JP2018516361A - 羞明を処置、予防、または阻害するための抗pacap抗体及びそれらの抗原結合性断片の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年4月16日出願の米国特許仮出願第62/148,550号、2015年4月16日出願の米国特許仮出願第62/148,557号、2015年4月16日出願の米国特許仮出願第62/148,562号、2015年4月16日出願の米国特許仮出願第62/148,596号、2015年4月16日出願の米国特許仮出願第62/148,643号、2015年4月16日出願の米国特許仮出願第62/148,583号、2015年4月16日出願の米国特許仮出願第62/148,640号の利益を請求し、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、その開示の一部として、「43257o6400.txt」と名付けられ、480,345バイトのサイズを有し、2016年2月8日に作製された、電子配列の一覧テキストを包含し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は概して、羞明を処置または予防し得る薬剤を同定するためのin vivoスクリーニングアッセイ、さらには、下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ポリペプチド(「PACAP」)に特異的に結合する抗体及びそれらの抗原結合性断片、好ましくはヒト化、キメラ化、及びヒト抗体ならびにその抗原結合性断片、ならびにそのような抗体及びそれらの抗原結合性断片を含有する組成物、ならびにそれらの抗体、抗原結合性断片、及びその組成物の治療及び診断用途に関する。
(i)少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象を得ること;
(ii)PACAPを少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象に投与すること;
(iii)少なくとも1つの第1の試験対象に、1種または複数種の抗PACAP抗体、抗下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ポリペプチド1型受容体(PAC1−R)抗体、抗血管作動性腸管ペプチド受容体1型(VPAC1−R)抗体、もしくは抗血管作動性腸管ペプチド受容体2型(VPAC2−R)抗体、または前記のいずれかの抗原結合性断片をさらに投与すること;
(iv)光に対する、少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象の応答を比較すること;及び
(v)この比較に基づき、少なくとも1つの第2の試験対象と比較して、少なくとも1つの第1の試験対象において光嫌悪の減少または羞明の減少をもたらす1種または複数種の抗体またはそれらの抗原結合性断片を同定し、それによって、PACAP関連羞明もしくは光嫌悪の処置もしくは予防、またはPACAP関連羞明もしくは光嫌悪の発症の防止において、それを必要とする対象において使用するために適した抗体または抗原結合性断片を同定することを含んでよい方法に関する。
(i)少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象を得ること;
(ii)少なくとも1つの第1の試験対象に、1種または複数種の抗PACAP抗体、抗下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド1型受容体(PAC1−R)抗体、抗血管作動性腸管ペプチド受容体1型(VPAC1−R)抗体、もしくは抗血管作動性腸管ペプチド受容体2型(VPAC2−R)抗体、好ましくは、少なくとも1種の抗PACAP抗体及び/もしくは少なくとも1種の抗PAC1−R抗体、または前記のいずれかの抗原結合性断片を投与すること;
(iii)PACAPを、少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象に投与すること;
(iv)光に対する、少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象の応答を比較すること;及び
(v)この比較に基づき、少なくとも1つの第2の試験対象と比較して、少なくとも1つの第1の試験対象において羞明の減少または光嫌悪の減少をもたらす抗体または抗原結合性断片を同定し、PACAP関連羞明もしくは光嫌悪の処置もしくは予防において、それを必要とする対象において使用するために適した抗体もしくは抗原結合性断片を同定すること、またはPACAP関連羞明もしくは光嫌悪の発症を防止することを、それを必要とする対象において行うために適した抗体もしくは抗原結合性断片を同定することを含んでよい方法を包含する。
(i)少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象を得ること;
(ii)PACAPを、第1の試験対象及び第2の試験対象に投与すること;
(iii)第1の試験対象に、抗下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド(PACAP)抗体、抗下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ポリペプチド1型受容体(PAC1−R)抗体、抗血管作動性腸管ペプチド受容体1型(VPAC1−R)抗体、もしくは抗血管作動性腸管ペプチド受容体2型(VPAC2−R)抗体、好ましくは抗PACAP抗体もしくは抗PAC1−R抗体、または前記のいずれかの抗原結合性断片のうちの1種または複数種を投与すること;
(iv)光に対する、少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象の応答を比較すること;ならびに
(v)この比較に基づき、内因性感光性網膜神経節細胞(「ipRGC」)を介しての光誘導性疼痛シグナル伝達を減少させるか、または阻害する1種または複数種の抗体を同定することを含んでよい方法を包含する。
(i)少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象を得ること;
(ii)PACAPを、第1の試験対象及び第2の試験対象に投与すること;
(iii)第1の試験対象に、抗下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド(PACAP)抗体、抗下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド1型受容体(PAC1−R)抗体、抗血管作動性腸管ペプチド受容体1型(VPAC1−R)抗体、もしくは抗血管作動性腸管ペプチド受容体2型(VPAC2−R)抗体、好ましくは抗PACAP抗体もしくは抗PAC1−R抗体、または前記のいずれかの抗原結合性断片のうちの1種または複数種を投与すること;
(iv)光に対する、少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象の応答を比較すること;ならびに
(v)この比較に基づき、ipRGCを介しての光誘導性疼痛シグナル伝達を処置または予防するために有用であり得る1種または複数種の抗体またはそれらの抗原結合性断片を同定することを含んでよい方法に関する。
i.ヒトPACAPの残基7、10、13、及び14のうちの少なくとも1個;
ii.ヒトPACAPの残基5、6、8、10、及び13のうちの少なくとも1個;
iii.ヒトPACAPの残基6、8、9、10、及び13のうちの少なくとも1個;
iv.ヒトPACAPの残基5、6、8、9、10、及び13のうちの少なくとも1個;
v.ヒトPACAPの残基7、10、12、13、14、及び17のうちの少なくとも1個;
vi.ヒトPACAPの残基5、6、8、9、10、12、及び13のうちの少なくとも1個;
vii.ヒトPACAPの残基5、6、8、9、10、13、及び14のうちの少なくとも1個;
viii.ヒトPACAPの残基6、8、10、11、13、14、及び18のうちの少なくとも1個;
ix.ヒトPACAPの残基8、9、10、13、14、17、及び18のうちの少なくとも1個;
x.ヒトPACAPの残基3、4、5、6、7、10、13、及び14のうちの少なくとも1個;
xi.ヒトPACAPの残基5、6、8、9、10、12、13、及び14のうちの少なくとも1個;
xii.ヒトPACAPの残基5、6、9、10、12、13、14、及び17のうちの少なくとも1個;
xiii.ヒトPACAPの残基6、8、10、11、13、14、18、及び22のうちの少なくとも1個;
xiv.ヒトPACAPの残基8、9、10、11、12、13、14、17、及び21のうちの少なくとも1個;
xv.ヒトPACAPの残基4、5、6、8、9、10、12、13、14、及び17のうちの少なくとも1個;
xvi.(i)〜(xv)のいずれか1つの残基のうちの少なくとも2個;
xvii.(i)〜(xv)のいずれか1つの残基のうちの少なくとも3個;
xviii.(i)〜(xv)のいずれか1つの残基のうちの少なくとも4個;
xix.(ii)〜(xv)のいずれか1つの残基のうちの少なくとも5個;
xx.(iv)〜(xv)のいずれか1つの残基のうちの少なくとも6個;
xxi.(vi)〜(xv)のいずれか1つの残基のうちの少なくとも7個;
xxii.(x)〜(xv)のいずれか1つの残基のうちの少なくとも8個;
xxiii.(xiv)または(xv)の残基のうちの少なくとも9個;
xxiv.(xv)の10個すべての残基。
定義
本発明は、特定の方法論、プロトコル、細胞系、動物種または属、及び使用試薬に限定されず、変化し得ることを理解されたい。本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態のみを記載することを目的としたものであって、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることとなることも理解されたい。本明細書において使用される場合、単数形「a」、「and」、及び「the」は、内容が別段に明確に述べていない限り、複数の指示物も包含する。したがって、例えば、「a cell(細胞)」との言及は、複数のそのような細胞を包含し、「the protein(タンパク質)」との言及は、1つまたは複数のタンパク質及び当業者に知られているその同等物の言及を包含する、などである。本明細書において使用される技術用語及び科学用語はすべて、別段に明確に指示されていない限り、本発明が属する分野の当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。
