JP2018500311A5 - - Google Patents
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Description
別の態様では、本開示は、若年型神経セロイドリポフスチン症(JNCL)の処置および/または予防のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれか一実施形態に記載のベクターの使用を提供する。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される:
(項目1)
哺乳動物における若年型神経セロイドリポフスチン症(JNCL)の処置および/または予防のための方法であって、前記方法が、組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)ゲノムまたはその派生体と、CLN3またはその均等物をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターとを含む組換えベクターにより前記哺乳動物の細胞を形質転換するステップを含み、前記CLN3が、有効量で発現される方法。
(項目2)
前記哺乳動物の中枢神経系の組織を構成する細胞を形質転換するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
非CNS組織を構成する細胞を形質転換するステップを含む、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記哺乳動物が、ヒトであり、前記CLN3が、ヒトCLN3である、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記ヒトが、CLN3変異に関してホモ接合型である、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記哺乳動物が、ヒト新生児、ヒト乳児またはヒト青年期である、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記哺乳動物が、ヒト成人である、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記哺乳動物が、JNCLに関して無症候性である、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記哺乳動物が、JNCLに関して症候性である、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記哺乳動物が、失明を呈する、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記哺乳動物が、発作を呈する、項目9〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記哺乳動物が、運動性喪失を呈する、項目9〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記哺乳動物が、認知機能低下を呈する、項目9〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記CLN3が、ヒトCLN3である、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記CLN3が、非ヒトCLN3である、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記AAVゲノムが、天然由来の血清型または分離株もしくはクレードのAAVに由来する、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記AAV血清型が、AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV6、AAV8またはAAV9の群から選択される、項目16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記AAV血清型が、AAV9である、項目1〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記AAV血清型が、AAV2である、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記ベクターが、一本鎖AAV(ss−AAV)ベクターである、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記ベクターが、自己相補的AAV(sc−AAV)ベクターである、項目1〜20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記プロモーターが、サイトメガロウイルス(CMV)、ニワトリβ−アクチン(CBA)、ユビキチンC(UBC)、B−グルクロニダーゼ(GUSB)、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、シナプシン、MeCP2(メチル−CPG結合タンパク質2)、グリア線維酸性タンパク質(GFAP)、β−アクチン9(例えば、ニワトリベータアクチン)またはCBh(ハイブリッドCBA、またはCBAプロモーターを伴うMVMイントロン)から選択される、項目1〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記プロモーターが、ニューロン、アストロサイトもしくはオリゴデンドロサイト特異的またはニューロン、アストロサイトもしくはオリゴデンドロサイト優先的プロモーターである、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記プロモーターが、NSE、シナプシン、MeCP2、オリゴデンドロサイト転写因子1(Olig1)、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(Cspg4)、CNP(2’,3’−環状