CN112996522A - 桥连型人工核酸alna - Google Patents
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Abstract
本发明提供新型的桥连型人工核酸、及包含其作为单体的低聚物。更具体而言，本发明提供通式(I)(式中的各符号与说明书中定义的相同)表示的化合物或其盐；及通式(I’)(式中的各符号与说明书中定义的相同)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
Description
技术领域
本发明涉及氨基LNA的单体、及包含其的低聚物。
背景技术
作为基于核酸药物的疾病的治疗方法，包括反义法、反基因法、使用适体的方法、使用siRNA的方法等。其中，反义法是如下方法：通过从外部导入与和疾病有关的mRNA、非翻译RNA互补的寡核苷酸(反义链)，使其形成双链，从而调节与疾病有关的RNA的功能，进行疾病的治疗、预防。
作为这样的核酸药物的原材料，开发了各种人工核酸，但还存在避免全身给药后的肝脏、肾脏这样的核酸药物容易蓄积的器官的毒性、显现充分的药效这样的课题，尚不存在应该成为王牌的分子。对于1998年由Wengel等开发的2’-氨基LNA(Locked nucleicacid，锁核酸)(以下，表示为“ALNA”)(专利文献1、及非专利文献1)而言，可以通过从2’位起的取代基修饰来合成多种人工核酸，以烷基、酰基为中心，迄今为止已合成了许多ALNA衍生物(专利文献2～4、及非专利文献2～11)，虽然报道了全身给药后的特征性组织分布(非专利文献12)，但在药理活性方面不充分，迄今为止，未进行在医药品中的应用。
我们应用之前发现的GuNA的高效的合成方法(专利文献5、及非专利文献13)，进一步进行多种多样的新型ALNA衍生物的合成，并且广泛实施专用于药理活性评价的筛选，由此，发现具有比现有的ALNA更优异的体外(In vitro)、及体内(In vivo)药理活性的新型人工核酸，从而完成了本发明。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第99/014226号
专利文献2：国际公开第2013/013068号
专利文献3：国际公开第2014/124952号
专利文献4：国际公开第2016/128583号
专利文献5：国际公开第2017/047816号
非专利文献
非专利文献1：S.K.Singh等，J.Org.Chem.1998年，第63卷，第6078-6079页
非专利文献2：M.D.Sorensen等，Chem.Commun.2003年，第2130页
非专利文献3：B.R.Babu等，Chem.Commun.2005年，第13卷，第1705-1707页
非专利文献4：T.Bryld等，Nucleosides,Nucleotides&Nucleic Acids 2007年，第26卷，第1645-1647页
非专利文献5：M.Kalek等，J.Am.Chem.Soc.2007年，第129卷，第9392-9400页.
非专利文献6：T.Umemoto等，Org.Biomol.Chem.2009年，第7卷，第1793-1797页
非专利文献7：M.W.Johannsen等，Org.Biomol.Chem.2011年，第9卷，第243-252页
非专利文献8：A.S.Jφrgensen等，Chem.Commun.2013年，第49卷，第10751-10753页
非专利文献9：I.K.Astakhova等，Acc.Chem.Res.2014年，第47卷，第1768-1777页
非专利文献10：C.Lou等，Chem.Commun.2015年，第51卷，第4024-4027页
非专利文献11：A.Ries等，J.Org.Chem.2016年，第81卷，第10845-10856页
非专利文献12：K.Fluiter等，Chem.Bio.Chem.2005年，第6卷，第1104-1109页
非专利文献13：H.Sawamoto等，Org.Lett.2018年，第20卷，第1928-1931页
发明内容
发明所要解决的课题
本发明涉及新型的桥连型人工核酸、以及包含其作为单体的低聚物。
用于解决课题的手段
为了解决前述课题，本申请的发明人进行了深入研究，结果，如下所示，发现新型的2’-氨基LNA及其盐、以及包含其作为单体的低聚物，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的项〔1〕～〔33〕，但不受它们的限制。
项〔1〕通式(I)表示的化合物或其盐。
[化学式1]
[式中，
B为可以被1个以上取代基取代的核酸的碱基部分；
R1、R2、R3及R4各自独立地为氢原子、或可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基；
R5及R6各自独立地为氢原子、羟基的保护基、或可以被取代的磷酸基；
m为1或2；
X为下述式(II-1)、(II-2)、或(II-3)表示的基团；
[化学式2]
式(II-1)、(II-2)、或(II-3)中记载的符号：
[化学式3]
表示与2’-氨基的键合位点；
R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、可以被1个以上取代基取代的C2-6烯基、可以被1个以上取代基取代的C2-6炔基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团；
A为芳香族基团；
M为被选自由可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳香族基团组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。]
(以下，将式(I)表示的化合物或其盐称为“本发明化合物”)。
[2]如[1]所述的化合物或其盐，其中，B为可以具有1个以上保护基的腺嘌呤基、可以具有1个以上保护基的鸟嘌呤基、可以具有1个以上保护基的胞嘧啶基、可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的尿嘧啶基。
[3]如[1]或[2]所述的化合物或其盐，其中，R1、R2、R3及R4各自独立地为氢原子；
m为1。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐，其中，X为式(II-1)表示的基团；而且，
R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团。
[5]如[4]所述的化合物或其盐，其中，R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-3烷基。
[6]如[5]所述的化合物或其盐，其中，R7及R8中的一者为氢原子，另一者为甲基。
[7]如[5]所述的化合物或其盐，其中，R7及R8中的一者为氢原子，另一者为异丙基。
[8]如[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐，其中，X为式(II-2)表示的基团；而且，
A为可以被1个以上取代基取代的五元或六元环的杂芳基，所述杂芳基包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的1个以上杂原子。
[9]如[8]所述的化合物或其盐，其中，A为可以被1个以上取代基取代的五元或六元环的杂芳基，所述杂芳基包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的2个或3个杂原子，所述2个或3个杂原子中包括至少2个氮原子，该取代基各自独立地选自由可以被1个以上卤素原子取代的C1-3烷基、卤素原子、及可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基组成的组。
[10]如[9]所述的化合物或其盐，其中，五元或六元环的杂芳基选自由可以被1个以上取代基取代的、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、及吡嗪基组成的组。
[11]如[10]所述的化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的三唑基为1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基。
[12]如[10]所述的化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噁二唑基为5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。
[13]如[10]所述的化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噻二唑基为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基。
[14]如[1]～[3]中任一项所述的化合物或其盐，其中，X为式(II-3)表示的基团；而且，
M为被选自由可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
[15]如[14]所述的化合物或其盐，其中，M为被选自由甲基及苯基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
[16]如[1]～[15]中任一项所述的化合物或其盐，其中，R6为氢原子或DMTr基团，而且，R5为氢原子或-P(O(CH2)2CN)(N(iPr)2)。
[17]化合物，其选自由以下的化合物组成的组：
3-[[(1R,4R,6R,7S)-4-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-6-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-甲基磺酰基-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物1)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物2)；
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯(本发明化合物3)；
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(本发明化合物4)；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-5-(苯磺酰基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物5)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-5-(苯磺酰基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基)氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物6)；
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物7)；
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物8)；
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(甲基氨基甲酰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯(本发明化合物9)；
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-苯甲酰胺基嘌呤-9-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物10)；
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-异丙基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物11)；
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物12)；
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(异丙基氨基甲酰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯(本发明化合物13)；
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-苯甲酰胺基嘌呤-9-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物14)；
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N,N-二甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物15)；
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N,N-二甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物16)；
3-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物17)；
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物18)；
N’-[9-(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基-6-甲脒(本发明化合物19)；
N’-[9-(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]嘌呤-6-基]苯甲酰胺(本发明化合物20)；
3-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物21)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物22)；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物23)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物24)；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(5-氯嘧啶-2-基)-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物25)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(5-氯嘧啶-2-基)-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物26))；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基胺)膦基]氧基丙腈(本发明化合物27)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-[(6-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物28)；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)氧基丙腈(本发明化合物29)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物30)；
3-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-吡嗪-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物31)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-吡嗪-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物32)；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物33)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物34)；
N’-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基-甲脒(本发明化合物35)；
N-[9-(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]嘌呤-6-基]苯甲酰胺(本发明化合物36)；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物37)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物38)；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物39)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物40)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]二氢嘧啶-2-酮(本发明化合物41)
N’-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基甲脒(本发明化合物42)；
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(本发明化合物43)；以及
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(本发明化合物44)。
(寡核苷酸)
[18]寡核苷酸化合物或其盐，其具有1个以上的通式(I’)表示的核苷，
[化学式4]
[式中，
B为可以被1个以上取代基取代的核酸的碱基部分；
R1、R2、R3及R4各自独立地为氢原子、或可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基；
m为1或2；
X为下述式(II’-1)、(II’-2)、或(II’-3)表示的基团；
[化学式5]
式(II’-1)、(II’-2)、或(II’-3)中记载的符号：
[化学式6]
表示与2’-氨基的键合位点；
A为可以被1个以上取代基取代的芳香族基团，所述芳香族基团包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的1个以上杂原子；
M为被选自由可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳香族基团组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。]
(以下，将式(I’)表示的化合物或其盐称为“本发明寡核苷酸化合物”)。
[19]如[18]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，B为可以具有1个以上保护基的腺嘌呤基、可以具有1个以上保护基的鸟嘌呤基、可以具有1个以上保护基的胞嘧啶基、可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的尿嘧啶基。
[20]如[18]或[19]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，R1、R2、R3及R4各自独立地为氢原子；
m为1。
[21](脲型化合物)
[18]～[20]中任一项所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，X为式(II’-1)表示的基团；而且，
R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团。
[22]如[21]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-3烷基。
[23]如[22]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，R7及R8中的一者为氢原子，另一者为甲基。
[24]如[23]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，R7及R8中的一者为氢原子，另一者为异丙基。
[25](芳基型化合物)
[18]～[20]中任一项所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，X为式(II’-2)表示的基团；而且，
A为可以被1个以上取代基取代的五元或六元环的杂芳基，所述杂芳基包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的1个以上杂原子。
[26]如[25]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，A为可以被1个以上取代基取代的五元或六元环的杂芳基，所述杂芳基包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的2个或3个杂原子，所述2个或3个杂原子中包括至少2个氮原子，该取代基各自独立地选自由可以被1个以上卤素原子取代的C1-3烷基、卤素原子、及可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基组成的组。
[27]如[26]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，五元或六元环的杂芳基选自由可以被1个以上取代基取代的、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、及吡嗪基组成的组。
[28]如[27]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的三唑基为1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基。
[29]如[27]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噁二唑基为5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。
[30]如[27]所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噻二唑基为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基。
[31](磺酰胺型化合物)
[18]～[20]中任一项所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，X为式(II’-3)表示的基团；而且，
M为被选自由可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
[32]如[18]～[31]中任一项所述的化合物或其盐，其中，M为被选自由甲基及苯基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
[33]经硫化的[18]～[32]中任一项所述的寡核苷酸或其盐，其中，核苷酸间的磷酸键中的至少1个以上为硫代磷酸酯(phosphorothioate)键。
发明的效果
通过本发明，能制造新型的2’-氨基LNA(以下，简称为ALNA)、及包含这些ALNA作为单体的低聚物(以下，简称为ALNA低聚物)。本发明的ALNA低聚物在体外(In vitro)具有靶微RNA的功能抑制活性、强力的靶基因敲低(knock down)活性，另外，在向生物体施予的情况下，在多种器官(例如，肌肉等)中具有强力的靶基因敲低活性，因此，可期待作为新型的核酸药物的应用。
具体实施方式
以下，进一步详细地说明本发明。需要说明的是，本说明书中，将引用的所有出版物作为参照并入本说明书。
(定义)
首先，定义本说明书使用的术语。
本说明书中，所谓术语“可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基”，包含碳原子数为1～6(C1-6)、优选碳原子数为1～4(C1-4)、更优选碳原子数为1～3(C1-3)的任意的直链烷基、具有相同的或不同的支链的碳原子数为3～6的任意的支链烷基、碳原子数为3～6的任意的环状烷基、及碳原子数为4～6的它们的组合。例如，作为碳原子数为1～6的任意的直链烷基的具体例，可举出甲基、乙基、正(简写为“n”)丙基、异(简写为“i”)丙基、正丁基、正戊基、正己基等，作为具有相同的或不同的支链的碳原子数为3～6的任意的支链烷基的具体例，可举出异丙基、异丁基、叔(简写为“t”)-丁基、仲(简写为“s”)-丁基、新戊基、异戊基等，而且，作为碳原子数为3～6的任意的环状烷基，优选三-六元单环式环烷基，作为具体例，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，但不限于这些。作为取代基的例子，可举出选自由羟基、卤素原子、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、芳基、芳基氧基、可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基、氧代基、硫代基、及可以被1个以上卤素原子取代的C1-6烷基组成的组中的相同或不同的1个以上(或优选1～3个)基团，优选不受低聚化的反应条件影响的基团。
本说明书中，所谓术语“可以被1个以上卤素原子取代的C1-3烷基”，是指前述术语“可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基”中定义的、可以被1个以上卤素原子取代的、甲基、乙基、正丙基、或异丙基。作为具体例，可举出全氟烷基(例如，三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基)等。
本说明书中，所谓术语“可以被1个以上取代基取代的C2-6烯基”，包含碳原子数为2～6(C2-6)、优选碳原子数为2～4(C2-4)、更优选碳原子数为2～3(C2-3)的任意的直链烯基、具有相同或不同的支链的碳原子数为3～6任意的支链烯基、碳原子数为3～6的任意的环状烯基、及碳原子数为4～6的它们的组合。例如，作为碳原子数为2～6的任意的直链烯基的具体例，可举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基等，作为具有相同的或不同的支链的碳原子数为3～6的任意的支链烯基的具体例，可举出异丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-2-丁烯基等，而且，作为碳原子数为3～6的任意的环状烯基，优选三-六元单环式环烯基，作为具体例，可举出环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等，但不限于这些。作为取代基的例子，可举出选自由羟基、卤素原子、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、芳基、芳基氧基、可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基、氧代基、硫代基、及可以被1个以上卤素原子取代的C1-6烷基组成的组中的相同或不同的1个以上(或优选1～3个)基团，优选不受低聚化的反应条件影响的基团。
本说明书中，所谓术语“可以被1个以上取代基取代的C2-6炔基”，包含碳原子数为2～6(C2-6)、优选碳原子数为2～4(C2-4)、更优选碳原子数为2～3(C2-3)的任意的直链炔基、具有相同或不同的支链的碳原子数为3～6的任意的支链炔基、碳原子数为3～6的任意的环状炔基、及碳原子数为4～6的它们的组合。例如，作为碳原子数为2～6的任意的直链炔基的具体例，可举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基等，作为具有相同的或不同的支链的碳原子数为3～6的任意的支链炔基的具体例，可举出异丙炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-1-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、1-甲基-2-丁炔基等，而且，作为碳原子数为3～6的任意的环状炔基，优选三-六元单环式环炔基，作为具体例，可举出环丁炔基、环戊炔基、环己炔基等，但不限于这些。作为取代基的例子，可举出选自由羟基、卤素原子、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、芳基、芳基氧基、可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基、氧代基、硫代基、及可以被1个以上卤素原子取代的C1-6烷基组成的组中的相同或不同的1个以上(或优选1～3个)基团，优选不受低聚化的反应条件影响的基团。
本说明书中，所谓术语“可以被1个以上取代基取代的芳香族基团”，表示包含芳基及杂芳基这两方。该芳基及杂芳基各自独立地可以被1个以上取代基取代。作为取代基的例子，可举出选自由羟基、卤素原子、硝基、氰基、可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、可以被1个以上取代基取代的C2-6烯基、可以被1个以上取代基取代的C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、芳基氧基、可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基、可以被1个以上卤素原子取代的C1-6烷基、及芳基组成的组中的相同或不同的1个以上(或优选1～3个)基团，优选可举出可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基、及卤素原子，更优选可举出三氟甲基、二甲基氨基、及氯原子等。优选不受低聚化的反应条件影响的基团。
本说明书中，所谓术语“芳基”，是指由芳香族烃衍生的官能团或取代基，也包含由多个环形成的芳基，具体而言，是指从芳香族烃基中除去1个氢原子而得到的由1个以上五元环及/或六元环形成的碳原子数为6～14的1价的基团，优选可举出五元环或六元环的芳基。作为芳基的具体例，可举出苯基、茚基、萘基、菲基、蒽基等。另外，作为芳基的取代基的例子，可举出选自由羟基、卤素原子、硝基、氰基、可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、可以被1个以上取代基取代的C2-6烯基、可以被1个以上取代基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、芳基氧基、氨基、可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基、及芳基组成的组中的相同或不同的1个以上(或优选1～3个)基团，优选可举出可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基、及卤素原子，更优选可举出三氟甲基、二甲基氨基、及氯原子等，优选不受低聚化的反应条件影响的基团。
作为可以被1个以上取代基取代的芳基的具体例，可举出2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-氯-2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、2,4-二硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、联苯基等。
本说明书中，所谓术语“杂芳基”，是指从在环结构中包含1个以上杂原子(例如，氮原子、氧原子、及/或硫原子)的、由1个以上五元环及/或六元环形成的碳原子数为5～12的任意的杂芳香族化合物中除去1个氢原子而得到的1价的基团，优选可举出五元环或六元环的杂芳基。作为杂芳基的具体例，可举出选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、或噻二唑基中的五元环杂芳基；及选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基中的六元环杂芳基，优选可举出三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、或吡嗪基。另外，作为杂芳基的取代基的例子，可举出选自由羟基、卤素原子、硝基、氰基、可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、可以被1个以上取代基取代的C2-6烯基、可以被1个以上取代基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、芳基氧基、氨基、可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基、及芳基组成的组中的相同或不同的1个以上(或优选1～3个)基团，优选可举出可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基、及卤素原子，更优选可举出三氟甲基、二甲基氨基、及氯原子等，优选不受低聚化的反应条件影响的基团。
作为可以被1个以上取代基取代的杂芳基的具体例，可举出1,2,4-三唑基、1,5-二甲基-1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噻二唑基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3-嘧啶基、1,5-嘧啶基、4-三氟甲基-1,5-嘧啶基、4-二甲基氨基-2,4-嘧啶基、3-二甲基氨基-2,4-嘧啶基、3-氯-1,5-嘧啶基、及1,4-哒嗪基，优选可举出1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-噁二唑基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、1,5-嘧啶基、4-三氟甲基-1,5-嘧啶基、4-二甲基氨基-2,4-嘧啶基、3-二甲基氨基-2,4-嘧啶基、3-氯-1,5-嘧啶基、及1,4-哒嗪基，更优选可举出1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-氧杂噁二唑-3-基、及3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基。
本说明书中，所谓术语“可以被1个以上取代基取代的、包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的1个以上杂原子的五元或六元环的杂芳基”，可举出定义为前述术语“杂芳基”的、可以被1个以上取代基取代的、五元环或六元环的杂芳基。
本说明书中，所谓术语“可以被1个以上取代基取代的、包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的包括至少2个氮原子的2个或3个杂原子的五元或六元环的杂芳基”，是指定义为前述术语“杂芳基”的、可以被1个以上取代基取代的、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、及哒嗪基等。
