JP2018511654A - 胸腺間質リンホポエチン媒介信号伝逹を制御するペプチド誘導体及びこれを含むアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬学組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、胸腺間質リンホポエチン媒介信号伝逹を制御するペプチド誘導体、及びこれを含むアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬学組成物に関し、より具体的には、化学式1で表示されるペプチド誘導体、及びこれを含むアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬学組成物に関する。本発明によると、アレルギー或いは喘息疾患の炎症反応形成を効果的に抑制できるペプチド誘導体及びこれを含む薬学組成物が提供され、これを用いて多様なアレルギー及び喘息疾患を根本的に予防又は治療することができる。
Description
本発明は、胸腺間質リンホポエチン媒介信号伝逹を制御するペプチド誘導体化合物及びこれを有効成分として含有するアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬学組成物に関する。
アレルギー性炎症疾患の治療に気管支拡張剤或いは抗炎症剤を使用すると、主として対症療法であるので一時的には症状緩和効果を示すが、アレルギー疾患の根本的な制御は不可能であり、疾病を根本的に治療できないという短所がある。
これに関連して、気管支喘息、アトピー性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎などの環境疾患は免疫疾患として知られており、Th2細胞はアレルギー反応の誘発に中枢的な役割を果たすものとしてよく知られている。CD4 T細胞は、リンパ球で抗原に刺激を受けるとき、同時に認識するサイトカイン(cytokine)によって多くの種類のTh細胞に分化可能であり、このときに認識するサイトカインが胸腺間質リンホポエチン(thymic stromal lymphopoietin、TSLP)又はIL−4などのタイプ2サイトカインである場合、これらの細胞は、Th2に分化することによってアレルギー反応を誘発する。
併せて、CD4 T細胞に抗原を提供する樹枝状細胞もTSLPの刺激に反応し、Th2細胞の分化を促進することが確認されている。また、このように分化されたTh2細胞が肺又は皮膚などのアレルギー誘発場所に移動した後、対応する組織で分泌される各サイトカインも活性化に重要な役割を果たす。
これらのサイトカインにはTSLP、IL−25、IL−33などが含まれており、これらサイトカインのうちTSLPが最も効果的な役割を果たすものと予測されている。また、動物モデルでTSLPの分泌を抑制すると、Th2細胞の生成及び活性が困難になり、動物に疾病を誘発しないことが明らかになったこともある。また、疾病が進行中の動物もTSLPを抑制すると疾病が治癒されることが報告されている。以上をまとめると、TSLPは、Th2細胞の分化及び活性化に全て作用する重要なサイトカインであって、これを制御することがアレルギー疾患の治療に重要であると認識されている。
したがって、従来、TSLPをターゲットとした疾病を治療するための多様な技術が報告されている。例えば、大韓民国公開特許公報第2008−0099330号には、ヒトTSLPの活性を中和する抗体、及びこれを用いて喘息、アトピー皮膚炎、アレルギー性鼻炎などを治療する技術が開示されている。大韓民国公開特許公報第2009−0088950号には、TSLPに特異的な抗体及びこれを用いた炎症、アレルギー性炎症疾患の治療が開示されている。大韓民国公開特許公報第2015−0006639号には、所定の化学式を有する化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するTSLP分泌阻害能を有する薬学組成物が開示されている。
そこで、本発明においては、TSLPによる細胞内信号伝達を制御し、細胞内STAT5のリン酸化を抑制する効果を発揮することによって、アレルギー及び喘息疾患の予防及び治療に優れた効能を示すペプチド誘導体及びこれを含む薬学組成物を提供する。
本発明は、前記課題を解決するために、下記の化学式1で表示されるペプチド誘導体を提供する。
前記化学式1において、R1は、グアニジンが置換された炭素数1〜4のアルキル基であり、R2は、アミン基及び下記の化学式2の構造式1から選ばれるいずれか一つであり、R3は、ヒドロキシ基及び下記の化学式3の構造式2から選ばれるいずれか一つである。
本発明の一具現例によると、前記化学式1のペプチド誘導体は、下記の化学式4〜化学式11で表示されるペプチド誘導体のうちいずれか一つであり得る。
