JP2018188661A - フェノール性単量体から誘導された高分子生体材料およびその医療用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年2月3日に提出された米国仮出願番号第61/594,380号
および2012年11月14日に提出された米国仮出願番号第61/726,321号に
対して米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張するものであり、双方の開示
は、全体として参照により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、新規な生分解性および/または生体吸収性ポリマーを含む、生体適合性ポリ
マーの調製に有用な新しい種類の単量体フェノール化合物、およびこれらによって調製さ
れる生体適合性ポリマーに関する。これらのポリマーは、特に制限されないが、X線不透
過性に適合し、医療装置用途および制御放出治療製剤に有用である。
急速に発展しているバイオエンジニアリングの分野では、物理的、機械的、化学的およ
び生理学的特性を広範囲に選択できる、異なる型のポリマーのさまざまなライブラリの要
求が生まれている。特定のポリマー特性が開発下の特定の用途の要求に最適に合致しうる
ように、多くの異なる材料のライブラリが使用できることが望ましい。
99,060号;第5,665,831号;第5,916,998号および第6,475
,477号に記載のもの、ならびに米国特許公開第2006/0024266号および第
2006/0034769に記載のポリマーが挙げられる。埋め込み型医療装置において
は、例えば機械的な屈曲が繰り返されるような厳しい機械的条件下であっても、その完全
性および性能特性を長期間維持することが望ましいと考えられる多数の用途がある。多く
の型の生体吸収性および/または生分解性ポリマーが知られているが、これらのポリマー
の大部分において、ジフェノール性単量体は、適切に保護された二つのチロシン分子また
はチロシン類縁体を、アミド結合を介して連結することにより調製される。これらのアミ
ド結合は、生理学的条件下、加水分解によって分解せず、水溶性の低い単量体は非常にゆ
っくりと分解する。さらに、アミド水素の水素結合により、これらの単量体に由来するポ
リマーの溶融粘度は非常に高く、これによって熱的な処理工程がより難しくなる。加えて
、生体吸収および/または生分解は、互いに必ずしも線形に関連していない、予想できな
い方向に機械的特性を変化させる傾向がある。
解性を有する生体適合性ポリマーが求められている。適度な生体浸食速度を有し、生物医
学用途のための組織適合性材料として使用するのに適した、無毒性のポリアリーレート(p
olyarylates)が依然として求められている。
本発明は、所望の生体適合性ポリマーおよび移植可能な医療装置を作製するために有用
なさまざまな型のポリマーの調製に有用である、新規な単量体を提供することにより、上
記課題に対処する。
性ポリマーに広く関連する。種々の実施形態において、上記ジフェノール性単量体は、チ
ロシンおよび/またはチロシン類縁体に由来する。特に、好ましい一実施態様において、
本発明は、天然に存在する4−(2−ヒドロキシルエチル)フェノール(または「チロソ
ール」)ならびにホスゲンおよび/または生体適合性ジカルボン酸に由来する、生体内分
解性ポリカーボネートおよびポリアリーレートに関連する。
を提供する:
Aは以下から選択される連結基であり:
あり;
y1およびy2は、それぞれ独立して0,1,2,3および4から選択される値をとり
;
R1およびR2は、それぞれ独立して、直鎖または分岐の、飽和または不飽和の、置換
または非置換の、12以下の炭素原子を含む、アルキレン,アルケニレン,アルキルアリ
ーレンオキシ,ヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレンから選択され、前記アルキレ
ン,アルケニレン,ヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレンは、O,NRzおよびS
からそれぞれ独立して選択される、1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を含んでいてもよ
いペンダントZ基を含んでいてもよく;
R3は、水素,C1−C30アルキル,C1−C30ヘテロアルキル,C2−C30ア
ルケニル,C2−C30アルキニル,C2−C30ヘテロアルケニル,C2−C30ヘテ
ロアルキニルからなる群から選択され;
R4は、単結合,C1−C30アルキル,C2−C30アルケニル,C2−C30アル
キニル,C1−C30ヘテロアルキル,C2−C30ヘテロアルケニル,C2−C30ヘ
テロアルキニル,C6−C30アリール,C7−C30アルキルアリール,C8−C30
アルケニルアリール,C8−C30アルキニルアリール,およびC2−C30ヘテロアリ
ールからなる群から選択され;
R4aは、C1−C30アルキル,C2−C30アルケニル,C2−C30アルキニル
,C1−C30ヘテロアルキル,C2−C30ヘテロアルケニル,C2−C30ヘテロア
ルキニル,C6−C30アリール,C7−C30アルキルアリール,C8−C30アルケ
ニルアリール,C8−C30アルキニルアリール,およびC2−C30ヘテロアリールか
らなる群から選択され;
Zは、−N(Rx)C(=O)R5,−N(Rx)COOR6,−COOR7または−
CONRxRyである(R5,R6,R7,RxおよびRyは、各々でそれぞれ独立して
、水素,30以下の炭素原子を含む、アルキル,アリール,アルキルアリール,アリール
アルキル,ヘテロアルキル,およびヘテロアルキルアリール基から選択され,ここで、前
記ヘテロアルキル基は、O,NおよびSからそれぞれ独立して選択される1〜10のヘテ
ロ原子を含み、前記ヘテロアルキルアリール基は、O,NおよびSからそれぞれ独立して
選択される1〜3のヘテロ原子を含む)。一実施形態において、前記ヘテロアルキルおよ
び/またはヘテロアルキルアリール基中のヘテロ原子は、NRz基の形をとるNであり、
ここで、Rzは、H,30以下の炭素原子を含む、C1−C30アルキル,およびアリー
ルアルキルからなる群から選択される。
えば、分岐または非分岐のC1−C6アルキルである。例えば、一実施形態において、式
(I)中のRxはメチルである。様々な実施形態において、R1およびR2は、それぞれ
独立して、−(CH2)m−および−(CH2)n−であり、ここで、nおよびmは、そ
れぞれ独立して、1から12の範囲の整数である。例えば、一実施形態において、R1は
−(CH2)m−であり、R2は−(CH2)n−であり、かつnおよびmは、それぞれ
独立して、1または2である。いくつかの実施形態において、R1は−O−(CH2)m
−または−O−C6H4−(CH2)m−であり、ここで、前記−C6H4−は、置換さ
れていてもよいフェニル(例えば、Brおよび/またはIといった1または2のハロゲン
で置換されていてもよい)であり、nおよびmは、それぞれ独立して、1から12の範囲
の整数である(例えば、1または2)。同様に、いくつかの実施形態において、R2は、
それぞれ独立して、−(CH2)n−O−または−(CH2)n−C6H4−O−であり
、ここで、前記−C6H4−は、それぞれ独立して、置換されていてもよいフェニル(例
えば、Brおよび/またはIといった1または2のハロゲンで置換されていてもよい置換
されていてもよい)であり、nおよびmは、それぞれ独立して、1から12の範囲の整数
である(例えば、1または2)。
選択される。一実施形態において、式(I)中のX1およびX2は、それぞれIである。
一実施形態において、式(I)中のX1およびX2は、それぞれBrである。いくつかの
実施形態において、前記式(I)の繰り返し単位を含むポリマー上のX1およびX2基は
、ヨウ素である。
酸素結合を形成する繰り返し単位が末端間で連結していること(end-to-end linkage)を意
味していないことを理解するであろう。代わりに、前記式(I)の繰り返し構造単位を含
むポリマーは、1つ以上の他の繰り返し単位もまた含みうると理解される。例えば、他の
実施態様において、本発明は、式(I)の繰り返し構造単位を含み、A1で表される繰り
返し単位をさらに含むポリマーを提供する。かようなポリマーの例としては、式(II)