ヌクレオチド3’−ホスホジエステラーゼ)またはGFAPプロモーターから選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記ベクターが、SV40またはCBA−MVMから選択される5’UTR/イントロンをさらに含む、項目1〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記ベクターが、最小SV40イントロンをさらに含む、項目1〜25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記ベクターが、ウシ成長ホルモンポリアデニル化配列、SV40後期ポリアデニル化配列、SV40初期ポリアデニル化配列、AATAAA(配列番号3)ポリアデニル化シグナル、CAATAAA(配列番号4)ポリアデニル化シグナル、ATTAAA(配列番号5)ポリアデニル化シグナルまたはTANA(配列番号6)ポリアデニル化シグナルから選択されるポリアデニル化シグナルをさらに含む、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記ベクターが、翻訳後調節エレメントをさらに含む、項目1〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記転写後調節エレメントが、ウッドチャック転写後調節エレメント(WPRE)、最小ガンマエレメントおよび部分的アルファ−ベータエレメントを含有するWPRE2、または最小ガンマおよびアルファエレメントを含有するWPRE3の群から選択される、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記転写後調節エレメントが、B型肝炎ウイルス転写後調節エレメント(HPRE)である、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記ベクターが、自己相補的ゲノムを含むAAV9である、項目1〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記ポリヌクレオチドCLN3が、MeCP2プロモーターに作動可能に連結されている、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記ベクターが、低いCLN3発現またはその均等物を駆動する、項目1〜32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記投与が、脳内投与、くも膜下腔内投与、静脈内、経口、エアロゾル投与、吸入による投与(鼻腔内および気管内送達を含む)、静脈内、筋肉内、皮下、皮内および直腸投与からなる群から選択される経路による、項目1〜33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
処置レジメンが、単回投与を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
処置レジメンが、単回全身性投与を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
処置レジメンが、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9または少なくとも10回の投与を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
各投与が、1kg当たり約10 10 から最大約10 16 ゲノムコピーを含む、項目1〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
各投与が、対象当たり約10 10 から最大約10 16 ゲノムコピーを含む、項目1〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)ゲノムまたはその派生体と、CLN3またはその均等物をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターとを含む組換えベクター。
(項目41)
前記CLN3が、ヒトCLN3である、項目40に記載のベクター。
(項目42)
前記CLN3が、非ヒトCLN3である、項目40に記載のベクター。
(項目43)
前記AAVゲノムが、天然由来の血清型または分離株もしくはクレードのAAVに由来する、項目40〜42のいずれか一項に記載のベクター。
(項目44)
前記AAV血清型が、AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV6、AAV8またはAAV9の群から選択される、項目43に記載のベクター。
(項目45)
前記AAV血清型が、AAV9である、項目40〜44のいずれか一項に記載のベクター。
(項目46)
前記AAV血清型が、AAV2である、項目40〜44のいずれか一項に記載のベクター。
(項目47)
一本鎖AAV(ss−AAV)ベクターである、項目40〜44のいずれか一項に記載のベクター。
(項目48)
自己相補的AAV(sc−AAV)ベクターである、項目40〜44のいずれか一項に記載のベクター。
(項目49)
前記プロモーターが、サイトメガロウイルス(CMV)、ニワトリβ−アクチン(CBA)、ユビキチンC(UBC)、B−グルクロニダーゼ(GUSB)、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、シナプシン、MeCP2(メチル−CPG結合タンパク質2)、グリア線維酸性タンパク質(GFAP)、β−アクチン(例えば、ニワトリベータアクチン)またはCBh(ハイブリッドCBA、またはCBAプロモーターを伴うMVMイントロン)から選択される、項目40〜48のいずれか一項に記載のベクター。
(項目50)
前記プロモーターが、ニューロン、アストロサイトもしくはオリゴデンドロサイト特異的またはニューロン、アストロサイトもしくはオリゴデンドロサイト優先的プロモーターである、項目40〜49のいずれか一項に記載のベクター。
(項目51)