PACAP38:
HSDGIFTDSYSRYRKQMAVKKYLAAVLGKRYKQRVKNK(配列番号1241)[ここで、C末端リシンはアミド化されている;ただし、この配列の任意の変異体、スプライシング変異型、アイソフォーム、オルソログ、同族体、及び変異型も]
PACAP27:
HSDGIFTDSYSRYRKQMAVKKYLAAVL(配列番号1242)[ここで、C末端リシンはアミド化されている;ただし、この配列の任意の変異体、スプライシング変異型、アイソフォーム、オルソログ、同族体、及び変異型も]。
PACAPは、中枢神経系(「CNS」)及び末梢全体で発現する多機能性血管拡張性ペプチドである。PACAPは、セクレチン/VIP/GRHファミリーのメンバーである。PACAPは、2つのα−アミド化活性形態、すなわちPACAP38(配列番号1241)及びPACAP27(配列番号1242)で存在する。本明細書において、「PACAP」という用語には、別段に明確に示されていない限り、PACAP38及びPACAP27のいずれかまたは両方が含まれる。PACAPは、種の間で高度保存される。
抗体Ab1.H
一実施形態では、本発明は、配列番号50の重鎖定常領域に連結されている配列番号42の重鎖可変領域からなる配列番号41の配列を含む重鎖配列を有する、PACAPに対して結合特異性を有する抗体及び抗原結合性断片の使用または投与を含む。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSAVMNWVRQAPGKGLEWIGSIVASGTTYYASSANGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGGEFFIWGQGTLVTVSS(配列番号42)。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号50)。
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQSSESVYSNYLSWYQQKPGKAPKFLIYQASNLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCAGGYSENIVGFGGGTKVEIKR(配列番号62)。
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号70)。
本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを対象とする。
一実施形態では、本発明はさらに、PACAPに対して結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの使用を対象とする。本発明の一実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号41の重鎖配列をコードし、かつ配列番号52の重鎖可変領域コード配列及び配列番号60の重鎖定常領域コード配列からなる配列番号51のポリヌクレオチド配列を含むか、または別法ではそれらからなる。
gaggtgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcgctgtaatgaattgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtggatcggaagtattgttgctagtggtaccacatactacgctagctctgctaacggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagggggaggggaatttttcatctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(配列番号52)。
gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(配列番号60)。
gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgtcagtccagtgagagtgtttatagtaactacttatcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagttcctgatctatcaggcatccaatttggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttactactgtgcaggcggttatagtgaaaacattgttggtttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt(配列番号72)。
acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(配列番号80)。
一実施形態では、本発明は、所望のPACAP抗原に対して特異的であるPACAPに対するモノクローナル抗体、またはそのような抗体に対応する核酸配列を生成するために使用することができる、少なくとも1つのPACAP抗原特異的細胞を単離するために使用され得る抗原特異的B細胞のクローン集団の調製及び単離を企図する。抗原特異的B細胞の前記クローン集団を調製及び単離する方法は、例えば、その開示がその全体で参照によって本明細書に組み込まれるCarvalho−Jensen et al.に付与された米国特許出願公開第2007/0269868号において教示されている。抗原特異的B細胞の前記クローン集団を調製及び単離する方法は、本明細書において実施例においても教示される。細胞集団をサイズまたは密度において「富化」する方法は、当技術分野で公知である。例えば、米国特許第5,627,052号を参照されたい。これらのステップを、抗原特異性による細胞集団の富化に加えて使用することができる。
別の実施形態では、本発明は、抗体重鎖及び軽鎖をヒト化するための方法を企図する。抗PACAP抗体に適用され得る抗体重鎖及び軽鎖をヒト化するための方法は例えば、それぞれの開示がそれらの全体で参照によって本明細書に組み込まれるOlson et al.に付与された米国特許出願公開第2009/0022659号、及びGarcia−Martinez et al.に付与された米国特許第7,935,340号において教示されている。
別の実施形態では、本発明は、抗PACAP抗体及びそれらの断片を生成するための方法を企図する。交配コンピテント酵母の多倍数体、好ましくは二倍体または四倍体株から分泌される抗PACAP抗体及びそれらの断片を生成する方法は、例えば、それぞれの開示がそれらの全体で参照によって本明細書に組み込まれるOlson et al.に付与された米国特許出願公開第2009/0022659号、及びGarcia−Martinez et al.に付与された米国特許第7,935,340号において教示されている。
本発明はまた、本明細書において特定されるPACAP関連疾患または障害、殊に、PACAP関連羞明または光嫌悪と関連する状態の症状を示す対象において、PACAPと関連する疾患及び障害、例えば、羞明または光嫌悪を処置、寛解、または予防するための開示の方法において有用なPACAPまたはPACAP受容体、例えば、PAC1−Rについて結合特異性を有する抗体及びそれらの抗原結合性断片の同定及び/または選択を援助するように設計されたスクリーニングアッセイを包含する。例示的なスクリーニング方法は、羞明及び/もしくは光嫌悪、または羞明と関連する状態の作用を寛解、阻害、減少、処置、予防、軽減、または他の点で減少する活性を有するポリペプチドを同定または選択するために有用である。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の抗PACAP抗体、またはそれらの抗原結合性断片は、PACAPと関連する疾患及び障害の症状を寛解もしくは低減させるか、またはそれらを処置もしくは予防するために有用である。そのような症状または疾患の非限定的な例は、羞明、光嫌悪または回避、及び光に対する過敏性であり得る。本明細書に記載の抗PACAP抗体、またはそれらの抗原結合性断片、さらにはそれらの組合せはまた、治療有効量で、PACAPと関連する疾患及び障害の処置を必要とする患者に、下記により詳細に記載されるとおりの医薬組成物の形態で投与され得る。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の抗PACAP抗体、またはそれらのPACAP結合性断片、さらには、前記抗体またはそれらの抗原結合性断片の組合せは、対象に、0.1mg/mlと、およそ0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、または200mg/mlのいずれか1つとの間の濃度(+/−10%誤差)で投与される。
実質的に本明細書に記載のとおりの抗体選択プロトコルを使用することによって、PACAP38及びPACAP27に対して特異的な抗体のパネル、ならびにPACAP38のみに対して特異的な抗体のパネルを生成した。
ウサギをPACAP38(American Peptide、Vista、CA)(配列番号1241)で免疫化した。ペプチドを下記のとおりに免疫化のために調製した。1M NaClに補充されたダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(「DPBS」)に溶解させた0.15ml体積の10mg/mlキーホールリンペットヘモシアニン(「KLH」)を1.0mlの1mg/mlペプチド(脱イオン水中に溶解)と混合した。次いで、1.0mlの40mMカルボジイミドを添加し、その後、室温で、穏やかに混合しながら12時間にわたってインキュベートした。過剰のカルボジイミド及び非コンジュゲートペプチドを、DPBSに対する透析によって除去し、その後、滅菌濾過した。次に、KLHの当初質量に等しい非コンジュゲートペプチドを添加し、その後、ウサギに注射するために調製した。別法では、等質量の滅菌KLH及びペプチドを、カルボジイミド化学作用を伴うことなく混合した。