本说明书中，所谓术语“被选自由可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳香族基团组成的组中的1个取代基取代的磺酰基”，是指被所述1个取代基取代的磺酰基(S(O)2)基。可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团分别与上文中定义的相同，作为取代基的具体例，可举出甲基、三氟甲基、苯基、及4-甲基苯基等，优选可举出甲基及苯基。
本说明书中，所谓术语“C1-6烷氧基”，是指C1-6烷基与氧原子键合而得到的1价基团，是指C1-6烷基-O基。作为具体例，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、及3-甲基丁氧基等，但不限于这些。
本说明书中，所谓术语“芳基氧基”，是指芳基与氧原子键合而得到的1价基团。作为具体例，可举出苯氧基、及对甲苯基氧基等，但不限于这些。
本说明书中，所谓术语“可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基”，是指氨基上的1个以上氢原子可以被C1-3烷基取代的氨基。作为具体例，可举出甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等，但不限于这些。
本说明书中，作为术语“卤素(原子)”，可举出例如氟原子(氟)、氯原子(氯)、溴原子(溴)、或碘原子(碘)，优选氟原子或氯原子。
本说明书中，本发明化合物、中间体化合物、原料化合物等中具有官能团(例如，羟基、氨基、羧基等)的情况下，可通过按照Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，"Protective Groups in Organic Synthesis"4th.ed.，John Wiley&Sons，Inc.，1999中记载的方法，用有机合成化学中通常使用的保护基进行保护，在反应后，将该保护基除去，从而得到目标化合物。作为保护基，可举出该书中记载的有机合成化学中通常使用的保护基，下文中记载每个官能团的保护基。
本说明书中，所谓“羟基的保护基”、“氨基的保护基”、“磷酸基的保护基”、“巯基的保护基”中记载的术语“保护基”，没有特别限制，只要是在进行核酸合成时，能稳定地保护氨基、羟基、磷酸基或巯基的保护基即可。具体而言，是指在酸性或中性条件下稳定、可利用氢解、水解、电解、及光解这样的化学方法进行开裂的保护基。作为这样的保护基，可举出例如碳原子数为1～6的烷基；碳原子数为2～6的烯基；碳原子数为2～6的炔基；酰基；四氢吡喃基或四氢噻喃基；四氢呋喃基或四氢硫呋喃基；甲硅烷基；被碳原子数为1～6的烷氧基取代的甲基；通过被碳原子数为1～6的烷氧基取代的碳原子数为1～6的烷氧基而被取代的甲基；通过被卤素原子取代的碳原子数为1～6的烷氧基而被取代的甲基；被碳原子数为1～6的烷氧基取代的乙基；被卤素原子取代的乙基；被1～3个芳基取代的甲基；碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为2～6的烯基、碳原子数为2～6的炔基、碳原子数为1～6的烷氧基、卤素原子及/或氰基所取代的1～3个芳基所取代的甲基；被碳原子数为1～6的烷氧基取代的羰基；被卤素原子、碳原子数为1～6的烷氧基及/或硝基取代的芳基；卤素原子及/或碳原子数为1～6的3个烷基所取代的甲硅烷基所取代的碳原子数为1～6的烷氧基所取代的羰基；烯基氧基羰基；可以被碳原子数为1～6的烷氧基及/或硝基所取代的芳基取代的芳烷基氧基羰基；等等。
作为“羟基的保护基”，是指有机合成化学(尤其是核酸合成)中通常使用的保护基，可举出例如脂肪族酰基；芳香族酰基；可以被取代的氨基羰基；可以被取代的烷氧基羰基；脂肪族磺酰基；芳香族磺酰基；被1～3个芳基取代的甲基；碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、卤素原子及/或氰基所取代的1～3个芳基所取代的甲基；或甲硅烷基。作为具体例，可举出苄基(Bn)、4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、4-甲氧基三苯甲基、三苯基甲基、2-萘基甲基、二苯基氨基羰基(DPC)、氰基乙氧基羰基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、4-甲氧基苄基(对甲氧基苄基)、3,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、对苯基苄基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、甲氧基甲基、苯甲酰基(Bz)、苯氧基乙酰基、或乙酰基等，但不限于这些。例如优选苄基(Bn)、4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、二苯基氨基羰基(DPC)、甲磺酰基、三氟甲磺酰基，更优选4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)。
本说明书中，所谓术语“可以被取代的磷酸基”，包含可以具有取代基(其包含保护基)的磷酸、亚磷酸、或次磷酸。例如包含式-P(RP1)RP2表示的磷酸基，式中，RP1及RP2各自独立地表示羟基、用核酸合成的保护基保护的羟基、巯基、用核酸合成的保护基保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～6的烷基硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或碳原子数为1～6的烷基所取代的氨基。此处，上述式中，RP1为ORP1a、而且RP2为NRP2a时可表示的基团被称为“亚磷酰胺基”，是优选例。所谓RP1a，是指碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～6的氰基烷基，所谓RP2a，表示碳原子数为1～6的烷基，作为“亚磷酰胺基”的具体例，可举出式-P(O(CH2)2CN)(N(iPr)2)表示的基团、或式-P(OCH3)(N(iPr)2)表示的基团等，但不限于这些。优选式-P(O(CH2)2CN)(N(iPr)2)表示的基团。此处，iPr表示异丙基。
本说明书中，术语“可以被取代的磷酸基”可形成包含磷的手性助剂。作为包含磷的手性助剂的具体例，可举出非专利文献N.Oka等，J.AM.CHEM.SOC.2008,130,16031中记载的光学活性二环式氧杂氮杂磷酸赖氨酸(oxazaphospholysine)、非专利文献K.W.Knouse等，Science 10.1126/science.aau3369(2018)中记载的包含5价磷原子的光学活性2-硫基-1,3,2-氧杂硫杂正膦等，但不限于这些。
作为“氨基的保护基”，是指有机合成化学(尤其是核酸合成)中通常使用的保护基，可举出例如脂肪族酰基；芳香族酰基；可以被取代的烷氧基羰基；被1～3个芳基取代的甲基；卤素原子及/或氰基所取代的1～3个芳基所取代的甲基。作为具体例，可举出乙酰基(Ac)、苯氧基乙酰基(Pac)、叔丁基苯氧基乙酰基(Tac)、对异丙基苯氧基乙酰基(iPr-Pac)、三氟乙酰基、丙酰基、异丁酰基、苯甲酰基(Bz)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、氰基乙氧基羰基(Ceoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、二甲基氨基亚甲基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、叔戊基氧基羰基、4-甲氧基苄基、三苯基甲基、2-硝基苯磺酰基、2,4-二硝基苯磺酰基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等，但不限于这些。例如，优选异丁酰基、苯甲酰基(Bz)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。
作为“磷酸基的保护基”，是指有机合成化学(尤其是核酸合成)中通常使用的保护基，可举出例如碳原子数为1～6的烷基及/或被氰基取代的碳原子数为1～6的烷基；芳烷基；硝基及/或卤素原子所取代的芳基所取代的芳烷基；被碳原子数为1～6的烷基、卤素原子、或硝基取代的芳基；2-氰基乙基；2,2,2-三氯乙基；苄基；2-氯苯基；或4-氯苯基等，但不限于这些。
作为“巯基的保护基”，是指有机合成化学(尤其是核酸合成)中通常使用的保护基，可举出例如脂肪族酰基或芳香族酰基、苯甲酰基(Bz)等，但不限于这些。
本说明书中，所谓术语“离去基团”，是指在反应期间由于基于异种溶解(heterolysis)的开裂而被切断时的、具有电子对的底物分子的一部分，例如包含卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、“羟基的离去基团”。作为羟基的离去基团的例子，可举出磺酰氧基(例如，对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)、酰氧基(优选碳原子数为1～8的饱和或不饱和酰氧基，例如由RL-C(＝O)-O-表示，式中的RL为可以被烷基取代的芳基(优选的总碳原子数为6～8，例如苯基、对甲苯基等)、可以被烷基取代的芳基氧基(优选的总碳原子数为6～8，例如苯氧基、对甲苯基氧基等)、芳烷基(优选的总碳原子数为7～9，例如苄基等)、芳基烯基(优选的总碳原子数为8或9，例如肉桂基(cinnamyl)等)、芳烷基氧基(总碳原子数为7～15，例如苄基氧基、9-芴基甲基氧基等)、烷氧基(碳原子数为1～8的直链状或支链状的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等)表示的基团，作为具体例，可举出碘、溴、氯、氟、甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、2,2,2-三氟-乙磺酰氧基、丙磺酰氧基、异丙磺酰氧基、丁磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、七氟丙烷-1-磺酰氧基、戊磺酰氧基、五氟乙磺酰氧基、戊磺酰氧基、环戊磺酰氧基、己磺酰氧基、环己磺酰氧基、邻甲苯磺酰氧基、间甲苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、邻溴苯磺酰氧基、间溴苯磺酰氧基、对溴苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基、及对硝基苯磺酰氧基等，但不限于这些。作为优选的离去基团的例子，可举出甲磺酰氧基(甲磺酰氧基；Ms-O-)、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基。
本说明书中，作为术语“酰基”的例子，可举出脂肪族酰基及芳香族酰基。具体而言，作为脂肪族酰基的例子，可举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、特戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3,7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13,13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基基、二十烷酰基及二十一烷酰基这样的烷基羰基；苯氧基乙酰基(Pac)这样的芳基氧基烷基羰基；琥珀酰基、戊二酰基、己二酰基这样的羧基化烷基羰基；氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基这样的通过被卤素原子取代的碳原子数为1～6的烷基而被取代的羰基；甲氧基乙酰基这样的碳原子数为1～6的烷氧基烷基羰基；(E)-2-甲基-2-丁烯酰基这样的不饱和烷基羰基。另外，作为芳香族酰基的例子，可举出苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基这样的芳基羰基；2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基这样的卤代芳基羰基；2,4,6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯甲酰基这样的被碳原子数为1～6的烷基取代的芳基羰基；4-茴香酰基这样的被碳原子数为1～6的烷氧基取代的芳基羰基；2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基这样的羧基化芳基羰基；4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基这样的硝基化芳基羰基；2-(甲氧基羰基)苯甲酰基这样的被碳原子数为1～6的烷氧基取代的羰基化芳基羰基；4-苯基苯甲酰基这样的芳基化芳基羰基等，但不限于这些。
本说明书中，所谓术语“芳烷基”，是指被芳香族烃基(例如，可举出6～14元的单环式、二环式或三环式的芳香族烃基)取代的、碳原子数为1～6、优选碳原子数为1～4、更优选碳原子数为1～3的烷基。作为具体例，可举出苄基、苯乙基、1-萘基甲基、及2-萘基甲基等，但不限于这些。
本说明书中，作为术语“甲硅烷基”的例子，可举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基这样的被碳原子数为1～6的烷基取代的甲硅烷基；叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、丁基二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基这样的1～2个芳基所取代的碳原子数为1～6的3个烷基所取代的甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等，但不限于这些。
本说明书中，所谓术语“β体”，是指具有在核酸的核糖部位的1’位取代的核酸的碱基部分所取代的方向、与在核酸的核糖4’位取代的5’位侧链所取代的方向沿相同方向被取代的立体化学的物质。桥连型人工核酸2’,4’-LNA的情况下，是指具有在核酸的核糖部位的1’位取代的核酸的碱基部分所取代的方向、与在核酸的核糖4’位取代的未被用于桥连的5’位侧链所取代的方向沿相同方向被取代的构型的化合物。
本说明书中，所谓术语“β选择性”，是指能选择性地得到β体。
本说明书中，所谓术语“可以被1个以上取代基取代的核酸的碱基部分”中的“核酸的碱基部分”，包含野生的核酸的碱基部分、及非野生的核酸的碱基部分，包含芳香族杂环式基，例如包含单环基、二环基、三环基等。本领域技术人员应当明了，此前被认为是“非野生”的多种核酸的碱基部分后来被发现野生存在。因此，所谓“核酸碱基”，不仅包含已知的嘌呤及嘧啶的杂环，还包含其杂环类似物及互变异构体。作为核酸的碱基部分的具体例，可举出腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶、嘌呤、黄嘌呤、二氨基嘌呤、8-氧代-N6-甲基腺嘌呤、7-脱氮黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、N4,N4-桥亚乙基胞嘧啶、N6,N6-桥亚乙基-2,6-二氨基嘌呤、5-甲基胞嘧啶、5-(C3～C6)-炔基胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-溴尿嘧啶、假异胞嘧啶、2-羟基-5-甲基-4-三唑并吡啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、次黄嘌呤核苷、N6-烯丙基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-苄基嘌呤、N6-卤素嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔性嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-硫基烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N4-烷基嘧啶、N4-酰基嘧啶、N4-苄基嘌呤、N4-卤素嘧啶、N4-乙烯基嘧啶、N4-乙炔性嘧啶、N4-乙酰基嘧啶、N4-羟基烷基嘧啶、N6-硫基烷基嘧啶、6-氮杂嘧啶、6-氮杂胞嘧啶、2-及/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤素嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔性嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰胺嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫基嘌呤、5-胞苷、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、及吡唑并嘧啶基等，但不限于这些。作为优选的核酸的碱基部分，可举出例如腺嘌呤、鸟嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、胸腺嘧啶、2-硫基胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、尿嘧啶、5-氟胞嘧啶、黄嘌呤、6-氨基嘌呤、2-氨基嘌呤、6-氯-2-氨基-嘌呤、及6-氯嘌呤，作为特别优选的核酸碱基部分，可举出例如腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶。这些核酸的碱基部分可以被1个以上取代基取代，作为该取代基，可举出羟基、C1-6的烷氧基、巯基、C1-6的烷基硫基、氨基、被C1-6的烷基取代的氨基、C1-6的烷基、C1-6的炔基及、氧代基、硫代基、卤素原子。根据需要或根据期望，可对该碱基部分上的官能性的氧、硫及氮基进行保护及/或脱保护。关于适当的保护基，本领域技术人员众所周知，例如包括前述的羟基的保护基、氨基的保护基，可举出二苯基氨基羰基、甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、及叔丁基二苯基甲硅烷基)、三苯甲基、烷基、酰基(例如，乙酰基、丙酰基、异丁酰基、苯甲酰基(Bz)、苯氧基乙酰基(Pac))、烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、二苯基氨基羰基(DPC)、氰基乙氧基羰基(Ceoc))、磺酰基(例如，甲磺酰基、及对甲苯磺酰基)、二甲基氨基亚甲基等，但不限于这些。
本说明书中，所谓术语“人工核酸”，包含人工核苷、人工核苷酸(本说明书中，有时也将1个核苷或核苷酸记载为单体。)、或人工寡核苷酸。这些人工核酸并非野生的核酸，并且是仅能人为地制造的核酸。这些人工核酸中，可举出核酸碱基部分具有非野生的碱基的人工核酸、糖部分具有经修饰的糖的人工核酸、及/或磷酸部分具有非野生的磷酸基的人工核酸，但本发明中，是指糖部分具有非野生的糖的人工核酸，尤其是具有2’位和4’位的碳原子进行了桥连的(脱氧)核糖的人工核酸。
本说明书中，所谓术语“人工寡核苷酸”，是指2个以上相同或不同的“人工核苷酸”用磷酸二酯键、硫代磷酸二酯键等键合而成的产物，是指优选2～100个、更优选5～50个、最优选10～30个人工核苷酸键合而成的产物、或与它们的互补链形成双链而得到的产物。本说明书中，有时也将2个以上核苷酸键合而成的寡核苷酸记载为低聚物。
记载本发明的化合物的方式。
通式I表示的化合物
根据一个方式，
提供通式(I)表示的化合物或其盐。
[化学式7]
[式中，
B为可以被1个以上取代基取代的核酸的碱基部分；
R1、R2、R3及R4各自独立地为氢原子、或可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基；
R5及R6各自独立地为氢原子、羟基的保护基、或可以被取代的磷酸基；
m为1或2；
X为下述式(II-1)、(II-2)、或(II-3)表示的基团；
[化学式8]
式(II-1)、(II-2)、或(II-3)中记载的符号：
[化学式9]
表示与2’-氨基的键合位点；
R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、可以被1个以上取代基取代的C2-6烯基、可以被1个以上取代基取代的C2-6炔基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团；
A为芳香族基团；
M为被选自由可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳香族基团组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。]
一个实施方式中，通式(I)表示的化合物或其盐优选为通式I-a表示的化合物或其盐，
[化学式10]
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、B、X及m与通式(I)含义相同。)。
一个实施方式中，提供式(I)中的环B为可以具有1个以上保护基的腺嘌呤基、可以具有1个以上保护基的鸟嘌呤基、可以具有1个以上保护基的胞嘧啶基、可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的尿嘧啶基的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供式(I)中的环B为可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的5-尿嘧啶基的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供式(I)中的R1、R2、R3及R4各自独立地为氢原子、m为1的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供式(I)中的R6为氢原子或DMTr基团、而且R5为氢原子或-P(O(CH2)2CN)(N(iPr)2)的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供式(I)中的R6为DMTr基团、而且R5为-P(O(CH2)2CN)(N(iPr)2)的、式(I)表示的化合物或其盐。
主要分为记载为式(II-1)、(II-2)、或(II-3)而使用的一个实施方式。
首先，可举出式(I)中的X为式(II-1)表示的基团的化合物(以下，本申请说明书中，有时也称为“脲型化合物”)。
一个实施方式中，提供X为式(II-1)表示的基团；而且，
R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-1)表示的基团；而且，
R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-3烷基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-1)表示的基团；而且，
R7及R8各自独立地为氢原子、甲基、异丙基、或苯基的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-1)表示的基团；而且，
R7及R8的组合为R7及R8均为氢原子的组合、R7及R8均为甲基的组合、R7为氢原子且R8为甲基的组合、R7为氢原子且R8为异丙基的组合、或R7为氢原子且R8为苯基的组合的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-1)表示的基团；而且，
R7及R8的组合为R7及R8均为氢原子的组合、R7及R8均为甲基的组合、R7及R8中的一者为氢原子、另一者为甲基组合、R7及R8中的一者为氢原子、另一者为异丙基的组合、或R7及R8中的一者为氢原子、另一者为苯基的组合的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-1)表示的基团；而且，
R7及R8中的一者为氢原子、另一者为甲基的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-1)表示的基团；而且，
R7及R8中的一者为氢原子、另一者为异丙基的、式(I)表示的化合物或其盐。
另外，可举出式(I)中的X为式(II-2)表示的基团的化合物(以下，本申请说明书中，有时也称为“杂芳基型化合物”)。
一个实施方式中，提供X为式(II-2)表示的基团；而且，
A为可以被1个以上取代基取代的、包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的1个以上杂原子的五元或六元环的杂芳基的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-2)表示的基团；而且，
A为可以被1个以上取代基取代的、包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的包括至少2个氮原子的2个或3个杂原子的五元或六元环的杂芳基的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-2)表示的基团；而且，
A为可以被1个以上取代基取代的、包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的包括至少2个氮原子的1个以上杂原子的五元或六元环的杂芳基(该取代基各自独立地选自由可以被1个以上卤素原子取代的C1-3烷基、卤素原子、及可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基组成的组)的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-2)表示的基团；而且，
A为可以被1个以上取代基取代的、包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的包括至少2个氮原子的1个以上杂原子的五元或六元环的杂芳基(该取代基各自独立地选自由可以被1个以上卤素原子取代的C1-3烷基、卤素原子、及可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基组成的组)的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-2)表示的基团；而且，
作为A的五元或六元环的杂芳基选自由可以被1个以上取代基取代的、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、及吡嗪基组成的组的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-2)表示的基团；而且，
作为A的可以被1个以上取代基取代的三唑基为1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-2)表示的基团；而且，
作为A的可以被1个以上取代基取代的噁二唑基为5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-2)表示的基团；而且，
作为A的可以被1个以上取代基取代的噻二唑基为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-3)表示的基团；而且，
M为被选自由可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-3)表示的基团；而且，
M为被选自由可以被1个以上取代基取代的甲基、及可以被1个以上取代基取代的苯基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II-3)表示的基团；而且，
M为被选自由甲基及苯基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基的、式(I)表示的化合物或其盐。
一个实施方式中，作为式(I)表示的化合物或其盐的具体例，提供选自由以下所示的化合物组成的组中的1种以上化合物或其盐。
以下的化合物：
3-[[(1R,4R,6R,7S)-4-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-6-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-甲基磺酰基-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物1)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物2)；
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯(本发明化合物3)；
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(本发明化合物4)；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-5-(苯磺酰基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物5)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-5-(苯磺酰基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基)氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物6)；
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物7)；
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物8)；
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(甲基氨基甲酰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯(本发明化合物9)；
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-苯甲酰胺基嘌呤-9-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物10)；
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-异丙基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物11)；
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物12)；
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(异丙基氨基甲酰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯(本发明化合物13)；
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-苯甲酰胺基嘌呤-9-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物14)；
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N,N-二甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物15)；
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N,N-二甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物16)；
3-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物17)；
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物18)；
N’-[9-(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基-6-甲脒(本发明化合物19)；
N’-[9-(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]嘌呤-6-基]苯甲酰胺(本发明化合物20)；
3-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物21)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物22)；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物23)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物24)；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(5-氯嘧啶-2-基)-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物25)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(5-氯嘧啶-2-基)-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物26))；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基胺)膦基]氧基丙腈(本发明化合物27)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-[(6-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物28)；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)氧基丙腈(本发明化合物29)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物30)；
3-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-吡嗪-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物31)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-吡嗪-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物32)；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物33)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物34)；
N’-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基-甲脒(本发明化合物35)；
N-[9-(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]嘌呤-6-基]苯甲酰胺(本发明化合物36)；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物37)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物38)；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物39)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物40)；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]二氢嘧啶-2-酮(本发明化合物41)
