JP2018514186A5 - - Google Patents

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  1. 動物またはヒトの治療における使用のための一本鎖オリゴヌクレオチドであって、該一本鎖オリゴヌクレオチドが2つ以上のアシル−アミノ−LNAヌクレオチドモノマーを含有、他のヌクレオチドモノマーをDNAヌクレオチドモノマー、RNAヌクレオチドモノマーまたは化学修飾ヌクレオチドモノマーとすることができ;
    該オリゴヌクレオチドのモノマーが、ホスホジエステル結合および/またはホスホロチオエート結合および/またはホスホトリエステル結合で結合しており、
    該アシル−アミノ−LNAモノマーのアシル基が場合によって置換されており、したがって場合によって1つ以上のヒドロキシル基、アミノ基、チオ基、オキソ基、アルキルチオ基、エーテル基および/またはチオール(メルカプト)基を含有し
    し、該アシル基の各々において炭素原子の総数が30未満であることを条件とし、
    該アシル−アミノ−LNAモノマーが、単量体、二量体または三量体のN−アセチルアミノガラクトシル部分がアミノLNAモノマーの2’−アミノ基を介して結合しているアシル−アミノ−LNAモノマーであり;そして、該一本鎖オリゴヌクレオチドがRNアーゼHを媒介とするアンチセンスRNA標的化によって遺伝子調節を媒介することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドである、
    一本鎖オリゴヌクレオチド。
  2. 前記オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合のうちの少なくとも50%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、最も好ましくは全てがホスホジエステル結合である、および/または
    前記オリゴヌクレオチドのヌクレオチドモノマーのうちの40%以下、好ましくは30%以下、より好ましくは20%以下、最も好ましくは10%以下がリボヌクレオチドモノマーである、請求項1に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  3. 前記オリゴヌクレオチドが、コレステリル部分と結合した1つまたは2つのヌクレオチドモノマーを含有する、請求項1または2に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  4. 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも7個のヌクレオチドモノマー単位、好ましくは少なくとも8個のヌクレオチドモノマー単位、より好ましくは少なくとも11個のヌクレオチドモノマー単位、より好ましくは少なくとも12個のヌクレオチドモノマー単位を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  5. ギャップマー、アプタマーまたはミクスマーである、請求項1〜のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  6. 前記オリゴヌクレオチドが、5’末端から3’末端、3つのセグメント:少なくとも2ヌクレオチド単位の5’末端セグメントと、少なくとも6ヌクレオチド単位の長さの中央結合セグメントと、少なくとも2ヌクレオチド単位の長さの3’末端セグメントとを有し、そして、
    該オリゴヌクレオチドが、少なくとも2つの2’−N−アシル−2’−アミノ−LNAヌクレオチドモノマーを、5’末端セグメントもしくは3’末端セグメントのどちらかの中には含有するがしかし中央セグメント中には全く含有しないか;または、少なくとも1つの2’−N−アシル−2’−アミノLNAヌクレオチドモノマーを、前記末端セグメントの各々の中には含有するがしかし中央セグメント中には全く含有しない、請求項1〜のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  7. 前記オリゴヌクレオチドが、下記構成:
    −M−N
    ギャップマーである請求項1〜のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドであって、
    式中、Mは、標的RNAのRNアーゼH分解に適合するヌクレオチドモノマーを表し、Nは、親和性増強ヌクレオチドモノマー、アシル−アミノ−LNAモノマーならびにDNAヌクレオチドモノマーのうちから選択されるモノマーを表し、V、YおよびZはセグメント中のモノマーの数を示し、ハイフンは、2つのウィング配列セグメントNおよびNとギャップ配列セグメントMとの間の分離を示し;V+Z+Yの合計が最大で30であるという条件の下に、数VおよびZを2〜8の間で変化させてもよく、かつ数Yを6〜14の間で変化させてもよく、但し、
    (a)少なくとも1つのアシル−アミノ−LNAモノマーが、ウィングセグメントすなわちNモノマーからなるセグメントの各々の中に存在すること;または
    (b)少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーが、ウィングセグメントすなわちNモノマーからなるセグメントのうちの一方の中に存在すること
    が条件であ
    好ましくは、前記オリゴヌクレオチドが下記構成5’−(L) 2〜4 −(D) 6〜10 −(L) 2〜4 であり、
    式中、DはDNAヌクレオチドモノマーを表し、Lは、親和性増強ヌクレオチドモノマーまたはアシル−アミノ−LNAモノマーを表す、
    一本鎖オリゴヌクレオチド。
  8. 前記オリゴヌクレオチド中のヌクレオチドモノマーの総数が奇数であるならば中心ヌクレオチドモノマーが2つの半配列セグメントのどちらにも含まれないという条件の下に、少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーが半配列セグメントのうちの一方、すなわち該オリゴヌクレオチド配列の5’末端半分またはオリゴヌクレオチド配列の3’末端半分の中に存在するか;または、該オリゴヌクレオチド中のヌクレオチドモノマーの総数が奇数であるならば該少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーのうちの1つを場合によって中心ヌクレオチドモノマーとすることができる、請求項1〜のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  9. 構成5’−(N)7〜26を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドである請求項5に記載の一本鎖ミクスマーオリゴヌクレオチドであって、
    式中、Nは、少なくとも1つの親和性増強モノマーを表し、加えて他のタイプのヌクレオチドモノマーを表してもよく、但し、少なくとも2つのNヌクレオチドが請求項1に定義のアシル−アミノ−LNAモノマーであることを条件とし、かつ、