PAC1−Rを介してのPACAP38(配列番号1241)誘導性シグナル伝達を中和する抗体を同定するために、ポリクローナル抗体溶液を初めに、プロテインAによって精製し、中性緩衝液に透析した。簡単には、抗体溶液を4×最終濃度(100pM)のPACAP38(配列番号1241)と共に1時間にわたってインキュベートした。抗体/抗原複合体をインキュベートしている間に、PAC1−R発現PC−12細胞(Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank)を洗浄し、1ml当たり2×106細胞で、細胞培養培地中に再懸濁させた。細胞(10μl)及び抗原/抗体複合体(40μl)を均一性時間分解蛍光(「HTRF」)プレートに移し、室温で30分間にわたって振盪した。インキュベションの後に、溶解緩衝液中の20μlの(1:20希釈された)Eu3+クリプタート標識mAb抗cAMP及び20μlの(1:20希釈された)d2標識cAMPを添加し、プレートを振盪しながら1時間にわたってインキュベートした。インキュベーションの後に、プレートを読み取り(励起330nm、発光620/665nm)、620:665シグナルの比を決定した。
許容される力価が確立されたら、ウサギ(複数可)をと殺した。脾臓、リンパ節、及び全血を採取し、次のとおり処理した:
B細胞の培養を設定する当日に、PBMC、脾細胞、またはリンパ節バイアルを、使用のために解凍した。バイアルを液体窒素タンクから取り出し、解凍するまで37℃水浴に入れた。バイアルの内容物を15mlコニカル遠心管(Corning、Inc.、Corning、NY)に移し、10mlの改変RPMIをその管にゆっくりと添加した。細胞を5分間にわたって2000RPMで遠心し、上清を廃棄した。細胞を新鮮な培地10ml中に再懸濁させた。細胞密度及び生存率をトリパンブルーによって決定した。
抗PACAP38抗体を産生するウェルを同定するために、B細胞上清を抗原認識(ELISA)によって試験した。簡単には、NEUTRAVIDIN(商標)コーティングされたプレート(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA)を、ELISA緩衝液(PBS pH7.4中の0.5%魚皮ゼラチン)中で希釈されたN末端またはC末端ビオチン化PACAP38(AnaSpec Inc.、Fremont、CA)(1ウェル当たり50μl;1μg/ml)で、約1時間にわたって室温で、または別法では終夜4℃でコーティングした。次いで、プレートをさらに、ELISA緩衝液で1時間にわたって室温でさらにブロックし、0.05%Tween20(「洗浄緩衝液」)を含むPBSを使用して洗浄した。B細胞上清サンプル(50μl)をウェル上に移し、1時間にわたって室温でインキュベートした。このインキュベーションの後に、プレートを洗浄緩衝液で洗浄した。展開のために、抗ウサギ特異的Fc−ホースラディッシュペルオキシダーゼ(「Fc−HRP」)(ELISA緩衝液中で1:5000希釈)をウェル上に添加し、45分間にわたって室温でインキュベートした。洗浄溶液での3回の洗浄ステップの後に、プレートを、3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(「TMB」)基質を使用して2分間にわたって室温で展開させ、反応物を、0.5M HClを使用してクエンチした。ウェル吸光度を450nmで読み取った。
PAC1−Rを介するPACAP38のシグナル伝達を遮断する抗PACAP38抗体を産生するウェルを同定するために、ELISAによるとPACAP38結合についてポジティブなウェルからの上清を、cAMP HTRF アッセイ(Cisbio US、Bedford、MA)において試験した。上清(78μl)を2μlの5nM PACAP38(American Peptide Company、Sunnyvale、CA)と共に、1時間にわたって37℃でプレインキュベートした。インキュベーションの間に、PC−12細胞を、力価評価のために記載されたとおりに調製した。細胞(10μl)及び抗原/抗体複合体(40μl)をHTRFプレートに移し、室温で30分間にわたって振盪した。インキュベーションの後に、溶解緩衝液中の20μlの(1:20希釈された)Eu3+クリプタート標識mAb抗cAMP及び20μlの(1:20希釈された)d2標識cAMPを添加し、プレートを振盪しながら1時間にわたってインキュベートした。インキュベーションの後に、プレートを読み取って(励起330nm、発光620/665nm)、620:665シグナルの比を決定した。
抗原特異的B細胞を単離した(一般方法については、その全体で参照によって本明細書に組み込まれる共同所有公報WO2014/146074を参照されたい)。目的のウェルを含有するプレートを−70℃から取り出し、1ウェル当たり200μlの培地(10%RPMI完全、55μM β−メルカプトエタノール(「BME」))の5回の洗浄を使用して、各ウェルからの細胞を再び覆った。再び覆われた細胞を遠心によってペレット処理し、上清を慎重に除去した。次いで、各ウェルからの細胞を培地100μl中に再懸濁させ、96ウェルプレートに移した。細胞を90分間にわたって37℃でインキュベートした。インキュベーションの後に、細胞を遠心によってペレット処理し、イソチオシアン酸フルオレセイン標識(「FITC標識」)抗ウサギIgG(最終濃度6.25μg/ml)(Creative Diagnostics、Shirley、NY)で染色し、2mlまでの蛍光活性化細胞選別緩衝液(「FACS緩衝液」)(2%FBSを含有するダルベッコPBS)で洗浄し、FACS緩衝液250μl中に再懸濁させた。
組み合わされたRT−PCRベースの方法を使用して、単一の細胞選別されたB細胞から、抗体配列を回収した。標的免疫グロブリン遺伝子(重鎖及び軽鎖)、例えば、ウサギ免疫グロブリン配列の保存及び定常領域においてアニーリングするように、制限酵素を含有するプライマーを設計し、2ステップに枝分かれしたPCR回収を使用して、抗体配列を増幅させた。各ウェルからのアンプリコンを配列決定し、分析した。得られた配列クラスターからの代表的な抗体を組換えタンパク質発現のために選択した。ウサギ細胞から増幅された元の重鎖及び軽鎖可変領域を、制限酵素消化及びライゲーションによって、ならびにGibson法によって、ヒト重鎖及び軽鎖定常領域発現ベクターにクローニングした。サブクローニングDNA断片を含有するベクターを増幅及び精製した。サブクローニングされた重鎖及び軽鎖の配列を発現の前に検証した。
特異的B細胞から回収された抗体の抗原特異性及び機能的特性を決定するために、重鎖及び軽鎖プラスミドを同時遺伝子導入して、試験のためのウサギ/ヒトキメラ抗体を生成した。簡単には、重鎖及び軽鎖キメラプラスミドをHEK−293細胞に一過性に遺伝子導入した。遺伝子導入を5〜7日間にわたってインキュベートし、採取したら、細胞を遠心によってペレット化した。上清をプロテインAによる精製に掛けた。次いで、得られた精製キメラ抗体を様々なアッセイにおいて評価し、特異性及び効力を確認した。
本発明によって生成される例示的な抗PACAP38及び抗PACAP27抗体の結合及び機能的特性を下記でさらに記載する。
PACAP38誘導性及びPACAP27誘導性PAC1−Rシグナル伝達を中和する抗PACAP抗体の能力を細胞ベースのアッセイにおいて試験した。
PROTEON(商標)XPR36(Bio−Rad、Hercules、CA)上でSPRを使用して、ヒトPACAPについてのモノクローナル抗体の結合親和性を推定した。抗体を、全アミンカップリング(general amine coupling)(「GLC」または「GLM」)Chips(Bio−Rad、Hercules、CA)の表面に固定化した。Teknova(Cat# P1192、Teknova、Hollister、CA)から購入され、0.25Mアルギニン(J.T.BAKER(登録商標)製)、0.2mg/ml BSA(Jackson Immuno Research Labs、West Grove、PA)、及び0.005%アジ化ナトリウム(VWR International、Radnor、PA)を補充され、7にpH調節された1倍PBST緩衝液(4.3mMリン酸Na、1.4mMリン酸K、135mM NaCl、2.7mM KCl 0.05%ポリソルベート−20)中で調製されたヒトPACAP38(配列番号1241)の希釈列を、抗体を照会するために使用した。抗原(1.23nM〜100nMの範囲)を典型的には、PROTEON(商標)Manager Software(v3.1.0.6(Bio−Rad、Hercules、CA))でグループ分けされた2〜4分の会合時間及び3〜120分の解離時間で順に流し、1:1のLangmuir結合モデルを使用してフィットさせた。分析物の照会の間に、0.85%リン酸を使用して、表面を再生させた。単一のKDを各抗体について、拡散速度付近に限定された会合時間(1.0×106)及び1.5×10−5に限定された解離時間で計算したが、その際、識別し得る分離は観察されなかった。
ヒトVPAC1−Rを介してのPACAP38誘導性シグナル伝達を中和する抗体を同定するために、ヒトVPAC1−Rを発現するCHO−K1細胞を、cAMP HTRF細胞をベースとするアッセイにおいて使用した。抗体希釈液を4×最終濃度(5nM)のPACAP38と共に1時間にわたってインキュベートした。抗体/抗原複合体を1時間にわたってインキュベートしている間に、VPAC1−R発現CHO−K1細胞(ヒトVPAC1−R cDNAをCHO−K1細胞(ATCC、カタログ#CCL−61)に安定的に遺伝子導入することによって、Alder Biopharmaceuticalsで生成;選択されたクローン1を、in vitroでの細胞をベースとするアッセイのために使用した)を0.25%トリプシンで4分間にわたって剥離した。細胞を洗浄し、培養培地1ml当たり1×106細胞で再懸濁させた。20μlのAb/抗原混合物を20μlの細胞と、HTRFプレート内で混合し、振盪しながら30分間にわたってインキュベートした。溶解緩衝液中の20μlのEu3+クリプタート標識抗cAMP mAb(1:20希釈)及び20μlの(1:20希釈)d2標識cAMPを各ウェルに添加し、振盪しながら1時間にわたってインキュベートした。各ウェル中のPACAP38の最終濃度は5nMであった。インキュベーションの後に、プレートを読み取り(励起330nm、発光620/665nm)、620:665シグナルの比を決定した。