N’-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基甲脒(本发明化合物42)；
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(本发明化合物43)；以及
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(本发明化合物44)。
寡核苷酸
通式(I’)表示的化合物
根据一个方式，
提供具有1个以上的通式(I’)表示的核苷的寡核苷酸或其盐。
[化学式11]
[式中，
B为可以被1个以上取代基取代的核酸的碱基部分；
R1、R2、R3及R4各自独立地为氢原子、或可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基；
m为1或2；
X为下述式(II’-1)、(II’-2)、或(II’-3)表示的基团；
[化学式12]
式(II’-1)、(II’-2)、或(II’-3)中记载的符号：
[化学式13]
表示与2’-氨基的键合位点；
A为可以被1个以上取代基取代的、包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的1个以上杂原子的芳香族基团；
M为被选自由可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳香族基团组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。]
一个实施方式中，提供式(I’)中的环B为可以具有1个以上保护基的腺嘌呤基、可以具有1个以上保护基的鸟嘌呤基、可以具有1个以上保护基的胞嘧啶基、可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的尿嘧啶基的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供式(I’)中的环B为可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的5-尿嘧啶基的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供式(I’)中的R1、R2、R3及R4各自独立地为氢原子、m为1的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供式(I’)中的核苷酸间中的至少1个以上为硫代磷酸酯键的、经硫化的式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
可举出式(I’)中的X为式(II’-1)表示的基团的化合物(以下，本申请说明书中，有时也称为“脲型化合物”)。
一个实施方式中，提供式(I’)中X为式(II’-1)表示的基团；而且，
R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-1)表示的基团；而且，
R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-1)表示的基团；而且，
R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-3烷基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-1)表示的基团；而且，
R7及R8各自独立地为氢原子、甲基、异丙基、或苯基的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-1)表示的基团；而且，
R7及R8的组合为R7及R8均为氢原子的组合、R7及R8均为甲基的组合、R7为氢原子且R8为甲基的组合、R7为氢原子且R8为异丙基的组合、或R7为氢原子且R8为苯基的组合的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-1)表示的基团；而且，
R7及R8的组合为R7及R8均为氢原子的组合、R7及R8均为甲基的组合、R7及R8中的一者为氢原子、另一者为甲基组合、R7及R8中的一者为氢原子、另一者为异丙基的组合、或R7及R8中的一者为氢原子、另一者为苯基的组合的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-1)表示的基团；而且，
R7及R8中的一者为氢原子、另一者为甲基的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-1)表示的基团；而且，
R7及R8中的一者为氢原子、另一者为异丙基的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
另外，可举出式(I’)中的X为式(II’-2)表示的基团的化合物(以下，本申请说明书中，有时也称为“杂芳基型化合物”)。
一个实施方式中，提供X为式(II’-2)表示的基团；而且，
A为可以被1个以上取代基取代的、包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的1个以上杂原子的五元或六元环的杂芳基的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-2)表示的基团；而且，
A为可以被1个以上取代基取代的、包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的包括至少2个氮原子的2个或3个杂原子的五元或六元环的杂芳基的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-2)表示的基团；而且，
A为可以被1个以上取代基取代的、包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的包括至少2个氮原子的1个以上杂原子的五元或六元环的杂芳基(该取代基各自独立地选自由可以被1个以上卤素原子取代的C1-3烷基、卤素原子、及可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基组成的组)的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-2)表示的基团；而且，
A为可以被1个以上取代基取代的、包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的包括至少2个氮原子的1个以上杂原子的五元或六元环的杂芳基(该取代基各自独立地选自由可以被1个以上卤素原子取代的C1-3烷基、卤素原子、及可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基组成的组)的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-2)表示的基团；而且，
作为A的五元或六元环的杂芳基选自由可以被1个以上取代基取代的、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、及吡嗪基组成的组的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-2)表示的基团；而且，
作为A的可以被1个以上取代基取代的三唑基为1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-2)表示的基团；而且，
作为A的可以被1个以上取代基取代的噁二唑基为5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-2)表示的基团；而且，
作为A的可以被1个以上取代基取代的噻二唑基为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-3)表示的基团；而且，
M为被选自由可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-3)表示的基团；而且，
M为被选自由可以被1个以上取代基取代的甲基、及可以被1个以上取代基取代的苯基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-3)表示的基团；而且，
M为被选自由甲基及苯基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，提供X为式(II’-3)表示的基团；而且，
M为被选自由甲基及苯基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基的、式(I’)表示的寡核苷酸化合物或其盐。
一个实施方式中，该寡核苷酸或其盐是将2个以上该核苷酸键合而得到的产物，优选为包含2～100个核苷酸的寡核苷酸或其盐，更优选为包含5～50个核苷酸的寡核苷酸或其盐，最优选为10～30个人工核苷酸键合而成的产物、或与它们的互补链形成双链而得到的产物。
本说明书中，所谓术语“化合物的盐”中的“盐”，可举出钠盐、钾盐、锂盐这样的碱金属盐、钙盐、镁盐这样的碱土金属盐、铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐；铵盐这样的无机盐、叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺(glucamine)盐、胍盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、己基胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟基甲基)氨基甲烷盐这样的有机盐等胺盐；氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐这样的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐这样的碳原子数为1～6的烷烃磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐这样的芳基磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐；及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐这样的氨基酸盐等，但不限于这些。包含药理上可允许的盐。
本说明书中记载的通式(I)表示的各化合物包含对映异构体或非对映异构体的形态或它们的混合物。例如，各化合物的结构中的糖部分的构型包括α体及β体，优选β体。前述通式(I)表示的化合物以非对映异构体或对映异构体的形态得到时，可利用有机合成(例如，糖合成)的领域中公知的惯用的方法、例如色谱法或分别结晶法等将它们分离。例如，下述式表示的2Td的化合物的糖部分的构型为β体。
[化学式14]
本说明书中记载的通式I表示的各化合物包含用同位素(例如，3H、13C、14C、15N、18F、32P、35S、125I等)等标记的化合物及氘转化体。
对于本说明书中记载的寡核苷酸及其类似物而言，例如，可配合赋形剂、粘合剂、防腐剂、氧化稳定剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂等药物的制剂技术领域中通常使用的辅助剂，制成肠胃外施予制剂或脂质体制剂。另外，例如，可配合该技术领域中通常使用的药物用载体，制备液剂、霜剂、软膏剂等局部用的制剂。
(制造方法)
以下，记载本发明的化合物的制造方法。
需要说明的是，下文中记载的起始化合物及中间体化合物的各化合物中，具有绝对构型的光学活性体也可通过在起始原料中使用光学活性体的物质或将在合成的中途阶段中产生的异构体分离来制造。另外，对于以下记载的置换核酸碱基的核酸碱基交换反应而言，β选择性转糖基化高效地进行，得到的通式I表示的化合物能选择性地得到所期望的β体。
本发明化合物或其药理上可允许的盐可利用以下的方法制造，但不受它们的限制。
关于原料化合物，未说明它们的具体的制法的情况下，可使用市售的制品，或者，可按照已知的方法或基于该方法的方法来制造。
需要说明的是，本说明书中，使用的缩写分别表示以下的含义。
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲基亚砜
MsCl：甲磺酰氯
DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶
iPr2NEt、及DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺
BSA：N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺
TMSOTf：三氟甲磺酸三甲基硅酯
TBSOTf：三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
Bn：苄基
TMS：三甲基甲硅烷基
TBDPS：叔丁基二苯基甲硅烷基
Ac：乙酰基
MOE：甲氧基乙基
CH2Cl2：二氯乙烷
MeCN：乙腈
DMTr：4,4’-二甲氧基三苯甲基
首先，概略记载本发明化合物(单体)的制造方法。
(磺酰胺系统化合物)
记载通式I中的X为式(II-3)表示的基团的、所谓的磺酰胺系统的本发明化合物的制造方法。制造合成路径的典型例如以下的反应合成路径1所示，但不受它们的限制。
反应合成路径1
[化学式15]
(工序1)
作为起始物质，使用作为糖化合物的起始化合物1(例如，可按照国际公开第2017/047816号中记载的制法来制造)，利用已知的方法，作为通式(I)中的R5基，导入羟基的保护基，制造中间体化合物2。或者，针对起始化合物1中的核酸碱基部分(用缩写B表示)，用其他的可以被保护的核酸碱基部分(用缩写B’表示)进行核酸碱基交换反应，同时，导入羟基的保护基，制造中间体化合物2。
本羟基的保护基的导入可根据保护基的种类、在有机合成化学(例如，核酸合成)中广为人知的反应条件下实施。例如，羟基的保护基为甲硅烷基型保护基(例如，TMS)时，可使用甲硅烷基化剂(例如，BSA、六甲基二硅氮烷、TMS氯)。此时，可添加路易斯酸(例如，TMSOTf、TBSOTf、氯化锡)。
相对于反应底物，可以以约1～约20摩尔当量数使用甲硅烷基化剂，以催化量(约0.05摩尔当量数)～2摩尔当量数使用路易斯酸。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(例如，THF等醚类、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、苯、甲苯等炭化系氢类、乙腈、水或它们的混合溶剂等)中实施。对于反应温度而言，优选于0℃～高温、尤其是室温～约60℃进行。
另外，利用核酸碱基交换反应(转糖基反应)，将胸腺嘧啶(T)、尿嘧啶(U)等核酸碱基的嘧啶碱基部分置换为其他的可以被保护的核酸碱基部分(例如，腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、尿嘧啶(U)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、或5-甲基胞嘧啶(MeC))，由此，可制造核酸碱基部分进行了交换的中间体化合物2。该碱基交换反应可在路易斯酸(例如，TMSOTf、TBSOTf)的存在下实施，可通过使甲硅烷基化剂反应来促进反应。
(工序2)
接下来，使用中间体化合物2作为起始物质，利用已知的方法，使烷基磺酰卤或芳香族磺酰卤与中间体化合物2反应，由此，在亚氨基氮原子上进行磺酰胺化，制造中间体化合物3。
作为磺酰胺化反应中可使用的磺酰胺化试剂，可举出炔基磺酰卤试剂(例如，甲磺酰氯(MsCl))、烷基磺酸酐(例如，甲磺酸酐)、芳香族磺酰卤试剂(例如，苯磺酰氯)、或芳香族磺酸酐(例如，苯磺酸酐)，可在碱(例如，三乙基胺、DIPEA)的存在下使用。
相对于反应底物，磺酰胺化试剂可以以大致当量摩尔数～稍微过量当量摩尔数(例如，约1.0摩尔当量)来使用。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(THF等醚类、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、苯、甲苯等炭化系氢类、乙腈、水或它们的混合溶剂等)中实施。对于反应温度而言，优选于-25℃～室温、尤其是0℃～室温进行。
(工序3)
接下来，使用中间体化合物3作为起始物质，利用已知的方法，将工序1中导入的羟基的保护基脱保护，由此，制造中间化合物4。
本脱保护反应可根据保护基的种类在适当的反应条件(例如，试剂等)下进行。例如，羟基的保护基(缩写RPRO)为甲硅烷基型保护基(例如，TMS)时，可通过酸性条件下的水解(例如，乙酸-THF-水)或使用提供氟化物离子的试剂(例如，TBAF)进行处理来实施。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(例如，THF等醚类、二氯甲烷等卤代烃类、水或它们的混合溶剂等)中实施。对于反应温度而言，优选于-25℃～100℃、尤其是0℃～50℃进行。
(工序4)
进而，使用中间体化合物4作为起始物质，在有机合成(尤其是核酸合成)中通常已知的反应条件(例如，试剂)下，进行亚磷酰胺化，制造所期望的磺酰胺系统的本发明化合物。
作为亚磷酰胺化试剂，例如，可举出下述式：
[化学式16]
但不限于此。该亚磷酰胺化反应可在适当的碱(例如，DIPEA)或适当的酸(例如，二异丙基铵四唑盐、4,5-二氰基咪唑)的存在下进行。
相对于反应底物，亚磷酰胺化试剂可以以1摩尔当量数～10摩尔当量数、优选1摩尔当量数～5摩尔当量数(例如，3摩尔当量数)使用。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(THF等醚类、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、乙腈、或它们的混合溶剂等)中实施。对于反应温度而言，优选于-25℃～60℃、尤其是0℃～室温进行。
需要说明的是，可在上述工序1的实施前至工序4的实施后中的任意阶段，适当地对核酸碱基的环上的取代基进行修饰(例如，胞嘧啶环的氨基取代基的苯甲酰化、或乙酰化)。
另外，上述的工序(1)～工序(4)中，可连续地进行多个工序(例如，工序(1)和工序(2)、及工序(2)和工序(3))。
(脲系统化合物)
记载通式I中的X为式(II-1)表示的基团的、所谓的脲系统的本发明化合物的制造方法。制造合成路径的典型例如以下的反应合成路径2所示，但不受它们的限制。
反应合成路径2
[化学式17]
(工序1)
使用前述的起始化合物1作为起始物质，进行基于已知的方法的脲化反应之前，可与前述反应合成路径1的工序1同样地，针对起始化合物1中的核酸碱基部分(用缩写B表示)，用其他的可以被保护的核酸碱基部分(用缩写B’表示)进行核酸碱基交换反应，然后进行脲化反应。另外，可与前述反应合成路径同样地，进行该核酸碱基交换反应，然后，适当地导入羟基的保护基。
对于核酸碱基交换反应(转糖基反应)而言，利用已知的方法，将胸腺嘧啶(T)、尿嘧啶(U)等核酸碱基的嘧啶碱基部分替换为其他的可以被保护的核酸碱基部分(例如，腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、尿嘧啶(U)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、或5-甲基胞嘧啶(MeC))，由此，可制造核酸碱基部分进行了交换的中间体化合物5。该碱基交换反应可在路易斯酸(例如，TMSOTf、TBSOTf)的存在下实施，可通过使甲硅烷基化剂(例如，BSA)反应来促进反应。
另外，该羟基的保护基的导入可根据保护基的种类、在有机合成化学(例如，核酸合成)中广为人知的反应条件下实施。例如，羟基的保护基为甲硅烷基型保护基(例如，TMS)时，可使用甲硅烷基化剂(例如，BSA、六甲基二硅氮烷、TMS氯)。此时，可添加路易斯酸(例如，TMSOTf、TBSOTf、氯化锡)。
相对于反应底物，可以以约1～约20摩尔当量数使用甲硅烷基化剂，可以以催化量(约0.05摩尔当量数)～2摩尔当量数使用路易斯酸。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(例如，THF等醚类、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、苯、甲苯等炭化系氢类、乙腈、水或它们的混合溶剂等)中实施。对于反应温度而言，优选于0℃～高温、尤其是室温～约60℃进行。
(工序2)
接下来，使用起始化合物1或中间体化合物5作为起始物质，利用已知的方法，使脲化试剂与起始化合物1或中间体化合物5反应，由此，在亚氨基氮原子上进行脲化，制造中间体化合物6。
作为脲化反应中可使用的脲化试剂，可举出异氰酸酯、N-烷基氨基甲酰卤试剂(例如，N-甲基氨基甲酰氯)或N,N-二烷基氨基甲酰卤试剂(例如，N,N-二甲基氨基甲酰氯)，可在碱(例如，DIPEA)的存在下、或不存在下使用。
相对于反应底物，可以以大致当量摩尔数～稍微过量当量摩尔数(例如，约1.0摩尔当量)使用脲化试剂。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(THF等醚类、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、或它们的混合溶剂等)中实施。对于反应温度而言，优选于-25℃～室温、尤其是0℃～室温进行。
(工序3)
接下来，适当地在前述工序1导入羟基的保护基的情况下，使用中间体化合物6作为起始物质，利用已知的方法，将导入的羟基的保护基脱保护，由此，制造中间体化合物7。
该脱保护反应可与前述反应合成路径1的工序3同样地，根据保护基的种类，在适当的反应条件(例如，试剂等)下进行。例如，羟基的保护基(缩写RPRO)为甲硅烷基型保护基(例如，TMS)时，可通过酸性条件下的水解(例如，乙酸-THF-水)或使用提供氟化物离子的试剂(例如，TBAF)进行处理来实施。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(例如，THF等醚类、二氯甲烷等卤代烃类、水或它们的混合溶剂等)中实施。对于反应温度而言，优选于-25℃～100℃、尤其是0℃～50℃进行。
(工序4)
进而，与前述反应合成路径1的工序4同样地，使用中间体化合物6或中间体化合物7作为起始物质，利用已知的方法，进行亚磷酰胺化，制造所期望的脲系统(例如，甲基脲系统、及异丙基脲系统)的本发明化合物。
作为亚磷酰胺化试剂，可举出例如2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯亚磷酰胺，可在碱(例如，三乙基胺、DIPEA)的存在下使用。
相对于反应底物，可以以1摩尔当量数～10摩尔当量数、优选1摩尔当量数～5摩尔当量数(例如，3摩尔当量数)使用亚磷酰胺化试剂。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(THF等醚类、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、乙腈、或它们的混合溶剂等)中实施。对于反应温度而言，优选于-25℃～60℃、尤其是0℃～室温进行。
另外，上述的工序(1)～工序(4)中，可连续地进行多个工序(例如，工序(1)和工序(2)、工序(2)和工序(3)、及工序(1)～工序(3))。
需要说明的是，可在上述工序1的实施前至工序4的实施后中的任意阶段，适当地对核酸碱基的环上的取代基进行修饰(例如，胞嘧啶环的氨基取代基的苯甲酰化、或乙酰化)。
(芳基系统化合物)
记载通式I中的X为式(II-2)表示的基团的、所谓的芳基系统的本发明化合物的制造方法。制造合成路径的例子如以下的反应合成路径3所示。
反应合成路径3
[化学式18]
(工序1)
使用前述的起始化合物1作为起始物质，进行基于已知的方法的芳基化反应之前，可与前述反应合成路径1的工序1同样地，针对起始化合物1中的核酸碱基部分(用缩写B表示)，用其他的可以被保护的核酸碱基部分(用缩写B’表示)进行核酸碱基交换反应后，进行芳基化反应。
对于核酸碱基交换反应(转糖基反应)而言，利用已知的方法，将胸腺嘧啶(T)、尿嘧啶(U)等核酸碱基的嘧啶碱基部分置换为其他的可以被保护的核酸碱基部分(例如，腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、尿嘧啶(U)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、或5-甲基胞嘧啶(MeC))，由此，可制造核酸碱基部分进行了交换的中间体化合物8。该碱基交换反应可在路易斯酸(例如，TMSOTf、TBSOTf)的存在下实施，可通过使甲硅烷基化剂(例如，BSA)进行反应来促进反应。
另外，该羟基的保护基的导入可根据保护基的种类、在有机合成化学(例如，核酸合成)中广为人知的反应条件下实施。例如，羟基的保护基为甲硅烷基型保护基(例如，TMS)时，可使用甲硅烷基化剂(例如，BSA、六甲基二硅氮烷、TMS氯)。此时，可添加路易斯酸(例如，TMSOTf、TBSOTf、氯化锡)。
相对于反应底物，可以以约1～约20摩尔当量数使用甲硅烷基化剂，可以以催化量(约0.05摩尔当量数)～2摩尔当量数使用路易斯酸。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(例如，THF等醚类、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、苯、甲苯等炭化系氢类、乙腈、水或它们的混合溶剂等)中实施。对于反应温度而言，优选于0℃～高温、尤其是室温～约60℃进行。
(工序2)
接下来，使用起始化合物1或中间体化合物8作为起始物质，利用已知的方法，使芳基化试剂与起始物质化合物1或中间体化合物8反应，由此，在亚氨基氮原子上进行芳香族化，制造中间体化合物9。
作为芳香族化反应中可使用的芳基化试剂，可举出所期望的芳基的卤化物化合物(例如，氯嘧啶、二氯嘧啶、氟吡嗪、氯三唑、氯噁二唑、或氯噻二唑)，在碱(例如，DIPEA)的存在下使用。
相对于反应底物，可以以约1～约10摩尔当量数、优选约1～约5摩尔当量数(例如，约3摩尔当量数)使用芳基化试剂。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(THF等醚类、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、DMSO等非质子性极性溶剂、或它们的混合溶剂等)中实施。对于反应温度而言，优选于室温～高温、尤其是高温(例如，120～130℃)进行。
(工序3)
进而，与前述反应合成路径1的工序4同样地，使用中间体化合物9或中间体化合物8作为起始物质，利用已知的方法，进行亚磷酰胺化，制造所期望的芳基系统(例如，芳香族系统、及杂芳基系统)的本发明化合物。
作为亚磷酰胺化试剂，可举出例如2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯亚磷酰胺，可在碱(例如，三乙基胺、DIPEA)的存在下使用。
相对于反应底物，可以以1摩尔当量数～10摩尔当量数、优选1摩尔当量数～5摩尔当量数(例如，3摩尔当量数)使用亚磷酰胺化试剂。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(THF等醚类、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、乙腈、或它们的混合溶剂等)中实施。对于反应温度而言，优选于-25℃～60℃、尤其是0℃～室温进行。
另外，上述的工序(1)～工序(3)中，可连续地进行多个工序(例如，工序(1)和工序(2))
需要说明的是，在上述工序1的实施前至工序3的实施后中的任意阶段，可适当地对核酸碱基的环上的取代基进行修饰(例如，胞嘧啶环的氨基取代基的苯甲酰化、或乙酰化)，或者，可对导入的芳基的芳香环上的取代基进行修饰(例如，氯基向氨基的转化)，或者，可进行上述两种修饰。
(核酸碱基交换的其他制造方法)
可代替工序1中记载的核酸碱基交换反应，使用以下的反应合成路径4所示的一系列反应，进行核酸碱基的部分的返还。所述一系列反应可按照文献(例如，C.H.Kim等，J.Med.Chem.1987,30,862.)中记载的方法实施。
反应合成路径4
[化学式19]
(工序A)
使用核酸碱基部分为胸腺嘧啶的中间体化合物9’(例如，上述工序2中得到的中间体化合物2)作为起始物质，在碱(例如，吡啶)的存在下使乙酰化试剂(例如，乙酸酐)反应，由此，制造羟基被酰化的中间体化合物A。作为适当的反应活化试剂，可添加催化量的DMAP。
相对于反应底物，可以以约1～3摩尔当量数(例如，约1.5摩尔当量数)使用乙酰化试剂。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(THF等醚类、或作为碱使用的吡啶等)中实施。对于反应温度而言，优选于0℃～高温(例如，室温)进行。
(工序B)
接下来，使用中间体化合物A作为起始物质，用磷酰氯等氯化剂将胸腺嘧啶部活化，然后，在碱(例如，DIPEA)的存在下使1,2,4-三唑反应，由此，制造核酸碱基部分被1,2,4-三唑基取代的中间体化合物B。
相对于反应底物，可以以过量摩尔当量(约5～约20摩尔当量数(例如，约9～10摩尔当量数))使用1,2,4-三唑。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(THF等醚类、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、乙腈、或它们的混合溶剂等)中实施。对于反应温度而言，优选于-25℃～室温、尤其是0℃～室温进行。
(工序C)
另外，使用中间体化合物B作为起始物质，使碱(例如，氨水)反应，将上述工序A中导入的乙酰基及工序B中修饰的1,2,4-三唑基除去，制造核酸碱基部分为5-甲基胞嘧啶的中间体化合物C。
相对于反应底物，可以以过量摩尔当量使用氨水(例如，28％氨水)。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(THF等醚类、乙腈、或它们的混合溶剂等)中实施。对于反应温度而言，优选于0℃～室温、尤其是室温进行。
使用得到的中间体化合物C作为起始物质，适当地对核酸碱基的环上的取代基进行修饰(例如，胞嘧啶环的氨基取代基的苯甲酰化、或乙酰化)，或对导入的芳基的芳香环上的取代基进行修饰(例如，氯基向氨基的转化)，然后，进行亚磷酰胺化，制造所期望的芳基系统(例如，芳香族系统、及杂芳基系统)的本发明化合物。
(芳香族化的其他制造方法1)
进而，代替工序2中记载的基于芳基化试剂的芳香族化，可使用以下的反应合成路径5所示的一系列反应，进行芳香族化。
反应合成路径5
[化学式20]
(工序D)
使用前述起始化合物1，使硫脲化试剂(例如，1,1-硫代羰基二咪唑)反应，用氨水进行处理，由此，制造在亚氨基氮原子上进行了硫脲化的中间体化合物D。
相对于反应底物，可以以约1～5摩尔当量数、尤其是约2摩尔当量数使用硫脲化试剂。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(THF等醚类等)中实施。对于反应温度而言，优选于0℃～室温(例如，室温)进行。
(工序E)
接下来，使用中间体化合物D作为起始物质，使其与甲基化试剂(例如，碘甲烷)反应，由此，制造进行了S-甲基化并且进行了碳酰亚胺化的中间体化合物E。
相对于反应底物，可以以约1～5摩尔当量数、尤其是3摩尔当量数使用甲基化试剂。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(THF等醚类等)中实施。对于反应温度而言，优选于0℃～室温(例如，室温)进行。
(工序F)
另外，使用中间体化合物E作为起始物质，在乙酰化试剂(例如，乙酸酐)和碱(例如，吡啶)的存在下进行反应，由此，制造碳酰亚胺基及羟基被酰化的中间体化合物F。作为适当的反应活化试剂，可添加催化量的DMAP。
相对于反应底物，可以以约1～5摩尔当量数(例如，约3摩尔当量数)使用乙酰化试剂。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(THF等醚类、或作为碱使用的吡啶等)中实施。对于反应温度而言，优选于0℃～高温(例如，室温)进行。
(工序G)
另外，使用中间体化合物F作为起始物质，通过与甲基肼的闭环反应，制造形成了1,2,4-三唑环的中间体化合物G。
相对于反应底物，可以以过量摩尔当量(约5～20摩尔当量数(例如，约10摩尔当量数))使用甲基肼。
作为溶剂，只要是不对反应造成影响的溶剂即可，可在适当的溶剂(乙醇等醇溶剂等)中实施。对于反应温度而言，优选于0℃～高温(例如，室温)进行。
使用得到的中间体化合物G作为起始物质，适当地对核酸碱基的环上的取代基进行修饰(例如，胞嘧啶环的氨基取代基的苯甲酰化、或)，或者，对导入的芳基的芳香环上的取代基进行修饰(例如，氯基向氨基的转化)，然后，进行亚磷酰胺化，制造所期望的芳基系统(例如，芳香族系统、及杂芳基系统)的本发明化合物。
(低聚物的制法)
[化学式21]
本发明化合物或其盐可作为用于制造寡核苷酸的单体起始原料使用。寡核苷酸可通过在使用通式(I)表示的化合物或其盐进行低聚化反应后，根据需要将氨基保护基、及羟基保护基脱保护来合成。
低聚化反应没有特别限制，例如只要是合成化学(尤其是核酸合成)中通常已知的方法即可，例如可利用亚磷酰胺亚磷酰胺法进行。作为亚磷酰胺亚磷酰胺法，例如可按照以WO 2014/046212A1中记载的方法为基准的方法进行。
通过本低聚化反应，能制造具有1个以上的通式(I)表示的核苷酸的寡核苷酸。
即，通式(I’)表示的寡核苷酸的制造方法包括以下的工序：
a)使用通式(I)表示的化合物或其盐，进行低聚化反应，然后，根据需要将氨基保护基、及羟基保护基脱保护。
另外，通式(I)表示的化合物或其盐的制造方法可包括本说明书中记载的工序中的以下的至少1个工序。
制造本发明化合物或其盐的工序。
例如使前述中间体化合物4、7或9表示的化合物或其盐进行亚磷酰胺化反应，制造通式(I’)表示的化合物或其盐的工序。
例如通过将前述中间体化合物3、或6表示的化合物的羟基的保护基脱保护，从而制造前述中间体化合物4、7或9表示的化合物的工序。
(硫代磷酸酯低聚物的制法)
基于亚磷酰胺法的寡核苷酸的合成中，在将亚磷酸基转化为磷酸基时，可使用氧化剂。若使用DDTT(((二甲基氨基-亚甲基(methylidene))氨基)-3H-1,2,4-二噻唑啉-3-硫酮)、Beaucage试剂(3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮-1,1-二氧化物)代替此时使用的氧化剂，则可得到磷酸基的P＝O中的氧原子以P＝S的方式被替换成硫而形成了硫代磷酸基的、具有保护基的硫代磷酸酯低聚物。
实施例
以下举出实施例进一步具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。需要说明的是，化合物的鉴定利用质谱、高效液相色谱质谱仪；LCMS、NMR波谱、高效液相色谱法(HPLC)等进行。在NMR中，在氢核磁共振(1H-NMR)中，使用共振频率为400MHz的方式，在磷核磁共振(31P-NMR)中，使用共振频率为161.8MHz的方式。作为NMR中使用的符号，s表示一重峰，d表示二重峰，dd表示二重的二重峰，t表示三重峰，td表示三重的二重峰，q表示四重峰，quin表示五重峰，sept表示七重峰，m表示多重峰，br表示宽峰，brs表示宽一重峰，brd表示宽二重峰，brt表示宽三重峰，以及，J表示耦合常数。
将各人工核酸的结构和简称(本说明书中，适当地用简称记载)示于下述结构式。
各人工核酸的结构和简称
[化学式22]
ALNA[Ms]-T的合成
[化学式23]
实施例1化合物2Ta的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-三甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基嘧啶-2,4-二酮
