1Nal、D−2NalまたはD−Trpであり、ここで、A’はH、4F、4Cl、4NO2または3,4Cl2であり;Xaa3は、D−Nle、D−Leu、D−CML、D−MetまたはD−Acpであり;Xaa4は、D−Arg、D−Arg(Et2)、D−Lys、D−Ily、D−Har、D−Har(Et2)、D−nArg、D−Orn、D−Ior、D−Dbu、D−Amf、およびD−Amf(Amd)であり;およびQは、NR1R2、Mor、Tmo、Pip、4−Hyp、OxPまたはPpzであり、ここで、R1はMe、Et、Pr、Bu、hEt、Cyp、Bzlまたは4−ピコリルであり、およびR2はHまたはEtである、請求項2に記載の方法。 - Xaa2がD−Pheであり、Xaa3がD−Nleであり、Xaa4がD−Argである、請求項7に記載の方法。
- Qがモルホリニルまたはチオモルホリニルである、請求項7に記載の方法。
- QがNHR1であり、R1が4−ピコリルである、請求項7に記載の方法。
- Xaa3がD−NleまたはD−Leuであり、Qがモルホリニルである、請求項7に記載の方法。
- Xaa1が、D−Phe、D−4Fpa、D−2Fpa、D−AcpまたはD−Ala(2Thi)であり;Xaa2が、(A)D−Phe、D−1Nal、D−2NalまたはD−Trpであり、ここで、Aが4Fまたは4Clであり;Xaa3が、D−Nle、D−MetまたはD−Leuであり;Xaa4が、D−Arg、D−Har、D−nArg、D−Lys、D−OrnまたはD−Amf(Amd)であり;およびQが、NHR1、Mor、Tmo、PipまたはPpzであり、ここで、R1がEt、Prまたは4Picである、請求項7に記載の方法。
- 前記ペプチドが、式:H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHEt、H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−モルホリニル、H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NH−4−ピコリル、H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHPr、H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−チオモルホリニル、H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−Net2、H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHMe、H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Orn−モルホリニル、H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NHhEt、H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−NH−シクロプロピル、H−D−Ala(2Thi)−D−4Cpa−D−Leu−D−Arg−モルホリニル、H−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−ピペリジニル、H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Orn−NHEt、H−D−Phe−D−Phe−D−Leu−D−Lys−モルホリニル、またはH−D−Phe−D−Phe−D−Nle−D−Arg−ピペラジニルを有する、請求項2に記載の方法。
- 前記末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストが、末梢投与されたときに、実質的に血液脳関門を越えない、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が、静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内、経口、または経皮投与を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記経皮投与が、電気輸送デバイスによって提供される、請求項15に記載の方法。
- 前記投与が:
(a)第1の電極を提供するステップ;
(b)第2の電極を提供するステップ;
(c)前記第1および前記第2の電極に電気的に接続された電源を提供するステップ;
(d)末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを有する少なくとも1つの、前記第1または第2の電極に関連しているドナーリザーバを提供するステップ;および
(e)治療的有効量の前記末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストを、前記体表を通して送達するステップ
を含む、請求項16に記載の方法。 - 高いまたは安定したプロラクチンレベルを必要とする哺乳動物を治療する方法であって、前記方法が、前記哺乳動物に、前記哺乳動物を治療するために有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを投与するステップ、および前記末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグとは別にまたはこれと組み合わせて、哺乳動物を治療するために有効な量の追加のプロラクチン上昇化合物を投与するステップを含む方法。
- プロラクチン上昇剤が、D2ドーパミン受容体アンタゴニストまたはμオピオイド受容体アゴニストである、請求項18に記載の方法。
- 哺乳動物における、低下した精子運動能、加齢障害、1型糖尿病、不眠症、または不適当なREM睡眠、不十分なまたは不適当な泌乳を治療する、または、不十分なまたは不適当な泌乳を予防する方法であって、前記哺乳動物における、不十分なまたは不適当な泌乳を治療または予防するのに有効な、または低下した精子運動能、加齢障害、1型糖尿病、不眠症、または不適当なREM睡眠を治療するのに有効な量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグを投与するステップを含む方法。
- このような量の末梢選択性κオピオイド受容体アゴニストまたはその塩またはそのプロドラッグが、出産前または後に、前記哺乳動物を治療するために有効な泌乳促進剤または安定剤と併せて、前記哺乳動物に投与される、請求項20に記載の方法。
- 泌乳促進剤がオキシトシンを含む、請求項21に記載の方法。
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