また、本発明は、前記化学式1で表示されるペプチド誘導体又はその塩を有効成分として含有するアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬学組成物を提供する。
本発明の一具現例によると、前記化学式1のペプチド誘導体は、下記の化学式4〜化学式11で表示されるペプチド誘導体のうちいずれか一つであり得る。
本発明の他の具現例によると、前記アレルギー疾患は、アトピー性皮膚炎、じんま疹又はアレルギー性鼻炎疾患であり得る。
本発明のさらに他の具現例によると、前記薬学組成物は、他のアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬物、担体、希釈剤、補助剤及び安定化剤からなる群から選ばれた一つ以上の成分をさらに含み得る。
本発明のさらに他の具現例によると、前記安定化剤は、タンパク質、糖質、緩衝剤及びその混合物からなる群から選ばれ得る。
本発明によると、アレルギー或いは喘息疾患の炎症反応の形成を効果的に抑制できるペプチド誘導体及びこれを含む薬学組成物が提供され、これを用いて多様なアレルギー及び喘息疾患を根本的に予防又は治療することができる。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明者は、下記の化学式1の一般式を有する各ペプチド誘導体が、喘息及びアレルギー性疾患を誘導する核心的なサイトカインのうち一つであるTSLPと、このようなTSLPと結合するTSLP受容体との間の結合を効果的に阻害することを最初に確認し、これに基づいて本発明を完成するに至った。
前記化学式1において、R1は、グアニジンが置換された炭素数1〜4のアルキル基であり、R2は、アミン基及び下記の化学式2の構造式1から選ばれるいずれか一つであり、R3は、ヒドロキシ基及び下記の化学式3の構造式2から選ばれるいずれか一つである。
前記化学式1で表示されるペプチド誘導体は、共通的にH2N−Arg−Gln−Arg−Ala−Ser−Ala−COOHのアミノ酸序列を含み、必要に応じて、前記アミノ酸序列のN−末端が他の置換基に置換され得る、又は他のアミノ酸残基が前記N−末端に追加的に付加され得る。
本発明に係るペプチド誘導体は、Fmoc−法を用いて固相法で製造することができる。例えば、C−末端がアミド化された形態のペプチドを合成するために、Fmoc−Ala−Wang−resin或いはH2N−Ala−Wang−resinを出発物質として使用して多様な形態のペプチド誘導体を製造することができる。
例えば、前記方法によって、下記の化学式4〜化学式11で表示されるペプチド誘導体のうちいずれか一つを製造することができる。
また、本発明では、前記化学式1で表されるペプチド誘導体又はその塩を有効成分として含有するアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬学組成物を提供する。
本発明において、「有効成分として含有する」という用語は、所望の生物学的効果を実現するのに必要な量又は十分な量で該当の成分が含まれることを意味する。実際の適用において有効成分として含まれる量は、対象疾病を治療するための量であって、他の毒性を引き起こさない事項を考慮して決定され得る。例えば、有効成分として含まれる量は、治療される疾病又は病態、投与される組成物の形態、被験体のサイズ、又は疾病又は病態の深刻度などの多様な因子によって変更可能である。本発明の属する分野で通常の技術を有する技術者であれば、過度な実験を伴うことなく、個別的組成物の有効量を経験的に決定することができる。
上述したように、前記化学式1のペプチド誘導体は、前記化学式2〜化学式9で表されるペプチド誘導体のうちいずれか一つのペプチド誘導体であり得る。
本発明に係る薬学組成物は、広範囲なアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療に使用可能であるので、これに制限されるわけではないが、前記アレルギー疾患はアトピー性皮膚炎、じんま疹又はアレルギー性鼻炎疾患であり得る。
また、本発明に係る薬学組成物は、他のアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬物と共に、複合製剤の形態で投与されてもよく、又は担体、希釈剤、補助剤及び安定化剤などの他の成分を含んでもよい。