向利用国际公开第2017/047816号中记载的方法合成的1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基嘧啶-2,4-二酮(1a)(12.35g，21.61mmol)的二氯甲烷(61mL)混合溶液中添加BSA(13mL，53.17mmol)，在室温下对混合物进行8小时搅拌。向其中添加BSA(5.2mL，21mmol)、TMSOTf(200μL，1.0mmol)，再次在室温下对混合物进行15小时搅拌。向反应液中添加5％碳酸氢钠水溶液(50mL)，进行搅拌，用二氯甲烷萃取。用二氯甲烷(61mL)将水层混合，进行萃取，将二氯甲烷的有机层合并，进行混合。将有机层的溶剂蒸馏去除，然后，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100/0～98/2)纯化得到的残余物，由此，得到化合物2Ta(10.49g，收率为75％)。
MS(ESI):m/z＝644(M+H)+
实施例2化合物2Tb的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-7-三甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基嘧啶-2,4-二酮
向化合物2Ta(10.19g，15.83mmol)的二氯甲烷(50mL)混合溶液中添加DIPEA(5.4mL，31mmol)，在冰浴下，添加甲磺酰氯(1.4mL，18mmol)，在冰浴下对混合物进行1.5小时搅拌。向反应液中添加5％碳酸氢钠水溶液(20mL)，进行搅拌，用二氯甲烷萃取。用二氯甲烷(20mL)将水层混合，进行萃取，将二氯甲烷的有机层合并，进行混合。将有机层的溶剂蒸馏去除，然后，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100/0～98/2)纯化得到的残余物，由此，得到化合物2Tb(6.56g，收率为57％)。
MS(ESI):m/z＝720(M-H)-
实施例3化合物2Tc的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基嘧啶-2,4-二酮
在冰浴下，向化合物2Tb(3.02g，4.13mmol)的四氢呋喃(15mL)混合液中添加TBAF(1.35mL，4.58mmol，1M四氢呋喃溶液)，对混合物进行30分钟搅拌。向反应液中添加10％氯化铵水溶液(20mL)、二氯甲烷(20mL)，进行搅拌，用二氯甲烷萃取。用二氯甲烷(20mL)将水层混合，进行萃取，将二氯甲烷的有机层混合。将有机层的溶剂蒸馏去除，然后，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100/0～98/2)纯化得到的残余物，由此，得到化合物2Tc(2.47g，收率为92％)。
MS(ESI):m/z＝648(M-H)-
实施例4化合物2Td
3-[[(1R,4R,6R,7S)-4-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-6-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-甲基磺酰基-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物1)
在冰冷却下，向化合物2Tc(2.47g，3.80mmol)的二氯甲烷(12.5mL)溶液中添加DIPEA(2.00mL，12.0mmol)、2-氰基乙基N,N,N’,N’-二异丙基氯亚磷酰胺(2.10mL，9.40mmol)，在室温下对混合物进行5小时搅拌。在冰冷却下，向其中添加5％碳酸氢钠水溶液(15mL)、二氯甲烷(10mL)，在室温下进行搅拌，然后用二氯甲烷萃取。用二氯甲烷(10mL)萃取水层，将二氯甲烷的有机层合并，进行混合。在减压下，将其溶剂蒸馏去除，然后，进行硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，60/40～40/60)，由此，得到作为本发明化合物1的化合物2Td(2.13g，收率为66％)。
MS(ESI):m/z＝850(M+H)+
31P-NMR(CDCl3)δ:150.30，149.12
ALNA[Ms]-mC的合成
[化学式24]
实施例5化合物2mCc的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺
向化合物1a(10.33g，18.1mmol)和N-(5-甲基-2-氧代-1H-嘧啶-4-基)苯甲酰胺(12.42g，54.2mmol)的甲苯(180mL)悬浮液中添加BSA(44mL，180mmol)，在室温下对混合物进行15分钟搅拌。向其中添加TMSOTf(0.52mL，2.71mmol)，在室温下进行2小时搅拌。将反应液添加至IPE(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)的混合液中，对混合物进行10分钟搅拌，通过硅藻土过滤，将不溶物除去。从滤液中除去水层，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤有机层。通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。向残余物中添加二氯甲烷(90mL)，使其溶解，添加三乙基胺(5.0mL，36.0mmol)、甲磺酸酐(3463mg，19.9mmol)，在室温下对混合物进行40分钟搅拌。补加甲磺酸酐(944mg，5.42mmol)，在室温下对混合物进行30分钟搅拌。进而补加甲磺酸酐(944mg，5.42mmol)、三乙基胺(1.3mL，9.06mmol)，在室温下对混合物进行20分钟搅拌。用乙酸乙酯(80mL)稀释，添加水(40mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，对混合物进行搅拌。将水层除去，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，然后，通过相分离器，将溶剂蒸馏去除，进行真空干燥。向残余物中添加THF(90mL)，制成溶液，在冰冷却下，添加TBAF(0.1M THF溶液，21.7mL，21.7mmol)，在冰冷却下对混合物进行15分钟搅拌。用乙酸乙酯(90mL)稀释，添加饱和氯化铵水溶液(40mL)、及水(40mL)，进行搅拌。将水层除去，通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100/0～95/5)纯化得到的残余物，由此，得到化合物2mCc(5702mg，3个工序中的收率为38％)。
MS(ESI):m/z＝753(M+H)+
实施例6化合物2mCd的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物2)
与实施例4同样地操作，由化合物2mCc(8099mg，9.89mmol)，得到作为本发明化合物2的化合物2mCd(6809mg，收率为72％)。
MS(APCI):m/z＝954(M+H)+
ALNA[Ms]-G的合成
[化学式25]
实施例7化合物2Ga的合成
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-三甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯
向化合物1a(5040mg，8.817mmol)和[2-(2-甲基丙酰基氨基)-9H-嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯(5400mg，12.97mmol)的1,2-二氯乙烷(24.7mL)溶液中，添加BSA(14.8mL，60.46mmol)，于64℃对混合物进行1小时搅拌。接下来，一边将内温维持于60℃，一边向其中缓缓添加TMSOTf(0.167mL，0.864mmol)，对混合物进行1小时搅拌。放置冷却后，将反应液缓缓添加至另行制备的氯仿(40mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)的混合溶液中，对混合物进行搅拌。将不溶物抽滤后，用乙酸乙酯(50mL)萃取滤液。针对有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用硫酸钠干燥。接下来，减压蒸馏，去除滤液，然后，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100/0～97/3)纯化得到的残余物，由此，得到化合物2Ga(6350mg，收率为79％)。
MS(ESI):m/z＝935(M+H)+
实施例8化合物2Gb的合成
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-7-三甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯
向化合物2Ga(2370mg，2.537mmol)的二氯甲烷(24.9mL)溶液中，添加三乙基胺(0.692mL，4.984mmol)，在室温下对混合物进行5分钟搅拌。接下来，在冰冷却下，向其中添加甲磺酰氯(0.193mL，2.488mmol)，对混合物进行1小时搅拌。在冰冷却下，向反应液中添加二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，进行搅拌，进行分液。针对有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤后，用硫酸钠干燥。接下来，减压蒸馏，去除滤液，然后，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，67/33～50/50)纯化得到的残余物，由此，得到化合物2Gb(2210mg，收率为88％)。
MS(ESI):m/z＝1013(M+H)+
实施例9化合物2Gc的合成[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向化合物2Gb(2200mg，2.173mmol)的THF(11mL)溶液中添加TBAF(2.4mL，3.407mmol)，在室温下对混合物进行5小时搅拌。在冰冷却下，向反应液中添加乙酸乙酯(30mL)和饱和氯化铵水溶液(30mL)，进行搅拌，进行分液。针对有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤后，用硫酸钠进行干燥。接下来，减压蒸馏，去除滤液，然后，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，60/40～50/50)纯化得到的残余物。为了将原料除去，再次，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100/0～97/3)纯化，由此，得到化合物2Gc(1070mg，收率为52％)。
MS(ESI):m/z＝941(M+H)+
实施例10化合物2Gd的合成
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯(本发明化合物3)
在冰冷却下，向化合物2Gc(1070mg，1.139mmol)的二氯甲烷(5.690mL)溶液中，添加DIPEA(0.590mL，3.407mmol)和2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯亚磷酰胺(0.510mL，2.282mmol)，在室温下对混合物进行22小时搅拌。在冰冷却下，向反应液中添加二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，进行搅拌，进行分液。将水层除去，使有机层通过相分离器。减压蒸馏，去除滤液，然后，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，50/50～40/60)纯化得到的残余物，由此，得到作为本发明化合物3的化合物2Gd(548mg，收率为42％)。
MS(ESI):m/z＝1141(M+H)+
ALNA[Ms]-A的合成
[化学式26]
实施例11化合物2Ac的合成
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-嘌呤-6-基]苯甲酰胺
向化合物1a(10.0g，17.6mmol)和N-(9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(5.04g，21.1mmol)的甲苯(176mL)悬浮液中滴加BSA(30mL，123mmol)，将混合物升温至60℃，进行30分钟搅拌。向其中添加TMSOTf(1.03mL，5.34mmol)，于60℃对混合物进行15分钟搅拌。在冰冷却下，一边搅拌，一边向IPE(100mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)的混合液中添加反应液，对混合物进行20分钟搅拌，过滤除去不溶物。用Et2O(20mL)洗涤滤饼2次，然后将滤液分液，用饱和食盐水(50mL)洗涤。通过相分离器后，在减压下浓缩。向残余物中添加二氯甲烷(24.9mL)，使其溶解，添加吡啶(4.57mL，56.5mmol)、甲磺酸酐(3614mg，20.75mmol)，在室温下对混合物进行30分钟搅拌。添加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、及水(50mL)，进行搅拌，进行分液。用饱和食盐水(50mL)洗涤有机层后，通过相分离器，在减压下将溶剂蒸馏去除。向残余物中添加THF(88mL)，制成溶液，在冰冷却下，添加TBAF(1M THF溶液、21.1mL，21.1mmol)，在冰冷却下，对混合物进行30分钟搅拌。用乙酸乙酯(80mL)稀释，添加饱和氯化铵水溶液(50mL)、及水(50mL)，在室温下对混合物进行搅拌。进行分液，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，然后，通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100/0～95/5)纯化得到的残余物，由此，得到化合物2Ac(10.6g，3个工序中的收率为75％)。
MS(ESI):m/z＝763(M+H)+
实施例12化合物2Ad的合成
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(本发明化合物4)
在冰冷却下，向化合物2Ac(5.60mg，7.01mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中添加DIPEA(4.8mL，28.0mmol)和2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯亚磷酰胺(4.7mL，21.0mmol)，在室温下对混合物进行4小时搅拌。在冰冷却下，添加乙醇(1.2mL，21.0mmol)，在室温下对混合物进行5分钟搅拌。再次在冰冷却下，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、及饱和食盐水(20mL)，进行搅拌，使有机层通过相分离器。减压蒸馏，去除滤液，然后，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，67/33～10/90)纯化得到的残余物，由此，得到作为本发明化合物4的化合物2Ad(5.44g，收率为77％)。
MS(ESI):m/z＝964(M+H)+
ALNA[Bs]-T的合成
[化学式27]
实施例13化合物3Tb的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-5-(苯磺酰基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-三甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
向化合物2Ta(1.00g，1.56mmol)中添加甲苯，进行共沸。向残余物中添加二氯甲烷(5mL)及三乙基胺(0.43mL，3.1mmol)，使其完全溶解。将混合溶液冰冷却，添加苯磺酰氯(0.21mL，1.6mmol)，在冰冷却下，对混合物进行4小时搅拌。向反应液中添加5％碳酸钾水溶液(20mL)，进行搅拌，用二氯甲烷(5mL)萃取。用二氯甲烷(5mL)将水层混合，进行萃取，将二氯甲烷的有机层合并，进行混合。将有机层的溶剂蒸馏去除，然后，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，40/60～20/80)纯化得到的残余物，由此，得到化合物3Tb(0.78g，收率为64％)。
MS(ESI):m/z＝782(M-H)-
实施例14化合物3Tc的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-5-(苯磺酰基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
与实施例3同样地操作，由化合物3Tb(0.78g，0.99mmol)合成化合物3Tc(0.59g，收率为84％)。
MS(ESI):m/z＝710(M-H)-
实施例15化合物3Td的合成
3-[[(1R,3R,4R,7S)-5-(苯磺酰基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物5)
向化合物3Tc(599mg，0.765mmol)的乙腈(3mL)溶液中，添加二异丙基铵四唑盐(171mg,0.996mmol)、3-双(二异丙基氨基)膦氧基丙腈(0.36mL,1.1mmol)，在室温下对混合物进行19小时搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯(10mL)、水(5mL)，搅拌后分离水层。向水层中添加乙酸乙酯(10mL)，混合后分离有机层。将有机层合并，进行混合，于40℃进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，67/33～10/90)纯化得到的残余物，由此，合成作为本发明化合物5的化合物3Td(0.65g，收率为86％)。
MS(ESI):m/z＝912(M+H)+
31P-NMR(CDCl3)δ:149.68，149.22
ALNA[Bs]-mC的合成
[化学式28]
实施例16化合物3Cb的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-5-(苯磺酰基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-三甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺
与实施例13同样地操作，由利用国际公开第2017/047816号中记载的方法合成的化合物1b(1.00g，1.34mmol)合成化合物3mCb(0.85g，收率为71％)。
MS(ESI):m/z＝887(M+H)+
实施例17化合物3mCb的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-5-(苯磺酰基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺
与实施例14同样地操作，由化合物3mCb(0.85g，0.96mmol)合成化合物3mCc(0.78g，收率为99％)。
MS(ESI):m/z＝813(M+H)+
实施例18化合物3mCd的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-5-(苯磺酰基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基)氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物6)
与实施例15同样地操作，由化合物3mCc(0.78g，0.89mmol)合成作为本发明化合物6的化合物3mCd(0.53g，收率为55％)。
MS(ESI):m/z＝1015(M+H)+
31P-NMR(CDCl3)δ:149.94，149.34
ALNA[mU]-T的合成
[化学式29]
实施例19化合物4Tc的合成
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-N-甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺
使化合物1a(1.20g，2.10mmol)与甲苯共沸，向残余物与四氢呋喃(6mL)混合溶液中添加N-二异丙基-N-乙基胺(0.61mL，3.5mmol)，在冰浴下，向其中添加N-甲基氨基甲酰氯(0.20g，2.2mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)，在冰浴下对混合物进行3小时搅拌。向反应液中添加5％碳酸氢钠水溶液(20mL)、乙酸乙酯(10mL)，进行搅拌，用乙酸乙酯萃取。用乙酸乙酯(10mL)进行2次萃取，合并有机层，进行混合。将有机层的溶剂蒸馏去除，然后，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100/0～97/3)纯化得到的残余物，由此，得到化合物4Tc(1.28g，收率为97％)。
MS(ESI):m/z＝627(M-H)-
实施例20化合物4Td的合成
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物7)
与实施例15同样地操作，由化合物4Tc(1.16g，1.8mmol)合成作为本发明化合物7的化合物4Td(0.56g，收率为37％)。
MS(ESI):m/z＝828(M-H)-
31P-NMR(CDCl3)δ:149.31，147.44
ALNA[mU]-mC的合成
[化学式30]
实施例21化合物4mCa的合成
4-氨基-1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-酮
经18分钟，向化合物1a(105.0g，184mmol)、5-甲基胞嘧啶(69.0g，551mmol)、及1,2-二氯乙烷(918mL)的混合液中滴加BSA(584mL，2390mmol)。将混合物升温至60℃，进行20分钟搅拌。进行冰冷却，将内温冷却至19.5度后，向其中添加TMSOTf(10mL，55.2mmol)，将混合物升温至60℃。进行40分钟搅拌后，将反应液冰冷却，滴加5％碳酸氢钠水溶液(525mL)。接下来，向其中添加氯仿(1050mL)、15％氯化钠水溶液(525mL)。对得到的浆料进行硅藻土过滤后，用氯仿(525mL)洗涤滤饼，由此，得到残余物1和滤液1。向残余物1中添加乙酸乙酯(2100mL)、水(2100mL)，对混合物进行1小时搅拌。对其进行硅藻土过滤后，用乙酸乙酯(1050mL)洗涤残余物，得到滤液2。将滤液2分液，用水(525mL)洗涤有机层2次。另一方面，将滤液1分液，用氯仿(525mL)萃取水层。合并有机层，用水1050mL洗涤2次。在减压下浓缩得到的有机层，得到淡黄色固体(125.6g)。向其中添加THF(550mL)，进行搅拌，添加1M TBAF/THF溶液(276mL，276mmol)。在室温下进行3小时搅拌后，向反应液中添加水(550mL)，进行猝灭，进而添加氯仿(550mL)，进行分液。再次用氯仿(275mL)萃取水层，合并有机层。用水洗涤有机层后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，20/1～4/1)纯化得到的残余物，由此，得到化合物4mCa(69.62g，收率为62％)。
MS(ESI):m/z＝593(M+Na)+
实施例22化合物4mCb的合成
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-氨基-5-甲基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-N-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺
将化合物4mCa(1.00g，1.75mmol)与甲苯共沸，向残余物的四氢呋喃(5mL)混合溶液中添加三乙基胺(0.49mL，3.5mmol)，在冰浴下，添加N-甲基氨基甲酰氯(0.17g，1.8mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)，在冰浴下对混合物进行3小时搅拌。向反应液中添加自来水(15mL)、乙酸乙酯(1mL)、氯仿(15mL)，进行搅拌，用有机溶剂萃取。用氯仿(5mL)萃取水层，合并有机层，进行混合。用硫酸镁干燥有机层，过滤固体。通过将滤液的溶剂蒸馏去除，得到化合物4mCb(1.18g，收率quant.)。不对残余物进行纯化，将其用于下一反应。
MS(ESI):m/z＝627(M-H)-
实施例23化合物4mCc的合成
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-N-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺
将化合物4mCb(1.18g)与甲苯共沸，在室温下，向残余物的四氢呋喃(5mL)混合溶液中添加苯甲酸酐(0.51g，2.27mmol)、甲醇(0.01mL，0.25mmol)，于外浴70℃，对混合物进行4小时搅拌。向其中添加5％碳酸氢钠水溶液(10mL)、乙酸乙酯(10mL)，进行搅拌，用有机溶剂萃取。用乙酸乙酯(15mL)萃取水层，合并有机层，进行混合。将有机层的溶剂蒸馏去除，然后，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100/0～97/3)纯化得到的残余物，由此，得到化合物4mCc(0.99g，收率为77％)。
MS(ESI):m/z＝731(M-H)-
实施例24化合物4mCd的合成
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物8)
与实施例15同样地操作，由化合物4mCc(0.98g，1.34mmol)合成作为本发明化合物8的化合物4mCd(0.96g，收率为77％)。
MS(ESI):m/z＝933(M+H)+
ALNA[mU]-G的合成
[化学式31]
实施例25化合物4Ga的合成
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-三甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯
经20分钟左右，向化合物1a(30.5g，53.4mmol)和[2-(2-甲基丙酰基氨基)-9H-嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯(26.7g，64.1mmol)的甲苯(267mL)悬浮液中滴加BSA(91mL，372mmol)，将混合物升温至60℃，进行5分钟搅拌。补加甲苯(100mL)，进一步于60℃对混合物进行10分钟搅拌。向其中添加TMSOTf(1.03mL，5.34mmol)，于60℃对混合物进行20分钟搅拌。在冰冷却下，一边搅拌，一边向IPE(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)的混合液中添加反应液，对混合物进行2小时搅拌，过滤除去不溶物。用Et2O(20mL)洗涤残余物2次后，将滤液分液，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤有机层。通过相分离器，在在减压下浓缩，进行真空干燥，由此，以粗产物形式得到4Ga(48.67g)。
MS(ESI):m/z＝954(M+H)+
实施例26化合物4Gc的合成
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-N-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯
向化合物4Ga(17.4g，18.6mmol)中添加THF(100mL)，使其溶解，在冰冷却下，添加DIPEA(4.87mL，28.0mmol)、N-甲基氨基甲酰氯(1830mg，19.6mmol)，对混合物进行30分钟搅拌。向其中依次添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、乙酸乙酯(100mL)，使混合物成为室温，进行5分钟搅拌。进行分液后，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤有机层后，通过相分离器，将溶剂蒸馏去除，进行真空干燥。向残余物中添加THF(90mL)，制成溶液，在冰冷却下，添加TBAF(1M THF溶液，4.54mL，4.54mmol)，在冰冷却下，对混合物进行20分钟搅拌。用乙酸乙酯(100mL)稀释，添加饱和氯化铵水溶液(50mL)、及水(50mL)，使混合物成为室温，进行5分钟搅拌。进行分液，使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100/0～95/5)纯化得到的残余物，由此，得到化合物4Gc(9030mg，3个工序中的收率为54％)。
MS(ESI):m/z＝919(M+H)+
实施例27化合物4Gd的合成
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(甲基氨基甲酰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯(本发明化合物9)
与实施例12同样地操作，由化合物4Gc(9020mg，9.82mmol)合成作为本发明化合物9的化合物4Cd(8700mg，收率为79％)。
MS(ESI):m/z＝1197(M+H)+
ALNA[mU]-A的合成
[化学式32]
实施例28化合物4Aa的合成
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-三甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]嘌呤-6-基]苯甲酰胺
向化合物1a(30.0g，52.5mmol)和N-(9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(15.0g，62.7mmol)的甲苯(500mL)悬浮液中滴加BSA(90mL，368mmol)，将混合物升温至80℃，进行20分钟搅拌。在冰冷却下，向其中添加TMSOTf(1.0mL，5.17mmol)，于60℃对混合物进行20分钟搅拌。在冰冷却下，向搅拌中的IPE(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)的混合液中添加反应液，对混合物进行20分钟搅拌，过滤除去不溶物。用Et2O(40mL)洗涤滤饼2次后，将滤液分液，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层后，过滤除去不溶物，在减压下浓缩，进行真空干燥，由此，以粗产物形式得到4Aa(40.5g)。
MS(ESI):m/z＝757(M+H)+
实施例29化合物4Ab的合成
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-苯甲酰胺基嘌呤-9-基)-1[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-N-甲基-7-三甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺
向粗产物4Aa(8.20g)中添加THF(87mL)，进行溶解，在室温下向其中依次添加DIPEA(3.00mL，17.2mmol)、N-甲基氨基甲酰氯(970mg，10.4mmol)，对混合物进行30分钟搅拌。向其中添加乙酸乙酯(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)，进行分液后，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，通过相分离器，将溶剂蒸馏去除，进行真空干燥，由此，得到粗产物4Ab(8.70g)。
MS(ESI):m/z＝813(M-H)-
实施例30化合物4Ac的合成
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-苯甲酰胺基嘌呤-9-基)-1[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-N-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺
向粗产物4Ab(8.00g)中添加THF(100mL)，制成溶液，在冰冷却下，添加TBAF(1MTHF溶液，5.00mL，5.00mmol)，在冰冷却下，对混合物进行1小时搅拌。用乙酸乙酯(80mL)稀释混合物，添加饱和氯化铵水溶液(50mL)、及水(50mL)，在室温下搅拌。进行分液，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，然后，通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100/0～97/3)纯化得到的残余物，由此，得到化合物4Ac(6100mg，3个工序中的收率为84％)。
MS(ESI):m/z＝742(M+H)+
实施例31化合物4Ad的合成
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-苯甲酰胺基嘌呤-9-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物10)
与实施例12同样地操作，由4Ac(6100mg，8.20mmol)得到作为本发明化合物10的4Ad(3830mg，收率为48％)。
MS(APCI):m/z＝942(M+H)+
ALNA[ipU]-T的合成
[化学式33]
实施例32化合物5Tc的合成
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-N-异丙基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺
在冰冷却下，向化合物1a(1500mg，2.624mmol)的二氯甲烷(26mL)溶液中添加2-异氰酸酯基丙烷(0.27ml,2.7mmol)，在室温下对混合物进行1小时搅拌。向其中添加乙酸乙酯(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)的混合液，分液后，用乙酸乙酯10mL萃取水层2次，用饱和食盐水10mL洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后，将溶剂蒸馏去除。进行硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，50/50～0/100)，由此，得到化合物5Tc(1904mg，收率quant.)。
MS(ESI):m/z＝656(M-H)-
实施例33化合物5Td的合成
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-异丙基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物11)
与实施例4同样地操作，由化合物5Tc(2020mg，2.85mmol)，得到作为本发明化合物11的化合物5Td(1272.9mg，收率为52％)。
MS(ESI):m/z＝855(M-H)-
ALNA[ipU]-mC的合成
[化学式34]
实施例34化合物5mCc的合成
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-N-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺
由利用国际公开第2017/047816号中记载的方法合成的化合物1c(1300mg，1.657mmol)，得到化合物5mCc(1168mg，收率为93％)。
MS(ESI):m/z＝761(M+H)+
实施例35化合物5mCd的合成
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物12)
与实施例4同样地操作，由化合物5mCc(1168mg，1.378mmol)得到作为本发明化合物12的化合物5mCd(1002.8mg，收率为75％)。
MS(ESI):m/z＝961(M+H)+
ALNA[ipU]-G的合成
[化学式35]
实施例36化合物5Gc的合成
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-5-(异丙基氨基甲酰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯
在冰冷却下，向按照国际公开第2017/047816号的实施例中记载的方法合成的化合物1d(2.42g，2.81mmol)的二氯甲烷(28mL)溶液中，添加异氰酸异丙酯(0.31mL，3.09mmol)，在室温下对混合物进行3小时搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，进行搅拌，通过相分离器后，将溶剂蒸馏去除。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，50/50～20/80)纯化残余物，由此，得到化合物5Gc(1.41g，收率为53％)。
MS(ESI):m/z＝948(M+H)+
实施例37化合物5Gd的合成
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(异丙基氨基甲酰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯(本发明化合物13)
与实施例4同样地操作，由化合物5Gc(1.41g，1.49mmol)，得到作为本发明化合物13的化合物5Gd(1.20g，收率为70％)。
MS(ESI):m/z＝1148(M+H)+
31P-NMR(CDCl3)δ:149.42,149.39
ALNA[ipU]-A的合成
[化学式36]
实施例38化合物5Ac的合成
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-苯甲酰胺基嘌呤-9-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-N-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲酰胺
向化合物1a(10.0g，17.5mmol)和N-(9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(5.0g，21.0mmol)的甲苯(175mL)悬浮液中，滴加BSA(30mL，122mmol)，将混合物升温至60℃，进行10分钟搅拌后，向其中添加TMSOTf(0.34mL，1.8mmol)，于60℃进行15分钟搅拌。在冰冷却下，一边搅拌，一边向IPE(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)的混合液中添加反应液，对混合物进行20分钟搅拌，过滤除去不溶物。用Et2O(10mL)洗涤滤饼后，将滤液分液，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层后，过滤除去不溶物，在减压下浓缩。向残余物中添加二氯甲烷(162mL)，使其溶解，在室温下添加异氰酸异丙酯(1.8mL，18mmol)，对混合物进行60分钟搅拌。向其中添加乙酸乙酯(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)，进行分液后，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，进行过滤后，将溶剂蒸馏去除。向残余物中添加THF(162mL)，制成溶液，在冰冷却下，添加TBAF(1M THF溶液，2.39mL，8.11mmol)，在室温下对混合物进行24小时搅拌。用乙酸乙酯(80mL)稀释，添加饱和氯化铵水溶液(50mL)、及水(50mL)，在室温下对混合物进行搅拌。进行分液，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，然后，用硫酸钠进行干燥、过滤后，将溶剂蒸馏去除。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，50/50～0/100)纯化得到的残余物，由此，得到化合物5Ac(10.1g，3个工序中的收率为77％)。
MS(ESI):m/z＝770(M+H)+
实施例39化合物5Ad的合成
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-苯甲酰胺基嘌呤-9-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物14)
与实施例4同样地操作，由化合物5c(7.0g，9.09mmol)，得到作为本发明化合物14的化合物5d(4.6g，收率为51％)。
MS(ESI):m/z＝970(M+H)+
31P-NMR(CDCl3)δ:149.4
ALNA[dmU]-T的合成
[化学式37]
实施例40化合物6Tc的合成
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-N,N-二甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺
向化合物1a(1512mg，2.645mmol)的四氢呋喃(26mL)溶液中，添加二异丙基乙基胺(0.483ml,2.773mmol)，进行冰冷却后，向其中添加N,N-二甲基氨基甲酰氯(0.255mL，2.77mmol)。将混合物升温至室温后，添加N,N-二甲基甲酰胺(1mL，12.9mmol)，对混合物进行4小时搅拌。向其中添加乙酸乙酯(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)的混合液，进行搅拌，进行分液后，用乙酸乙酯10mL萃取水层2次，用饱和食盐水10mL洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后，将溶剂蒸馏去除。进行硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，50/50～0/100)，由此，得到化合物6Tc1(1705mg，收率quant.)。
MS(ESI):m/z＝642(M-H)-
实施例41化合物6Td的合成
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N,N-二甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物15)
与实施例4同样地操作，由化合物6Tc(1758mg，2.735mmol)，得到作为本发明化合物15的化合物6Td(1565mg，收率为68％)。
MS(ESI):m/z＝842(M-H)-
ALNA[dmU]-mC的合成
[化学式38]
实施例42化合物6mCc的合成
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-N,N-二甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺
向化合物1c(1300mg，1.657mmol)的四氢呋喃(16.6mL)溶液中，添加二异丙基乙基胺(0.317mL,1.820mmol)，进行冰冷却后，向其中添加N,N-二甲基氨基甲酰氯(0.168mL，1.83mmol)，在室温下对混合物进行10分钟搅拌。对混合物进行2小时加热回流后，在室温下添加至乙酸乙酯(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)的混合液中，进行分液后，用乙酸乙酯10mL萃取水层2次，用饱和食盐水10mL洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后，将溶剂蒸馏去除。进行硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，70/30～30/70)，由此，得到化合物6mCc(1705mg，收率为79％)。
MS(ESI):m/z＝747(M+H)+
实施例43化合物6mCd的合成
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N,N-二甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺(本发明化合物16)
与实施例4同样地操作，由化合物6mCc(1019mg，1.312mmol)，得到作为本发明化合物16的化合物6mCd(936.5mg，收率为76％)。
MS(ESI):m/z＝947(M+H)+
ALNA[2Pym]-T的合成
[化学式39]
实施例44化合物7Tc的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
在氮气气氛下，于130℃对化合物1a(2.00g，3.50mmol)、2-氯嘧啶(1.20g，10.5mmol)、DIPEA(3.05mL，17.5mmol)、DMSO(17.5mL)的混合物进行6小时搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物后，在减压下进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到化合物7Tc(1.74g，收率为77％)。
HRMS(MALDI):C36H35N5O7得到的计算值[M+Na]+:672.2429,实测值:672.2427
实施例45化合物7Td的合成
3-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物17)
在冰冷却下，向化合物7Tc(1.73g，2.66mmol)、二氯甲烷(13mL)、DIPEA(1.39mL，7.98mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(1.19mL，5.32mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，在减压下将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝60/40～10/90，二醇：己烷/乙酸乙酯＝70/30～20/80，NH：氯仿/甲醇＝100/0～95/5)纯化残余物，得到作为本发明化合物17的化合物7Td(1.53g，收率为68％)。
HRMS(FAB):C45H52N7O8P得到的计算值[M+H]+:850.3693,实测值:850.3699
31P-NMR(CDCl3)δ:148.72，148.83
ALNA[2Pym]-mC的合成
[化学式40]
实施例46化合物7mCa的合成
乙酸[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]酯
向化合物7Ta(3.68g，5.67mmol)、DMAP(69.3mg，0.567mmol)、吡啶(28mL)的混合物中，添加乙酸酐(0.804mL，8.51mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物，在减压下进行浓缩。用乙酸乙酯将吡啶共沸后，用二异丙基醚粉碎，得到化合物7mCa(3.49g，收率为89％)。
HRMS(FAB):C38H38N5O8得到的计算值[M+H]+:692.2720,实测值:692.2713
实施例47化合物7mCb的合成
乙酸[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-[5-甲基-2-氧代-4-(1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-1-基]-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]酯
在冰冷却下，向化合物7mCa(3.46g，5.00mmol)、1,2,4-三唑(3.11g，45.0mmol)、DIPEA(8.71mL，50.0mmol)及乙腈(50mL)的混合物中，添加磷酰氯(0.792mL，8.50mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物，在减压下进行浓缩。用二异丙基醚粉碎，得到化合物7mCb1(3.40g，收率为92％)。
HRMS(FAB):C40H38N8O7得到的计算值[M+H]+:743.2942,实测值:743.2945
实施例48化合物7mCc的合成
4-氨基-1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基嘧啶-2-酮
向化合物7mCb(3.40g，4.58mmol)、乙腈(46mL)的混合物中，添加28％氨水(31mL)，在室温下对混合物进行3天搅拌。向反应液中添加水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物，在减压下进行浓缩。用二异丙基醚和少量的乙酸乙酯粉碎，得到化合物7mCc(2.65g，收率为89％)。
HRMS(FAB):C36H36N6O6得到的计算值[M+H]+:649.2775,实测值:649.2766
实施例49化合物7mCd的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺
向化合物7mCc(2.62g，4.04mmol)、DMF(20mL)的混合物中，添加无水苯甲酸(959mg，4.24mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物，在减压下进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到化合物7mCd(1.42g，收率为47％)。
HRMS(FAB):C43H40N6O7得到的计算值[M+H]+:753.3037,实测值:753.3035
实施例50化合物7mCe的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物18)
向化合物7mCd(1.40g，1.86mmol)、二氯甲烷(9mL)、DIPEA(0.972mL，5.58mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(0.830mL，3.72mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝80/20～30/70，NH：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化残余物，得到作为本发明化合物18的化合物7mCe(1.01g，收率为57％)。
HRMS(FAB):C52H57N8O8P得到的计算值[M+Na]+:975.3935,实测值:975.3931
31P-NMR(CDCl3)δ:149.17，149.23
ALNA[2Pym]-G的合成
[化学式41]
实施例51化合物7Gc的合成
N’-[9-(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基-甲脒
向化合物1d(3.00g，3.50mmol)的甲醇(20mL)、及THF(20mL)溶液中添加28％氨水(40mL)。添加甲醇(20mL)、及THF(20mL)，在室温下对混合物进行16小时静置。添加40％甲基胺的甲醇溶液(40mL)，将混合物在室温下静置4小时。将溶剂蒸馏去除后，用甲苯共沸，进行减压干燥。向残余物中添加DMSO(35mL)，使其溶解，向其中添加DIPEA(4.8mL，28.0mmol)、及2-氟嘧啶(0.66mL，10.5mmol)，于80℃对混合物进行2小时搅拌，然后，于100℃进行2小时搅拌。向其中补加2-氟嘧啶(0.66mL，10.5mmol)，进一步于100℃对混合物进行2小时搅拌。再次向其中补加2-氟嘧啶(0.22mL，3.5mmol)、DIPEA(1.6mL，9.3mmol)，于100℃对混合物进行2小时搅拌。向反应液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.3mL，17.0mmol)，在室温下进行搅拌。1小时后，添加乙酸乙酯(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(80mL)，进行分液。用水(50mL)洗涤有机层3次后，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，过滤除去不溶物，减压下将溶剂蒸馏去除。进一步用氯仿(100mL)萃取分液时的水层3次，用水(100mL)、饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥氯仿层后，过滤除去不溶物，在减压下将溶剂蒸馏去除，与之前的萃取物合并，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100/0～92/8)纯化，由此，得到化合物7Gc(1.66g，3个工序中的收率为65％)。
MS(ESI):m/z＝731(M+H)+
实施例52化合物7Gd的合成
N’-[9-(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基-6-甲脒(本发明化合物19)
与实施例4同样地操作，由化合物7Gc(1.58g，2.16mmol)，得到作为本发明化合物19的化合物7Gd(1.07g，收率为53％)。
MS(ESI):m/z＝931(M+H)+
ALNA[2Pym]-A的合成
[化学式42]
实施例53化合物7Aa的合成
N-[9-(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]嘌呤-6-基]苯甲酰胺
在氮气气氛下，于130℃对利用国际公开第2017/047816号中记载的方法合成的化合物1e(500mg，0.730mmol)、2-氟嘧啶(215mg，2.19mmol)、DIPEA(0.509mL，2.92mmol)、DMSO(7mL)的混合物进行7小时搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物，在减压下蒸馏去除溶剂，进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化残余物，得到化合物7Aa(207mg，收率为37％)。
HRMS(MALDI):C43H38N8O6得到的计算值[M+Na]+:785.2807,实测值:785.2807
实施例54化合物7Ab的合成
N’-[9-(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]嘌呤-6-基]苯甲酰胺(本发明化合物20)
向化合物7Aa(126mg，0.165mmol)、二氯甲烷(3mL)、DIPEA(86.2μL，0.495mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(73.6μL，0.330mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行5小时搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(NH：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100，SiO2：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100，二醇：己烷/乙酸乙酯＝60/40～10/90)纯化残余物，得到作为本发明化合物20的化合物7Ab(110mg，收率为69％)。
HRMS(MALDI):C52H55N10O7P得到的计算值[M+Na]+:985.3885,实测值:985.3878
31P-NMR(CDCl3)δ:149.33，149.47
ALNA[4Pym]-T的合成
[化学式43]
实施例55化合物8Ta的合成1-[(1R,3R,4R,7S)-7-苄基氧基-1-(苄基氧基甲基)-5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
针对利用国际公开第2017/047816号中记载的方法合成的化合物1f(1.00g，2.22mmol)、4,6-二氯嘧啶(398mg，2.66mmol)、DIPEA(1.16mL，6.66mmol)、EtOH(20mL)的混合物(2批次)，在微波照射下，于120℃，对各批次各进行5小时搅拌。将各批次合并，滤取反应液的不溶物，用EtOH洗涤，由此，得到化合物8Ta(1.54g，收率为62％)。
HRMS(FAB):C29H28ClN5O5得到的计算值[M+H]+:562.1857,实测值:562.1859
实施例56化合物8Tb的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-5-(6-氯嘧啶-4-基)-7-羟基-1-(羟基甲基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
在氮气气氛下，于-78℃向化合物8Ta(3.49g，6.21mmol)、二氯甲烷(62mL)的混合物中添加三氯硼烷(1.0mol/L二氯甲烷溶液，62mL，62.1mmol)，一边将混合物缓缓升温至室温，一边彻夜搅拌。在冰冷却下，向反应液中缓缓添加MeOH(62mL)，在室温下搅拌片刻。将反应液浓缩后，用乙酸乙酯粉碎，作为粗体得到化合物8Tb(3.27g)。
HRMS(FAB):C15H16ClN5O5得到的计算值[M+H]+:382.0918,实测值:382.0919
实施例57化合物8Tc的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-7-羟基-1-(羟基甲基)-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
向化合物8Tb(3.27g，6.21mmol，粗体)、MeOH(62mL)中添加20％氢氧化钯(654mg，20wt％)，在氢气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加水(31mL)，使不溶物溶解，对钯进行硅藻土过滤。将滤液浓缩，将水与甲苯共沸。用MeOH将残余物粉碎，由此，得到化合物8Tc(1.75g，2个工序中的收率为81％)。
HRMS(MALDI):C15H17N5O5得到的计算值[M+H]+:348.1302,实测值:348.1308
实施例58化合物8Td的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
向化合物8Tc(444mg，1.28mmol)、吡啶(13mL)的混合物中，添加4,4-二甲氧基三苯甲基氯(520mg，1.54mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。在冰冷却下，向饱和碳酸氢钠水溶液中滴加反应液，向其中添加乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。用乙酸乙酯将吡啶共沸除去，用二异丙基醚粉碎残余物，由此，得到化合物8Td(652mg，收率为78％)。
HRMS(MALDI):C36H35N5O7得到的计算值[M+H]+:650.2609,实测值:650.2600
实施例59化合物8Te的合成
3-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物21)
在冰冷却下，向化合物8Td(300mg，0.462mmol)、二氯甲烷(5mL)、DIPEA(322μL，1.85mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(309μL，1.39mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10，二醇：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化残余物，得到作为本发明化合物21的化合物8Te(263mg，收率为67％)。
HRMS(FAB):C45H52N7O8P得到的计算值[M+H]+:850.3693,实测值:850.3685
31P-NMR(CDCl3)δ:148.93，149.47
ALNA[4Pym]-mC的合成
[化学式44]
实施例60化合物8Ca的合成
乙酸[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]酯
向化合物8Td(234mg，0.360mmol)、DMAP(4.4mg，0.0360mmol)、吡啶(3.6mL)的混合物中，添加乙酸酐(51.1μL，0.540mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用5％硫酸铜水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。用二异丙基醚粉碎残余物，得到化合物8Ca(219mg，收率为88％)。
HRMS(FAB):C38H37N5O8得到的计算值[M+H]+:692.2720,实测值:692.2720
实施例61化合物8Cb的合成
乙酸[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-[5-甲基-2-氧代-4-(1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-1-基)-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]酯
在冰冷却下，向化合物8Ca(201mg，0.291mmol)、1,2,4-三唑(181mg，2.62mmol)、DIPEA(507μL，2.91mmol)乙腈(3mL)的混合物中，添加磷酰氯(46.1μL，0.494mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。用二异丙基醚粉碎，得到化合物8Cb(211mg，收率为98％)。
HRMS(FAB):C40H38N8O7得到的计算值[M+H]+:743.2942,实测值:743.2939
实施例62化合物8Cc的合成
4-氨基-1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-酮
向化合物8Cb(613mg，0.825mmol)、乙腈(8.3mL)的混合物中，添加28％氨水(5.5mL)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。将反应液的乙腈浓缩。滤取不溶物，用水洗涤。用乙酸乙酯再次将粗体粉碎，由此，得到化合物8Cc(380mg，收率为71％)。
HRMS(FAB):C36H36N6O6得到的计算值[M+H]+:649.2775,实测值:649.2773
实施例63化合物8Cd的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺
向化合物8Cc(378mg，0.583mmol)、吡啶(6mL)的混合物中，添加无水苯甲酸(198mg，0.875mmol)，在室温下对混合物进行3天搅拌。将反应液浓缩，用柱色谱法(二醇：0.5％三乙基胺-氯仿/甲醇＝100/0～90/10，SiO2：0.5％三乙基胺-氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到化合物8Cd(247mg，收率为56％)。
HRMS(FAB):C43H40N6O7得到的计算值[M+H]+:753.3037,实测值:753.3040
实施例64化合物8Ce的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物22)
向化合物8Cd(135mg，0.179mmol)、二氯甲烷(2mL)、DIPEA(125μL，0.716mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(120μL，0.537mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行2天搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100，二醇：己烷/乙酸乙酯＝60/40～10/90，NH：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化残余物，得到作为本发明化合物22的化合物8Ce(61.9mg，收率为36％)。
HRMS(FAB):C52H57N8O8P得到的计算值[M+H]+:953.4115,实测值:953.4109
31P-NMR(CDCl3)δ:149.65，150.24
ALNA[4-CF3-2Pym]-T的合成
[化学式45]
实施例65化合物9Ta的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
在微波照射下，于120℃，对化合物1a(500mg，0.875mmol)、2-氯-4-三氟嘧啶(239mg，1.31mmol)、DIPEA(457μL，2.63mmol)、EtOH(4.4mL)的混合物进行30分钟搅拌。向反应液中补加2-氯-4-三氟嘧啶(239mg，1.31mmol)、DIPEA(457μL，2.63mmol)，在微波照射下，于120℃，对混合物进行1小时搅拌。将反应液浓缩，添加乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～95/5)纯化残余物，得到化合物9Ta(545mg，收率为87％)。
HRMS(FAB):C37H34F3N5O7得到的计算值[M+H]+:718.2489,实测值:718.2491
实施例66化合物9Tb的合成
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物23)
在冰冷却下，向化合物9Ta(527mg，0.734mmol)、二氯甲烷(7mL)、DIPEA(384μL，2.20mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(328μL，1.47mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝80/20～30/70，二醇：己烷/乙酸乙酯＝70/30～20/80)纯化残余物，得到作为本发明化合物23的化合物9Tb(530mg，收率为79％)。
HRMS(FAB):C46H51F3N7O8P得到的计算值[M+H]+:918.3567,实测值:918.3568
31P-NMR(CDCl3)δ:149.04,149.12,149.20,149.47
ALNA[4-CF3-2Pym]-G的合成
[化学式46]
实施例67化合物9Ca的合成
4-氨基-1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-酮
在微波照射下，于150℃，对化合物4Ca(500mg，0.876mmol)、2-氯-4-三氟嘧啶(317μL，2.63mmol)、DIPEA(610μL，3.50mmol)、EtOH(4.4mL)的混合物进行1小时搅拌。将反应液浓缩，添加乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到化合物9Ca(186mg，收率为30％)。
HRMS(FAB):C37H35F3N6O6得到的计算值[M+H]+:717.2648,实测值:717.2651
实施例68化合物9Cb的合成N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺
向化合物9Ca(395mg，0.551mmol)、DMF(5.5mL)的混合物中，添加无水苯甲酸(131mg，0.579mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～95/15)纯化残余物，得到化合物9Cb(335mg，收率为74％)。
HRMS(FAB):C44H39F3N6O7得到的计算值[M+H]+:821.2911,实测值:821.2932
实施例69化合物9Cc的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物24)
向化合物9Cb(316mg，0.385mmol)、二氯甲烷(4mL)、DIPEA(201μL，1.16mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(172μL，0.770mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50，二醇：己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)纯化残余物，得到作为本发明化合物24的化合物9Cc(227mg，收率为58％)。
HRMS(FAB):C53H56F3N8O8P得到的计算值[M+H]+:1021.3989,实测值:1021.3993
31P-NMR(CDCl3)δ:149.15,149.28,149.36,149.60
ALNA[5-Cl-2Pym]-G的合成
[化学式47]
实施例70化合物10Ta的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(5-氯嘧啶-2-基)-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
在微波照射下，于150℃，对化合物1a(500mg，0.875mmol)、2,5-二氯嘧啶(196mg，1.31mmol)、DIPEA(457μL，2.63mmol)、EtOH(4.4mL)的混合物进行1小时搅拌。用氯仿溶解反应液的不溶物，进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到化合物10Ta(263mg，收率为44％)。
HRMS(FAB):C36H34ClN5O7得到的计算值[M+H]+:684.2225,实测值:684.2226
实施例71化合物10Tb的合成
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(5-氯嘧啶-2-基)-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物25)
在冰冷却下，向化合物10Ta(240mg，0.351mmol)、二氯甲烷(3.5mL)、DIPEA(183μL，1.05mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(157μL，0.702mmol)，在氮气气氛下，在室温下，对混合物进行4天搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝70/30～20/80，二醇：己烷/乙酸乙酯＝70/30～20/80)纯化残余物，得到作为本发明化合物25的化合物10Tb(201mg，收率为65％)。
HRMS(FAB):C45H51ClN7O8P得到的计算值[M+H]+:884.3304,实测值:884.3303
31P-NMR(CDCl3)δ:149.12