の繰り返し構造を含む、ポリカーボネート、ポリアリーレート、ポリイミノカーボネート
、ポリホスファゼンおよびポリリン酸エステルが挙げられる:
以下の連結基から選択される:
0アルキニル;C1−C30ヘテロアルキル,C2−C30ヘテロアルケニル,C2−C
30ヘテロアルキニル,C7−C30ヘテロアルキルアリール,C8−C30ヘテロアル
ケニルアリール,C8−C30ヘテロアルキニルアリール,C7−C30アルキルアリー
ル,C8−C30アルケニルアリール,C8−C30アルキニルアリール,およびC2−
C30ヘテロアリールから選択され;かつ
R9およびR10は、それぞれ独立して、H,C1−C30アルキル,C1−C30ヘ
テロアルキル,C2−C30アルケニル,C2−C30アルキニル,C2−C30ヘテロ
アルケニル,およびC2−C30ヘテロアルキニルから選択される。
ル性単量体を提供する:
量体は、以下で詳説される式(I)の繰り返し構造単位を含むポリマーの調製に有用であ
る。
アルキルフェノールに由来するジフェノール性単量体を提供する:
、例えば、C1−C4アルキレンである。より好ましくは、R1は、エチレン(−CH2
−CH2−)である。最も好ましくは、前記ヒドロキシアルキルフェノールは、以下の構
造を有する、4−(2−ヒドロキシエチル)フェノールまたは2−(4−ヒドロキシフェ
ニル)エタノール(または「チロソール」)である:
び心臓保護特性(cardio-protective properties)の両方を有することが示されている。チ
ロソールのフェニル環はハロゲン化することができ、当業者であれば、本明細書中のチロ
ソールに関する教示が、ハロゲン化された形態にも適用できることを理解するであろう。
チロソールは、いくつかの方法で、ジフェノール性単量体、例えば、ジフェノール性エス
テルに変換することができる。チロソールは、デスアミノチロシン(DAT)またはN−
保護されたチロシンとエステル化することができ、エステル結合を有するジフェノール性
単量体を形成する。チロソールは、0.5モル当量のジカルボン酸とエステル化すること
もでき、必要に応じて、ポリマー鎖の柔軟性を制御するためにポリマーに導入されうるジ
フェノール性ジエステル単量体の類縁体を提供する。当業者であれば、ハロゲン化された
環状化合物(例えば、ハロゲン化されたチロソール、ハロゲン化されたDATなど)を用
いることにより、対応するハロゲン化されたポリマーをもたらすことを理解するであろう
。
フェノール性単量体を提供する:
びnは、それぞれ独立して、1から12の範囲の整数であり、L4は、単結合,酸素(−
O−)または置換されていてもよいフェノキシ(−C6H4−O−)であり、かつX1,
X2,y1,y2およびR4は、上記と同様に定義される。一実施形態において、R4は
、飽和および不飽和の、置換および非置換の、18以下の炭素原子を含む、アルキレンお
よびアルキルアリーレン基から選択される。他の実施形態において、mおよびnは、それ
ぞれ独立して、1または2である。例えば、一実施形態は、式(Va)の単量体を提供す
る:
ら調製することができる。
ル性単量体を提供する:
ば、一実施形態において、Zは、−N(Rx)C(=O)R5または−N(Rx)COO
R6であり、ここで、R5,R6,およびRxは上記で定義されたものと同様である。か
ような単量体は、以下で詳説するように、ハロゲン化されていてもよい2−(4−ヒドロ
キシフェニル)エタノールから調製することができる。
、ホスゲンを用いて重合されることで、ポリカーボネートを形成することができ、または
ジカルボン酸と重合することで、ポリアリーレートを得ることができる。前記ジフェノー
ル性単量体は、他のジフェノール(デスアミノチロシルチロシンエチルエステルなど)や
、ポリ(エチレングリコール),ポリカプロラクトン−ジオール,ポリ(トリメチレンカ
ーボネート),ポリラクチドおよび/またはポリグリコリド等の他のジヒドロキシル化合
物と共重合させることができる。前記ポリマーは、フェニル環上にハロゲン、特にヨウ素
および/または臭素原子を導入することで放射線−不透過性とすることができる。他のハ
ロゲン化されていてもよいフェノール性アルコールは、チロソールの代わりに用いること
ができ、他のハロゲン化されていてもよい芳香族カルボン酸は、DATの代わりに用いる
ことができる。
下の式(VII),(VIIa),(VIII),および/または(VIIIa)の繰り
返し構造単位を有するポリマーを含む:
1,X2,y1,y2およびR8は、上記と同様に定義される。一実施形態において、R
4(L1の定義中の)およびR8(L2の定義中の)は、それぞれ独立して、飽和および
不飽和の、置換および非置換の、18以下の炭素原子を含む、アルキレンおよびアルキル
アリーレン基から選択される。
るポリマーが種々の構造をとりうることを理解するであろう。例えば、以下の式(VII
Ib),(VIIIc),(VIIId),および(VIIIe)は、式(VIII)の
繰り返し単位を含むポリマーの種々の実施形態を説明し、ここで、式(VIII)におい
て、X1およびX2は、Brであり、y1およびy2は、1であり、L1は、Oであり、
かつL2は単結合である:
論点の1つまたは両方が解決されうることが見いだされた。第一に、エステル結合は、加
水分解的に開裂して水溶性のフラグメントを生じさせ、その結果、ポリマーの再吸収率を
増加させる。第二に、アミド水素の濃度(level)が減少すると、ポリマーの溶融粘度が低
くなる傾向があり、結果として、熱的な製造を容易にする。
マー組成物を提供する。
装置を提供する。好ましい実施形態において、前記医療装置は、ステントである。
実施形態において、前記ポリマーの製造方法は、対応する単量体の合成中に、N−置換基
を導入することを含む。一実施形態において、前記ポリマーの製造方法は、対応する単量
体の重合中に、N−置換基を導入することを含む。一実施形態において、前記ポリマーの
製造方法は、対応する単量体の重合後に、N−置換基を導入することを含む。式(I)の
繰り返し単位を含むポリマーの製造方法は、さらに以下で詳説する。
比較的毒性のない単量体の出発原料を用いて製造され、汎用性が高く、成形可能である
、生分解性および生体適合性ポリマーの必要性を満たすため、本願は、種々の単量体およ
びこれら単量体から調製されるポリマーを開示する。
記の種々の連結基のいずれかである、式(I)の繰り返し構造単位を含むポリマーを提供
する。当業者であれば、左右非対称であるとき、上記で説明された「A」基のいずれかと
して、表記された置換基は示された式に限定されるものではなく、配置が公知の化学結合
原理に反しないような場合、式の対応する鏡像もまた含むと理解するであろう。例えば、
以下の置換基が、上記に開示された式のいずれかに適合する場合、
またはその部分のいずれかに適用される。本願において開示されたすべての式は、単に例
示として示されたものであり、限定することを意図するものではない。
リカーボネート,ポリアリーレート,ポリイミノカーボネート,ポリホスファゼンおよび
ポリリン酸エステルといったポリマーを提供する。式(II)において、Lは、−R1−
A−R2−であり、AおよびA1は、上記においてAおよびA1としてそれぞれ定義され
た種々の連結基のいずれかの任意の組み合わせとすることができる。同様の原理が本明細
書中に開示された種々の単量体および繰り返し構造単位の他の部分又は置換基に適用され
る。したがって、本開示は、そのようなすべての組み合わせを記載することを意図してい
る。
することができるジフェノール性単量体を提供する。本発明の実施態様によって提供され
る前記単量体は、上記式IIIの構造を有するジフェノール性化合物であり、いくつかの
実施形態において、チロシンまたはチロソール誘導体であると考えることができる。
る:
iおよびjは、それぞれ独立して、ゼロ(0)または1から6から選択される整数であ
り;
X1,X2,y1,およびy2は、上記と同様に定義され;
Q1およびQ2は、各々でそれぞれ独立して、水素,ハロゲンであるか、またあるいは
、二つの隣接するQ1’またはQ2’は単結合を形成し;
L3は、酸素(O)または−NRx−であり、ここで、Rxは、上記で定義されたもの
と同様であり;
Z1は、水素,−C(O)OR7または−C(O)NRxRyであり、ここで、R7,
RxおよびRyは、上記で定義されたものと同様であり;
Z2は、水素,−N(Rx)C(=O)R5または−N(Rx)COOR6であり、こ