例えば、本発明に係る組成物の投与形態は、投与しようとするモードによって多様に選択可能であり、これに制限されるわけではないが、例えば、錠剤、丸薬、粉末、カプセル、ゲル、軟膏、流体又は懸濁液などの固体状、半固体状又は液状の投薬形態であってよく、正確な投薬量の単独投与に適した単位投薬の形態で投与され得る。また、前記組成物は、ヒトに投与するための薬学組成物を剤形化するのに一般的に使用される水性基剤キャリアと定義される薬学的に許容可能な一又は複数の担体、希釈剤、補助剤、安定化剤を所望の剤形に依存して含み得る。例えば、希釈剤としては、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖溶液、及びハンクス(Hank’s)溶液などを挙げることができる。また、本発明に係る薬学的組成物は、他の一又は複数のアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬物製剤又は薬学製剤などと共に複合製剤の形態で投与されてもよく、通常の技術者であれば、多様な種類のアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬物を考慮することができる。このような担体、希釈剤、補助剤及び安定化剤などの他の成分の有効量は、成分の溶解性、生物学的活性、他の特性などを考慮して、薬学的に許容可能な製剤を得るのに有効な量である。
また、前記安定化剤は、タンパク質、糖質、緩衝剤及びその混合物からなる群から選ばれ得る。
以下、実施例を通じて本発明をより具体的に説明する。下記の実施例は、本発明の理解を図るものに過ぎず、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例1.本発明に係るペプチド誘導体の合成
上述した化学式2〜化学式9の各ペプチド誘導体を下記の方法によって合成した。
各アミノ酸序列は、Fmoc(9−fluorenylmethoxycarbonyl)をアミノ酸のN−アミノ基の保護基(protecting group)として使用する固相法によって合成した。化学式2〜化学式5の各ペプチド誘導体に対する概略的な合成概要を図1a〜図1eに示した。一方、図1a〜図1eに示した各反応に使用された反応物及び反応条件は下記の通りである。
(a)(i)ピペリジン20%/DMF、40分;(ii)Fmoc−Ser−OH、HBTU、DIPEA、HOBt、DMF、2時間;
(b)(i)ピペリジン20%/DMF、40分、室温;(ii)Fmoc−Ala−OH、HBTU、DIPEA、HOBt、DMF、2時間;
(c)(i)ピペリジン20%/DMF、40分;(ii)Fmoc−Arg(pbf)−OH、HBTU、DIPEA、HOBt、DMF、3時間;
(d)(i)ピペリジン20%/DMF、40分、室温;(ii)Fmoc−Gln(trt)−OH、HBTU、DIPEA、HOBt、DMF、3時間;
(e)(i)ピペリジン20%/DMF、40分;(ii)Fmoc−Arg(pbf)−OH、HBTU、DIPEA、HOBt、DMF、3時間;
(f)TFA/チオアニソール/H2O(95:2.5:2.5)、3時間;及び
(g)Ac2O、DIPEA、DMF、1時間
具体的に、Fmoc−Ala−Wang Resinを出発物質として使用し、Fmoc−アミノ酸のカップリングによるペプチド鎖の延長は、N−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール(HOBt)とO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)法を用いて進行した。各ペプチドのアミノ末端のFmoc−アミノ酸をカップリングさせた後、20%ピペリジン/N−メチルピロリドン(NMP)溶液でFmoc基を除去し、NMP及びジクロロメタン(DCM)で数回洗浄した後、窒素ガスで乾燥させた。これにTFA(トリフルオロ酢酸)−チオアニソール−水(95:2.5:2.5vol./vol.)溶液を加え、保護基を除去し、レジンからペプチドを分離させた後、ジエチルエーテルでペプチドを沈澱させた。このようにして得た粗ペプチドは、0.1%TFAが含まれたアセトニトリルと0.1%TFAが含まれた水を展開溶媒として使用し、アセトニトリル濃度勾配法(acetonitrile gradient method)による逆相−HPLCカラムを用いて精製した。
また、化学式8〜化学式11の各ペプチド誘導体に対する概略的な合成概要を図1f〜図1jに示す。図1f〜図1jに示した各反応に使用された反応物及び反応条件は下記の通りである。
(a)(i)ピペリジン20%/DMF、40分;(ii)Fmoc−Ala−OH、HBTU、DIPEA、HOBt、DMF、2時間;
(b)(i)ピペリジン20%/DMF、40分;(ii)Fmoc−Ser−OH、HBTU、DIPEA、HOBt、DMF、2時間;
(c)(i)ピペリジン20%/DMF、40分、室温;(ii)Fmoc−Ala−OH、HBTU、DIPEA、HOBt、DMF、2時間;
(d)(i)ピペリジン20%/DMF、40分;(ii)Fmoc−Arg(pbf)−OH、HBTU、DIPEA、HOBt、DMF、3時間;