ヒトVPAC2−Rを介してのPACAP38誘導性シグナル伝達を中和する抗体を同定するために、ヒトVPAC2−Rを発現するCHO−K1細胞を、cAMP HTRF細胞をベースとするアッセイにおいて使用した。抗体希釈液を4×最終濃度(1nM)のPACAP38と共に1時間にわたってインキュベートした。抗体/抗原複合体を1時間にわたってインキュベートしている間に、VPAC2−R発現CHO−K1細胞(ヒトVPAC2−R cDNAをCHO−K1細胞(ATCC、カタログ#CCL−61)に安定的に遺伝子導入することによって、Alder Biopharmaceuticalsで生成;選択されたクローン8を、in vitroでの細胞をベースとするアッセイのために使用した)を0.25%トリプシンで4分間にわたって剥離した。細胞を洗浄し、培養培地1ml当たり1×106細胞で再懸濁させた。20μlのAb/抗原混合物を20μlの細胞と、HTRFプレート内で混合し、振盪しながら30分間にわたってインキュベートした。溶解緩衝液中の20μlのEu3+クリプタート標識抗cAMP mAb(1:20希釈)及び20μlの(1:20希釈)d2標識cAMPを各ウェルに添加し、振盪しながら1時間にわたってインキュベートした。ウェル中のPACAP38の最終濃度は1nMであった。インキュベーションの後に、プレートを読み取り(励起330nm、発光620/665nm)、620:665シグナルの比を決定した。
PAC1−R発現細胞へのPACAP38結合を遮断する抗体を同定するために、PAC1−Rを発現する接着PC−12細胞(ATCC、Manassas、VA)を、EuropiumをベースとするPAC1−R発現細胞結合アッセイにおいて使用した。
PACAP38を介してPAC1−R発現細胞の細胞表面に結合する抗PACAP抗体を同定するために、PAC1−Rを発現する接着PC−12細胞(Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank)を、細胞表面結合をベースとするアッセイにおいて使用した。結合実験を行うために、PAC1−R発現PC−12細胞を初めに、Corning 96ウェル白色ソリッドボトムプレート(Corning、Corning、NY)に播種した。細胞を初めに、1×105細胞/ウェルで、完全RPMI(「cRPMI」:10%滅菌熱不活化FBS及び1%滅菌抗生物質/抗真菌物質を補充されたRPMI培地)+10%FBSの溶液中で播種し、プレートを終夜、37℃でインキュベートした。結合アッセイの当日に、15μg/mlの当初濃度の抗体をDELFIA(登録商標)結合緩衝液(50mMトリス、150mM NaCl、0.1%アジド、2%ウマ血清)(Perkin−Elmer、Waltham、MA)中で1:3比で、60μLの合計体積に、別の96ウェル丸底プレート内で希釈した。PACAP38を、それをDELFIA(登録商標)結合緩衝液中で200nMの濃度に希釈することによって結合アッセイのために調製し、次いで、60μlの希釈PACAP38を抗体含有ウェルのそれぞれに添加して、抗体:抗原複合体を形成した。PACAP38を添加した後に、抗体:抗原複合体を室温で、振盪機上で1時間にわたってインキュベートした。別に、抗体:抗原複合体の添加のために、細胞をDELFIA(登録商標)洗浄緩衝液(50mMトリス、150mM NaCl、0.1%アジド)(Perkin−Elmer、Waltham、MA)で2回洗浄することによって、PC−12細胞を調製した。細胞を2回洗浄した後に、かつ抗体:抗原複合体を1時間にわたって室温でインキュベーションした後に、50μlの抗体:抗原複合体を、細胞を含有する各ウェルに添加した。次いで、細胞及び抗体:抗原複合体の混合物を30分間にわたって室温でインキュベートした。この30分間にわたるインキュベーションの後に、各混合物をDELFIA(登録商標)洗浄緩衝液(Perkin−Elmer、Waltham、MA)で2回洗浄した。
PACAP38の皮内注射は、ウサギ及びヒトにおいて限局性血管拡張を誘発することが示されている(Warren et al.,J.Cardio.Pharmacol.,29(1):83−87(1992);Seelinger et al.,Am.J.Path.,177(5):2563−2575(2010))。in vivo有効性研究を行って、雄のNew Zeal及びWhiteウサギにおいてPACAP38の皮内注射によって誘導される限局性皮膚血管拡張を阻害するAb1.Hの活性を決定した。
PACAP38の皮内注射は、ウサギ及びヒトにおいて限局性血管拡張を誘発することが示されている(Warren et al.(1992);Seelinger et al.(2010))。in vivo有効性研究を行って、雄のNew Zeal及びWhiteウサギにおいてPACAP38の皮内注射によって誘導される限局性皮膚血管拡張を阻害するAb10の活性を決定した。
製造者のガイドラインに従って、Ab1を10:1モル比で、ビオチン(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA)を用いてビオチン化した。5ステップバイオレイヤー干渉法実験を次のとおりに行った:ステップ1で、ストレプトアビジンバイオセンサー(Pall ForteBio LLC、Menlo Park、CA)を、50秒間にわたって1倍反応速度緩衝液(Pall ForteBio LLC、Menlo Park、CA、カタログ#18−5032のDBS中の1:10希釈液)中で平衡化させた。ステップ2で、1倍反応速度緩衝液中のビオチン化抗体Ab1の2μg/ml希釈液を、500秒間にわたって、ストレプトアビジンバイオセンサー上で固定化した。ステップ3で、抗体官能化バイオセンサーを、1倍反応速度緩衝液中の2μM非標識PACAPペプチド(American Peptide Company、Sunnyvale、CA、カタログ#34−0−20)の溶液中で200秒間にわたってインキュベートした。ステップ4で、1000秒の解離ステップのために、センサーを1倍反応速度緩衝液中の非標識抗体Ab10(図15A)または対照としての非標識抗体Ab1(図15B)の67nM溶液中に入れた。結合の安定性をステップ5の間、1倍反応速度緩衝液中での1000秒の解離についてモニターした。図15Aでは、Ab1捕捉されたPACAPによるAb10の「サンドイッチ式」捕捉は、PACAPへのこれら2種の抗体の同期及び非競合結合を示す。図15Bにおける対照実験は、Ab1捕捉されたPACAPによるAb1の最小の「サンドイッチ式」捕捉を示す。実験を、ForteBio OCTET(登録商標)QK装置(Pall ForteBio LLC、Menlo Park、CA)で、30℃及び1000RPMで行った。
PAC1−RへのPACAP27結合を遮断する抗体を同定するために、30nMの当初濃度の抗体をインキュベーション緩衝液(50mM Hepes pH7.4、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.2%BSA)中で希釈し、一連の1:3希釈を行った。次いで、抗体希釈液(30nM、10nM、3nM、1nM、0.3nM、0.1nM、0.03nM、0.01nM、0.003nM、及び0.001nM)を混合し、25℃で30分間にわたって、インキュベーション緩衝液中の0.1nMの125I標識PACAP27と共にプレインキュベートした。次いで、抗体:125I標識PACAP27混合物を、インキュベーション緩衝液中の、ヒト組換えPAC1−Rロングアイソフォームを発現するChem−1細胞に由来する細胞膜の0.5μgアリコットに添加した。次いで、混合物を1時間にわたって25℃でインキュベートした。インキュベーションの後に、サンプルを濾過し、洗浄した。その後、フィルターをカウントして、125I標識PACAP27を定量した。実験対照として、細胞膜への非特異的結合を、0.1μMの標識PACAP27を使用して推定した。結果は、Ab1.H、Ab10.H、及びAb12.HがPAC1−RへのPACAP27結合を遮断することができたことを示し、それによって、表9において示される試験抗体によるリガンド−受容体結合の阻害が実証された。
羞明に対する抗PACAP抗体の作用を検査するために、マウスにPACAPを投与して、羞明を起こさせるマウスモデルを使用した。Kaiser et al.,J.Neurosci.,32(44):15439−15449,2012において記載されているとおりの明暗箱を使用する光嫌悪アッセイを使用して、羞明を検出した。次いで、マウスに、抗PACAP抗体Ab1.HまたはAb10.Hまたは無関連対照抗体を投与し、光に対するそれらの嫌悪を定量した。結果を図16〜18において反映させる。
Kaiser et al.において記載されているとおり、試験チャンバーは、3セットの16ビームの赤外アレイを含むプレキシガラス製オープンフィールド(幅27cm×深さ27cm×高さ20.3)であった(2セットの垂直ビームは、マウスの位置及び移動を検出するために1.0cmの高さで交差し、かつ第3のビームは、垂直方向の活動を検出するために、7.3cmの高さでチャンバーの幅に交差する)。フィールドを、上面はあるが床はない5面の黒色プレキシガラス製ボックスである暗色インサートによって、2つの当サイズの帯域に分割した。赤外光ビームを使用して、両方の帯域において追跡を可能にした。暗色インサートの開口部(5.2cm×6.8cm)によって、帯域間を自由に移動することを可能にした。暗色インサートは直接的な光を遮断するが、多少の光は開口部を介して、なお入り得た。各試験チャンバーを、換気のためのファンを備えた消音室(幅56cm×深さ38cm×高さ36cm)内に設置した(Med Associates,Inc.(登録商標)、St.Albans、VT)。6つのチャンバーからのデータを記録するために、Activity Monitor v6.02(Med Associated Inc.)を使用するコンピューターを使用した。