こで、R5,R6,およびRxは、上記で定義されたものと同様である。
する:
、上記で定義されたものと同様である。
る:
たものと同様である。
する:
されたものと同様である。
ェノール化合物から調製することができるという発見に立脚している。例えば、一実施形
態において、本発明は、式(IIc)の繰り返し構造を含むポリマーを提供する:
同様である。一実施形態において、Zは、水素,−N(Rx)C(=O)R5,または−
N(Rx)COOR6であり、ここで、R5,R6,およびRxは、上記で定義されたも
のと同様である。
る:
たものと同様である。
供する:
されたものと同様である。
iは、1または2であり;および/またはjは1または2である。
する:
て、X1およびX2は、それぞれ独立してBrまたはIであり;かつ、y1およびy2は
、それぞれ独立して0,1,または2である。
リマー構成要素を含む、生体適合性ポリマー組成物を提供する。一実施形態において、前
記第一のポリマー構成要素は、上記式(Ic)の第一の繰り返し単位を複数(n)(a num
ber (n) of)含み、かつ、前記第二のポリマー構成要素は、式(IX),式(X),式(
XI),および式(XII)からなる群から選択される式を有する繰り返し単位を含む:
、それぞれ独立して、O,SおよびNR11からなる群から選択され、ここで、R11は
、水素および1〜30の炭素原子を含むアルキル基から選択され;
Ar1およびAr2は、ハロゲン,ハロメチル,ハロメトキシ,メチル,メトキシ,チ
オメチル,ニトロ、スルホキシド,およびスルホニルからなる群からそれぞれ独立して選
択される、1〜4つの置換基で置換されていてもよいフェニル環であり;
R12およびR13は、それぞれ1〜10の炭素原子を含み、それぞれ独立して、置換
されていてもよいアルキレン,置換されていてもよいヘテロアルキレン,置換されていて
もよいアルケニレン,および置換されていてもよいヘテロアルケニレンからなる群から選
択され;
式(XII)中、およびhは、それぞれ独立して、約1〜約500の範囲の整数であり
;かつ
DおよびD1は、24以下の炭素原子を含み、それぞれ独立して置換されていてもよい
アルキレン,置換されていてもよいヘテロアルキレン,置換されていてもよいアルケニレ
ンおよび置換されていてもよいヘテロアルケニレンからなる群から選択され;
または、式(IX)中、D,X8およびX9は、HX8-D-X9Hがヒドロキシル末端
封止マクロマー,メルカプト末端封止マクロマーまたはアミノ末端封止マクロマーを定義
するように選択され;
または、式(XI)中、D1,X3およびX4は、HX3-D1-X4Hがヒドロキシル
末端封止マクロマー,メルカプト末端封止マクロマーまたはアミノ末端封止マクロマーを
定義するように選択される。
d)の繰り返し単位を含む。
上含む共重合体を提供する。例えば、一実施形態において、前記ポリマーは、式(I),
式(Ia),式(Ib),式(Ic),式(Id),式(II),式(IIb),式(I
Ic),式(IId),式(VII),式(VIII),式(VIIIa),式(VII
Ib),式(VIIIc),式(VIIId),式(VIIIe),式(IX),式(X
),式(XI),式(XII),式(XIII),式(XIV),式(XV),式(XV
Ia),式(XVIb),および式(XVIc)によって表される繰り返し単位の群から
選択される、2以上の繰り返し単位を含む。他の実施形態において、前記ポリマーは、本
明細書中に開示された任意の2以上の単量体の重合によって得られる、少なくとも2つの
繰り返し単位を含む。例えば、一実施形態において、前記ポリマーは、式(III),式
(IV)(チロソール),式(V),式(VI)によって表される単量体、チロシンエチ
ルエステル(TE),モノ−ヨウ素化TE(ITE),ジ−ヨウ素化TE(I2TE),
デスアミノチロシン(DAT),モノ−ヨウ素化DAT(IDAT),ジ−ヨウ素化DA
T(I2DAT),デスアミノチロシルチロシンエチルエステル(DTE),モノ−ヨウ
素化DTE(IDTE),ジ−ヨウ素化DTE(I2DTE),N−デスアミノチロシル
モノ−ヨウ素化チロシンエチルエステル(DITE),およびN−デスアミノチロシルジ
−ヨウ素化チロシンエチルエステル(DI2TE)の群から選択される、2以上の単量体
の共重合によって得られる、2以上の繰り返し単位を含む。
)2−であり、Aが
なポリマーを提供する:
り返し単位を含む共重合体である。かような繰り返し単位を含む共重合体の一例は、以下
の式(XIIIa)および(XIIIb)によって表される:
ーは、チロソール繰り返し単位、並びに、Lが−R1−A−R2−であり、R1およびR
2が−(CH2)2−であり、Aが
y2が2であり、かつR4aが−(CH2)3−であることもまた理解するであろう。
リマー分子中、様々な可能な配置で現れうることを理解するであろう。説明のために式(
XIIIb)を用いるが、理論に束縛されることを意図するものではなく、重合反応条件
に依存して、PrD−ジI2DATカーボネートおよびチロソールカーボネート繰り返し
単位は、任意の順序で配列されうる。すなわち、2つの隣接するユニット(units)は、「
PrD−ジI2DAT-PrD−ジI2DAT」,「PrD−ジI2DAT-チロソール」
,または「チロソール-チロソール」を含みうる。チロソールの非対称な構造により、そ
の「頭(head)」(すなわち、「フェノキシ」部分)または「尾(tail)」(すなわち、「エチ
レンオキシ」部分)のいずれかを用いてPrD−ジI2DATユニットと結合することが
できる。チロソール自体によって形成される、任意の2つの隣接するユニットは、「頭(h
ead)−頭(head)」、「頭(head)−尾(tail)」および「尾(tail)−尾(tail)」配列のいずれ
かでありうる。特に、重合反応が実施例12に開示されたような方法で行われる場合、P
rD−ジI2DATおよびチロソールの混合物にトリホスゲンを加えると、ポリ(PrD
−ジI2DAT−コ−チロソールカーボネート)生成物は、主として、カーボネート(−
OC(O)O−)連結基を介してランダムに配向して連結されたPrD−ジI2DATお
よびチロソール繰り返し単位を有するポリマー分子からなる。特にことわりのない限り、
上記式(XIIIa)および(XIIIb)並びに以下の式(XVIa),(XVIb)
および(XVIc)のような、−[A]−[B]−と表された任意の繰り返し単位は、こ
こで説明したすべての可能な配置を含む。
におよび/またはそれに加えて、前記ポリマーは、少なくとも1つのアミノ酸誘導体を含
む主鎖を有してもよい。
と共重合されうる。一実施形態において、式(I),式(Ia),式(Ib),式(Ic
),式(Id),式(II),式(IIb),式(IIc),式(IId),式(VII
),式(VIII),式(VIIIa),式(VIIIb),式(VIIIc),式(V
IIId),式(VIIIe),式(IX),式(X),式(XI),式(XII),お
よび/または式(XIII)のいずれか1つ以上の繰り返し単位を含むポリマーは、式(
XIV)の繰り返し単位をさらに含む:
式(XIV)中のBは、−O−((CHR)p−O)q−であり;
それぞれのRは、それぞれ独立してHまたはC1〜C3アルキルであり;
pおよびqは、それぞれ独立して、約1〜約100の整数であり;かつ
A1は、それぞれ任意の他のA1から独立して、上記で定義されたものと同様である。
返し単位(R=Hかつp=2),ポリプロピレングリコール(PPO)繰り返し単位(p
=2であり、かつ、2つの隣接するR’はそれぞれHおよびCH3である)および/また
はポリ(トリメチレンカーボネート)(PTMC)繰り返し単位(R=H,q=1,p=
3かつA1=
ルに由来するジフェノール化合物を用いる。ポリカーボネートまたはポリアリーレートの
形成に適した、チロソール由来のジフェノール単量体化合物の例は、上記のように定義さ
れた式(III)によって示される構造を有する。
その結果、単量体の出発原料は毒性がないことを条件として、毒性のない分解生成物を生
成すると期待される。ポリアリーレートに関する毒物学的な懸念事項は、チロソールに由
来するジフェノールおよびホスゲンまたは代謝物もしくは生体適合性の高い化合物である
、ジカルボン酸を用いることで満たされる。
する。
、A1は、
由来する。この方法は、基本的に、ジオールをポリカーボネートに重合する従来の方法で