ALNA[5-Cl-2Pym]-mC的合成
[化学式48]
实施例72化合物10mCa的合成
4-氨基-1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(5-氯嘧啶-2-基)-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-酮
针对化合物4Ca(500mg，0.876mmol)、2,5-二氯嘧啶(391mg，2.63mmol)、DIPEA(610μL，3.50mmol)、EtOH(4.4mL)的混合物(2批次)，在微波照射下，于150℃，对各批次各进行1小时搅拌。将反应液浓缩，添加水，用氯仿萃取。使合并的有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到化合物10mCa(381mg，收率为32％)。
HRMS(FAB):C36H35ClN6O6得到的计算值[M+H]+:683.2385,实测值:683.2389
实施例73化合物10mCb的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(5-氯嘧啶-2-基)-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺
向化合物10mCa(375mg，0.549mmol)、DMF(5.5mL)的混合物中，添加无水苯甲酸(130mg，0.576mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中补加无水苯甲酸(24.8mg，0.110mmol)，进而在室温下彻夜搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～95/5)纯化残余物，得到化合物10mCb(422mg，收率为98％)。
HRMS(MALDI):C43H39ClN6O7得到的计算值[M+Na]+:809.2461,实测值:809.2463
实施例74化合物10mCc的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(5-氯嘧啶-2-基)-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物26)
向化合物10mCb(409mg，0.520mmol)、二氯甲烷(5mL)、DIPEA(272μL，1.56mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(232μL，1.04mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50，二醇：己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)纯化残余物，得到作为本发明化合物26的化合物10mCc(264mg，收率为51％)。
HRMS(MALDI):C52H56ClN8O8P得到的计算值[M+Na]+:1009.3540,实测值:1009.3521
31P-NMR(CDCl3)δ:149.28
ALNA[6-NMe2-4Pym]-T的合成
[化学式49]
实施例75化合物11Ta的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(6-氯嘧啶-4-基)-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
在微波照射下，于120℃，对化合物1a(1.00g，1.75mmol)、4,6-2-二氯嘧啶(391mg，2.63mmol)、DIPEA(914μL，5.25mmol)、EtOH(18mL)的混合物进行1小时搅拌。将反应液浓缩，用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～95/5)纯化残余物，得到化合物11Ta(1.00g，收率为84％)。
HRMS(FAB):C36H34ClN5O7得到的计算值[M+H]+:684.2225,实测值:684.2214
实施例76化合物11Tb的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
向化合物11Ta(500mg，0.731mmol)、DIPEA(637μL，3.66mmol)、EtOH(5mL)的混合物中，添加二甲基胺盐酸盐(179mg，2.19mmol)，在微波照射下，于150℃，进行30分钟搅拌。滤取不溶物，由此，得到化合物11Tb(386mg，收率为76％)。
HRMS(FAB):C38H40N6O7得到的计算值[M+H]+:693.3037,实测值:693.3030
实施例77化合物11Tc的合成
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基胺)膦基]氧基丙腈(本发明化合物27)
在冰冷却下，向化合物11Tb(335mg，0.484mmol)、二氯甲烷(5mL)、DIPEA(253μL，1.45mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(216μL，0.968mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加DMF(2mL)，在氮气气氛下，在室温下彻夜搅拌。向反应液中补加DIPEA(253μL，1.45mmol)、2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(216μL，0.968mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行2天搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10，二醇：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化残余物，得到作为本发明化合物27的化合物11Tc(189mg，收率为44％)。
HRMS(FAB):C47H57N8O8P得到的计算值[M+H]+:893.4115,实测值:893.4115
31P-NMR(CDCl3)δ:148.83,148.99
ALNA[6-NMe2-4Pym]-mC的合成
[化学式50]
实施例78化合物11mCa的合成
4-氨基-1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(6-氯嘧啶-4-基)-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-酮
于100℃，对化合物4mCa1(2.00g，3.50mmol)、4,6-二氯嘧啶(626mg，4.20mmol)、DIPEA(1.83mL，10.5mmol)、EtOH(17.5mL)的混合物进行4小时搅拌。将反应液浓缩，添加水，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到化合物11mCa(1.34g，收率为56％)。
HRMS(FAB):C36H35ClN6O6得到的计算值[M+H]+:683.2385,实测值:683.2384
实施例79化合物11mCb的合成
4-氨基-1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-酮
在微波照射下，于150℃，对化合物11mCa(1.12g，1.64mmol)、二甲基胺(50％水溶液，863μL，8.20mmol)、EtOH(11mL)的混合物进行30分钟搅拌。将反应液浓缩，用柱色谱法(NH：氯仿/甲醇＝100/0～95/5)纯化残余物，得到化合物11mCb(1.09g，收率为96％)。
HRMS(MALDI):C38H41N7O6得到的计算值[M+Na]+:714.3011,实测值:714.3003
实施例80化合物11mCc的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺
向化合物11mCb(1.08g，1.56mmol)、DMF(8mL)的混合物中，添加无水苯甲酸(389mg，1.72mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～95/5)纯化残余物，得到化合物11mCc(1.02g，收率为82％)。
HRMS(MALDI):C45H45N7O7得到的计算值[M+H]+:796.3453,实测值:796.3466
实施例81化合物11mCd的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-[(6-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物28)
向化合物11mCc(972mg，1.22mmol)、二氯甲烷(12mL)、DIPEA(637μL，3.66mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(545μL，2.44mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100，NH：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化残余物，得到作为本发明化合物28的化合物11mCd(788mg，收率为65％)。
HRMS(MALDI):C54H62N9O8P得到的计算值[M+H]+:996.4532,实测值:996.4513
31P-NMR(CDCl3)δ:149.06,149.17
ALNA[2-NMe2-4Pym]-T的合成
[化学式51]
实施例82化合物12Ta的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(2-氯嘧啶-4-基)-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
于100℃，对化合物1a(2.00g，3.50mmol)、2,4-二氯嘧啶(782mg，5.25mmol)、DIPEA(1.83mL，10.5mmol)、EtOH(17.5mL)的混合物进行4.5小时搅拌。将反应液浓缩，添加水，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～95/5)纯化残余物，得到化合物12Ta(1.86g，收率为78％)。
HRMS(FAB):C36H34ClN5O7得到的计算值[M+H]+:684.2225,实测值:684.2223
实施例83化合物12Tb的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
向化合物12Ta(500mg，0.731mmol)、DIPEA(637μL，3.66mmol)、EtOH(5mL)的混合物中，添加二甲基胺盐酸盐(179mg，2.19mmol)，在微波照射下，于150℃，进行30分钟搅拌。将反应液浓缩，用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～95/5)纯化残余物。用二异丙基醚粉碎，作为粗体得到化合物12Tb(648mg)。
HRMS(FAB):C38H40N6O7得到的计算值[M+H]+:693.3037,实测值:693.3041
实施例84化合物12Tc的合成
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)氧基丙腈(本发明化合物29)
在冰冷却下，向化合物12Tb(638mg，0.731mmol，粗体)、二氯甲烷(7mL)、DIPEA(382μL，2.19mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(326μL，1.46mmol)，在氮气气氛下，在室温下，对混合物进行5天搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10，二醇：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化残余物，得到作为本发明化合物29的化合物12Tc(304mg，2个工序中的收率为47％)。
HRMS(FAB):C47H57N8O8P得到的计算值[M+H]+:893.4115,实测值:893.4128
31P-NMR(CDCl3)δ:148.91,149.33
ALNA[2-NMe2-4Pym]-mC的合成
[化学式52]
实施例85化合物12mCa的合成
4-氨基-1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(2-氯嘧啶-4-基)-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-酮
于100℃，对化合物4mCa(2.00g，3.50mmol)、2,4-二氯嘧啶(627mg，4.20mmol)、DIPEA(1.83mL，10.5mmol)、EtOH(17.5mL)的混合物进行3小时搅拌。将反应液浓缩，添加水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到化合物12mCa(1.28g，收率为54％)。
HRMS(MALDI):C36H35ClN6O6得到的计算值[M+Na]+:705.2199,实测值:705.2194
实施例86化合物12mCb的合成
4-氨基-1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-酮
在微波照射下，于150℃，对化合物12mCa(941mg，1.38mmol)、二甲基胺(50％水溶液，725μL，6.90mmol)、EtOH(14mL，0.1M)的混合物进行30分钟搅拌。将反应液浓缩，用柱色谱法(NH：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到化合物12mCb(784mg，收率为82％)。
HRMS(MALDI):C38H41N7O6得到的计算值[M+H]+:692.3191,实测值:692.3167
实施例87化合物12mCc的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺
向化合物12mCb(754mg，1.09mmol)、DMF(5.5mL)的混合物中，添加无水苯甲酸(271mg，1.20mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～95/5)纯化残余物，得到化合物12mCc(731mg，收率为84％)。
HRMS(MALDI):C45H45N7O7得到的计算值[M+H]+:796.3453,实测值:796.3440
实施例88化合物12mCd的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物30)
向化合物12mCc(709mg，0.891mmol)、二氯甲烷(9mL)、DIPEA(466μL，2.67mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(397μL，1.78mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100，NH：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化残余物，得到作为本发明化合物30的化合物12mCd(482mg，收率为54％)。
HRMS(MALDI):C54H62N9O8P得到的计算值[M+H]+:996.4532,实测值:996.4526
31P-NMR(CDCl3)δ:149.19,149.46,149.65
ALNA[Prz]-T的合成
[化学式53]
实施例89化合物13Ta的合成
[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-吡嗪-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
针对化合物1a(500mg，0.875mmol)、2-氟吡嗪(201μL，2.63mmol)、DIPEA(610μL，3.50mmol)、DMSO(8.8mL)的混合物，在氮气气氛下，于140℃进行1.5小时搅拌，于150℃进行4.5小时搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10、SiO2：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化残余物，得到化合物13Ta(227mg，收率为40％)。
HRMS(MALDI):C36H35N5O7得到的计算值[M+Na]+:672.2429,实测值:672.2409
实施例90化合物13Tb的合成
3-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-吡嗪-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物31)
向化合物13Ta(214mg，0.329mmol)、二氯甲烷(6.6mL)、DIPEA(172μL，0.987mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(147μL，0.658mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100，NH：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到作为本发明化合物31的化合物13Tb(204mg，收率为73％)。
HRMS(MALDI):C45H52N7O8P得到的计算值[M+Na]+:872.3507,实测值:872.3507
31P-NMR(CDCl3)δ:149.12,149.31
ALNA[Prz]-mC的合成
[化学式54]
实施例91化合物13mCb的合成
乙酸[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-吡嗪-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]酯
向化合物13Ta(746mg，1.15mmol)、DMAP(14.0mg，0.115mmol)、吡啶(5.8mL)的混合物中，添加乙酸酐(163μL，1.73mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。将吡啶用乙酸乙酯共沸除去，用二异丙基醚粉碎残余物，得到化合物13mCb(712mg，收率为90％)。
HRMS(MALDI):C38H37N5O8得到的计算值[M+Na]+:714.2534,实测值:714.2520
实施例92化合物13mCc的合成
乙酸[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2-氧代-(4-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-1-基]-5-吡嗪-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]酯
在冰冷却下，向化合物13mCb(692mg，1.00mmol)、1,2,4-三唑(622mg，9.00mmol)、DIPEA(1.74mL，10.0mmol)乙腈(10mL)的混合物中，添加磷酰氯(158μL，1.70mmol)，在氮气气氛下，在室温下，对混合物进行1小时搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩，由此，作为粗体得到化合物13mCc(753mg)。
HRMS(MALDI):C40H38N8O7得到的计算值[M+Na]+:765.2756,实测值:765.2750
实施例93化合物13mCd的合成
4-氨基-1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-吡嗪-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-酮
向化合物13mCc(744mg，1.00mmol，粗体)、乙腈(10mL)的混合物中，添加28％氨水(6.7mL)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩，由此，得到化合物13mCd(638mg，收率为98％，2工序)。
HRMS(MALDI):C36H36N6O6得到的计算值[M+Na]+:671.2589,实测值:671.2591
实施例94化合物13mCe的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-吡嗪-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺
向化合物13mCd(625mg，0.963mmol)、DMF(4.8mL)的混合物中，添加无水苯甲酸(327mg，1.44mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～95/5)纯化残余物，得到化合物13mCe(245mg，收率为34％)。
HRMS(MALDI):C43H40N6O7得到的计算值[M+Na]+:775.2851,实测值:775.2845
实施例95化合物13mCf的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-吡嗪-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物32)
向化合物13mCe(565mg，0.751mmol)、二氯甲烷(7.5mL)、DIPEA(392μL，2.25mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(335μL，1.50mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝70/30～20/80，NH：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化残余物，得到作为本发明化合物32的化合物13mCf(369mg，收率为52％)。
HRMS(MALDI):C50H44N6O8得到的计算值[M+Na]+:975.3929,实测值:975.3923
31P-NMR(CDCl3)δ:149.25,149.49
ALNA[Trz]-T的合成
[化学式55]
实施例96化合物14Ta的合成
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-硫代甲酰胺
向化合物1a(2.00g，3.50mmol)、THF(17.5mL)的混合物中，添加1,1-硫代羰基二咪唑(1.25g，7.00mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加28％氨水(17.5mL)，在室温下彻夜搅拌。将反应液浓缩，滤取不溶物。用水洗涤不溶物，由此，作为粗体得到化合物14Ta(2.35g)。
HRMS(MALDI):C33H34N4O7得到的计算值[M+Na]+:653.2040,实测值:653.2026
实施例97化合物14Tb的合成
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰亚胺硫代酸甲酯
向化合物14Ta(2.35g，3.50mmol，粗体)、THF(17.5mL)的混合物中，添加碘甲烷(654μL，10.5mmol)，在室温下，对混合物进行2天搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物后，在减压下进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～80/20)纯化残余物，得到化合物14Tb(1.88g，2个工序中的收率为83％)。
HRMS(MALDI):C34H36N4O7得到的计算值[M+H]+:645.2377,实测值:645.2374
实施例98化合物14Tc的合成
乙酸[(1R,3R,4R,7S)-5-[(Z)-N-乙酰基-C-甲基硫烷基-碳酰亚胺基(carboimidolyl)]-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]酯
向化合物14Tb(1.87g，2.90mmol)、DMAP(35.4mg，0.290mmol)、吡啶(14.5mL)的混合物中，添加乙酸酐(822μL，8.70mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用5％硫酸铜水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物后，在减压下浓缩，由此，得到化合物14Tc(2.11g，收率为100％)。
HRMS(MALDI):C38H40N4O9S得到的计算值[M+Na]+:751.2408,实测值:751.2398
实施例99化合物14Td的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
向化合物14Tc(1.66g，2.28mmol)、EtOH(23mL)的混合物中，添加甲基肼(1.20mL，22.8mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。将反应液浓缩，用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到化合物14Td(985mg，收率为65％)。
HRMS(MALDI):C36H38N6O7得到的计算值[M+Na]+:689.2694,实测值:689.2684
实施例100化合物14Te的合成
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物33)
向化合物14Td(576mg，0.864mmol)、二氯甲烷(8.6mL)、DIPEA(451μL，2.59mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(385μL，1.73mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行2天搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100，二醇：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化残余物，得到作为本发明化合物33的化合物14Te(517mg，收率为69％)。
HRMS(MALDI):C45H55N8O8P得到的计算值[M+Na]+:889.3773,实测值:889.3778
31P-NMR(CDCl3)δ:148.40,148.45
ALNA[Trz]-mC的合成
[化学式56]
实施例101化合物14Ca的合成
乙酸[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]酯
向化合物14Td(918mg，1.38mmol)、DMAP(16.9mg，0.138mmol)、吡啶(6.9mL)的混合物中，添加乙酸酐(196μL，2.07mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物后，在减压下浓缩，由此，得到化合物14Ca(955mg，收率为98％)。
HRMS(MALDI):C38H40N6O8得到的计算值[M+Na]+:731.2800,实测值:731.2791
实施例102化合物14Cb的合成
乙酸[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-氧代-4-(1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-1-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]酯在冰冷却下，向化合物14Ca(915mg，1.29mmol)、1,2,4-三唑(802mg，11.6mmol)、DIPEA(2.25mL，12.9mmol)、乙腈(12.9mL)的混合物中，添加磷酰氯(204μL，2.19mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物后，在减压下浓缩，由此，作为粗体得到化合物14Cb(1.08g)。
HRMS(MALDI):C40H41N9O7得到的计算值[M+Na]+:782.3021,实测值:782.3019
实施例103化合物14Cc的合成
4-氨基-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-酮
向化合物14Cb(1.07g，1.29mmol，粗体)、乙腈(12.9mL)的混合物中，添加28％氨水(8.6mL)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加水，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，进行浓缩，由此，得到化合物14Cc(748mg，2个工序中的收率为87％)。
HRMS(MALDI):C36H39N7O6得到的计算值[M+Na]+:688.2854,实测值:688.2857
实施例104化合物14Cd的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺
向化合物14Cc(733mg，1.10mmol)、吡啶(5.5mL)的混合物中，添加无水苯甲酸(374mg，1.65mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加2当量氢氧化钠水溶液(5.5mL)，在室温下对混合物进行1小时搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物后，在减压下进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到化合物14Cd(744mg，收率为88％)。
HRMS(MALDI):C43H43N7O7得到的计算值[M+Na]+:792.3116,实测值:792.3111
实施例105化合物14Ce的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物34)
在冰冷却下，向化合物14Cd(730mg，0.948mmol)、二氯甲烷(9.5mL)、DIPEA(0.495mL，2.84mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(0.423mL，1.90mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100，NH：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化残余物，得到作为本发明化合物34的化合物14Ce(672mg，收率为73％)。
HRMS(MALDI):C52H60N9O8P得到的计算值[M+Na]+:992.4195,实测值:992.4186
31P-NMR(CDCl3)δ:148.50,148.58
ALNA[Trz]-G的合成
[化学式57]
实施例106化合物14Ga的合成
(1R,3R,4R,7S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-硫代甲酰胺
向利用国际公开第2017/047816号中记载的方法合成的化合物1g(55.0g，58.9mmol)的THF(270mL)溶液中，投入1,1-硫代羰基二咪唑(21.0g，118mmol)，在室温下对混合物进行2小时搅拌。向反应液中添加28％氨水(270mL)，针对混合物，在室温下进行30分钟搅拌后，于50℃进行46小时搅拌。向反应液中添加氯仿(700mL)，搅拌片刻后，将有机层分液，用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶物后，减压蒸馏，去除溶剂，用硅胶柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)粗纯化得到的残余物。将得到的残余物溶解于乙酸乙酯(250mL)，添加甲苯(250mL)。减压蒸馏去除约300mL溶剂(固形物析出)，向得到的悬浮液中添加二异丙基醚(IPE)(50mL)，在室温下对混合物进行30分钟搅拌。滤取析出物，用IPE(50mL)洗涤滤取物后，进行减压干燥，由此，得到化合物14Ga(27.9g，收率为72％)。
MS(ESI)：m/z＝656[M+H]+
实施例107化合物14Gb的合成
(1R,3R,4R,7S)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰亚胺硫代酸甲酯
在冰冷却下，向化合物14Ga(27.9g，42.5mmol)的THF(400mL)溶液中，滴加碘甲烷(4.24mL，68.1mmol)，在室温下对混合物进行24小时搅拌。一边搅拌，一边将反应液添加至碳酸氢钠水溶液(由饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)及水(400mL)制备)及氯仿(1400mL)的混合液中。搅拌片刻后，将有机层分液，用无水硫酸钠干燥。进行硅藻土过滤，减压浓缩滤液后，与甲苯共沸，由此，得到化合物14Gb(26.9g，收率为82％)。
MS(ESI)：m/z＝670[M+H]+
实施例108化合物14Gc的合成
乙酸[(1R,3R,4R,7S)-5-(N-乙酰基-C-甲基硫烷基-甲酰亚胺基)-3-(2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]酯
向化合物14Gb(26.9g，34.7mmol)的吡啶(100mL)溶液中，添加乙酸酐(9.83mL，104mmol)及DMAP(424mg，3.47mmol)，在室温下对混合物进行4小时搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯(400mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，剧烈搅拌20分钟后，将有机层分液。针对有机层，用水(2×200mL)及饱和食盐水(200mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶物后，减压蒸馏，去除溶剂，将得到的残余物与甲苯共沸，由此，得到化合物14Gc(30.5g)。不进行纯化，直接供于下一工序。
MS(ESI)：m/z＝754[M+H]+
实施例109化合物14Gd的合成
N’-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基-甲脒
向化合物14Gc(30.5g，35.9mmol)的1,4-二氧杂环己烷(300mL)溶液中，添加甲基肼(18.9mL，359mmol)，针对混合物，在室温下进行2小时搅拌，进而，于50℃进行3小时搅拌。向反应液中添加水(100mL)，减压蒸馏。添加氯仿(250mL)，缓慢搅拌片刻，使其通过相分离器，将有机层分液。减压蒸馏，去除溶剂后，与甲苯共沸。用IPE(100mL)悬浮得到的残余物，放入超声波槽中20分钟后，滤取析出物，风干后减压干燥。
向得到的残余物的DMF(75mL，970mmol)溶液中，添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(50mL，375mmol)，在室温下对混合物进行2小时搅拌。减压蒸馏，去除反应溶剂，用硅胶柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10，SiO2：乙酸乙酯/甲醇＝90/10～72/28)纯化得到的浓缩残余物，进行粗纯化。用乙酸乙酯(200mL)悬浮粗产物，进行过滤后，减压干燥，由此，得到化合物14Gd(11.2g，收率为40％)。