明暗チャンバーに入れる前に、すべてのマウスを試験室内で少なくとも30〜60分間にわたって順応させた。チャンバー内の光度を初めは、2.7×103lxに設定した。マウスを毎日30分間にわたってチャンバー内で試験し、明暗チャンバーに露出した。基線測定の間に3日間の休息期間を設けて、マウスを明暗チャンバーに2回露出することによって、各マウスでの明所での基線時間を得た(図16及び18、それぞれ「基線1」及び「基線2」、または「基線」)。
マウスに、30mg/kgの抗PACAP抗体または対照IgG抗体(試験抗体と同じフレームワークを有し、ジゴキシゲニンを認識する陰性対照抗体)を腹腔内注射によって投与した。次いで、マウスをそれらのホームケージに戻して、試験前に1日(24時間)休息させた。次いで、マウスに0.6mg/kgのPACAPまたはビヒクルを腹腔内注射によって投与し、30分間にわたって休息させた。次いで、マウスを明暗チャンバー内に30分間にわたって入れた(図16及び図18、「処置」)。各マウスを明暗チャンバーに露出した後に、明暗チャンバー及び構成部品を、殺菌ワイプで清浄化し、乾燥させた。マウスを明暗チャンバーに入れてから約5〜7分後に、試験すべき次のマウスにPACAPまたはビヒクルを上記のとおり注射した。この間隔はおよそ、実験の間に明暗チャンバーを清浄化するために必要な時間量であった。
Kaiser et al.,J.Neurosci.,2012において記載されているとおり、5分間隔で30分間の試験期間にわたって、運動性を測定した。簡単には、垂直移動、例えば後脚立ちの回数、歩行距離(cm、歩行運動状態中に移動した全距離)、転位、及び休息(新たにビームを破断することなく過ごした時間のパーセンテージ)を光ビームによって測定した。すべての運動性パラメーターを各帯域において過ごした時間に対して正規化して、その帯域で過ごした異なる時間量が説明されるようにし;したがって、各パラメーターでの生の値を、5分間隔の間にその帯域で過ごした時間で割った。各チャンバーで過ごした時間を、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software、San Diego、CA)を使用して分析し、平均±平均の標準誤差(「SEM」)として報告した。post−hoc分析のためのボンフェローニ多重比較検定と共に、二元繰り返し測定ANOVAによって、比較を計算した。
本発明の抗PACAP抗体及びそれらの抗原結合性断片が結合する、PACAP内に含有されるエピトープを決定するために、アラニン走査実験を使用した。これらの実験を行うために、各位で天然のアミノ酸をアラニン(「Ala」)で置き換える単一点突然変異を用いて、PACAPペプチドを合成し、PACAP及び抗体の結合親和性に関連する単一点突然変異の結果を測定した。
(i)Ab1:ヒトPACAPの残基5、6、8、10、及び13;
(ii)Ab2:ヒトPACAPの残基5、6、8、9、10、13、及び14;
(iii)Ab13:ヒトPACAPの残基6、8、9、10、及び13;
(iv)Ab14:ヒトPACAPの残基5、6、8、9、10、及び13;
(v)Ab15:ヒトPACAPの残基5、6、8、9、10、12、13、及び14;
(vi)Ab16:ヒトPACAPの残基5、6、8、10、及び13;
(vii)Ab17:ヒトPACAPの残基5、6、8、10、及び13;
(viii)Ab18:ヒトPACAPの残基5、6、8、9、10、12、及び13;
(ix)Ab19:ヒトPACAPの残基4、5、6、8、9、10、12、13、14、及び17;
(x)Ab5:ヒトPACAPの残基3、4、5、6、7、10、13、及び14;
(xi)Ab7:ヒトPACAPの残基6、8、10、11、13、14、及び18;
(xii)Ab11:ヒトPACAPの残基6、8、10、11、13、14、18、及び22;
(xiii)Ab12:ヒトPACAPの残基6、8、10、11、13、14、及び18;
(xiv)Ab4:ヒトPACAPの残基8、9、10、13、14、17、及び18;
(xv)Ab3:ヒトPACAPの残基8、9、10、11、12、13、14、17、及び21;
(xvi)Ab6:ヒトPACAPの残基5、6、9、10、12、13、14、及び17;
(xvii)Ab8:ヒトPACAPの残基7、10、13、及び14;
(xviii)Ab9:ヒトPACAPの残基7、10、12、13、14、及び17;
(xix)Ab22:ヒトPACAPの残基22、23、27、28、及び31;ならびに
(xx)Ab23:ヒトPACAPの残基12、20、23、24、26、27、及び28。
Claims (53)
- 下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド(PACAP)関連羞明もしくは光嫌悪の処置もしくは予防、またはPACAP関連羞明もしくは光嫌悪の発症の防止において、それを必要とする対象において使用するために適した抗体または抗原結合性断片をスクリーニングする方法であって、
(i)少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象を得ること;
(ii)PACAPを前記少なくとも1つの第1の試験対象及び前記少なくとも1つの第2の試験対象に投与すること;
(iii)前記少なくとも1つの第1の試験対象に、1種または複数種の抗PACAP抗体、抗下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ポリペプチド1型受容体(PAC1−R)抗体、抗血管作動性腸管ペプチド受容体1型(VPAC1−R)抗体、もしくは抗血管作動性腸管ペプチド受容体2型(VPAC2−R)抗体、または前記のいずれかの抗原結合性断片をさらに投与すること;
(iv)光に対する、前記少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象の応答を比較すること;及び
(v)この比較に基づき、前記少なくとも1つの第2の試験対象と比較して、前記少なくとも1つの第1の試験対象において光嫌悪の減少または羞明の減少をもたらす1種または複数種の抗体またはそれらの抗原結合性断片を同定し、それによって、PACAP関連羞明もしくは光嫌悪の処置もしくは予防、またはPACAP関連羞明もしくは光嫌悪の発症の防止において、それを必要とする対象において使用するために適した抗体または抗原結合性断片を同定することを含む、前記方法。 - 下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド(PACAP)関連羞明もしくは光嫌悪の処置もしくは予防、またはPACAP関連羞明もしくは光嫌悪の発症の防止において、それを必要とする対象において使用するために適した抗体またはその抗原結合性断片をスクリーニングする方法であって、
(i)少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象を得ること;
(ii)前記少なくとも1つの第1の試験対象に、1種または複数種の抗PACAP抗体、抗下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ポリペプチド1型受容体(PAC1−R)抗体、抗血管作動性腸管ペプチド受容体1型(VPAC1−R)抗体、もしくは抗血管作動性腸管ペプチド受容体2型(VPAC2−R)抗体、好ましくは、少なくとも1種の抗PACAP抗体及び/もしくは少なくとも1種の抗PAC1−R抗体、または前記のいずれかの抗原結合性断片を投与すること;
(iii)PACAPを、前記少なくとも1つの第1の試験対象及び前記少なくとも1つの第2の試験対象に投与すること;
(iv)光に対する、前記少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象の応答を比較すること;及び
(v)この比較に基づき、前記少なくとも1つの第2の試験対象と比較して、前記少なくとも1つの第1の試験対象において羞明の減少または光嫌悪の減少をもたらす抗体または抗原結合性断片を同定し、PACAP関連羞明もしくは光嫌悪の処置もしくは予防において、それを必要とする対象において使用するために適した抗体または抗原結合性断片を同定すること、またはPACAP関連羞明もしくは光嫌悪の発症を防止することを、それを必要とする対象において行うために適した抗体または抗原結合性断片を同定することを含む、前記方法。 - 前記1種または複数種の抗体または抗原結合性断片の投与が、1種もしくは複数種の抗PACAP抗体もしくはそれらの抗原結合性断片の投与、または1種もしくは複数種の抗PAC1−R抗体もしくはそれらの抗原結合性断片の投与を含む、請求項1または2に記載の方法。
- PACAP関連羞明もしくは光嫌悪を阻害するか、またはPACAP関連羞明もしくは光嫌悪の発症を防止するための前記1種または複数種の抗体または抗原結合性断片の有効性がヒト対象において確認される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの第1の試験対象及び/または前記少なくとも1つの第2の試験対象が哺乳類である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記少なくとも1つの第1の試験対象及び/または少なくとも1つの第2の試験対象が(i)マウス、サル、ウサギ、ヒト、ラット、モルモット、イヌ、ハムスターであり、任意選択で前記サルが、マカク、マーモセット、タマリン、クモザル、ヨザル、ベルベットモンキー、リスザル、またはヒヒであるか;または(ii)前記少なくとも1つの第1の試験対象または少なくとも1つの第2の試験対象がマウス、任意選択でCD1マウスである、請求項5に記載の方法。