ある。適切な工程、関連する触媒および溶媒は、当該分野で公知であり、例えば、Schnel
l, Chemistry and Physics of polycarbonates, (Interscience, New York 1964)におい
て教示されており、その教示は、参照により本明細書中に引用される。本発明のポリカー
ボネートおよび他のホスゲン由来のポリマーを調製するための使用に適用することができ
る他の方法は、米国特許番号6,120,491および6,475,477に開示されて
おり、その開示は、参照により引用される。
料または単量体に由来する繰り返し単位である、構造:
る場合、当該ジフェノールは、米国特許番号5,216,115に開示された、4−(ジ
メチルアミノ)ピリジニウム−p−トルエンスルホン酸(DPTS)を触媒として用いる
カルボジイミド仲介プロセスにおいて脂肪族または芳香族ジカルボン酸と反応することが
できる。米国特許番号5,216,115に開示された内容は、特に重合方法を開示する
目的で参照により引用される。この方法は、−O−C(=O)−R8−C(=O)−O−
連結基を有するポリマーを形成する。R8は、出発原料として用いられるジカルボン酸が
、天然に存在する重要な代謝物であるか、または生体適合性の高い化合物となるように選
択されうる。したがって、脂肪族ジカルボン酸出発原料は、クレブス回路(Krebs Cycle)
として知られる細胞呼吸経路の中間ジカルボン酸を含む。ジカルボン酸は、α−ケトグル
タル酸,コハク酸,フマル酸およびオキサロ酢酸(R8はそれぞれ、−CH2−CH2−
C(=O)−,−CH2−CH2−,−CH=CH−および−CH2−C(=O)−であ
りうる)を含む。
4−である)であり、ビートジュース中で発見される。さらに他の生体適合性の脂肪族ジ
カルボン酸は、セバシン酸(R8は−(CH2)8−である)である。セバシン酸は、広
く研究されており、Laurencin et al., J. Biomed. Mater. Res., 24, 1463-81 (1990)に
よって、ポリ(ビス(p−カルボキシフェノキシ)プロパン−コ−セバシン酸無水物)の臨床
評価の一環として、毒性がないことが見いだされている。
(R8は−CH2−である),グルタル酸(R8は−(CH2)3−である),ピメリン
酸(R8は−(CH2)5−である),スベリン酸(R8は−(CH2)6−である)お
よびアゼライン酸(R8は−(CH2)7−である)を含む。したがってR8は、−(C
H2)n−を表しうるものであり、ここで、nは、0〜8である。中でも、適切な芳香族
ジカルボン酸は、テレフタル酸,イソフタル酸,およびビス(p−カルボキシ−フェノキ
シ)プロパンといったビス(p−カルボキシ−フェノキシ)アルカンである。
,式(Ia),式(Ib),式(Ic),式(Id),式(II),式(IIb),式(
IIc),式(IId),式(VII),式(VIII),式(VIIIa),式(VI
IIb),式(VIIIc),式(VIIId),式(VIIIe),式(IX),式(
X),式(XI),式(XII),式(XIII),式(XIV),式(XV),式(X
VIa),式(XVIb),および式(XVIc)で表される繰り返し単位の群から選択
される繰り返し単位を含む。好ましいポリマーは、ジカルボン酸,ハロゲン化された(例
えば、ヨウ素化または臭素化された)デスアミノチロシル−チロシンの誘導体およびポリ
(アルキレングリコール)から選択された構造単位の誘導体の組み合わせを含んでいても
よく、ステントを含む医療装置の製造における使用に適した望ましい物理機械的および物
理化学的特性を示す。例えば、本発明の好ましい実施形態に従って開示されるステントは
:(a)従来のX線蛍光透視法によって可視化されうる程度に十分に放射線不透過性であ
り;(b)動脈または周囲の組織内における医学的なレベルの半径方向の圧縮力を支える
のに十分な強度を有し;および/または(c)異なる長さの時間のための、または治療薬
の溶出のためのステントの存在を必要とする種々の用途に対する要求を満たすように調節
されうる所望の再吸収プロファイルを有する。
混合物を含む、本質的に放射線不透過性であり、生体適合性の生体吸収性ポリマーを含む
、医療装置が開示される。ここで、前記ポリマーは、式(XV)の繰り返し単位の1以上
を含む:
X1,X2,y1,y2,L,B,およびA1は、それぞれ独立して、上記定義と同様
であり;かつ
a,bおよびcは、0〜1の範囲であってもよく、このとき、正規化された和はa+b
+c=1である。
記ポリマーを放射線不透過性とするのに有効な量で存在するように選択される。例えば、
一実施形態において、式(XV)中のy1およびy2の和は、少なくとも1である。他の
実施形態において、式(XV)中のBは、脂肪族の直鎖のまたは分岐のジオールまたはポ
リ(アルキレングリコール)ユニットである。
の共重合体を含む:
うな従来の方法によって芳香環のハロゲン化が行われてもよく;その全体が参照により、
特に、単量体をハロゲン化する方法を開示する目的で本明細書中に組み込まれる。好まし
いポリマーは、得られるポリマーを放射線不透過性とするために、十分にハロゲン化され
、例えば、本明細書中に開示された式のいずれかにおいて、y1およびy2は、それぞれ
独立して0,1,2,3または4であってもよい。芳香環をハロゲン化することが好まし
い。一実施形態において、y1およびy2の和は、少なくとも1である。ポリマー中の種
々の他の置換基もまた、ハロゲン化されてもよい。
ることが期待されるが、様々な実施形態において得られるポリマーは、より高いガラス温
度および溶融温度を有することが見いだされた。チロソール由来の単量体から調製される
種々のポリマーが、半結晶性であり、高い強度の応用に適した機械的強度を有しているこ
ともまた、予想外である。
本明細書中に開示されたポリマー(例えば、式(I),式(Ia),式(Ib),式(
Ic),式(Id),式(II),式(IIb),式(IIc),式(IId),式(V
II),式(VIII),式(VIIIa),式(VIIIb),式(VIIIc),式
(VIIId),式(VIIIe),式(IX),式(X),式(XI),式(XII)
,式(XIII),式(XIV),式(XV),式(XVIa),式(XVIb)および
式(XVIc)によって表される繰り返し単位の群から選択される繰り返し単位を含むポ
リマー)は、当該技術分野で公知である、各種の従来の反応によって合成されうる。
ミド−仲介直接ポリエステル化において、脂肪族または芳香族ジカルボン酸と反応させる
ことができ、脂肪族または芳香族ポリアリーレートを形成する。ポリアリーレートを形成
するための重合に適したジカルボン酸の例は、式(XVII)の構造を有する:
び非置換の、18以下の炭素原子、好ましくは2〜12の炭素原子を含むアルキルまたは
アルキルアリール基から選択される。芳香族ポリアリーレートとしては、 R14は、1
8以下の炭素原子、好ましくは6〜12の炭素原子を含む、アリール基から選択される。
いくつかの実施形態において、R14は、R8に係る上記定義と同様に定義される。
あるか、または生体適合性の高い化合物となるように選択されると好ましい。好ましい脂
肪族ジカルボン酸出発原料の例は、本明細書の他の部分に開示されている。
shi et al., J. Polym. Sci.: Polym. Chem. Ed., 21, 3233-9 (1983)に開示された方法
、縮合剤としてジフェニルクロロホスフェートを用いる、Higashi et al., J. Polym. Sc
i.: Polym. Chem. Ed., 21, 3241-7 (1983)の方法、縮合剤としてピリジンと共にチオニ
ルクロライドを用いる、Higashi et al., J. Polym. Sci.: Polym. Chem. Ed., 24, 97-1
02 (1986)の方法、またはトリエチルアミンと共にチオニルクロライドを用いる、Elias,
et al., Makromol. Chem., 182, 681-6 (1981)の方法によっても調製することができる。
好ましいポリエステル化の方法は、特別に設計された触媒DPTSと共に、縮合剤として
カルボジイミド カップリング剤を利用する、Moore et al., Macromol., 23, 65-70 (199
0)によって開示された方法である。