MS(ESI)：m/z＝748[M+H]+
实施例110化合物14Ge的合成
N’-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基-甲脒(本发明化合物35)
在冰冷却下，向化合物14Gd(6.00g，7.60mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，添加DIPEA(5.30mL，30.6mmol)，接下来，滴加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(5.12mL，23.0mmol)，在室温下对混合物进行6小时搅拌。对反应液进行进行冰冷却，添加饱和碳酸氢钠水溶液(120mL)及氯仿(160mL)，剧烈搅拌15分钟后，将有机层分液，用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶物后，减压蒸馏，去除溶剂，用硅胶柱色谱法(SiO2：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～84/16)纯化得到的残余物，得到作为本发明化合物35的化合物14Ge(5.59g，收率为74％)。
MS(ESI)：m/z＝948[M+H]+
31P-NMR(CDCl3)δ:148.52,148.59
ALNA[Trz]-A的合成
[化学式58]
实施例111化合物14Aa的合成
苯并三唑-1-基(苯并三唑-2-基)甲烷亚胺
[化学式59]
在冰冷却下，向苯并三唑(7.70g，64.6mmol)的EtOH(135mL)溶液中，缓缓滴加溴化氰(3.41g，32.2mmol)的丙酮(15mL)溶液，接下来，缓缓滴加2当量氢氧化钠水溶液(16.2mL，32.4mmol)。在冰冷却下，进行30分钟搅拌后，滤取析出物，用冷乙醇(80mL)洗涤滤取物。风干后，减压干燥，由此，得到化合物14Aa(5.14g，收率为61％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 6.92-6.98(m,1H)7.46-7.55(m,2H)7.58-7.65(m,1H)7.77(ddd,J＝8.35,7.06,1.03Hz,1H)8.17-8.22(m,1H)8.22-8.27(m,1H)8.31-8.37(m,1H)9.67(s,1H)
MS(ESI)：未检出
实施例112化合物14Ae的合成
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-醇
向N-(9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(5.15g，21.5mmol)的甲苯(200mL)悬浮液中，一点一点地投入化合物1a(10.3g，17.9mmol)，接下来，添加BSA(38mL，120mmol)，于60℃剧烈搅拌混合物30分钟。在相同温度下添加TMSOTf(0.324mL，1.79mmol)，于60℃对混合物进行15分钟搅拌。用冰水冷却反应液，接下来，在剧烈搅拌下，向经冰冷却的IPE(100mL)、水(100mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)的混合液中添加反应液。剧烈搅拌20分钟后，进行硅藻土过滤，除去不溶物。将滤液的有机层分液，用饱和食盐水(200mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏去除溶剂，得到粗化合物14Gb的残余物。
向得到的残余物的THF(200mL)溶液中，添加化合物14Aa(4.72g，17.9mmol)，针对混合物，在室温下进行92小时搅拌，进而于50℃进行9小时搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯(400mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，进行20分钟搅拌后，将有机层分液。用水(300mL)及饱和食盐水(100mL)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去不溶物后，蒸馏去除溶剂，得到粗化合物14Gc的残余物。
向得到的残余物的吡啶(65mL)溶液中，添加乙酸酐(5.08mL，53.8mmol)及DMAP(219mg，1.79mmol)，在室温下对混合物进行3小时搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯(400mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，进行20分钟搅拌后，将有机层分液。用水(300mL)及饱和食盐水(100mL)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶物后，减压蒸馏，去除溶剂后，与甲苯共沸，得到粗化合物14Gd的残余物。
在用冷水冷却下，向得到的残余物的1,4-二氧杂环己烷(100mL)溶液中，滴加甲基肼(9.44mL，179mmol)，在室温下对混合物进行3小时搅拌。升温至50℃，进行10小时搅拌。向反应液中添加水(100mL)后，减压蒸馏去除，针对残余物，用氯仿(2×150mL)进行分液萃取。合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶物后，减压蒸馏，去除溶剂，用硅胶柱色谱法(NH二氧化硅：氯仿/甲醇＝100/0～99/1)纯化得到的残余物，得到化合物14Ae(4.91g，收率为41％)。
MS(ESI)：m/z＝675[M-H]-
实施例113化合物14Af的合成
N-[9-(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]嘌呤-6-基]苯甲酰胺
在冰冷却下，向化合物14Ae(4.80g，7.10mmol)、吡啶(10mL)的混合物中，添加苯甲酰氯(2.48mL，21.3mmol)，在冰冷却下对混合物进行3小时搅拌。向反应液中添加2当量氢氧化钠水溶液(25mL，50mmol)，在室温下对混合物进行2小时搅拌。针对反应液，用氯仿(50mL)萃取4次，使有机层通过相分离器后，用无水硫酸钠干燥。对溶液进行硅藻土过滤后，进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～93/7)纯化残余物，得到化合物14Af(4.60g，收率为83％)。
MS(ESI)：m/z＝781[M+H]+
实施例114化合物14Ag的合成
N-[9-(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]嘌呤-6-基]苯甲酰胺(本发明化合物36)
在冰冷却下，向化合物14Af(4.26g，5.46mmol)、二氯甲烷(50mL)的混合物中，添加DIPEA(3.78mL，21.8mmol)、2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(3.66mL，16.4mmol)，在室温下对混合物进行2小时搅拌。对反应液进行冰冷却，添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，用氯仿(100mL)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，过滤除去不溶物，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～94/6、NH二氧化硅：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～93/7)纯化残余物，得到作为本发明化合物36的化合物14Ag(3.88g，收率为67％)。
MS(ESI)：m/z＝980[M+H]+
31P-NMR(CDCl3)δ:148.84,149.04
ALNA[Oxz]-T的合成
[化学式60]
实施例115化合物15Ta的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
向化合物14Tc(2.10g，2.88mmol)、EtOH(14.4mL)的混合物中，添加羟基胺(50％水溶液，1.90mL，28.8mmol)，在室温下，对混合物进行2天搅拌。将反应液浓缩，用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到化合物15Ta(1.34g，收率为71％)。
HRMS(MALDI):C35H35N5O8得到的计算值[M+Na]+:676.2378,实测值:676.2363
实施例116化合物15Tb的合成
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物37)
向化合物15Ta(300mg，0.459mmol)、二氯甲烷(4.6mL)、DIPEA(240μL，1.38mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(205μL，0.918mmol)，在氮气气氛下，在室温下，对混合物进行5天搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝60/40～10/90，二醇：己烷/乙酸乙酯＝70/30～20/80，NH：氯仿/甲醇＝100/0～95/5)纯化残余物，得到作为本发明化合物37的化合物15Tb(214mg，收率为55％)。
HRMS(MALDI):C44H52N7O9P得到的计算值[M+Na]+:876.3456,实测值:876.3441
31P-NMR(CDCl3)δ:148.83,149.09
ALNA[Oxz]-mC的合成
[化学式61]
实施例117化合物15Ca的合成
乙酸[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]酯
向化合物15Ta(999mg，1.53mmol)、DMAP(18.7mg，0.153mmol)、吡啶(7.7mL)的混合物中，添加乙酸酐(217μL，2.30mmol)，在室温下，对混合物进行2天搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物后，在减压下浓缩，由此，得到化合物15Ca(1.10g，定量地进行)。
HRMS(MALDI):C37H37N5O9得到的计算值[M+Na]+:718.2483,实测值:718.2470
实施例118化合物15Cb的合成
乙酸[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-[5-甲基-2-氧代-4-(1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-1-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]酯
在冰冷却下，向化合物15Ca(1.05g，1.51mmol)、1,2,4-三唑(939mg，13.6mmol)、DIPEA(2.63mL，15.1mmol)、乙腈(15mL)的混合物中，添加磷酰氯(239μL，2.57mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物后，在减压下浓缩，由此，作为粗体得到化合物15Cb(1.32g)。
HRMS(MALDI):C39H38N8O8得到的计算值[M+Na]+:769.2705,实测值:769.2707
实施例119化合物15Cc的合成
4-氨基-1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-酮
向化合物15Cb(1.30g，1.51mmol，粗体)、乙腈(15.1mL)的混合物中，添加28％氨水(10.1mL)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加水，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，进行浓缩，由此，得到化合物15Cc(0.96g，2个工序中的收率为97％)。
HRMS(MALDI):C35H36N6O7得到的计算值[M+Na]+:675.2538,实测值:675.2539
实施例120化合物15Cd的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-羟基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺
向化合物15Cc(0.93g，1.42mmol)、吡啶(7.1mL)的混合物中，添加无水苯甲酸(482mg，2.13mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加2当量氢氧化钠水溶液(7.1mL)，在室温下进行1小时搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物后，在减压下进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到化合物15Cd(958mg，收率为89％)。
HRMS(MALDI):C42H40N6O8得到的计算值[M+Na]+:779.2800,实测值:779.2794
实施例121化合物15Ce的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物38)
在冰冷却下，向化合物15Cd(949mg，1.25mmol)、二氯甲烷(12.5mL)、DIPEA(0.653mL，3.75mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(0.559mL，2.50mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝80/20～30/70，NH：己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化残余物，得到作为本发明化合物38的化合物15Ce(834mg，收率为70％)。
HRMS(MALDI):C51H57N8O9P得到的计算值[M+Na]+:979.3878,实测值:979.3876
31P-NMR(CDCl3)δ:148.98,149.27
ALNA[Tdz]-T的合成
[化学式62]
实施例122化合物16Ta的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
于120℃对化合物1a(3.00g，5.25mmol)、5-氯-3-甲基-1,2,4-噻二唑(848mg，6.30mmol)、DIPEA(2.72mL，15.7mmol)、DMSO(26mL)的混合物进行2小时搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物后，在减压下进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～95/5)纯化残余物，得到化合物16TaAB37420-001(3.30g，收率为94％)。
MS(ESI)：m/z＝670[M+H]+
实施例123化合物16Tb的合成
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈(本发明化合物39)
向化合物16Ta(2.26g，3.37mmol)、二氯甲烷(17mL)、DIPEA(1.75mL，10.1mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(1.51mL，6.77mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝70/30～20/80，二醇：己烷/乙酸乙酯＝70/30～20/80)纯化残余物，得到作为本发明化合物39的化合物16Tb(2.45g，收率为84％)。
MS(ESI)：m/z＝870[M+H]+
31P-NMR(CDCl3)δ:149.23，149.51
ALNA[Tdz]-mC的合成
[化学式63]
实施例124化合物16mCa的合成
乙酸[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]酯
向化合物16Ta(5.92g，8.84mmol)、DMAP(120mg，0.982mmol)、吡啶(18mL)的混合物中，添加乙酸酐(1.25mL，13.2mmol)，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。将反应液浓缩，向残余物中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物后，在减压下浓缩，由此，得到化合物16mCa(5.69g，收率为90％)。
MS(ESI)：m/z＝712[M+H]+
实施例125化合物16mCb的合成
乙酸[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-[5-甲基-2-氧代-4-(1,2,4-噻二唑-1-基)嘧啶-1-基]-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]酯在冰冷却下，向化合物16mCa(5.52g，7.75mmol)、1,2,4-三唑(4.82g，69.8mmol)、DIPEA(13.4mL，77.5mmol)、乙腈(39mL)的混合物中，添加磷酰氯(1.23mL，13.2mmol)，在氮气气氛下，在室温下，对混合物进行2小时搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物后，在减压下浓缩，由此，以粗产物形式得到化合物16mCb(6.18g，包含杂质)。
实施例126化合物16mCc的合成
4-氨基-1-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-酮
向化合物16mCb(6.18g，7.75mmol，包含杂质)、乙腈(39mL)的混合物中，添加28％氨水(39mL)，在室温下对混合物进行4天搅拌。向反应液中添加水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物后，在减压下进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到化合物16mCc(4.50g，2个工序中的收率为87％)。
MS(ESI)：m/z＝667[M-H]-
实施例127化合物16mCd的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺
在室温下，对化合物16mCc(4.37g，6.53mmol)、无水苯甲酸(2.22g，9.81mmol)、吡啶(13mL)的混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加2当量氢氧化钠水溶液(13mL，26mmol)，在室温下对混合物进行1.5小时搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去不溶物后，在减压下进行浓缩。用柱色谱法(SiO2：氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化残余物，得到化合物16mCdAB37471-001(4.76g，收率为94％)。
MS(ESI)：m/z＝773[M+H]+
实施例128化合物16mCe的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺(本发明化合物40)
向化合物16mCd(4.62g，5.98mmol)、二氯甲烷(12mL)、DIPEA(3.10mL，17.9mmol)的混合物中，添加2-氰基乙基N,N-二异丙基氯磷酰胺(2.67mL，12.0mmol)，在氮气气氛下，在室温下对混合物进行彻夜搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器，将溶剂蒸馏去除。用柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯＝80/20～30/70，NH：己烷/乙酸乙酯＝70/30～20/80)纯化残余物，得到作为本发明化合物40的化合物16mCe(3.57g，收率为61％)。
MS(ESI)：m/z＝974[M+H]+
31P-NMR(CDCl3)δ:149.45，149.78
ALNA[Ms]-mC也可通过如下所述地对ALNA[Ms]-T核苷的核酸碱基部分进行转化来合成。
化合物2Cf的合成
[化学式64]
实施例129化合物2Cd的合成
3-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-7-三甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-6-(1,2,4-三唑-1-基)-1,6-二氢嘧啶-2-酮
将2Tb(14.1g，0.019mol)溶解于乙腈(310mL)中，添加三乙基胺(97.29mL，0.961mol)，于0℃进行15分钟搅拌。向反应溶液中添加1,2,4-三唑(30.36g，0.439mol)，于0℃进行15分钟搅拌后，添加磷酰氯(4.44mL，0.028mol)，于0℃进行15分钟搅拌，升温至室温，进行2小时搅拌。在减压下浓缩反应液后，添加乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，进行分液。用洗涤碳酸钠(100mL)2次有机层后，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，由此，得到粗产物2Cd(11.8g)。
实施例130化合物2Ce的合成
6-氨基-3-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-酮
将粗产物2Cd(11.8g)溶解于1,4-二氧杂环己烷(118mL)中，添加25％氨水(118mL)，在室温下彻夜搅拌。在减压下浓缩反应溶液，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，95/5～94/6)纯化得到的残余物。在二氯甲烷/己烷(10/90)的混合液中对其进行搅拌，滤取析出物，由此，得到化合物2Ce(8.3g，2个工序中的收率为64％)。
MS(ESI):m/z＝649.3(M+H)+
实施例131化合物2Cf的合成
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]二氢嘧啶-2-酮
向化合物2Ce(8.3g，0.012mol)的DMF(63mL)溶液中，添加苯甲酸酐(2.57g，0.011mol)，在室温下进行24小时搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯(200mL)，进行稀释，用水(100mL)洗涤2次。依次用碳酸钠水(100mL)、及饱和食盐水(100mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥。在减压下将其浓缩，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，99.5/0.5～99/1)纯化得到的残余物。在二氯甲烷/己烷(10/90)的混合液中对其进行搅拌，滤取析出物，由此，得到化合物2Cf(4.0g，收率为47％)。
MS(ESI):m/z＝753.1(M+H)+
另外，ALNA[Ms]-mC核苷也可按照下述方式合成。
化合物2Cj的合成
[化学式65]
实施例132化合物2Cg的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-7-苄氧基-1-(苄氧基甲基)-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二酮
向利用国际公开第2017/047816号中记载的方法合成的1-[(1R,3R,4R,7S)-7-苄氧基-1-(苄氧基甲基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基嘧啶-2,4-二酮(1h)(20.00g，21.61mmol)的二氯甲烷(200mL)混合溶液中，添加三乙基胺(15.5mL，111mmol)，在冰浴下，添加甲磺酰氯(4.15mL，53.4mmol)，在冰浴下对混合物进行4.5小时搅拌。向反应液中添加5％碳酸氢钠水溶液(60mL)，进行搅拌，进行分液。用二氯甲烷(40mL)萃取水层，将二氯甲烷的有机层合并，进行混合。用15％食盐水(60mL)洗涤有机层后，将溶剂蒸馏去除。向浓缩残余物中添加甲醇(90mL)，使其悬浮。滤取生成的析出物，进行真空干燥，由此，得到化合物2Cg(21.94g，收率为94％)。
MS(ESI):m/z＝528(M+H)+
实施例133化合物2Ch的合成
1-[(1R,3R,4R,7S)-7-苄氧基-1-(苄氧基甲基)-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-4-(1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-2-酮
与实施例129同样地操作，由2Cg(3.0g，5.6mmol)，以粗产物形式得到化合物2Ch(3.4g)。
实施例134化合物2Ci的合成
4-氨基-1-[(1R,3R,4R,7S)-7-苄氧基-1-(苄氧基甲基)-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-酮
与实施例130同样地操作，由化合物2Ch(3.4g，5.8mmol)，得到化合物2Ci(2.6g，87％收率)。
MS(ESI):m/z＝527.2(M+H)+
实施例135化合物2Cj的合成
4-氨基-1-[(1R,3R,4R,7S)-7-羟基-1-(羟基甲基)-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-酮
将化合物2Ci(2.6g，4.9mmol)溶解于乙酸(28.6mL)中，添加20％氢氧化钯/碳(0.35g)，在氢气气氛下，在室温下进行16小时搅拌。过滤除去不溶物后，在减压下进行浓缩。向残余物中添加1-丁醇和IPE，进行搅拌，滤取析出物。用甲醇将得到的固体重结晶，由此，得到化合物2Cj(1.0g，58％收率)。
MS(ESI):m/z＝346.9(M+H)+
对于ALNA[Ms]-G而言，可按照以下方式，合成鸟嘌呤部位被二甲基氨基亚甲基保护的单体。需要说明的是，在将具有该保护方式的单体用于低聚物合成的情况下，能控制使用鸟嘌呤的6位进行了DPC保护的2Gd合成低聚物时可能产生的副产物的生成。
[化学式66]
实施例136化合物2Ge的合成
2-氨基-9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-1H-嘌呤-6-酮
在室温下，向化合物2Gc(1000mg，1.1mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中添加28％氨水(5ml)，在室温下彻夜搅拌。进而，添加28％氨水(15ml)，于70℃进行8小时搅拌。在室温下添加水、二氯甲烷，进行搅拌后，回收有机层，用硫酸钠干燥。过滤残余物，将溶剂蒸馏去除后，进行硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇，97/3～92/8)，由此，得到化合物2Ge(620mg，收率为86％)。
MS(ESI):m/z＝675(M+H)+
实施例137化合物2Gf的合成
N’-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基甲脒
将化合物2Ge(150mg,0.22mmol)溶解于四氢呋喃(2.22mL)中，在室温下，添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(132mg，1.11mmol)，进行小时搅拌。在室温下添加，用乙酸乙酯(2mL)萃取1次。用食盐水洗涤得到的有机层，用硫酸钠干燥。过滤残余物，将溶剂蒸馏去除后，进行硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝99/1、氯仿/甲醇＝93/7)，由此，得到化合物2Gf(145mg，收率为89％)。
MS(ESI):m/z＝728(M-H)-
实施例138化合物2Gg的合成
N’-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基甲脒
将化合物2Gf(900mg，1.2mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，在室温下，添加N,N-二异丙基乙基胺(747mg，5.8mmol)、2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯亚磷酰胺(1061mg,4.5mmol)，彻夜搅拌。在室温下，添加饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，将有机层分离。用硫酸钠干燥得到的有机层，过滤残余物。将溶剂蒸馏去除后，进行氨基硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇，100/0～97/3)、二醇硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇，100/0～97/3)，由此，得到化合物2Gg(690mg，收率为60％)。
MS(ESI):m/z＝930(M+H)+
对于ALNA[Ms]-G而言，可按照以下方式，合成鸟嘌呤部位仅通过异丁酰基保护的单体。需要说明的是，将具有该保护方式的单体用于低聚物合成的情况下，能控制使用鸟嘌呤的6位进行了DPC保护的2Gd进行低聚物合成时可生成的副产物的生成。
[化学式67]
实施例139化合物2Gh的合成
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺
将化合物2Ge(100mg，0.15mmol)溶解于吡啶(1.4mL)中，在室温下，添加N,N-二甲基-4-氨基吡啶(29mg，0.24mmol)、丙酸2-甲基丙酰基2-甲酯(100μL，0.6mmol)，在100℃下进行4小时搅拌。进而，添加丙酸2-甲基丙酰基2-甲酯(100μL，0.6mmol)，在100℃下进行2小时搅拌。在室温下添加饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸钠，分离有机层。用硫酸钠干燥得到的有机层。过滤残余物，将溶剂蒸馏去除后，进行硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，50/50～20/80)。进而，将化合物溶解于四氢呋喃(1mL)中，添加0.1N氢氧化钠水溶液(1mL)，于0℃进行40分钟搅拌。向反应液中添加水，添加乙酸乙酯，分离有机层后，用饱和氯化铵水溶液洗涤，再次分离有机层。用硫酸钠干燥后，过滤残余物，蒸馏去除溶剂，由此，得到化合物2Gh(56mg，收率为50％)。
MS(ESI):m/z＝745(M+H)+
实施例140化合物2Gi的合成
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺
向二氯甲烷(3.6mL)中添加分子筛3A，进行1小时搅拌后，在室温下，添加化合物2Gh(500mg，0.67mmol)、1-甲基咪唑(10.9mg，0.1mol)、四唑(84mg，1.2mmol)、3-双(二异丙基氨基)磷烷基氧基丙腈(949mg，3.1mmol)，进行6小时搅拌。在室温下添加饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取二次。用硫酸钠干燥得到的有机层，过滤残余物。将溶剂蒸馏去除后，进行硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，50/50～25/75)，由此，得到化合物2Gi(500mg，收率为79％)。
MS(ESI):m/z＝946(M+H)+
另外，鸟嘌呤部位仅通过异丁酰基保护的ALNA[Ms]-G单体也可按照以下方式，利用转糖基化从化合物1a直接合成。
[化学式68]
实施例141化合物2Gj的合成
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-三甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺
向化合物1a(5.0g，8.75mmol)、2-甲基-N-(6-氧代-1,9-二氢嘌呤-2-基)丙酰胺(3.87g，17.5mmol)的1,2-二氯乙烷(30mL)混合液中，添加BSA(21.4mL，87.5mmol)，于60℃进行30分钟搅拌。接下来，添加TMSOTf(0.254mL，1.31mmol)，进行1.5小时搅拌。放置冷却后，向反应液中添加氯仿(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，进行搅拌。将不溶物抽滤后，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，进行浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100/0～90/10)纯化得到的残余物，由此，得到化合物2Gj(3.83g，收率为59％)。
MS(ESI):m/z＝739.5(M+H)+
实施例142化合物2Gk的合成
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-甲基磺酰基-7-三甲基甲硅烷氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺
在冰冷却下，向化合物2Gj(1.0g，1.35mmol)、吡啶(0.327mL，4.06mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中，添加甲磺酸酐(284mg，1.63mmol)，在冰冷却下，进行45分钟搅拌。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使有机层通过相分离器后，进行浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100/0～90/10)纯化得到的残余物，由此，得到化合物2Gk(657mg，收率为59％)。
MS(ESI):m/z＝817.4(M+H)+
实施例143化合物2Gh的合成
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺
向化合物2Gk(3.16g，3.87mmol)的THF(8mL)溶液中，添加TBAF(1mol/L THF溶液，4.6mL，4.6mmol)，在室温下进行1小时搅拌。将反应液浓缩，添加乙酸乙酯，水、用饱和食盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，进行浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100/0～90/10)纯化得到的残余物，由此，得到化合物2Gh(2.57g，收率为89％)。
MS(ESI):m/z＝745.5(M+H)+
另外，化合物2Gh也可按照以下方式由化合物2Gb合成。
[化学式69]
实施例144化合物2Gh的合成