(e)(i)ピペリジン20%/DMF、40分、室温;(ii)Fmoc−Gln(trt)−OH、HBTU、DIPEA、HOBt、DMF、3時間;
(f)(i)ピペリジン20%/DMF、40分;(ii)Fmoc−Arg(pbf)−OH、HBTU、DIPEA、HOBt、DMF、3時間;
(g)TFA/チオアニソール/H2O(95:2.5:2.5)、3時間;及び
(h)Ac2O、DIPEA、DMF、1時間
下記に、製造された化学式4〜化学式11で示される化合物2〜9のそれぞれに対するNMRデータを示した。
化合物2:アミノ酸序列(H2N−Arg−Gln−Arg−Ala−Ser−Ala−COOH)
1H NMR(300MHz、D2O及びCD3CN):δ4.28(m、5H)、3.94(t、J=6.3Hz、1H)、3.74(d、J=5.1Hz、2H)、3.11(m、6H)、2.42(t、J=7.1Hz、1H)、2.30(t、J=7.1Hz、1H)、1.91−1.45(m、10H)、1.36(d、J=7.5Hz、3H)、1.34(d、J=7.9Hz、3H);ESI−MS:m/z calcd for C25H47N13O9[M+H]+688.8、found 690.0
化合物3:アミノ酸序列(CH3CONH−Arg−Gln−Arg−Ala−Ser−Ala−COOH)
1H NMR(300MHz、D2O):δ4.31(t、J=5.4Hz、1H)、4.274.12(m、5H)、3.76(d、J=5.3Hz、2H)、3.10(t、J=6.6Hz、4H)、2.30(t、J=7.1Hz、4H)、1.92(s、3H)、2.12−1.71(m、3H)、1.701.48(m、8H)、1.32(d、J=7.3Hz、3H)、1.34(d、J=7.9Hz、3H);ESI−MS:m/z calcd for C27H49N13O10[M+H]+730.8、found 730.9
化合物4:アミノ酸序列(H2N−Ala−Arg−Gln−Arg−Ala−Ser−Ala−COOH)
1H NMR(300MHz、D2O):δ4.454.18(m、6H)、4.35(m、6H)、3.83(d、J=5.3Hz、2H)、3.17(t、J=6.5Hz、4H)、3.303.11(m、1H)、2.35(t、J=7.4Hz、2H)、2.171.94(m、2H)、1.92−1.54(m、12H)、1.48(d、J=7.1Hz、4H)、1.37(t、J=6.7Hz、8H);ESI−MS:m/z calcd for C28H52N14O10[M+H]+759.8、found 759.3
化合物5:アミノ酸序列(CH3CONH−Ala−Arg−Gln−Arg−Ala−Ser−Ala−COOH)
1H NMR(300MHz、D2O):δ4.31(t、J=5.6Hz、1H)、4.264.11(m、5H)、3.76(d、J=5.2Hz、2H)、3.55(t、J=7.1Hz、4H)、3.09(t、J=6.8Hz、2H)、1.92(s、3H)、2.05−1.45(m、11H)、1.31(d、J=7.3Hz、3H)、1.30(d、J=7.2Hz、3H)、1.24(d、J=7.2Hz、3H);ESI−MS:m/z calcd for C30H54N14O11[M+H]+801.9、found 801.6
化合物6:アミノ酸序列(H2N−Arg−Gln−Arg−Ala−Ser−Ala−Trp−COOH)
1H NMR(300MHz、D2O):δ7.65(d、J=7.8Hz、1H)、7.48(d、J=8.1Hz、1H)、7.26−7.10(m、3H)、4.42−4.19(m、5H)、4.03(t、J=6.5Hz、1H)、3.80−3.66(m、2H)、3.42−2.98(m、6H)、2.37(t、J=7.5Hz、2H)、2.14−1.53(m、11H)、1.37(d、J=7.2Hz、3H)、1.25(d、J=7.2Hz、3H);LRMS ESI m/z calcd for C37H59N15O10[M+H]+874.0、found 875.0
化合物7:アミノ酸序列(CH3CONH−Arg−Gln−Arg−Ala−Ser−Ala−Trp−COOH)
1H NMR(300MHz、D2O):δ7.57(d、J=7.8Hz、1H)、7.41(d、J=8.1Hz、1H)、7.20−7.03(m、3H)、4.30−4.11(m、5H)、3.74−3.59(m、2H)、3.35−3.00(m、6H)、2.28(t、J=7.4Hz、2H)、2.08−1.45(m、14H)、1.30(d、J=7.2Hz、3H)、1.18(d、J=7.2Hz、3H);LRMS ESI m/z calcd for C39H61N15O11[M+H]+916.0、found 916.8
化合物8:アミノ酸序列(H2N−Ala−Arg−Gln−Arg−Ala−Ser−Ala−Trp−COOH)