るため、Mooreの方法を修飾する。本方法は、Mooreにより得られたものよりも大きな分子
量を有する脂肪族ポリアリーレートを製造する傾向がある。ペプチド化学において一般的
にカップリング剤として用いられる、本質的に任意のカルボジイミドを前記好ましいポリ
エステル化工程において縮合剤として用いることができる。かようなカルボジイミドは、
公知であり、Bodanszky, Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, New York,
1984)に開示されており、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド,ジイソプロピルカ
ルボジイミド,1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
,N−シクロヘキシル−N’−(2’−モルフォリノエチル)カルボジイミド−メト−p
−トルエンスルホン酸塩,N−ベンジル−N’−3’−ジメチル−アミノプロピル−カル
ボジイミド塩酸塩,1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド
メチオジド,N−エチルカルボジイミド塩酸塩などが挙げられる。好ましいカルボジイミ
ドは、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジイソプロピルカルボジイミドである。
モル量のジフェノールおよびジカルボン酸を溶媒中で直接接触させることによって得るこ
とができる。適した溶媒としては、塩化メチレン,テトラヒドロフラン,ジメチルホルム
アミド,クロロホルム,四塩化炭素およびN−メチルピロリジノンが挙げられる。デスア
ミノチロシルチロシンエチルエステルおよびコハク酸といったわずかに溶解性のある単量
体の重合は、一般的に、溶媒量を増やすとより分子量の大きいポリマーを与えることにな
るが、ポリエステル化反応の開始前に、全ての試薬を完全な溶液にする必要はない。反応
混合物は、反応物の部分的な溶解を助けるため、穏やかに加熱してもよい。
を製造するため、合成ポリマーの分野において一般的に採用される公知の方法によって後
処理(work up)および単離をすることができ、すべて組織適合性の単量体から誘導するこ
とができる。有用な製品は、押出成形、圧縮成形、射出成形等といった、従来のポリマー
−形成技術によって成形することができる。前記ポリアリーレートから作製された成形品
は、とりわけ、医療用インプラント用途のための分解性バイオマテリアルとして有用であ
る。かような用途としては、既知の時間内に無害で分解する、血管移植片およびステント
、骨プレート、縫合糸、移植可能なセンサー、外科癒着防止のためのバリア(barriers)、
移植可能な薬剤運搬デバイス、並びに他の治療用補助器具および製品としての成形品の使
用が挙げられる。
さまざまな種類のフェノール性単量体の調製を説明する。本明細書中の開示によって導か
れる当業者であれば、これらの合成スキームが、上記で適宜されたような−N(Rx)C
(=O)R5,−N(Rx)COOR6,−COOR7および/または−CONRxRy
といったペンダント側鎖を含むフェノール性単量体を調製するために容易に適用されうる
ことを理解するであろう。
またはその類縁体と、ホスゲンまたはトリホスゲンとの反応は、採用された反応条件に依
存して、カーボネート(−OC(O)O−)基によって連結された3種類の二量体(すな
わち、「頭−頭」、「尾−尾」および「頭−尾」)の混合物および/または対応するポリ
マーを与えるであろう。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、実施例1
7において説明されるような、制御された条件下における、これら特定の二量体およびポ
リマーの調製を提供する。
、上記で定義されたものと同様である。本明細書中に開示される単量体およびポリマーの
様々な実施形態において、R4,R4aおよびR8は、それぞれ独立して、C1−C30
アルキル、例えば、C1−C6アルキル,C1−C8アルキル,C1−C10アルキルな
どである。当業者であれば、本明細書中に与えられる種々の式およびスキームにおいて、
示された構造が対称的であるとき、変数(例えば、それぞれ、X1およびX2、並びにy
1およびy2)が互換的に用いられうる範囲を認識するであろう。したがって、X1(お
よびX2)は、ハロゲンであってもよく、各々でそれぞれ独立して、ヨウ素、臭素、塩素
およびフッ素から選択されうる。好ましくは、ハロゲンはヨウ素または臭素である。ハロ
ゲン化は、当技術分野において従来公知の反応によって行うことができる。例えば、ヨウ
素化は、アリール環上で、銅塩の存在下、KI,ICI,IF,ジクロロよう素酸ベンジ
ルトリメチルアンモニウム,またはI2と処理することにより行われてもよい。同様に、
臭素化は、アリール環上で、鉄等の触媒の存在下、臭素と処理することにより行われても
よい。他の臭素化試薬としては、HOBrおよび臭素アミド(bromo amides)が挙げられる
。上記合成スキームは、説明の目的で簡素化されている。例えば、スキーム5といった、
当業者に公知である同様の合成戦略を用いて、多くの変異体を得ることができる。
よって行ってもよい。反応物の活性化のため、EDCI,HBTU,HOBtなどを含む
標準のカップリング剤を用いてもよい。これらのポリマーの合成例は、以下の合成スキー
ム6〜9において説明される。
らポリマーの多様性は、反応の多様性で知られる、リン原子の多様性に由来しうるもので
ある。その結合は、3p軌道または種々の3s−3p混成を含みうるものであり;接近可
能であることから、spd混成もまた可能である。したがって、RまたはR’基を変化さ
せることで、ポリ(リン酸エステル)の物理化学的特性は、容易に変更しうる。ポリマー
の生分解性は、主として、ポリマーの主鎖中の、生理学的に反応しやすいリン酸エステル
結合によるものである。主鎖または側鎖を操作することにより、幅広い範囲の生分解速度
が達成可能である。
能基を持つ、非対称な構造を有する場合、形成される前記ポリマーは、主に、単量体のユ
ニットを無秩序な順序で含みうる。かような例としては、上記スキーム6〜9において説
明される重合反応が挙げられるが、これらに限定されない。
酸塩)の合成を説明する。
y2,L,R9およびR10は、上記で定義されたものと同様である。例えば、ポリ(リ
ン酸塩)は、以下の合成スキーム12に従って、ホスホジクロリダート(phosphodichlori
date)とジオールとの間の脱塩化水素化によって調製されうる。
って調製されうる。
ル過剰のジメチル亜リン酸塩を用いてグリコールと反応させると好ましく、その後、オリ
ゴマー中のメトキシホスホニル末端基を高温で除去する。溶融重縮合の利点は、溶媒や多
量の他の添加剤を使用しなくてよいことであり、したがって、精製がより容易となる。ま
た、合理的に高分子量のポリマーも提供されうる。重合は、溶液中で行われてもよい。ク
ロロホルム、ジクロロメタンまたはジクロロエタンといった、塩素化された有機溶媒が用
いられうる。高分子量を達成するために、溶液重合は、等モル量の反応剤の存在下で行う
と好ましく、化学量論量の酸受容体またはルイス酸−型触媒の存在下で行うとより好まし
い。有用な酸受容体としては、ピリジンまたはトリエチルアミンといった三級アミンが挙
げられる。有用なルイス酸−型触媒の例としては、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウ
ムが挙げられる。生成物は、非溶媒における沈殿によって溶液から単離し、例えば、希H
Clなどの酸性水溶液と共に洗浄するなどの、当業者に知られた従来の方法により、塩酸
塩を除去して精製してもよい。
、ポリイミノカーボネートを形成するために重合されてもよい。
ネートは、ポリカーボネート中のカルボニル酸素によって一般的に占められる場所にイミ
ノ基を有している。したがって、ポリイミノカーボネートは、以下の式に従った連結基を
有する:
安定性をかなりの程度与えうる。前記ポリイミノカーボネートは、対応するポリカーボネ
ートと同程度の、望ましい機械的特性を有する。
野において公知の方法により調製されうる。加えて、本明細書中に開示されていない出発
原料は、市販されているか、公知であるか、または当該分野において公知の方法により調
製されうる。
