JP2018500311A - 若年型バッテン病のための遺伝子療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年12月16日に出願された米国仮特許出願番号第62/092,501号、および2015年4月13日に出願された米国仮特許出願番号第62/146,793号の出願日の利益を主張している。これらの先行する仮特許出願は、それらの全体が参考として援用される。
リソソーム蓄積症は、リソソーム機能にとって重要なタンパク質における変異によって引き起こされる代謝障害の1クラスである。多くの種類のリソソーム蓄積症が存在し、各々は相対的に珍しいが、それらを組み合わせた有病率は、出生数8,000につき1例であると推定される(Schultzら(2011年)Trends Neurosci.、34巻:401〜410頁)。若年型神経セロイドリポフスチン症(JNCLまたは若年型バッテン病)は、出生数100,000につき約1例出現する致死的な神経変性リソソーム蓄積症であり、これは典型的には、年齢5〜10歳の間の小児に見られる。JNCLは、失明として開始し、発作、運動性喪失およびその後の認知機能低下へと進行する(GettyおよびPearce(2011年)Cell. Mol. Life Sci.68巻:453〜474頁)。
若年型バッテン病は、不溶性封入体の発生をもたらす、リソソームにおける脂質およびタンパク質(セロイドリポフスチン)の異常な細胞内蓄積によって特徴付けられる。リソソーム封入体は、身体のあらゆる細胞型において形成されるが、ニューロンが最も感受性が高く、進行性の細胞死を起こす(GettyおよびPearce(2011年)Cell. Mol. Life Sci.68巻:453〜474頁)。この神経細胞死は、中枢神経系(CNS)が再生できないという事実によってより深刻なものとなる。現在、一様に致死的であり、10代後半または20代前半への平均余命減少を伴う若年型バッテン病に対する処置はない。
若年型バッテン病としても公知の若年型神経セロイドリポフスチン症(JNCL)ならびに関連する障害および症状の処置のための組成物および方法が、本明細書に提供されている。ある特定の実施形態では、本組成物は、アデノ随伴ウイルス(AAV)構築物を含むか、あるいはこれから本質的になるか、またはなお、さらにはこれからなり、この構築物は次いで、ヒトCLN3をコードする核酸(ヒト遺伝子CLN3(またはCLN3 cDNA))を発現するアデノ随伴ウイルス構築物、例えば、自己相補的または非自己相補的アデノ随伴ウイルス(sc−AAV)構築物を含むか、あるいはこれから本質的になるか、またはなお、さらにはこれからなる。例示的であるが非限定的な一実施形態では、AAV−9構築物またはscAAV−9構築物が使用される。AAV構築物は、様々な実施形態では、AAV構築物内で使用できて、ヒトCLN3遺伝子もしくはCLN3 cDNAまたはこれらそれぞれの均等物の発現を駆動することができる種々のプロモーターおよび/またはプロモーター/エンハンサーの組合せを含む。AAV構築物内で使用することができるプロモーターの例として、β−アクチンプロモーター(例えば、ニワトリβ−アクチンプロモーター)、MeCP2プロモーター等が挙げられるがこれらに限定されない。AAV−hCLN3構築物を使用して、脳および他の重大な組織または臓器における野生型CLN3の発現を回復させることができ、これはひいては、JNCLの処置および/またはJNCLに関連する症状の改善に役立ち得る。この遺伝子療法は、特に静脈内注射、頭蓋内注射、くも膜下腔内注射等を含む種々の経路により投与することができる。
記載されている特定の実施形態は当然ながら変動し得るため、本発明が、記載されている特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書に使用されている用語法が、単に特定の実施形態を記載することを目的としており、限定することを目的としないことも理解されたい。
本明細書において使用される場合、次の用語は、次の意義を有する。
用語「約」は、数値指定、例えば、範囲を含む温度、時間、量、濃度およびその他の前に使用される場合、(+)または(−)10%、5%または1%変動し得る近似を示す。
若年型神経セロイドリポフスチン症(JNCL)または若年型バッテン病は、CLN3における常染色体劣性変異によって引き起こされるリソソーム蓄積障害である。JNCLは、5〜10歳の間に、進行性視力喪失、発作、認知および運動機能減退を呈し、10代後半〜20代前半までに死亡する。JNCLに治癒はなく、このことは、この致命的な疾患を患う小児の寿命およびクオリティ・オブ・ライフを改善するための新規治療法を識別することの意義を強調する。
ある特定の実施形態では、CLN3タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、その多くが本技術分野で公知かつ利用できるウイルスベクターによって、中枢神経系(CNS)の1種または複数の組織内のまたはこれを構成する細胞へと送達される。その上、様々な実施形態では、CLN3は、全身の組織にも送達され、若年型バッテン病の小児は全身性疾患症状(すなわち、心臓の欠損)も有することから、このような送達が重要である。これに関して、CLN3が、身体のあらゆる細胞型において遍在性に発現されることが認められる。ウイルスベクター(複数可)は、望ましくは無毒、非免疫原性であり、産生が容易であり、DNAの保護および標的細胞への送達において効率的である。例示的であるるが非限定的な一実施形態では、ウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルスベクターまたはその派生体であり、CLN3ポリペプチドをコードする核酸配列を含むアデノ随伴ウイルスベクターまたはその派生体を含む治療組成物は、適したプロモーターの制御下にある。