1H NMR(300MHz、D2O):δ7.55(d、J=7.2Hz、1H)、7.39(d、J=8.1Hz、1H)、7.20−7.01(m、3H)、4.32−4.11(m、7H)、4.05−3.94(m、1H)、3.73−3.58(m、2H)、3.34−3.00(m、6H)、2.27(t、J=7.7Hz、2H)、2.05−1.47(m、11H)、1.41(d、J=7.2Hz、3H)、1.27(d、J=7.2Hz、3H)、1.15(d、J=7.2Hz、3H);LRMS ESI m/z calcd for C40H64N16O11[M+H]+945.0、found 945.8
化合物9:アミノ酸序列(CH3CONH−Ala−Arg−Gln−Arg−Ala−Ser−Ala−Trp−COOH)
1H NMR(300MHz、D2O):δ7.62(d、J=7.5Hz、1H)、7.45(d、J=8.1Hz、1H)、7.25−7.07(m、3H)、4.35−4.14(m、7H)、3.79−3.63(m、2H)、3.40−3.06(m、6H)、2.32(t、J=7.2Hz、2H)、2.11−1.50(m、14H)、1.34(d、J=7.5Hz、3H)、1.32(d、J=8.4Hz、3H)、1.22(d、J=6.9Hz、3H);LRMS ESI m/z calcd for C42H66N16O12[M+H]+987.1、found 988.2
実施例2.FACSを用いた細胞基盤の効能評価
TSLPとTSLP受容体との間の結合は多様な信号伝達経路を活性化するが、主にJAK/STAT経路を活用する。また、TSLP信号伝逹は、STAT分子のうちSTAT5を特徴的にリン酸化させることがよく知られている。よって、本発明に係る各化合物がTSLPとTSLP受容体との間の結合を効果的に阻害するかどうかを確認するためには、このような結合によって活性化されるJAK/STAT経路におけるSTAT5分子のリン酸化の程度を確認すればよい。本発明に係る各化合物がTSLPとTSLP受容体との間の結合を効果的に阻害する場合、STAT5分子のリン酸化水準が阻害される。
このような事実を確認するために、本実施例では下記のような実験を行った。ヒト肥満細胞株(Human mast cell line)であるHMC−1を培養し、96−ウェルプレートに適正量の細胞を維持した。上等液を除去し、TSLP(100ng/mL)と適正濃度(0.3μM、3μM、30μM)のペプチドとを混合して細胞上に30分間処理した後、細胞をサイトフィックス(cytofix)で固定した。続いて、各細胞に対して透過化緩衝溶液(permeabilization buffer)で透過化を進行した後、抗−pSTAT5抗体で細胞内染色を30分間4℃で進行した。各細胞を同一の緩衝溶液で3回洗浄した後、流細胞分析機(flow cytometry)で分析した。図2〜図8は、化合物2〜7及び化合物9の処理による細胞内STAT5分子のリン酸化変化を示したグラフを示す。また、下記の表1は、化合物2〜5をそれぞれ0.3μM、3μM、30μMの濃度で加えた場合、対照群に対する細胞内STAT5分子のリン酸化程度を示す。ここでは、対照群としてサイトカインであるTSLPのみを処理した場合を示し、細胞内STAT5分子のリン酸化は100%である。
以上説明したように、本発明に係る各ペプチド誘導体は、アレルギー及び喘息疾患の誘発に核心的な役割を果たすサイトカインであるTSLPとTSLP受容体との間の結合を効果的に抑制することができる。したがって、本発明によると、TSLPが媒介となる信号伝達を抑制することによって、アレルギー及び喘息疾患の根本的な予防及び治療が可能になる。
Claims (7)
- 下記の化学式1で表示されるペプチド誘導体であって、
- 前記化学式1のペプチド誘導体は、下記の化学式4〜化学式11で表示されるペプチド誘導体のうちいずれか一つであることを特徴とする、請求項1に記載のペプチド誘導体。
- 請求項1又は請求項2によるペプチド誘導体又はその塩を有効成分として含有するアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬学組成物。
- 前記化学式1のペプチド誘導体は、下記の化学式4〜化学式11で表示されるペプチド誘導体のうちいずれか一つであることを特徴とする、請求項3に記載のアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬学組成物。
- 前記アレルギー疾患は、アトピー性皮膚炎、じんま疹又はアレルギー性鼻炎疾患であることを特徴とする、請求項3に記載のアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬学組成物。