基を有していてもよい。あるいは、置換基は、対応する置換基を備えた所望の生成物を最
終的に得るために、合成の任意の時点で加えられてもよい。
用いられうる方法を示す。当業者であれば、好ましい実施形態の化合物を合成するために
、多くの異なる合成反応スキームが用いられうることを理解するであろう。さらに、当業
者は、同様の結果を得るために、多くの異なる溶媒、カップリング剤、および反応条件が
合成反応において用いられうることを理解するであろう。
好ましい実施形態の化合物を調製するための上記工程において適切に用いられうる類縁体
反応からの適切な反応条件の変化を理解するであろう。
保護基に対する要求は、有機化学分野の当業者によって一般的によく認識されるものであ
り、したがって、適切な保護基の使用は、そのような基が明示的に示されていなくても、
本明細書中のスキームの工程によって必然的に暗示されている。このように適当な保護基
の導入および除去は、有機化学の分野において公知であり;例えば、T. W. Greene, “Pr
otective Groups in Organic Synthesis”, Wiley (New York), 1999.を参照。
方法により単離することができる。
反応させることにより調製することができる。
リ(エーテルカーボネート)を含む。デスアミノチロシル−チロシンジペプチドは、塩化
メチレン中、PEGと結合することができ、ホスゲンは、トルエン中、溶液として添加す
ることができる。反応は、約9分で完結しうる。いくつかの実施形態において、この反応
は、1〜60分かけて行われる。一実施形態において、前記ポリマーは、ポリ(チロシン
カーボネート)ペンダント生物活性部分基を含む。いくつかの実施形態において、前記ポ
リマーは、主鎖中に生物活性部分を有するポリ(エーテルカーボネート)チロシン-ジオー
ル共重合体を含む。いくつかの実施形態において、前記ポリマーは、ペンダント生物活性
部分を有するポリ(エーテルカーボネート)チロシン-ジオール共重合体を含む。いくつか
の実施形態において、前記ポリマーは、ポリ(エーテルエステル)チロシン−生物活性部分
-二塩基酸共重合体を含む。いくつかの実施形態において、前記ポリマーは、ポリ(イミ
ノカーボネート)チロシン−生物活性部分−共重合体を含む。いくつかの実施形態におい
て、前記ポリマーは、ペンダントPEG基を有するポリ(イミノチロシン)を含む。
リマー組成物を含む、医療装置を提供する。例えば、一実施形態は、本明細書中に開示さ
れたポリマー組成物を含むステントを提供する。他の実施形態は、体の管腔内にステント
を配置することを含む、体の管腔を治療する方法を提供する。これらおよび他の実施形態
は以下で詳説する。
本明細書中で用いられる「生分解性」の用語は、当該ポリマーが、4年を超えない期間
内により低分子量のオリゴマーに変換されるような、生理的条件下で加水分解または酵素
反応によりその分子量が減少するポリマーの特性を指すものである。
よりも小さい、ポリマーの加水分解生成物を指すものである。
味を有し、したがって、直鎖または分岐の完全に飽和した(二重結合または三重結合を有
さない)炭化水素基を指して用いられうる。例えば一般式−CnH2n+1の末端アルキ
ル基は、本明細書中で「アルキル」基と表され、例えば一般式−(CH2)n−の連結ア
ルキル基は、本明細書中で「アルキレン」基と表されうる。アルキル基は、1〜50の炭
素原子を有しうる(本発明での定義は数値範囲の示されていない「アルキル」の用語の存
在も包含するが、本明細書中で記載される場合、「1〜50」のような数値範囲は、与え
られた範囲のそれぞれの整数を意味する;例えば「1〜50の炭素原子」は、前記アルキ
ル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、50個までの炭素原子を
含んで構成されてもよいことを意味する)。前記アルキル基は、1〜30の炭素原子を有
する中程度のサイズのアルキルであってもよい。前記アルキル基は、1〜5の炭素原子を
有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「C1−C4アルキル」ま
たは同様の表記で表されうる。例えば、「C1−C4アルキル」はアルキル鎖に1〜4の
炭素原子があることを意味する、すなわち、前記アルキル鎖はメチル,エチル,プロピル
,イソ−プロピル,n−ブチル,イソ−ブチル,sec−ブチル,およびt−ブチルから
なる群から選択される。典型的なアルキル基としては、いかようにも制限されないが、メ
チル,エチル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,ターシャリーブチル,ペ
ンチル,ヘキシルなどが挙げられる。
基は、1以上の置換基がそれぞれ独立して、アルキル,アルケニル,アルキニル,シクロ
アルキル,シクロアルケニル,シクロアルキニル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロア
リシクリル,アラルキル,ヘテロアラルキル,(ヘテロアリシクリル)アルキル,ヒドロ
キシ,保護されたル,アルコキシ,アリールオキシ,アシル,エステル,メルカプト,ア
ルキルチオ,アリールチオ,シアノ,ハロゲン,カルボニル,チオカルボニル,O−カル
バミル,N−カルバミル,O−チオカルバミル,N−チオカルバミル,C−アミド,N−
アミド,S−スルホンアミド,N−スルホンアミド,C−カルボキシ,保護されたC−カ
ルボキシ,O−カルボキシ,イソシアナート,チオシアナート,イソチオシアナート,ニ
トロ,シリル,スルフェニル,スルフィニル,スルホニル,ハロアルキル,ハロアルコキ
シ,トリハロメタンスルホニル,トリハロメタンスルホンアミド,ならびにモノ−および
ジ−置換アミノ基を含むアミノ,ならびにこれらの保護誘導体から選択される1以上の基
である。置換基が「置換されていてもよい」と記載されている限り、その置換基は上記置
換基の一つによって置換されていてもよい。
連結されている。アラルキルのアルキレンおよびアリール基は、置換されていても、また
は非置換であってもよい。例としては、これらに制限されるものではないが、ベンジル,
置換されたベンジル,2−フェニルエチル,3−フェニルプロピル,およびナフチルアル
キルが挙げられる。ある場合には、アルキレン基は、低級アルキレン基である。アルキル
アリール基は、置換されていても、または非置換であってもよい。
ルキレン基とも称されうる。アルキレン基は、したがって、ビラジカル連結基であり、そ
の末端の炭素原子を介して分子の断片を連結する結合を形成する。例としては、これらに
制限されるものではないが、メチレン(−CH2−),エチレン(−CH2CH2−),
プロピレン(−CH2CH2CH2−),およびブチレン(−(CH2)4−)基が挙げ
られる。アルキレン基は、置換されていても、または非置換であってもよい。
通常の意味を有し、したがって、直鎖または分岐の、1以上の二重結合祖含む炭化水素鎖
を含むアルキルまたはアルキレン基を指して用いられうる。アルケニル基は、置換されて
いても、または非置換であってもよい。置換されている場合、その置換基は、特にことわ
りのない限り、上記でアルキル基について開示されたものと同様の置換基から選択されて
もよい。
を有する化学部分であり、ここで、RおよびR’は、それぞれ独立して、アルキル,シク
ロアルキル,アリール,ヘテロアリール(環状炭素を介して結合された)およびヘテロア
リシクリル(環状炭素を介して結合された)からなる基から選択され、ここで、nは、0
または1である。アミドは、本発明の分子が取り付けられたアミノ酸またはペプチド分子
であってもよく、それによってプロドラッグを形成する。「アミド連結基」は、二つの化
学部分を互いに連結するアミド基(−C(O)NH−)である。
鎖は、エステル化またはアミド化することができる。この目的を達成するために用いられ
る方法および特定の基は、当業者に知られており、Greene and Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999などの参
照元において容易に見いだされ、これらの全体は参照により本明細書中に組み入れられる
。
素環式の(すべて炭素)環または2以上の縮合した環(2つの隣接する炭素原子を共有する
環)を指す。アリール基の例としては、これらに制限されるものではないが、ベンゼン,ナ