セロイド−リポフスチン沈着症ニューロナル3(CLN3)は、リソソーム膜を含む複数の細胞構造の細胞膜に見出される疎水性の膜貫通タンパク質であるが、CLN3の分子機能は未知である。CLN3は、エンドサイトーシスおよび細胞内タンパク質輸送、リソソーム恒常性、オートファジー、ミトコンドリア機能、アミノ酸トランスポート、酸化ストレス、神経細胞興奮毒性および細胞周期調節を含むいくつかの細胞過程に関係付けられてきた。CLN3は、有毒物質を正常に分解し、再利用可能な構成成分があればそれを再利用する細胞内の区画であるリソソームの正常機能に重要であることが公知である。
一部の実施形態では、AAVゲノムは、天然由来の血清型または分離株もしくはクレードのAAVに由来する。一部の実施形態では、AAV血清型は、AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV6、AAV8またはAAV9の群から選択される。一部の実施形態では、AAV血清型は、AAV9である。他の実施形態では、AAV血清型は、AAV2である。
rAAVは、典型的には、所望の組織の細胞をトランスフェクトし、過度の有害効果を伴うことなく十分なレベルの遺伝子移入および発現をもたらすのに十分な量で投与される。従来の薬学的に許容される投与経路として、選択された組織への直接的送達(例えば、脳内投与、くも膜下腔内投与)、静脈内、経口、エアロゾル投与、吸入による投与(鼻腔内および気管内送達を含む)、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、直腸および他の非経口的投与経路が挙げられるがこれらに限定されない。投与経路は、所望であれば組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、rAAVは、本技術分野で公知のいずれか適切な方法に従って、組成物中において対象へと送達することができる。例えば、生理学的に適合性の担体(例えば、組成物における)に懸濁されたrAAVは、対象、例えば、ヒト、マウス、ラット、ネコ、イヌ、ヒツジ、ウサギ、ウマ、ウシ、ヤギ、ブタ、モルモット、ハムスター、ニワトリ、シチメンチョウまたは非ヒト霊長類(例えば、マカク)に投与することができる。組成物は、rAAVを単独で、または1種もしくは複数の他のウイルス(例えば、1種または複数の異なる導入遺伝子をコードするか、またはこれを有する第2のrAAV)と組み合わせて含むことができる。一部の実施形態では、組成物は、1種または複数の異なる導入遺伝子をそれぞれ有する、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種またはそれ超の異なるrAAVを含む。
本明細書に記載されている薬剤は、一部の実施形態では、医薬品または診断もしくは研究用キットへと集合させて、治療、診断または研究適用におけるその使用を容易にすることができる。キットは、本発明の構成成分を収容する1個または複数の容器と、使用説明書とを含むことができる。特に、斯かるキットは、本明細書に記載されている1種または複数の薬剤を、このような薬剤の意図される適用および適切な使用について記載する説明書と共に含むことができる。ある特定の実施形態では、キットにおける薬剤は、薬剤の特定の適用および投与方法に適した医薬製剤および投薬量中に存在することができる。研究目的のキットは、様々な実験を行うのに適切な濃度または含量の構成成分を含有することができる。
若年型バッテン病の処置のための遺伝子療法
本実施例は、若年型バッテン病の処置のための遺伝子療法の初期試験について記載する。遺伝子療法は、一部には、隣接する形質導入されていない細胞の相互是正に起因して、可溶性酵素における変異が関与するバッテン病の形態の是正においては見込みを示したが(Passiniら(2006年)J. Neurosci.26巻(5号):1334〜1342頁;Sondhiら(2012年)Hum. Gene Ther. Meth.23巻(5号):324〜335頁;Macauleyら(2014年)J. Neurosci.34巻(39号):13077〜13082頁)、CLN3は、膜貫通タンパク質であり(Cotmanら(2012年)Clin. Lipidol.7巻(1号):79〜91頁)、表現型効果を生じるにはより多くの細胞に形質導入する必要があることを意味するため、斯かるアプローチは、JNCLの処置には難しいと考えられた。しかし、本明細書に提供されているデータは、JNCLのマウスモデルにおける運動行為を改善するのに十分な細胞にCLN3を送達することが可能であることを実証する。
自己相補的AAV9(scAAV9)は、非分裂細胞において安定的エピソームとして存続し、多くの研究は、数年間の安定的導入遺伝子発現を報告している。scAAV9ベクターは、伝統的な一本鎖(ss)AAVベクターよりも10〜100倍効率的である(McCartyら(2003年)Gene Ther.10巻(26号):2112〜2118頁;McCartyら(2001年)Gene Ther.8巻(16号):1248〜1254頁)が、外来性DNA<2.2kbしかパッケージできない。hCLN3 cDNAは僅か1.3kbであるため、このことは、本明細書に記載されているアプローチにとっての制約とならない。scAAV9構築物は、hCLN3を持つように遺伝子操作して、その翻訳潜在力を促進した(例えば、図1を参照)。ある特定の構築物において、メチルCpG結合タンパク質2(MeCP2)プロモーターが、hCLN3発現の駆動用に選択された。
安全性、毒性および炎症評価