- 前記薬学組成物は、他のアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬物、担体、希釈剤、補助剤及び安定化剤からなる群から選ばれた一つ以上の成分をさらに含むことを特徴とする、請求項3に記載のアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬学組成物。
- 前記安定化剤は、タンパク質、糖質、緩衝剤及びその混合物からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項6に記載のアレルギー及び喘息疾患の予防及び治療用薬学組成物。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003517829A (ja) * | 1999-12-20 | 2003-06-03 | イミュネックス・コーポレーション | Tweak受容体 |
JP2008538551A (ja) * | 2005-03-31 | 2008-10-30 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | Hgf/hgfr活性の観察と調節 |
KR20080099330A (ko) * | 2006-02-23 | 2008-11-12 | 노파르티스 아게 | 흉선 기질 림포포이에틴 (tslp) 항체 및 이의 용도 |
KR20090088950A (ko) * | 2006-12-14 | 2009-08-20 | 쉐링 코포레이션 | 가공된 항-tslp 항체 |
JP2011523405A (ja) * | 2008-05-09 | 2011-08-11 | ダイアックス コーポレーション | Igf−ii/igf−iie結合タンパク質 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1129190E (pt) | 1998-11-13 | 2007-08-08 | Immunex Corp | Adn e polipéptidos de tslp humanos. |
WO2002099062A2 (en) * | 2001-06-04 | 2002-12-12 | Curagen Corporation | Novel antibodies that bind to antigenic polypeptides, nucleic acids encoding the antigens, and methods of use |
US20050249712A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-11-10 | The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health & Human Services | Methods for use of TSLP and agonists and antagonists thereof |
KR101486147B1 (ko) | 2013-07-09 | 2015-01-23 | 주식회사 엘지생활건강 | Tslp 분비 저해능 및 이에 의한 알러지성 질환의 개선능을 가지는 조성물 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003517829A (ja) * | 1999-12-20 | 2003-06-03 | イミュネックス・コーポレーション | Tweak受容体 |
JP2008538551A (ja) * | 2005-03-31 | 2008-10-30 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | Hgf/hgfr活性の観察と調節 |
KR20080099330A (ko) * | 2006-02-23 | 2008-11-12 | 노파르티스 아게 | 흉선 기질 림포포이에틴 (tslp) 항체 및 이의 용도 |
KR20090088950A (ko) * | 2006-12-14 | 2009-08-20 | 쉐링 코포레이션 | 가공된 항-tslp 항체 |
JP2011523405A (ja) * | 2008-05-09 | 2011-08-11 | ダイアックス コーポレーション | Igf−ii/igf−iie結合タンパク質 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NATURE STRUCTURAL & MOLECULAR BIOLOGY, vol. 21, no. 4, JPN6018045556, 2014, pages 375 - 382, ISSN: 0004059055 * |
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