前記プロモーターが、NSE、シナプシン、MeCP2、オリゴデンドロサイト転写因子1(Olig1)、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(Cspg4)、CNP(2’,3’−環状ヌクレオチド3’−ホスホジエステラーゼ)またはGFAPプロモーターから選択される、項目50に記載のベクター。
(項目52)
SV40またはCBA−MVMから選択される5’UTR/イントロンをさらに含む、項目40〜51のいずれか一項に記載のベクター。
(項目53)
最小SV40イントロンをさらに含む、項目52に記載のベクター。
(項目54)
ウシ成長ホルモンポリアデニル化配列、SV40後期ポリアデニル化配列、SV40初期ポリアデニル化配列、AATAAA(配列番号3)ポリアデニル化シグナル、CAATAAA(配列番号4)ポリアデニル化シグナル、ATTAAA(配列番号5)ポリアデニル化シグナルまたはTANA(配列番号6)ポリアデニル化シグナルから選択されるポリアデニル化シグナルをさらに含む、項目40〜53のいずれか一項に記載のベクター。
(項目55)
翻訳後調節エレメントをさらに含む、項目40〜54のいずれか一項に記載のベクター。
(項目56)
前記転写後調節エレメントが、ウッドチャック転写後調節エレメント(WPRE)、最小ガンマエレメントおよび部分的アルファ−ベータエレメントを含有するWPRE2、または最小ガンマおよびアルファエレメントを含有するWPRE3の群から選択される、項目55に記載のベクター。
(項目57)
前記転写後調節エレメントが、B型肝炎ウイルス転写後調節エレメント(HPRE)である、項目55に記載のベクター。
(項目58)
自己相補的ゲノムを含むAAV9である、項目40〜57のいずれか一項に記載のベクター。
(項目59)
前記ポリヌクレオチドCLN3が、MeCP2プロモーターに作動可能に連結されている、項目58に記載のベクター。
(項目60)
低いCLN3発現またはその均等物を駆動する、項目40〜59のいずれか一項に記載のベクター。
(項目61)
自己相補的AAV9ゲノムまたはその派生体と、CLN3をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターとを含むベクターであって、前記プロモーターが、低いCLN3発現を駆動するベクター。
(項目62)
項目40〜61のいずれか一項に記載のベクターにより形質導入された宿主細胞。
(項目63)
細胞に形質導入する方法であって、項目40〜61のいずれか一項に記載のAAVベクターを含む組成物を宿主細胞に導入するステップを含む方法。
(項目64)
ヒトCLN3をコードする核酸構築物を含む組換えアデノ随伴ウイルス。
(項目65)
項目40〜61のいずれか一項に記載のベクターを含む、項目64に記載のアデノ随伴ウイルス。
(項目66)
項目64〜65のいずれか一項に記載の組換えアデノ随伴ウイルスと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬製剤。
(項目67)
脳内投与、くも膜下腔内投与、静脈内、経口、エアロゾル投与、吸入による投与(鼻腔内および気管内送達を含む)、静脈内、筋肉内、皮下、皮内および直腸投与からなる群から選択される経路による投与のために製剤化されている、項目66に記載の医薬製剤。
(項目68)
滅菌注射液である、項目67に記載の医薬製剤。
(項目69)
項目40〜61のいずれか一項に記載のベクターおよび/または項目64〜65のいずれか一項に記載のrAAVおよび/または項目66〜68のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与するステップを含む、項目1〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
若年型神経セロイドリポフスチン症(JNCL)の処置および/または予防のための、項目40〜61のいずれか一項に記載のベクターの使用。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される:
(項目1)
哺乳動物における若年型神経セロイドリポフスチン症(JNCL)の処置および/または予防のための方法であって、前記方法が、組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)ゲノムまたはその派生体と、CLN3またはその均等物をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターとを含む組換えベクターにより前記哺乳動物の細胞を形質転換するステップを含み、前記CLN3が、有効量で発現される方法。
(項目2)
前記哺乳動物の中枢神経系の組織を構成する細胞を形質転換するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
非CNS組織を構成する細胞を形質転換するステップを含む、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記哺乳動物が、ヒトであり、前記CLN3が、ヒトCLN3である、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記ヒトが、CLN3変異に関してホモ接合型である、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記哺乳動物が、ヒト新生児、ヒト乳児またはヒト青年期である、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記哺乳動物が、ヒト成人である、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記哺乳動物が、JNCLに関して無症候性である、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記哺乳動物が、JNCLに関して症候性である、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記哺乳動物が、失明を呈する、