- 前記同定される抗体またはその抗原結合性断片がPACAPと特異的に結合する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 片頭痛、片麻痺性片頭痛、群発性頭痛、片頭痛性神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、頭部もしくは頸部における潜在的構造問題による二次性頭痛、脳神経痛、副鼻洞性頭痛、アレルギー誘導性頭痛、頭痛、または他の片頭痛状態のうちの1つまたは複数に罹患している対象の処置において使用するために、前記同定された抗体または抗原結合性断片を適合させることをさらに含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、色盲、無虹彩、抗コリン作動薬に起因する羞明、無水晶体症(水晶体の非存在)、牛眼症(角膜と虹彩との間の異常に狭い角度)、白内障、錐体ジストロフィー、眼の先天異常、ウイルス性結膜炎(「ピンクアイ」)、角膜擦傷、角膜ジストロフィー、角膜潰瘍、角膜上皮細胞の破壊、水晶体転位症、眼内炎、疾患、損傷、もしくは感染、例えば、霰粒腫に起因する眼外傷、上強膜炎、緑内障、円錐角膜、または視神経形成不全、小眼、または先天性緑内障虹彩炎、視神経炎、色素拡散症候群、瞳孔散大(天然または化学的に誘導)、網膜剥離、角膜もしくは強膜の瘢痕化、及びブドウ膜炎のうちの1つまたは複数から選択される羞明と関連する眼障害を有する、請求項8に記載の方法。
- 前記対象が自閉症スペクトラム障害、キアリ形成異常、失読症、筋痛性脳脊髄炎を含む脳炎(慢性疲労症候群)、髄膜炎、クモ膜下出血、後頭頭蓋の腫瘍、強直性脊椎炎、白色症、リボフラビン欠乏症、ベンゾジアゼピン(ベンゾジアゼピンの長期使用またはその離脱)、化学療法、チクングニア感染、シスチン症、エーレルス−ダンロー症候群、二日酔い、インフルエンザ感染、感染性単核細胞症、マグネシウム欠乏、水銀中毒、片頭痛、狂犬病、及びチロシン血症II型(「リヒナー−ハナート症候群」)のうちの1つまたは複数から選択される羞明と関連する神経系関連または神経状態を有する、請求項8に記載の方法。
- 前記対象が、片頭痛(前兆を伴うか、または伴わない)、虹彩炎、ブドウ膜炎、髄膜炎、うつ病、双極性障害、群発性頭痛または別の三叉神経・自律神経性頭痛または眼瞼痙攣、うつ病、心的外傷後ストレス障害(「PTSD」)、外傷性脳損傷、及び広場恐怖症のうちの1つまたは複数から選択される羞明関連障害を有する、請求項8に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの第一の対象及び/または少なくとも1つの第二の対象が片頭痛性頭痛に罹患している、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1種または複数種の抗体またはそれらの抗原結合性断片が、片頭痛を処置するための別の活性薬剤と組み合わせて使用するためであるか、または単独治療として使用するためである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記抗PACAP抗体またはその断片が、
(a)配列番号4からなるCDR1配列;配列番号6からなるCDR2配列;及び配列番号8からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変重鎖;ならびに/または配列番号24からなるCDR1配列;配列番号26からなるCDR2配列;及び配列番号28からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変軽鎖;あるいは
(b)配列番号44からなるCDR1配列;配列番号46からなるCDR2配列;及び配列番号48からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変重鎖;ならびに/または配列番号64からなるCDR1配列;配列番号66からなるCDR2配列;及び配列番号68からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変軽鎖;
(c)配列番号84からなるCDR1配列;配列番号86からなるCDR2配列;及び配列番号88からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変重鎖;ならびに/または配列番号104からなるCDR1配列;配列番号106からなるCDR2配列;及び配列番号108からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変軽鎖;
(d)配列番号124からなるCDR1配列;配列番号126からなるCDR2配列;及び配列番号128からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変重鎖;ならびに/または配列番号144からなるCDR1配列;配列番号146からなるCDR2配列;及び配列番号148からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変軽鎖;
(e)配列番号164からなるCDR1配列;配列番号166からなるCDR2配列;及び配列番号168からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変重鎖;ならびに/または配列番号184からなるCDR1配列;配列番号186からなるCDR2配列;及び配列番号188からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変軽鎖;
(f)配列番号204からなるCDR1配列;配列番号206からなるCDR2配列;及び配列番号208からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変重鎖;ならびに/または配列番号224からなるCDR1配列;配列番号226からなるCDR2配列;及び配列番号228からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変軽鎖;
(g)配列番号244からなるCDR1配列;配列番号246からなるCDR2配列;及び配列番号248からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変重鎖;ならびに/または配列番号264からなるCDR1配列;配列番号266からなるCDR2配列;及び配列番号268からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変軽鎖;
(h)配列番号284からなるCDR1配列;配列番号286からなるCDR2配列;及び配列番号288からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変重鎖;ならびに/または配列番号304からなるCDR1配列;配列番号306からなるCDR2配列;及び配列番号308からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変軽鎖;
(i)配列番号324からなるCDR1配列;配列番号326からなるCDR2配列;及び配列番号328からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変重鎖;ならびに/または配列番号344からなるCDR1配列;配列番号346からなるCDR2配列;及び配列番号348からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変軽鎖;
(j)配列番号364からなるCDR1配列;配列番号366からなるCDR2配列;及び配列番号368からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変重鎖;ならびに/または配列番号384からなるCDR1配列;配列番号386からなるCDR2配列;及び配列番号388からなるCDR3配列を有する免疫グロブリン可変軽鎖;
(k)配列番号484からなるCDR1配列;配列番号486からなるCDR2配列;及び配列番号488からなるCDR3配列を有する可変重鎖;ならびに/または配列番号504からなるCDR1配列;配列番号506からなるCDR2配列;及び配列番号508からなるCDR3配列を有する可変軽鎖;
(l)配列番号524からなるCDR1配列;配列番号526からなるCDR2配列;及び配列番号528からなるCDR3配列を有する可変重鎖;ならびに/または配列番号544からなるCDR1配列;配列番号546からなるCDR2配列;及び配列番号548からなるCDR3配列を有する可変軽鎖;
(m)配列番号564からなるCDR1配列;配列番号566からなるCDR2配列;及び配列番号568からなるCDR3配列を有する可変重鎖;ならびに/または配列番号584からなるCDR1配列;配列番号586からなるCDR2配列;及び配列番号588からなるCDR3配列を有する可変軽鎖;
(n)配列番号604からなるCDR1配列;配列番号606からなるCDR2配列;及び配列番号608からなるCDR3配列を有する可変重鎖;ならびに/または配列番号624からなるCDR1配列;配列番号626からなるCDR2配列;及び配列番号628からなるCDR3配列を有する可変軽鎖;
(o)配列番号644からなるCDR1配列;配列番号646からなるCDR2配列;及び配列番号648からなるCDR3配列を有する可変重鎖;ならびに/または配列番号664からなるCDR1配列;配列番号666からなるCDR2配列;及び配列番号668からなるCDR3配列を有する可変軽鎖;
(p)配列番号684からなるCDR1配列;配列番号686からなるCDR2配列;及び配列番号688からなるCDR3配列を有する可変重鎖;ならびに/または配列番号704からなるCDR1配列;配列番号706からなるCDR2配列;及び配列番号708からなるCDR3配列を有する可変軽鎖;
(q)配列番号724からなるCDR1配列;配列番号726からなるCDR2配列;及び配列番号728からなるCDR3配列を有する可変重鎖;ならびに/または配列番号744からなるCDR1配列;配列番号746からなるCDR2配列;及び配列番号748からなるCDR3配列を有する可変軽鎖;
(r)配列番号764からなるCDR1配列;配列番号766からなるCDR2配列;及び配列番号768からなるCDR3配列を有する可変重鎖;ならびに/または配列番号784からなるCDR1配列;配列番号786からなるCDR2配列;及び配列番号788からなるCDR3配列を有する可変軽鎖;あるいは