異なる実験マウスコホートにおいて血清化学パネル(Abaxis、Union City、CA、USA)を実施して、AAV処置の安全性および毒性を評価した。測定したメディエータは、アルブミン(ALB)、アルカリホスファターゼ(ALP)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アミラーゼ(AMY)、ビリルビン(TBIL)、血中尿素窒素(BUN)、カルシウム(CA)、リン(PHOS)、グルコース(GLU)、ナトリウム(Na+)、カリウム(K+)、総タンパク質(TP)、グロブリン(GLOB)およびクレアチニン(CRE)を含んだ。1ヶ月齢マウスにウイルスを投与し、感染後1ヶ月目(図12)、3ヶ月目(データ図示せず)、5ヶ月目(データ図示せず)、7ヶ月目(データ図示せず)および10ヶ月目(図13)に検査を行った。データは、ある特定の分析物レベルの差、例えば、他の実験コホートと比較したAAV9/β−アクチン−hCLN3を与えたマウスにおけるアラニンアミノトランスフェラーゼレベルの増加を明らかにしたが、これらは、分析物毎の正常範囲に関して統計的に有意ではなかった。
AAV製造
293細胞において、アデノウイルスヘルパープラスミドpHelper(Stratagene)と共にRep2Cap9配列をコードするプラスミドを備える二本鎖AAV2−ITRに基づくCB−GFPベクターを使用した一過性トランスフェクション手順により、AAV9を産生した。血清型9配列を配列決定により検証したところ、以前に記載されたものと同一であった(Gaoら(2002年)Proc. Natl. Acad. Sci. USA、99巻:11854〜11859頁)。ウイルスを2回の塩化セシウム密度勾配精製ステップにより精製し、PBSに対して透析し、0.001%Pluronic−F68と共に製剤化してウイルス凝集を防止し、4℃で貯蔵した。Taq−Man技術を使用した定量的PCRにより、全ベクター調製物を力価決定した。
Claims (70)
- 哺乳動物における若年型神経セロイドリポフスチン症(JNCL)の処置および/または予防のための方法であって、前記方法が、組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)ゲノムまたはその派生体と、CLN3またはその均等物をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターとを含む組換えベクターにより前記哺乳動物の細胞を形質転換するステップを含み、前記CLN3が、有効量で発現される方法。
- 前記哺乳動物の中枢神経系の組織を構成する細胞を形質転換するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 非CNS組織を構成する細胞を形質転換するステップを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトであり、前記CLN3が、ヒトCLN3である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、CLN3変異に関してホモ接合型である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒト新生児、ヒト乳児またはヒト青年期である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒト成人である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、JNCLに関して無症候性である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、JNCLに関して症候性である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、失明を呈する、請求項9に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、発作を呈する、請求項9〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、運動性喪失を呈する、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、認知機能低下を呈する、請求項9〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CLN3が、ヒトCLN3である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CLN3が、非ヒトCLN3である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記AAVゲノムが、天然由来の血清型または分離株もしくはクレードのAAVに由来する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記AAV血清型が、AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV6、AAV8またはAAV9の群から選択される、請求項16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記AAV血清型が、AAV9である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記AAV血清型が、AAV2である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ベクターが、一本鎖AAV(ss−AAV)ベクターである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ベクターが、自己相補的AAV(sc−AAV)ベクターである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロモーターが、サイトメガロウイルス(CMV)、ニワトリβ−アクチン(CBA)、ユビキチンC(UBC)、B−グルクロニダーゼ(GUSB)、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、シナプシン、MeCP2(メチル−CPG結合タンパク質2)、グリア線維酸性タンパク質(GFAP)、β−アクチン9(例えば、ニワトリベータアクチン)またはCBh(ハイブリッドCBA、またはCBAプロモーターを伴うMVMイントロン)から選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロモーターが、ニューロン、アストロサイトもしくはオリゴデンドロサイト特異的またはニューロン、アストロサイトもしくはオリゴデンドロサイト優先的プロモーターである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロモーターが、NSE、シナプシン、MeCP2、オリゴデンドロサイト転写因子1(Olig1)、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(Cspg4)、CNP(2’,3’−環状ヌクレオチド3’−ホスホジエステラーゼ)またはGFAPプロモーターから選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記ベクターが、SV40またはCBA−MVMから選択される5’UTR/イントロンをさらに含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ベクターが、最小SV40イントロンをさらに含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ベクターが、ウシ成長ホルモンポリアデニル化配列、SV40後期ポリアデニル化配列、SV40初期ポリアデニル化配列、AATAAA(配列番号3)ポリアデニル化シグナル、CAATAAA(配列番号4)ポリアデニル化シグナル、ATTAAA(配列番号5)ポリアデニル化シグナルまたはTANA(配列番号6)ポリアデニル化シグナルから選択されるポリアデニル化シグナルをさらに含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ベクターが、翻訳後調節エレメントをさらに含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記転写後調節エレメントが、ウッドチャック転写後調節エレメント(WPRE)、最小ガンマエレメントおよび部分的アルファ−ベータエレメントを含有するWPRE2、または最小ガンマおよびアルファエレメントを含有するWPRE3の群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記転写後調節エレメントが、B型肝炎ウイルス転写後調節エレメント(HPRE)である、請求項28に記載の方法。
- 前記ベクターが、自己相補的ゲノムを含むAAV9である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドCLN3が、MeCP2プロモーターに作動可能に連結されている、請求項31に記載の方法。
- 前記ベクターが、低いCLN3発現またはその均等物を駆動する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、脳内投与、くも膜下腔内投与、静脈内、経口、エアロゾル投与、吸入による投与(鼻腔内および気管内送達を含む)、静脈内、筋肉内、皮下、皮内および直腸投与からなる群から選択される経路による、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 処置レジメンが、単回投与を含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 処置レジメンが、単回全身性投与を含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 処置レジメンが、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9または少なくとも10回の投与を含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 各投与が、1kg当たり約1010から最大約1016ゲノムコピーを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 各投与が、対象当たり約1010から最大約1016ゲノムコピーを含む、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)ゲノムまたはその派生体と、CLN3またはその均等物をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターとを含む組換えベクター。
- 前記CLN3が、ヒトCLN3である、請求項40に記載のベクター。
- 前記CLN3が、非ヒトCLN3である、請求項40に記載のベクター。
- 前記AAVゲノムが、天然由来の血清型または分離株もしくはクレードのAAVに由来する、請求項40〜42のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記AAV血清型が、AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV6、AAV8またはAAV9の群から選択される、請求項43に記載のベクター。