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記哺乳動物が、発作を呈する、項目9〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記哺乳動物が、運動性喪失を呈する、項目9〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記哺乳動物が、認知機能低下を呈する、項目9〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記CLN3が、ヒトCLN3である、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記CLN3が、非ヒトCLN3である、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記AAVゲノムが、天然由来の血清型または分離株もしくはクレードのAAVに由来する、項目1〜15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記AAV血清型が、AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV6、AAV8またはAAV9の群から選択される、項目16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記AAV血清型が、AAV9である、項目1〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記AAV血清型が、AAV2である、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記ベクターが、一本鎖AAV(ss−AAV)ベクターである、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記ベクターが、自己相補的AAV(sc−AAV)ベクターである、項目1〜20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記プロモーターが、サイトメガロウイルス(CMV)、ニワトリβ−アクチン(CBA)、ユビキチンC(UBC)、B−グルクロニダーゼ(GUSB)、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、シナプシン、MeCP2(メチル−CPG結合タンパク質2)、グリア線維酸性タンパク質(GFAP)、β−アクチン9(例えば、ニワトリベータアクチン)またはCBh(ハイブリッドCBA、またはCBAプロモーターを伴うMVMイントロン)から選択される、項目1〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記プロモーターが、ニューロン、アストロサイトもしくはオリゴデンドロサイト特異的またはニューロン、アストロサイトもしくはオリゴデンドロサイト優先的プロモーターである、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記プロモーターが、NSE、シナプシン、MeCP2、オリゴデンドロサイト転写因子1(Olig1)、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(Cspg4)、CNP(2’,3’−環状ヌクレオチド3’−ホスホジエステラーゼ)またはGFAPプロモーターから選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記ベクターが、SV40またはCBA−MVMから選択される5’UTR/イントロンをさらに含む、項目1〜24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記ベクターが、最小SV40イントロンをさらに含む、項目1〜25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記ベクターが、ウシ成長ホルモンポリアデニル化配列、SV40後期ポリアデニル化配列、SV40初期ポリアデニル化配列、AATAAA(配列番号3)ポリアデニル化シグナル、CAATAAA(配列番号4)ポリアデニル化シグナル、ATTAAA(配列番号5)ポリアデニル化シグナルまたはTANA(配列番号6)ポリアデニル化シグナルから選択されるポリアデニル化シグナルをさらに含む、項目1〜26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記ベクターが、翻訳後調節エレメントをさらに含む、項目1〜27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記転写後調節エレメントが、ウッドチャック転写後調節エレメント(WPRE)、最小ガンマエレメントおよび部分的アルファ−ベータエレメントを含有するWPRE2、または最小ガンマおよびアルファエレメントを含有するWPRE3の群から選択される、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記転写後調節エレメントが、B型肝炎ウイルス転写後調節エレメント(HPRE)である、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記ベクターが、自己相補的ゲノムを含むAAV9である、項目1〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記ポリヌクレオチドCLN3が、MeCP2プロモーターに作動可能に連結されている、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記ベクターが、低いCLN3発現またはその均等物を駆動する、項目1〜32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記投与が、脳内投与、くも膜下腔内投与、静脈内、経口、エアロゾル投与、吸入による投与(鼻腔内および気管内送達を含む)、静脈内、筋肉内、皮下、皮内および直腸投与からなる群から選択される経路による、項目1〜33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