(s)配列番号804からなるCDR1配列;配列番号806からなるCDR2配列;及び配列番号808からなるCDR3配列を有する可変重鎖;ならびに/または配列番号824からなるCDR1配列;配列番号826からなるCDR2配列;及び配列番号828からなるCDR3配列を有する可変軽鎖
を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。 - 前記抗PACAP抗体またはその断片が、フレームワーク(FR)領域及び1つまたは複数の相補性決定領域(複数可)(CDR)を有する軽鎖及び/または重鎖を含み、前記軽鎖及び/または重鎖中の前記FRまたはCDR残基の1個または複数個が別のアミノ酸残基で置換されている、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、ヒト化抗体またはその断片である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片がキメラ抗体またはその断片である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が一本鎖抗体またはその断片を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記キメラ抗体またはその断片がヒトFc、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4に由来するヒトFcを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記抗PACAP抗体またはその断片が、前記で挙げたポリペプチド配列の2つに対して少なくとも90%以上の相同性を有するポリペプチド配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記抗PACAP抗体またはその断片が、前記で挙げたポリペプチド配列のいずれか1つに対して少なくとも95%以上の相同性を有するポリペプチド配列を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記抗PACAP抗体またはその断片が、ELISA、バイオレイヤー干渉法(「BLI」)、KINEXA、または表面プラスモン共鳴によって25℃または37℃で決定して、5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M、または10-13M以下の結合親和性(KD)でPACAPに結合する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗PACAP抗体またはその断片が、約100nM未満、約40nM未満、約1nM未満、約100pM未満、約50pM未満、または約25pM未満であるKDでPACAPに結合する、請求項22に記載の方法。
- 前記抗PACAP抗体またはその断片が、約10pM〜約100pMであるKDでPACAPに結合する、請求項22に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が完全に非グリコシル化であるか、またはN−グリコシル化を欠いているか、またはマンノース残基のみを含有する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、及び/またはグリコシル化を変更するように修飾されているFc領域を含有する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗PACAP抗体またはその断片が、in vivoで循環可溶性PACAP分子に特異的に結合する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗PACAP抗体またはその断片がPACAP27及び/またはPACAP38に特異的に結合する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- PACAPについての前記抗PACAP抗体またはその断片の親和性が、VIPに対する前記抗PACAP抗体及び抗原結合性断片の親和性よりも少なくとも10倍、30倍、100倍、300倍、1000倍、3000倍、10000倍、30000倍、100000倍、300000倍、1000000倍、3000000倍、10000000倍、30000000倍またはそれ以上強い、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗PACAP抗体またはその断片が(a)PACAPによって誘発される少なくとも1つの生物学的作用を阻害または中和し;(b)PAC1−R、VPAC1−R、及び/またはVPAC2−Rのうちの少なくとも1つのPACAP活性化を中和または阻害し;(c)PAC1−R、VPAC1−R、及びVPAC2−RのそれぞれのPACAP活性化を中和または阻害し;(d)PAC1−RのPACAP活性化を中和または阻害し;(e)PAC1−R、VPAC1−R、及び/またはVPAC2−Rのうちの少なくとも1つへのPACAP結合を阻害することができ;(f)PAC1−R、VPAC1−R、及び/またはVPAC2−RのそれぞれへのPACAP結合を阻害することができ;(g)PAC1−RへのPACAP結合を阻害することができ;かつ/または(h)PACAP誘導性cAMP産生を阻害する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗PACAP抗体またはその断片が、PACAPと、PAC−1R、VPAC1−R、及び/またはVPAC2−Rを包含する1つまたは複数のPACAP受容体との会合を阻害する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片を筋肉内で、皮下で、静脈内で、直腸で、注射によって、経口で、経皮で、または吸入によって投与する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片を静脈内投与する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片を、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、及び抗生物質から選択される追加の治療薬またはレジメンと共に投与する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片が、検出可能な標識または治療薬に間接的または直接的に付着されている、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体またはその断片がエフェクター部分をさらに含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エフェクター部分が、検出可能な部分または機能性部分である、請求項36に記載の方法。
- 前記検出可能な標識が蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、または化学発光物質である、請求項35に記載の方法。
- 前記機能性部分がストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞傷害性作用物質、または放射性物質である、請求項37に記載の方法。
- PACAP関連羞明または光嫌悪を処置するための、候補である抗下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド(PACAP)抗体、抗下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ポリペプチド1型受容体(PAC1−R)抗体、及びそれらの抗原結合性断片の潜在的なin vivo有効性を評価する方法であって、前記抗体またはその断片が、前記候補である抗PACAP、抗PAC1−R抗体、またはそれらの断片の1種または複数種の存在下でPACAPを投与された齧歯類と比較して、PACAPを投与された齧歯類における光嫌悪行動を阻害するか、または減少させるかを決定することを含む前記方法。
- このアッセイを、前記抗体またはその断片がPACAPレベルの増大によって特徴づけられる神経状態の処置のために有効であり得るかを評価するために使用する、請求項40に記載の方法。
- このアッセイを、前記抗体またはその断片が片頭痛、月経性片頭痛、または慢性片頭痛の処置のために有効であり得るかを評価するために使用する、請求項40に記載の方法。
- このアッセイを、前記抗体またはその断片が片頭痛(前兆を伴うか、または伴わない)、体重減少、癌もしくは腫瘍、癌もしくは腫瘍成長と関連する血管形成、癌もしくは腫瘍の生存と関連する血管形成、片麻痺性片頭痛、群発性頭痛、片頭痛性神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、全体頭痛、無頭痛性片頭痛、腹性片頭痛、ホットフラッシュ、慢性発作性片頭痛、頭部もしくは頸部における潜在的構造問題による二次性頭痛、脳神経痛、副鼻洞性頭痛、アレルギー誘導性頭痛もしくはアレルギー誘導性片頭痛、疼痛、炎症性疼痛、術後切開疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性または転移性骨癌性疼痛、骨折痛、骨粗鬆症骨折痛、火傷から生じる疼痛、骨粗鬆症、通風性関節痛、鎌状赤血球発症と関連する疼痛、侵害受容性疼痛、肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、幻想肢痛、線維筋痛症、月経痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、変形性関節症もしくは関節リウマチ疼痛、下背部痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、胃食道逆流と関連する内臓疼痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎仙痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経期、前立腺炎、または膵臓炎の処置のために有効であり得るかを評価するために使用する、請求項40に記載の方法。