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺
将化合物2Gb(1010mg，1.0mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，在室温下，添加四丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液，3mL，3.0mmol)，于70℃进行24小时搅拌。进而，在室温下，添加四丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液，9mL，9.0mmol)，于80℃进行8小时搅拌。将溶剂蒸馏去除后，进行硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇，98/2～93/7)。进而，进行硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇，100/0～94/6)，由此，得到化合物2Gh(570mg，收率为77％)。
MS(ESI):m/z＝745(M+H)+
实施例145寡核苷酸类似物的合成及纯化(体外(in vitro))
使用上述的实施例中得到的各种酰胺化物(amidite)(本发明化合物1～44)，针对下表1～4中记载的寡核苷酸类似物化合物，利用DNA/RNA寡核苷酸自动合成机ns-8II(GeneDesign,Inc.制)，以0.2或1.0μmol的规模，使用CPG或聚苯乙烯载体进行合成。将酰胺化物全部制备成0.1M的乙腈溶液，对于非野生型核苷中的偶联时间而言，用10分钟进行，除此之外的工序在ns-8II的标准条件下进行。活化剂使用Activator42(Sigma-Aldrich)，硫化使用Sulfurizing ReagentII(Gren Research Corporation)。对于合成的寡核苷酸，添加28％氨水溶液，于60-65℃进行8小时反应，由此，进行从载体的切出和碱基部的脱保护。浓缩蒸馏去除氨后，进行反相HPLC纯化。
实施例146寡核苷酸类似物的合成及纯化(体内(in vivo))
使用上述的实施例中得到的各种酰胺化物(本发明化合物1～44)，利用DNA/RNA寡核苷酸自动合成机AKTA oligopilot plus 10(GE Healthcare Japan株式会社制)，以20μmol的规模，使用聚苯乙烯载体，合成下表5中记载的寡核苷酸类似物化合物。将DNA酰胺化物制备成0.1M的乙腈溶液，将非野生型酰胺化物制备成0.05M的乙腈溶液，对于非野生型核苷的偶联循环时间而言，用20分钟进行，向通用载体导入第1碱基时，分别连续实施2次偶联、硫化、加帽(capping)工序。除此之外的工序在AKTA oligopilot plus10的标准条件下进行。活化剂使用Activator42(Sigma-Aldrich)，硫化使用Sulfurizing ReagentII(GrenResearch Corporation)。对于合成的寡核苷酸，添加28％氨水溶液，于60-65℃进行8小时反应，由此，进行从载体的切出和碱基部的脱保护。浓缩蒸馏去除氨后，用阴离子交换柱进行纯化。利用脱盐柱将阴离子交换后包含的剩余盐除去。
对于合成的寡核苷酸类似物的纯化及纯度确认而言，利用反相HPLC，在以下的条件下进行。
反相HPLC
流动相：
A液：20mM乙酸己基胺水溶液
B液：乙腈
梯度：A:B＝90:10→50:50(40min)或A:B＝90:10→40:60(45min)
使用柱：
分析Waters XBridge@Oligonucleotide BEH C18 Column，
2.5μm，4.6mm*50mm
分离Waters XBridge@Oligonucleotide BEH C18 OBDTM Prep Column，
2.5μm，10mm*50mm
流速：
分析1ml/min
分离4ml/min
柱温：60℃
检测：UV(260nm)
阴离子交换纯化
流动相：
A液：20mM Tris-HCl(pH8.0)水溶液
B液：20mM Tris-HCl(pH8.0)，1M NaBr水溶液
使用柱：
GE HiTrap CaptQ ImpRes(Anion exchange)5ml
流速：5ml/min
柱温：室温
检测：UV(260nm)
脱盐柱
流动相：
A液：H2O
B液：H2O
使用柱：
GE HiPrep 26/10Desalting
流速：10ml/min
柱温：室温
对于合成的寡核苷酸类似物的分子量而言，使用Waters ZQ，在以下的条件下进行。
流动相：
A液：400mM六氟异丙醇，15mM三乙基胺水溶液
B液：甲醇
梯度：A:B＝80:20→70:30(2.5min)或A:B＝90:10→40:60(45min)
使用柱:
分析Waters ACQUITY UPLC@Oligonucleotide BEH C18Column，
m 1.7μm，2.1mm*100mm
流速：0.2ml/min
柱温：60℃
检测：UV(260nm)
表1各Tm序列的质谱测定结果
gcgttT(X)tttgct(序列号1)
(此处，小写字母表示DNA的各核酸碱基，T(X)表示具有胸腺嘧啶的各人工核酸种类，所有磷酸键为磷酸二酯)
[表1]
表2各SRB1(2-10-2)序列的质谱测定结果
T(X)C(X)agtcatgactT(X)C(X)(序列号2)
(此处，小写字母表示DNA的各核酸碱基，T(X)及C(X)分别表示具有胸腺嘧啶的各人工核酸种类、及具有5-甲基胞嘧啶的各人工核酸种类，所有磷酸键为硫代磷酸酯)
[表2]
表3各SRB1(3-10-3)序列的质谱测定结果
T(X)T(X)C(X)agtcatgactT(X)C(X)C(X)(序列号3)
(此处，小写字母表示DNA的各核酸碱基，T(X)及C(X)分别表示具有胸腺嘧啶的各人工核酸种类、及具有5-甲基胞嘧啶的人工核酸种类，所有磷酸键为硫代磷酸酯)
[表3]
表4各antimiR-21序列的质谱测定结果
A(m)C(X)atC(X)agtC(X)tgaT(X)aagC(X)tA(m)(序列号4)
(此处，A(m)表示2’-MOE腺嘌呤核苷，小写字母表示DNA的各核酸碱基，T(X)及C(X)分别表示具有胸腺嘧啶的各人工核酸种类、及具有5-甲基胞嘧啶的人工核酸种类，所有磷酸键为硫代磷酸酯)
[表4]
表5各Malat1序列的质谱测定结果
G(X)T(X)T(X)cactgaatG(X)C(X)G(X)(序列号5)
(此处，小写字母表示DNA的各核酸碱基，T(X)、C(X)及G(X)分别表示具有胸腺嘧啶的各人工核酸种类、具有5-甲基胞嘧啶的人工核酸种类、及具有鸟嘌呤的人工核酸种类，所有磷酸键为硫代磷酸酯)
[表5]
实施例147向靶链的结合能力和错配选择性评价
对包含各种人工核酸种类的反义链(此处，序列表示gcgttT(X)tttgct(前述序列号1)，小写字母表示DNA的各核酸碱基，T(X)表示具有胸腺嘧啶的各人工核酸种类)、和有义链、即具有与反义链互补的序列的DNA链(此处，序列表示agcaaaaaacgc(序列号6)，小写字母表示DNA的各核酸碱基)、具有互补的序列的RNA链(此处，序列表示AGCAAAAAACGC(序列号7)，大写字母表示RNA的各核酸碱基)、及具有包含1个碱基错配的3种互补的序列的RNA链(此处，序列表示AGCAAANAACGC(序列号8)，大写字母表示RNA的各核酸碱基，N分别表示尿嘧啶(U)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C))分别进行退火处理，使其形成双链，然后，测定双链的50％乖离的温度即Tm值，由此，考察寡核苷酸的双链形成能力。具体而言，将包含氯化钠水溶液100mmol/L、磷酸钠缓冲液(pH 7.4)10mmol/L、反义链4μmol/L、有义链4μmol/L的样品溶液(150μL)升温至95℃后，经4小时冷却至室温。为了防止结露，在分光光度计(JASCO，V-730，PAC-743R)吸收池室内流通氮气流，将样品溶液缓缓冷却至10℃，进一步于10℃保持1分钟后，开始测定。以每分钟0.5℃的速度升温至80℃，每0.5℃测定260nm处的吸光度。需要说明的是，为了防止因温度上升而导致的浓度变化，关于吸收池，使用带盖的吸收池。将结果示于表6。
表6各Tm值测定结果[表6]
由表6可知，包含各种人工核酸的反义链与包含野生型DNA、已知的ALNA即ALNA[Me]的反义链相比，具有同等程度以上的有义链结合能力、及错配选择能力。
实施例147体外(In vitro)SR-B1敲低活性试验
每孔接种2.5×103个Hepa 1c1c7细胞，进行24小时培养后，以100、20、4nmol/L的终浓度添加具有与SRB1互补的序列的各种经修饰化的反义寡聚核酸，48小时后进行定量PCR。每3孔实施相同条件。对于反义活性而言，基于阴性对照中的SRB1相对于GAPDH的量比，以百分率来表示添加了反义化合物时的SRB1表达的抑制率。将其结果示于表7。
表7体外(In vitro)SRB1敲低活性[表7]
示出包含3-10-3、2-10-2这2种序列模式(sequence pattern)中的各人工核酸的反义寡核苷酸的剥裸(Gymnosis)100nM时的靶基因(SRB1)敲低活性。
2种序列模式分别如下所述。
3-10-3:T(X)T(X)C(X)agtcatgactT(X)C(X)C(X)(与前述表3的序列号3相同)
2-10-2:T(X)C(X)agtcatgactT(X)C(X)(与前述表2的序列号2相同)
需要说明的是，小写字母表示DNA的各核酸碱基，T(X)及C(X)分别表示具有胸腺嘧啶的各人工核酸种类、及具有5-甲基胞嘧啶的人工核酸种类，所有磷酸键为硫代磷酸酯。
由表7可知，ALNA[Ms]、ALNA[ipU]、ALNA[2Pym]、ALNA[Prz],ALNA[Trz]、ALNA[Oxz]与作为已知的ALNA的ALNA[Me]相比，具有强力的体外(In vitro)的靶基因敲低活性。
实施例148体外(In vitro)miRNA-21抑制活性试验
将3.0×106个细胞/ml的HEK293细胞接种于10cm盘(dish)，将细胞在CO2培养箱中培养一夜。第二天，使用FuGENE HD Transfection Reagent，将已将miR-21的互补序列克隆于psiCHECK-2载体(Promega)的多克隆位点的报告基因质粒(reporter plasmid)10μg向细胞转染，在CO2培养箱中进行24小时左右培养。回收该细胞，向96孔板再接种2.0×104个细胞/孔的细胞，并且，添加导入了各人工核酸的miR-21抑制剂。将细胞在CO2培养箱中培养96小时后，使用Dual-Glo荧光素酶分析系统(Dual-Glo Luciferase Assay System)，用酶标仪(plate reader)检测细胞内的萤火虫荧光素酶(firefly luciferase)和海肾荧光素酶(Renilla luciferase)发光值。为了由基于海肾荧光素酶活性的发光值来修正转染效率、细胞数的影响，算出其与基于萤火虫荧光素酶活性的发光值之比。进而，由算出的比值，将导入了psiCHECK-2载体的细胞中的比值作为抑制率100％，将导入了克隆了miR-21互补序列的psiCHECK-2载体的细胞的比值作为抑制率0％，算出各抑制率，求出抑制活性。将其结果示于表8。
表8体外(In vitro)miRNA-21抑制活性
[表8]
使用的反义寡核苷酸的序列如下所述。
A(m)C(X)atC(X)agtC(X)tgaT(X)aagC(X)tA(m)(与前述表4的序列号4相同)
需要说明的是，此处，A(m)表示2’-MOE腺嘌呤核苷，小写字母表示DNA的各核酸碱基，T(X)及C(X)分别表示具有胸腺嘧啶的各人工核酸种类、及具有5-甲基胞嘧啶的人工核酸种类，所有磷酸键为硫代磷酸酯。
由表8可知，ALNA[mU]、ALNA[ipU]、ALNA[dmU]、ALNA[Trz]、ALNA[Oxz]与作为已知的ALNA的ALNA[Me]相比，具有强力的体外(In vitro)的微RNA抑制活性。
实施例149体内(In vivo)MALAT1敲低活性试验
用PBS将以MALAT1为靶的反义寡核苷酸(10mg/kg、及50mg/kg)制备成10mg/mL，用PBS稀释至成为5mL/kg，向6周龄的C57BL/6J小鼠(雄性，日本Charles River)的尾静脉内施予。72小时后，在异氟烷(日本药局方，辉瑞公司)麻醉下，从小鼠的腹部大静脉采集血液，放血处死。血液凝固后，进行离心分离，制备血清，在测定之前，进行冷冻保存(设定为-80℃)。放血处死后，采集肝、肾、脂肪、骨骼肌(股四头肌、腓肠肌)、肺、心脏、胃、空肠、精巢、皮肤、脾脏、脑，用液氮冷冻。向冷冻组织中添加Maxwell RSC simplyRNA Tissue Kit的均化缓冲液(homogenation buffer)，使用多珠粉碎机(multi-bead shocker)破碎，按照试剂盒记载的说明书(protocol)纯化RNA。RT反应以后，用双样本(duplicate)进行，每1反应中的RNA量用50～500ng实施。对于敲低活性而言，基于背景介质(vehicle)组中的Malat1相对于GAPDH的量比，以百分率来表示Malat1表达的抑制率。对于标准误差而言，由双样本(duplicate)的平均值求出各个个体的值，基于该值算出。将其结果示于表9及10。
表9施予50mg/kg时的各器官中的Malat1敲低率(％)
[表9]
表10施予10mg/kg时的各器官中的Malat1敲低率(％)
[表10]
使用的反义寡核苷酸的序列如下所述。
G(X)T(X)T(X)cactgaatG(X)(与前述表5的序列号5相同)
需要说明的是，此处，小写字母表示DNA的各核酸碱基，T(X)、C(X)及G(X)分别表示具有胸腺嘧啶的各人工核酸种类、具有5-甲基胞嘧啶的人工核酸种类、及具有鸟嘌呤核苷的人工核酸种类，所有磷酸键为硫代磷酸酯。
由表9、10可知，ALNA[Ms]与作为已知的ALNA的ALNA[Me]相比，在多种器官(肝脏、肾脏、骨骼肌、肺、心脏、胃、空肠、精巢、脂肪)中，具有强力的靶基因敲低活性。另外，ALNA[2Pym]与作为已知的ALNA的ALNA[Me]相比，在特定的器官(心脏、空肠、精巢、脂肪)中具有强力的靶基因敲低活性。另外，ALNA[ipU]与ALNA[Me]相比，肝脏中的靶基因敲低作用为同等程度，同时，对于肺、脾脏而言，ALNA[ipU]具有远超ALNA[Me]的强力的靶基因敲低作用。由于在脾脏中有各种免疫细胞聚集，因此，对于包含ALNA[ipU]的反义寡核苷酸而言，可期待针对被认为对于通常的核酸药物而言移行性低的免疫细胞的作用。另外，对于ALNA[ipU]而言，不仅能减小肝脏中的毒性，而且可期待对肺、免疫系统的强力的药效。
实施例150脑室内施予下的中枢各组织、及肝、肾中的MALAT1敲低活性试验
在异氟烷(辉瑞公司)麻醉下，将7周龄的C57BL/6J(雄性，日本Charles River)固定于脑定位固定装置，在将其放平在保温垫上的状态下切开头皮，露出头盖骨。确认前囟的位置后，用齿科用电钻在左侧脑室上部(从前囟向左1.0mm，向后方0.4mm)周边1～2mm的头盖骨上开孔。向左侧脑室(从前囟向左1.0mm、向后方0.4mm、深2.3mm的位置)插入27G的针，使用与针连接的微量输液泵(micro-infusion pump)，以2μL/min的流速单次施予用生理盐水调节成5μg/10μL的以MALAT1为靶的反义寡核苷酸(5μg/10μL/只)5分钟。然后，用医疗用粘固剂BellFast(睦化学工业)堵住头盖骨的孔，将切开部缝合，为了防止感染，涂布庆大霉素硫酸盐软膏0.1％(高田制药)。施予72小时后，在异氟烷麻醉下，从小鼠的腹部大静脉采集血液，放血处死。血液凝固后，进行离心分离，取得血清，在测定之前，进行冷冻保存(设定为-30℃)。放血处死后，采集脑、脊髓、肾脏、肝脏。对于脑，在安乐死后，将头盖骨与脊椎切开分离，然后取出脑，使用矢状截面制作用切片机Brain Matrices(RBM-2000S，BioResearch Center Co.,Ltd.)，在正中线的左脑侧，进行薄切，使厚度成为约2mm，然后，从切片取出嗅球、大脑皮质、海马、纹状体、小脑。对于除去了5个部位的切片的剩余部分，也作为脑干等复合部位采集。对于脊髓，以T13为边界进行切开，采集从T13起的脑侧(以下记为脊髓近端)、和T13至L5(以下记为脊髓远端)这2个部位。将采集的器官浸渍于RNA later(Invitrogen)，于-30℃保持。向管中加入器官和QIAzol Lysis Reagent(QIAGEN)，使用多珠粉碎机进行破碎，添加氯仿(纯正化学)进行混合。利用离心分离机，从该混合物回收水层部分，按照RNeasy 96通用组织试剂盒(Universal Tissue Kit)(QIAGEN)的试剂盒记载的说明书，从该水层纯化RNA。RT反应以后，每1反应中的RNA量用2～7ng实施。对于敲低活性而言，基于背景介质组中的MALAT1相对于GAPDH的量比，以百分率来表示MALAT1表达的抑制率。标准误差基于各个个体的值算出。
表11施予5μg/只时的各中枢组织、及肝、肾中的MALAT1敲低率(％)
[表11]
使用的反义寡核苷酸的序列如下所述。
G(X)T(X)T(X)cactgaatG(X)C(X)(与前述表5的序列号5相同)
需要说明的是，此处，小写字母表示DNA的各核酸碱基，T(X)、C(X)及G(X)分别表示具有胸腺嘧啶的各人工核酸种类、具有5-甲基胞嘧啶的人工核酸种类、及具有鸟嘌呤核苷的人工核酸种类，所有磷酸键为硫代磷酸酯。
由表11可知，ALNA[Ms]、ALNA[mU]、及ALNA[Oxz]与作为已知的ALNA的ALNA[Me]相比，在各中枢组织中具有强力的靶基因敲低活性。
产业上的可利用性
本发明的氨基桥连型人工核酸(ALNA)可用于新型的人工核酸低聚物的制造。另外，包含本发明的氨基桥连型人工核酸的低聚物在特定的器官中具有强力的靶基因敲低活性，可作为核酸药物使用。
序列表自由文本
序列号1～6表示DNA寡核苷酸。
序列号7～8表示RNA寡核苷酸。
Claims (33)
1.通式I表示的化合物或其盐，
[化学式1]
式中，
B为可以被1个以上取代基取代的核酸的碱基部分；
R1、R2、R3及R4各自独立地为氢原子、或可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基；
R5及R6各自独立地为氢原子、羟基的保护基、或可以被取代的磷酸基；
m为1或2；
X为下述式(II-1)、(II-2)、或(II-3)表示的基团；
[化学式2]
式(II-1)、(II-2)、或(II-3)中记载的符号：
[化学式3]
表示与2’-氨基的键合位点；
R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、可以被1个以上取代基取代的C2-6烯基、可以被1个以上取代基取代的C2-6炔基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团；
A为芳香族基团；
M为被选自由可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳香族基团组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，B为可以具有1个以上保护基的腺嘌呤基、可以具有1个以上保护基的鸟嘌呤基、可以具有1个以上保护基的胞嘧啶基、可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的尿嘧啶基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R1、R2、R3及R4各自独立地为氢原子；
m为1。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，X为式(II-1)表示的基团；而且，
R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-3烷基。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，R7及R8中的一者为氢原子，另一者为甲基。
7.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，R7及R8中的一者为氢原子，另一者为异丙基。
8.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，X为式(II-2)表示的基团；而且，
A为可以被1个以上取代基取代的五元或六元环的杂芳基，所述杂芳基包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的1个以上杂原子。
9.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中，A为可以被1个以上取代基取代的五元或六元环的杂芳基，所述杂芳基包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的2个或3个杂原子，所述2个或3个杂原子中包括至少2个氮原子，该取代基各自独立地选自由可以被1个以上卤素原子取代的C1-3烷基、卤素原子、及可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基组成的组。
10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中，五元或六元环的杂芳基选自由可以被1个以上取代基取代的、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、及吡嗪基组成的组。
11.如权利要求10所述的化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的三唑基为1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基。
12.如权利要求10所述的化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噁二唑基为5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。
13.如权利要求10所述的化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噻二唑基为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基。
14.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，X为式(II-3)表示的基团；而且，
M为被选自由可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
15.如权利要求14所述的化合物或其盐，其中，M为被选自由甲基及苯基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
16.如权利要求1～15中任一项所述的化合物或其盐，其中，R6为氢原子或DMTr基团，而且，R5为氢原子或-P(O(CH2)2CN)(N(iPr)2)。
17.化合物，其选自由以下的化合物组成的组：
3-[[(1R,4R,6R,7S)-4-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-6-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-甲基磺酰基-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯；
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-嘌呤-6-基]苯甲酰胺；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-5-(苯磺酰基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-5-(苯磺酰基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基)氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺；
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺；
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(甲基氨基甲酰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯；
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-苯甲酰胺基嘌呤-9-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺；
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-异丙基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺；
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺；
[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(异丙基氨基甲酰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-2-(2-甲基丙酰基氨基)嘌呤-6-基]N,N-二苯基氨基甲酸酯；
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-苯甲酰胺基嘌呤-9-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N-异丙基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺；
(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N,N-二甲基-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺；
(1R,3R,4R,7S)-3-(4-苯甲酰胺基-5-甲基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-N,N-二甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺；
3-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈；
1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
N’-[9-(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基-6-甲脒；
N’-[9-(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]嘌呤-6-基]苯甲酰胺；
3-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-嘧啶-4-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(5-氯嘧啶-2-基)-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(5-氯嘧啶-2-基)-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基胺)膦基]氧基丙腈；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-[(6-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)氧基丙腈；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]-7-羟基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
3-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-吡嗪-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-吡嗪-2-基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
N’-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基-甲脒
N-[9-(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]嘌呤-6-基]苯甲酰胺；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
3-[[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-(5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基]氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基丙腈；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
N-[1-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-5-甲基-2-氧代-嘧啶-4-基]二氢嘧啶-2-酮；
N’-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-N,N-二甲基甲脒；
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺；以及
N-[9-[(1R,3R,4R,7S)-1-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-7-羟基-5-甲基磺酰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-6-氧代-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺。
18.寡核苷酸化合物或其盐，其具有1个以上的通式(I’)表示的核苷，
[化学式4]
式中，
B为可以被1个以上取代基取代的核酸的碱基部分；
R1、R2、R3及R4各自独立地为氢原子、或可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基；
m为1或2；
X为下述式(II’-1)、(II’-2)、或(II’-3)表示的基团；
[化学式5]
式(II’-1)、(II’-2)、或(II’-3)中记载的符号：
[化学式6]
表示与2’-氨基的键合位点；
A为可以被1个以上取代基取代的芳香族基团，所述芳香族基团包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的1个以上杂原子；
M为被选自由可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳香族基团组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
19.如权利要求18所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，B为可以具有1个以上保护基的腺嘌呤基、可以具有1个以上保护基的鸟嘌呤基、可以具有1个以上保护基的胞嘧啶基、可以具有1个以上保护基的5-甲基胞嘧啶基或可以具有1个以上保护基的尿嘧啶基。
20.如权利要求18或19所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，R1、R2、R3及R4各自独立地为氢原子；
m为1。
21.如权利要求18～20中任一项所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，X为式(II’-1)表示的基团；而且，
R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基、或可以被1个以上取代基取代的芳香族基团。
22.如权利要求21所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，R7及R8各自独立地为氢原子、可以被1个以上取代基取代的C1-3烷基。
23.如权利要求22所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，R7及R8中的一者为氢原子，另一者为甲基。
24.如权利要求23所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，R7及R8中的一者为氢原子，另一者为异丙基。
25.如权利要求18～20中任一项所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，X为式(II’-2)表示的基团；而且，
A为可以被1个以上取代基取代的五元或六元环的杂芳基，所述杂芳基包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的1个以上杂原子。
26.如权利要求25所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，A为可以被1个以上取代基取代的五元或六元环的杂芳基，所述杂芳基包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的2个或3个杂原子，所述2个或3个杂原子中包括至少2个氮原子，该取代基各自独立地选自由可以被1个以上卤素原子取代的C1-3烷基、卤素原子、及可以被1个以上C1-3烷基取代的氨基组成的组。
27.如权利要求26所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，五元或六元环的杂芳基选自由可以被1个以上取代基取代的、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基、及吡嗪基组成的组。
28.如权利要求27所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的三唑基为1,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基。
29.如权利要求27所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噁二唑基为5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基。
30.如权利要求27所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，可以被1个以上取代基取代的噻二唑基为3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基。
31.如权利要求18～20中任一项所述的寡核苷酸化合物或其盐，其中，X为式(II’-3)表示的基团；而且，
M为被选自由可以被1个以上取代基取代的C1-6烷基及可以被1个以上取代基取代的芳基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
32.如权利要求18～31中任一项所述的化合物或其盐，其中，M为被选自由甲基及苯基组成的组中的1个取代基取代的磺酰基。
33.经硫化的权利要求1～32中任一项所述的寡核苷酸或其盐，其中，核苷酸间的磷酸键中的至少1个以上为硫代磷酸酯键。
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