処置レジメンが、単回投与を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
処置レジメンが、単回全身性投与を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
処置レジメンが、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9または少なくとも10回の投与を含む、項目1〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
各投与が、1kg当たり約10 10 から最大約10 16 ゲノムコピーを含む、項目1〜37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
各投与が、対象当たり約10 10 から最大約10 16 ゲノムコピーを含む、項目1〜38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)ゲノムまたはその派生体と、CLN3またはその均等物をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターとを含む組換えベクター。
(項目41)
前記CLN3が、ヒトCLN3である、項目40に記載のベクター。
(項目42)
前記CLN3が、非ヒトCLN3である、項目40に記載のベクター。
(項目43)
前記AAVゲノムが、天然由来の血清型または分離株もしくはクレードのAAVに由来する、項目40〜42のいずれか一項に記載のベクター。
(項目44)
前記AAV血清型が、AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV6、AAV8またはAAV9の群から選択される、項目43に記載のベクター。
(項目45)
前記AAV血清型が、AAV9である、項目40〜44のいずれか一項に記載のベクター。
(項目46)
前記AAV血清型が、AAV2である、項目40〜44のいずれか一項に記載のベクター。
(項目47)
一本鎖AAV(ss−AAV)ベクターである、項目40〜44のいずれか一項に記載のベクター。
(項目48)
自己相補的AAV(sc−AAV)ベクターである、項目40〜44のいずれか一項に記載のベクター。
(項目49)
前記プロモーターが、サイトメガロウイルス(CMV)、ニワトリβ−アクチン(CBA)、ユビキチンC(UBC)、B−グルクロニダーゼ(GUSB)、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、シナプシン、MeCP2(メチル−CPG結合タンパク質2)、グリア線維酸性タンパク質(GFAP)、β−アクチン(例えば、ニワトリベータアクチン)またはCBh(ハイブリッドCBA、またはCBAプロモーターを伴うMVMイントロン)から選択される、項目40〜48のいずれか一項に記載のベクター。
(項目50)
前記プロモーターが、ニューロン、アストロサイトもしくはオリゴデンドロサイト特異的またはニューロン、アストロサイトもしくはオリゴデンドロサイト優先的プロモーターである、項目40〜49のいずれか一項に記載のベクター。
(項目51)
前記プロモーターが、NSE、シナプシン、MeCP2、オリゴデンドロサイト転写因子1(Olig1)、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(Cspg4)、CNP(2’,3’−環状ヌクレオチド3’−ホスホジエステラーゼ)またはGFAPプロモーターから選択される、項目50に記載のベクター。
(項目52)
SV40またはCBA−MVMから選択される5’UTR/イントロンをさらに含む、項目40〜51のいずれか一項に記載のベクター。
(項目53)
最小SV40イントロンをさらに含む、項目52に記載のベクター。
(項目54)
ウシ成長ホルモンポリアデニル化配列、SV40後期ポリアデニル化配列、SV40初期ポリアデニル化配列、AATAAA(配列番号3)ポリアデニル化シグナル、CAATAAA(配列番号4)ポリアデニル化シグナル、ATTAAA(配列番号5)ポリアデニル化シグナルまたはTANA(配列番号6)ポリアデニル化シグナルから選択されるポリアデニル化シグナルをさらに含む、項目40〜53のいずれか一項に記載のベクター。
(項目55)
翻訳後調節エレメントをさらに含む、項目40〜54のいずれか一項に記載のベクター。
(項目56)
前記転写後調節エレメントが、ウッドチャック転写後調節エレメント(WPRE)、最小ガンマエレメントおよび部分的アルファ−ベータエレメントを含有するWPRE2、または最小ガンマおよびアルファエレメントを含有するWPRE3の群から選択される、項目55に記載のベクター。
(項目57)
前記転写後調節エレメントが、B型肝炎ウイルス転写後調節エレメント(HPRE)である、項目55に記載のベクター。
(項目58)
自己相補的ゲノムを含むAAV9である、項目40〜57のいずれか一項に記載のベクター。
(項目59)
前記ポリヌクレオチドCLN3が、MeCP2プロモーターに作動可能に連結されている、項目58に記載のベクター。
(項目60)
低いCLN3発現またはその均等物を駆動する、項目40〜59のいずれか一項に記載のベクター。
(項目61)
自己相補的AAV9ゲノムまたはその派生体と、CLN3をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターとを含むベクターであって、前記プロモーターが、低いCLN3発現を駆動するベクター。
(項目62)
項目40〜61のいずれか一項に記載のベクターにより形質導入された宿主細胞。
(項目63)
細胞に形質導入する方法であって、項目40〜61のいずれか一項に記載のAAVベクターを含む組成物を宿主細胞に導入するステップを含む方法。
(項目64)