フタレンおよびアズレンが挙げられる。アリール基は、置換されていても、または非置換
であってもよい。置換されている場合、水素原子は、アルキル,アルケニル,アルキニル
,シクロアルキル,シクロアルケニル,シクロアルキニルアリール,ヘテロアリール,ヘ
テロアリシクリル,アラルキル,ヘテロアラルキル,(ヘテロアリシクリル)アルキル,
ヒドロキシ,保護されたヒドロキシル,アルコキシ,アリールオキシ,アシル,エステル
,メルカプト,アルキルチオ,アリールチオ,シアノ,ハロゲン,カルボニル,チオカル
ボニル,O−カルバミル,N−カルバミル,O−チオカルバミル,N−チオカルバミル,
C−アミド,N−アミド,S−スルホンアミド,N−スルホンアミド,C−カルボキシ,
保護されたC−カルボキシ,O−カルボキシ,イソシアナート,チオシアナート,イソチ
オシアナート,ニトロ,シリル,スルフェニル,スルフィニル,スルホニル,ハロアルキ
ル,ハロアルコキシ,トリハロメタンスルホニル,トリハロメタンスルホンアミド,なら
びにモノ−およびジ−置換アミノ基を含むアミノ,ならびにこれらの保護誘導体からそれ
ぞれ独立して選択される1以上の置換基によって置換される。置換されている場合、アリ
ール基上の置換基は、そのアリール基に縮合した非芳香族環を形成してもよく、シクロア
ルキル,シクロアルケニル,シクロアルキニル,およびヘテロシクリルが挙げられる。
なわち、炭素以外の元素であり、これらに制限されるものではないが、窒素,酸素および
硫黄が挙げられる)で置換されているアルキル基を指すものである。
れている通常の意味を有し、したがって、本明細書中に開示された、そのアルキル基また
はアルキレン基の主鎖中の1以上の炭素原子が、窒素,硫黄および/または酸素といった
ヘテロ原子によって置換されているアルキル基またはアルキレン基を指すために用いられ
うる。同様に、「ヘテロアルケニレン」の語は、そのアルキル基またはアルキレン基の主
鎖中における1以上の炭素原子が、窒素,硫黄および/または酸素といったヘテロ原子で
置換されている、アルケニルまたはアルケニレン基を指すために用いられうる。
すなわち、炭素以外の元素であり、これらに制限されるものではないが、窒素,酸素およ
び硫黄が挙げられる)で置換されたアリール基を指す。
」,「ヘテロアリール」,および「アルキルアリール」等の語は、単量体またはポリマー
の分子の2つの部分を連結する働きをする場合、対応する連結基を指すために用いられう
るものであり、かようなことは、当業者に容易に理解されるべきである。すなわち、この
ような場合、「アルキル」は、「アルキレン」として解釈されるべきであり;「アルケニ
ル」は、「アルケニレン」として解釈されるべきであり;「アリール」は、「アリーレン
」として解釈されるべきである;などである。
ポリマーを、画像技術により検出しやすくする原子である。多くのポリマーは、水素,炭
素,窒素,酸素,ケイ素および硫黄など、比較的小さい原子番号の原子を含んでいるため
、たいていの場合、重原子は、17以上の原子番号を有する。好ましい重原子は、35以
上の原子番号を有するものであり、臭素,ヨウ素,ビスマス,金,白金,タンタル,タン
グステン,およびバリウムが挙げられる。
ては、非置換のアルキル基,非置換のアリール基,および非置換のアルキルアリール基が
挙げられる。炭化水素中におけるアルキル基,アリール基,またはアルキルアリール基に
対する任意の置換は、炭素および/または水素原子のみを含むであろう。
は、当業者に知られた通常の意味を有し、したがって、そのマクロマーが、他のマクロマ
ーまたは単量体と共重合することができるように選択される末端基で官能基化された、オ
リゴマー性およびポリマー性材料を指すために用いられうる。多様な種類のマクロマーお
よびこれらを作製する方法は、当業者に知られている。適切なマクロマーの例としては、
ヒドロキシ末端封止ポリ乳酸マクロマー,ヒドロキシ末端封止ポリグリコール酸マクロマ
ー,ヒドロキシ末端封止ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)マクロマー,ヒドロキシ末端封
止ポリカプロラクトンマクロマー,ポリ(アルキレンジオール)マクロマー,ヒドロキシ
末端封止ポリ(アルキレンオキシド)マクロマーおよびヒドロキシ末端封止ポリジオキサ
ノンマクロマーが挙げられる。
当業者に知られた通常の意味を有し、したがって、ホモポリマー、共重合体(例えば、ラ
ンダム共重合体,交互共重合体,ブロック共重合体,グラフト共重合体)およびその混合
物を指すために用いられうる。ポリマーの繰り返し構造単位は、本明細書中、繰り返し単
位とも称されうる。
したがって、本明細書中、特定の分子量を有するポリマーに関する言及は、ダルトン単位
でのポリマー分子量に関する言及として理解されるであろう。末端基分析(例えば、1H
NMRによる)や、高圧サイズ排除クロマトグラフィー(HPSEC、ゲルパーミエー
ションクロマトグラフィー、「GPC」としても知られている)といった、当業者に知ら
れている様々な技術がポリマー分子量を決定するために用いられうる。ある場合には、ポ
リマーの分子量は、「数平均」分子量(Mn)および/または「重量平均」分子量(Mw
)の用語を用いてさらに開示され、いずれの語も、同様にダルトン単位で表現され、当業
者に知られた通常の意味を有する。
置換基はアルキル,アルケニル,アルキニル,アルキリル,シクロアルキル,アリール,
ヘテロアリール,ヘテロアリシクリル,ヒドロキシ,アルコキシ,アリールオキシ,メル
カプト,アルキルチオ,アリールチオ,シアノ,ハロ,カルボニル,チオカルボニル,O
−カルバミル,N−カルバミル,O−チオカルバミル,N−チオカルバミル,C−アミド
,N−アミド,S−スルホンアミド,N−スルホンアミド,C−カルボキシ,O−カルボ
キシ,イソシアナート,チオシアナート,イソチオシアナート,ニトロ,シリル,トリハ
ロメタンスルホニル,ならびにモノ−およびジ−置換アミノ基を含むアミノ,ならびにこ
れらの保護誘導体からそれぞれ独立して、選択される1以上の基で置換されていてもよい
基であることを意味する。上記置換基の保護誘導体を形成しうる保護基は、当業者に公知
であり、上記Greene and Wutsなどが参照される。
透過性」、「放射線不透過化」の用語および同様の用語は、当業者に知られた通常の意味
を有し、したがってポリマー組成物中に重原子が組み込まれ、医療用イメージング技術(
例えばX線によって、および/または蛍光透視中に)を用いてより検出しやすくなったポ
リマー組成物を意味して用いられうる。このような組み込みは混合による;例えば、有効
量のバリウム塩または錯体などの放射線不透過化添加剤の混合による、および/または有
効量の重原子をポリマー組成物中の1以上のポリマーへ結合させることによる。
明細書中、「本質的に放射線不透過性」の用語は、十分な数の重原子が共有結合またはイ
オン結合によって結合し、放射線不透過性にしたポリマーを意味して用いられる。この意
味は、当業者の理解と一致し、例えば、米国特許公開第2006/0024266号が参
照され、当該文献は、特に放射線不透過性ポリマー材料を記載する目的を含むすべての目
的で参照により本明細書中に援用される。
の表示された置換基で置換されうる。同様に、基が「非置換または置換」と記載される場
合、置換されていれば、置換基は1以上の表示された置換基から選択されうる。
みなされる場合、前記置換基はアルキル,アルケニル,アルキニル,シクロアルキル,
シクロアルケニル,シクロアルキニル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロアリシクリル
,アラルキル,ヘテロアラルキル,(ヘテロアリシクリル)アルキル,ヒドロキシ,保護
された,アルコキシ,アリールオキシ,アシル,エステル,メルカプト,シアノ,ハロゲ
ン,カルボニル,チオカルボニル,O−カルバミル,N−カルバミル,O−チオカルバミ
ル,N−チオカルバミル,C−アミド,N−アミド,S−スルホンアミド,N−スルホン
アミド,C−カルボキシ,保護されたC−カルボキシ,O−カルボキシ,イソシアナート
,チオシアナート,イソチオシアナート,ニトロ,シリル,スルフェニル,スルフィニル
,スルホニル,ハロアルキル,ハロアルコキシ,トリハロメタンスルホニル,トリハロメ
タンスルホンアミド,ならびにモノ−およびジ−置換アミノ基を含むアミノ,ならびにこ