- 前記AAV血清型が、AAV9である、請求項40〜44のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記AAV血清型が、AAV2である、請求項40〜44のいずれか一項に記載のベクター。
- 一本鎖AAV(ss−AAV)ベクターである、請求項40〜44のいずれか一項に記載のベクター。
- 自己相補的AAV(sc−AAV)ベクターである、請求項40〜44のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記プロモーターが、サイトメガロウイルス(CMV)、ニワトリβ−アクチン(CBA)、ユビキチンC(UBC)、B−グルクロニダーゼ(GUSB)、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、シナプシン、MeCP2(メチル−CPG結合タンパク質2)、グリア線維酸性タンパク質(GFAP)、β−アクチン(例えば、ニワトリベータアクチン)またはCBh(ハイブリッドCBA、またはCBAプロモーターを伴うMVMイントロン)から選択される、請求項40〜48のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記プロモーターが、ニューロン、アストロサイトもしくはオリゴデンドロサイト特異的またはニューロン、アストロサイトもしくはオリゴデンドロサイト優先的プロモーターである、請求項40〜49のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記プロモーターが、NSE、シナプシン、MeCP2、オリゴデンドロサイト転写因子1(Olig1)、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(Cspg4)、CNP(2’,3’−環状ヌクレオチド3’−ホスホジエステラーゼ)またはGFAPプロモーターから選択される、請求項50に記載のベクター。
- SV40またはCBA−MVMから選択される5’UTR/イントロンをさらに含む、請求項40〜51のいずれか一項に記載のベクター。
- 最小SV40イントロンをさらに含む、請求項52に記載のベクター。
- ウシ成長ホルモンポリアデニル化配列、SV40後期ポリアデニル化配列、SV40初期ポリアデニル化配列、AATAAA(配列番号3)ポリアデニル化シグナル、CAATAAA(配列番号4)ポリアデニル化シグナル、ATTAAA(配列番号5)ポリアデニル化シグナルまたはTANA(配列番号6)ポリアデニル化シグナルから選択されるポリアデニル化シグナルをさらに含む、請求項40〜53のいずれか一項に記載のベクター。
- 翻訳後調節エレメントをさらに含む、請求項40〜54のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記転写後調節エレメントが、ウッドチャック転写後調節エレメント(WPRE)、最小ガンマエレメントおよび部分的アルファ−ベータエレメントを含有するWPRE2、または最小ガンマおよびアルファエレメントを含有するWPRE3の群から選択される、請求項55に記載のベクター。
- 前記転写後調節エレメントが、B型肝炎ウイルス転写後調節エレメント(HPRE)である、請求項55に記載のベクター。
- 自己相補的ゲノムを含むAAV9である、請求項40〜57のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ポリヌクレオチドCLN3が、MeCP2プロモーターに作動可能に連結されている、請求項58に記載のベクター。
- 低いCLN3発現またはその均等物を駆動する、請求項40〜59のいずれか一項に記載のベクター。
- 自己相補的AAV9ゲノムまたはその派生体と、CLN3をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターとを含むベクターであって、前記プロモーターが、低いCLN3発現を駆動するベクター。
- 請求項40〜61のいずれか一項に記載のベクターにより形質導入された宿主細胞。
- 細胞に形質導入する方法であって、請求項40〜61のいずれか一項に記載のAAVベクターを含む組成物を宿主細胞に導入するステップを含む方法。
- ヒトCLN3をコードする核酸構築物を含む組換えアデノ随伴ウイルス。
- 請求項40〜61のいずれか一項に記載のベクターを含む、請求項64に記載のアデノ随伴ウイルス。
- 請求項64〜65のいずれか一項に記載の組換えアデノ随伴ウイルスと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬製剤。
- 脳内投与、くも膜下腔内投与、静脈内、経口、エアロゾル投与、吸入による投与(鼻腔内および気管内送達を含む)、静脈内、筋肉内、皮下、皮内および直腸投与からなる群から選択される経路による投与のために製剤化されている、請求項66に記載の医薬製剤。
- 滅菌注射液である、請求項67に記載の医薬製剤。
- 請求項40〜61のいずれか一項に記載のベクターおよび/または請求項64〜65のいずれか一項に記載のrAAVおよび/または請求項66〜68のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与するステップを含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 若年型神経セロイドリポフスチン症(JNCL)の処置および/または予防のための、請求項40〜61のいずれか一項に記載のベクターの使用。
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