- ベータ遮断薬、フルナリジン、バルプロ酸、トピラマート、アミトリプチリン、ベンラファキシン、ガバペンチン、ナプロキセン、セイヨウフキ根、ビタミンB2、及び/またはマグネシウムから選択される追加の活性薬剤を投与することをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 鎮痛薬、抗ヒスタミン、下熱薬、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬、及び/または抗サイトカイン薬を投与することをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記追加の活性薬剤が、TNF−α、IL−2、IL−4、IL−6、IL−10、IL−12、IL−13、IL−18、IFN−α、IFN−γ、BAFF、CXCL13、IP−10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝細胞成長因子(HGF)、ヘプシジン、前記のいずれかに対して反応性な抗体、及びそれらの受容体のいずれかに対して反応性な抗体のアゴニスト、アンタゴニスト、及びモジュレーターから選択される、請求項44に記載の方法。
- 2−アリールプロピオン酸、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アモキシプリン、アンピロン、アリールアルカン酸、アザプロパゾン、ベノリラート(benorylate)/ベノリラート(benorilate)、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチル酸、クロフェゾン、COX−2阻害薬、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェナム酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、N−アリールアントラニル酸、神経成長因子(NGF)、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシカム、オキシフェンブタゾン、オキシトシン、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロフェン、プログルメタシン、ピラゾリジン誘導体、ロフェコキシブ、サリチル酸サリチル、サリチルアミド、サリチラート、サブスタンスP、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチン、及びバルデコキシブのうちの1種または複数から選択される活性薬剤を投与することをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- アクリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ベタタスチン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、セチリジン、セチリジン類似体、クロルフェニラミン、クレマスチン、CS560、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスクロルフェニラミン、エバスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、HSR609、ヒドロキシジン、レボカバスチン、ロラタジン、メトスコポラミン、ミゾラスチン、ノラステミゾール、フェニンダミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、及びトラニラストのうちの1種または複数から選択される抗ヒスタミン活性薬剤を投与することをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- アミカシン、アミノグリコシド、アモキシシリン、アンピシリン、アンサマイシン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、カルバセフェム、カルバペネム、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロチン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、コトリモキサゾール、ダルホプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、グリコペプチド、ヘルビマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マクロライド、マフェニド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノシクリン、モノバクタム、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、ポリペプチド、プロントジル、ピラジンアミド、キノロン、キヌプリスチン、リファンピシン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、スルホンアミド、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、テトラサイクリン、チカルシリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、及びバンコマイシンのうちの1種または複数から選択される抗生物質活性薬剤を投与することをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチコステロイド、コルチゾル、酢酸コルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ステロイド、及びトリアムシノロン、ならびにそれらの組合せから選択される活性薬剤を投与することをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- イブプロフェン、ナプロキセン、スマトリプタン、パラセタモール/アセトアミノフェン、カフェイン、トリプタン、コルチコステロイド、抗模倣物質、ならびにそれらの組合せから選択される活性薬剤を投与することをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 内因性感光性網膜神経節細胞(「ipRGC」)を介しての光誘導性疼痛シグナル伝達を減少させるか、または阻害する抗体または抗原結合性断片をスクリーニングする方法であって、
(i)少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象を得ること;
(ii)PACAPを、前記第1の試験対象及び前記第2の試験対象に投与すること;
(iii)前記第1の試験対象に、抗下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド(PACAP)抗体、抗下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ポリペプチド1型受容体(PAC1−R)抗体、抗血管作動性腸管ペプチド受容体1型(VPAC1−R)抗体、もしくは抗血管作動性腸管ペプチド受容体2型(VPAC2−R)抗体、好ましくは抗PACAP抗体もしくは抗PAC1−R抗体、または前記のいずれかの抗原結合性断片のうちの1種または複数種を投与すること;
(iv)光に対する、前記少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象の応答を比較すること;ならびに
(v)この比較に基づき、内因性感光性網膜神経節細胞(「ipRGC」)を介しての光誘導性疼痛シグナル伝達を減少させるか、または阻害する1種または複数種の抗体またはそれらの抗原結合性断片を同定することを含む、前記方法。 - 内因性感光性網膜神経節細胞(「ipRGC」)を介しての光誘導性疼痛シグナル伝達を減少させるか、または阻害することによって、羞明または光嫌悪を処置または予防することを、それを必要とする対象において行う試験物質をスクリーニングする方法であって、
(i)少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象を得ること;
(ii)PACAPを、前記第1の試験対象及び前記第2の試験対象に投与すること;
(iii)前記第1の試験対象に、抗下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド(PACAP)抗体、抗下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ポリペプチド1型受容体(PAC1−R)抗体、抗血管作動性腸管ペプチド受容体1型(VPAC1−R)抗体、もしくは抗血管作動性腸管ペプチド受容体2型(VPAC2−R)抗体、好ましくは抗PACAP抗体もしくは抗PAC1−R抗体、または前記のいずれかの抗原結合性断片のうちの1種または複数種を投与すること;
(iv)光に対する、前記少なくとも1つの第1の試験対象及び少なくとも1つの第2の試験対象の応答を比較すること;ならびに
(v)この比較に基づき、ipRGCを介しての光誘導性疼痛シグナル伝達を処置または予防するために有用である1種または複数種の抗体またはそれらの抗原結合性断片を同定することを含む、前記方法。
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JP2018516071A (ja) * | 2015-04-16 | 2018-06-21 | アルダー・バイオファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 抗pacap抗体及びそれらの使用 |
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