    (a)各配列要素、すなわちオリゴヌクレオチド配列の5’末端半分およびオリゴヌクレオチド配列の3’末端半分の各々が、少なくとも1つのアシル−アミノ−LNAモノマーを含有すること、または
    (b)ヌクレオチドの総数が奇数であるならば中心ヌクレオチドモノマーが2つの配列要素のどちらにも含まれないという条件の下に、
    少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーが半配列要素のうちの一方、すなわちオリゴヌクレオチド配列の5’末端半分もしくはオリゴヌクレオチド配列の3’末端半分の中に存在すること、または
    (c)該オリゴヌクレオチド中のヌクレオチドモノマーの総数が奇数であるならば該少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーのうちの1つを場合によって中心ヌクレオチドモノマーとしてもよいこと
    を条件とする、一本鎖ミクスマーオリゴヌクレオチド。
  10. 構成が以下の(a)から(f)の1つである、請求項に記載の一本鎖ミクスマーアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、
    (a)5’−(N)7〜12 、式中、Nは、前記配列要素の各々が少なくとも1つのアシル−アミノ−LNAモノマーを含有するように、親和性増強ヌクレオチドならびに、少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーを表す、
    (b)5’−(N) 12〜22 、式中、Nは、前記配列要素の各々が少なくとも1つのアシル−アミノ−LNAモノマーを含有するように、少なくとも4つのLNA型親和性増強モノマー、数々のDNAモノマーまたは2’−OMe−RNAモノマー、ならびに少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーを表す、
    (c)5’−(N) 15〜22 、式中、Nは、前記配列要素の各々が少なくとも1つのアシル−アミノ−LNAモノマーを含有するように、少なくとも3つのLNA型親和性増強モノマー、1つ以上の2’−OMe−RNAモノマー、ならびに少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーを表す、
    (d)5’−(N) 7〜12 、式中、Nは、ヌクレオチドの総数が奇数であるならば中心ヌクレオチドモノマーが2つの配列要素のどちらにも含まれないという条件の下に、少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーが半配列要素のうちの一方、すなわち配列の5’末端半分または配列の3’末端半分の中に存在するように;または、該オリゴヌクレオチド中のヌクレオチドモノマーの総数が奇数であるならば該少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーのうちの1つが場合によって中心ヌクレオチドモノマーとなり得るように、親和性増強ヌクレオチド、ならびに少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーを構成する、
    (e)5’−(N) 12〜22 、式中、Nは、ヌクレオチドの総数が奇数であるならば中心ヌクレオチドモノマーが2つの配列要素のどちらにも含まれないという条件の下に、少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーが半配列要素のうちの一方、すなわち配列の5’末端半分もしくは配列の3’末端半分の中に存在するように;または、該オリゴヌクレオチド中のヌクレオチドモノマーの総数が奇数であるならば上記少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーのうちの1つが場合によって中心ヌクレオチドモノマーとなり得るように、少なくとも4つのLNA型親和性増強モノマー、数々のDNAモノマーまたは2’−OMe−RNAモノマー、ならびに少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーを表す、または
    (f)5’−(N) 15〜22 、式中、Nは、ヌクレオチドの総数が奇数であるならば中心ヌクレオチドモノマーが2つの配列要素のどちらにも含まれないという条件の下に、少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーが半配列要素のうちの一方、すなわち配列の5’末端半分もしくは配列の3’末端の中に存在するように;または、該オリゴヌクレオチド中のヌクレオチドモノマーの総数が奇数であるならば上記少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーのうちの1つが場合によって中心ヌクレオチドモノマーとなることができるように、少なくとも3つのLNA型親和性増強モノマー、数々の2’−OMe−RNAモノマー、ならびに少なくとも2つのアシル−アミノ−LNAモノマーを表す、
    一本鎖ミクスマーアンチセンスオリゴヌクレオチド。
  11. 遺伝子サイレンシングが起こる条件下で、胞を、請求項1〜10のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドなどのオリゴヌクレオチドと接触させることを含む、該細胞において遺伝子サイレンシングを媒介するイン・ビトロ(in vitro)での方法。
  12. 前記オリゴヌクレオチドが、好ましくはRNアーゼHを媒介として、標的遺伝子または標的RNAのサイレンシングを媒介するために、前記細胞において発現される該標的遺伝子または標的RNAに対して相補性を有する、請求項1に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項11に記載の方法。
  13. 2つ以上のアシル−アミノ−LNAモノマーが、(1つ以上の)パルミトイルアミノLNAモノマー、(1つ以上の)ミリストイルアミノLNAモノマーまたは、別の脂肪酸アシル基でN−アシル化されたアミノLNAモノマーであり、上記脂肪酸アシル基が、好ましくは飽和脂肪酸の脂肪酸アシル基でありかつ/または好ましくは10〜18個の炭素原子を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
  14. 前記オリゴヌクレオチドが、細胞透過性ペプチド、コレステロール、ガラクトースまたはアルファ−トコフェロールから選択される1つ以上の複合基を含有し、該複合基が該オリゴヌクレオチドの3’末端および/または5’末端に連結されている、請求項1〜10、12または13のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド。
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