ヒトCLN3をコードする核酸構築物を含む組換えアデノ随伴ウイルス。
(項目65)
項目40〜61のいずれか一項に記載のベクターを含む、項目64に記載のアデノ随伴ウイルス。
(項目66)
項目64〜65のいずれか一項に記載の組換えアデノ随伴ウイルスと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬製剤。
(項目67)
脳内投与、くも膜下腔内投与、静脈内、経口、エアロゾル投与、吸入による投与(鼻腔内および気管内送達を含む)、静脈内、筋肉内、皮下、皮内および直腸投与からなる群から選択される経路による投与のために製剤化されている、項目66に記載の医薬製剤。
(項目68)
滅菌注射液である、項目67に記載の医薬製剤。
(項目69)
項目40〜61のいずれか一項に記載のベクターおよび/または項目64〜65のいずれか一項に記載のrAAVおよび/または項目66〜68のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与するステップを含む、項目1〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
若年型神経セロイドリポフスチン症(JNCL)の処置および/または予防のための、項目40〜61のいずれか一項に記載のベクターの使用。
Claims (17)
- 組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)ゲノムまたはその派生体と、CLN3またはその均等物をコードするポリヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターとを含む組換えベクター。
- 前記AAVゲノムが、天然由来の血清型または分離株もしくはクレードのAAVに由来する、請求項1に記載のベクター。
- 前記AAV血清型が、AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV6、AAV8またはAAV9の群から選択される、請求項2に記載のベクター。
- 一本鎖AAV(ss−AAV)ベクターまたは自己相補的AAV(sc−AAV)ベクターである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記プロモーターが、サイトメガロウイルス(CMV)、ニワトリβ−アクチン(CBA)、ユビキチンC(UBC)、B−グルクロニダーゼ(GUSB)、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、シナプシン、MeCP2(メチル−CPG結合タンパク質2)、グリア線維酸性タンパク質(GFAP)、β−アクチン(例えば、ニワトリベータアクチン)またはCBh(ハイブリッドCBA、またはCBAプロモーターを伴うMVMイントロン)から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記プロモーターが、ニューロン、アストロサイトもしくはオリゴデンドロサイト特異的またはニューロン、アストロサイトもしくはオリゴデンドロサイト優先的プロモーターである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記プロモーターが、NSE、シナプシン、MeCP2、オリゴデンドロサイト転写因子1(Olig1)、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(Cspg4)、CNP(2’,3’−環状ヌクレオチド3’−ホスホジエステラーゼ)またはGFAPプロモーターから選択される、請求項6に記載のベクター。
- SV40もしくはCBA−MVMから選択される5’UTR/イントロン、または
最小SV40イントロン、または
ウシ成長ホルモンポリアデニル化配列、SV40後期ポリアデニル化配列、SV40初期ポリアデニル化配列、AATAAA(配列番号3)ポリアデニル化シグナル、CAATAAA(配列番号4)ポリアデニル化シグナル、ATTAAA(配列番号5)ポリアデニル化シグナルまたはTANA(配列番号6)ポリアデニル化シグナルから選択されるポリアデニル化シグナル、または
翻訳後調節エレメント
をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のベクター。 - 前記転写後調節エレメントが、ウッドチャック転写後調節エレメント(WPRE)、最小ガンマエレメントおよび部分的アルファ−ベータエレメントを含有するWPRE2、または最小ガンマおよびアルファエレメントを含有するWPRE3、またはB型肝炎ウイルス転写後調節エレメント(HPRE)の群から選択される、請求項8に記載のベクター。
- 自己相補的ゲノムを含むAAV9である、請求項1〜9のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ポリヌクレオチドCLN3が、MeCP2プロモーターに作動可能に連結されている、請求項10に記載のベクター。
- 低いCLN3発現またはその均等物を駆動する、請求項1〜11のいずれか一項に記載のベクター。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載のベクターにより形質導入された宿主細胞。
- 細胞に形質導入するための組成物であって、請求項1〜12のいずれか一項に記載のAAVベクターを含み、該組成物は、宿主細胞に導入されることを特徴とする、組成物。
- ヒトCLN3をコードする核酸構築物を含む組換えアデノ随伴ウイルスであって、好ましくは、請求項1〜12のいずれか一項に記載のベクターを含む、アデノ随伴ウイルス。
- 請求項15に記載の組換えアデノ随伴ウイルスと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬製剤。
- 若年型神経セロイドリポフスチン症(JNCL)の処置および/または予防のための組成物であって、請求項1〜12のいずれか一項に記載のベクターを含む、組成物。
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