れらの保護誘導体からそれぞれ独立して、選択される1以上の基で置換されていてもよい
基であることを意味する。同様に、「環ハロゲン化されていてもよい」の用語は、任意で
1以上(例えば1、2、3、または4)のハロゲン置換基をアリールおよび/またはヘテ
ロアリール環上に含む基を意味して用いられうる。上記の置換基の保護誘導体を形成しう
る保護基は、当業者に公知であり、Greene and Wuts,Protective groups in Organic Syn
thesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,NY,1999などの文献に記載されており、全
体として参照により本明細書中に組み込まれる。
に示されていない場合、各中心は独立してR−立体配置またはS−立体配置またはこれら
の混合物でありうると理解される。したがって、本明細書中に与えられる化合物は光学異
性体として純粋であってもよく、立体異性体の混合物であってもよい。加えて、Eまたは
Zとして定義されうる幾何異性体を生成する1以上の二重結合を有する任意の化合物にお
いて、各二重結合は独立してEまたはZまたはこれらの混合物でありうると理解される。
同様に、すべての互変異性型(tautomeric form)もまた含まれることを意図する。
エチルエステルの略であり、DATは、デスアミノチロシンの略であり、DTEは、デス
アミノチロシルチロシンエチルエステルの略である。PTEは、ヒドロキシ−フェノキシ
−1−オキソエチルチロシンエチルエステルの略である。Tyは、チロソールの略である
。DTEのホスゲン化により得られるポリマーは、ポリ(DTEカーボネート)として示
される。略称の前の「I」は、モノ−ヨウ素化(例えば、ITEは、モノ−ヨウ素化TE
の略である)を示し、略称の前のI2は、ジ−ヨウ素化(例えば、I2DATは、ジ−ヨ
ウ素化DATの略である)を示す。DTEにおいて、「I」がDの前にある場合、それは
、ヨウ素がDAT上にあることを意味し、「I」がDの後にある場合、それは、ヨウ素が
チロシン環上にあることを意味する(例えば、DI2TEは、チロシン環上にある2つの
ヨウ素原子を有するDTEの略である)。次の図は、さらにこの命名法を説明する。
2は、OCH2で置換される。
、他にことわりがない限り、それらの一般的な用法、または生化学命名に関するIUPA
C−IUP委員会(Biochem. 11:942-944 (1972)を参照)に合わせて、略称と認識される
。
定な(radio-stable)原子(例えば、フッ素,塩素,臭素,またはヨウ素であると好ましい
)のいずれかを意味する。
およびR’は、それぞれ独立して、アルキル,シクロアルキル,アリール,ヘテロアリー
ル(環状炭素を介して結合された)およびヘテロアリシクリル(環状炭素を介して結合さ
れた)からなる基から選択され、かつ、nは0または1である。「エステル連結基」は、
2つの化学部分を互いに連結するエステル基である。
」の用語は、発明の化合物が、与えられた試料の質量の、少なくとも0.5重量%,1重
量%,5重量%,10重量%,または20重量%,最も好ましくは、少なくとも50重量
%または75重量%を構成するように、自然状態における発明の化合物が、通常関連付け
られる化合物とは非類似である他の化合物を実質的に含まない、明細書中に開示された化
合物を指す。
ー混合物として、発明の好ましい実施形態に合わせて用いてもよいと理解される。したが
って、例えば、式(I)のポリマーへの言及は、ホモポリマー、共重合体または混合物で
あってもよい、式(I)の繰り返し単位を含むポリマーに関する言及であると理解される
。同様に、他の例として、明細書中の式(Ia)のポリマーへの言及は、ホモポリマー、
共重合体または混合物であってもよい、式(Ia)の繰り返し単位を含むポリマーに関す
る言及であると理解される。
関する特性の有益な組み合わせは、少なくとも部分的には、その装置を形成する、式(I
a)のポリマーの特定の特徴に起因していると考えられる。
透過性のステントは、例えば、一般的にカテーテルを通した送達を含む従来の用途におけ
るように、一時的に血管を治療するために用いられてもよい。
ヨウ素−置換された芳香族環を有する十分な量の単量体出発原料から調製されたポリマー
は、同時係属中であり、共有に係る米国特許出願番号10/592,202の開示だけで
なく、米国特許番号6,475,477の開示に従って調製された、放射線不透過性のジ
フェノール化合物から調製されるポリマーのように、放射性−不透過性である。なお、上
記文献の開示は、本明細書中に参照により組み込まれる。本発明のヨウ素化および臭素化
されたジフェノール単量体は、他のポリマー性生体材料に対して、放射線不透過性、生体
適合性であり、毒性のない添加剤としても採用されうる。
考慮して、過度の実験を行うことなく、当業者が容易に採用することができる、公知のヨ
ウ素化および臭素化技術によって調製することができる。いくつかの実施形態において、
本発明のハロゲン化された芳香族単量体から調製されるハロゲン化された芳香族化合物は
、一般的に、オルト−配向性でハロゲン化される。「オルト−配向性」の用語は、本明細
書中、フェノキシアルコール基に対する、ハロゲン原子の配向性を指定するために用いら
れる。
式IIIの単量体を重合することにより調製されるポリマーが挙げられる。しかしながら
、フリーなカルボン酸基をコモノマーとクロス−反応させることなく、フリーなペンダン
トカルボン酸基を有する対応する単量体から、フリーなペンダントカルボン酸基を有する
ポリマーを重合することはできない。したがって、フリーなペンダントカルボン酸基を有
する本発明に従ったポリマーは、本発明のベンジルおよびtert−ブチルエステル単量
体のホモポリマーおよび共重合体から調製される。
特許番号6,120,491に開示された、パラジウム触媒による水素化方法による、選
択的なベンジル基の除去を介して、対応するフリーなカルボン酸ホモポリマーおよび共重
合体に変換されうる。なお、上記文献の開示は、本明細書中に参照により組み込まれる。
出願番号10/592,202によって開示されたアシドリシス法による、選択的なte
rt−ブチル基の除去を介して、対応するフリーなカルボン酸ホモポリマーおよび共重合
体に変換されうる。なお、上記文献の開示は、本明細書中に参照により組み込まれる。
および化学的特性を有し、全てが組織適合性単量体に由来する種々の有用な製品を製造す
るために、合成ポリマーの分野において一般に採用され、公知である多様な方法のいずれ
かによって達成されうる。前記有用な製品は、押出成形,圧縮成形,射出成形,溶媒キャ
スティング,スピンキャスティング,湿式紡糸,これらの2以上の組み合わせ等といった
、従来のポリマー−形成技術によって成形することができる。前記ポリマーから製造され
た成形品は有用であり、特に、医療用インプラント用途のための分解性生体材料として有
用である。かような用途としては、血管移植片およびステントとしての成形品の使用が挙
げられる。
調製されうる、ポリエーテル,ポリウレタン,ポリ(カーバメート),ポリ(チオカーボ
ネート),ポリ(カルバモジチオナート)およびポリ(チオカルバメート)が挙げられる
。
重合体は、米国特許番号5,658,995に開示された方法に従って調製してもよく、
上記文献の開示は、本明細書中に参照により組み込まれる。ポリ(アルキレンオキシド)
は、好ましくは、一般的に、1ユニット当たり、約10,000より小さい分子量を有す
るポリ(エチレングリコール)ブロック/ユニットである。より一般的には、ポリ(エチ
レングリコール)ブロック/ユニットは、1ユニット当たり約4000よりも小さい分子
量を有する。分子量は、1ユニット当たり、約1000〜約2000であると好ましい。
きく、1よりも小さい範囲内であってもよく、一般的に、0よりも大きく約0.5以下で
ある。より好ましくは、前記モル分率は、約0.25よりも小さく、さらに好ましくは、
約0.1よりも小さい。より好ましい変形例において、前記モル分率は、約0.001よ
りも大きく約0.08までの間であってもよく、最も好ましくは、約0.025から約0
.035の間である。
ルキレングリコール)および非−グリコールユニットの全モル量に基づくものである。
および化学的特性を有し、全てが組織適合性単量体に由来する種々の有用な製品を製造す
るために、合成ポリマーの分野において一般に採用され、公知である多様な方法のいずれ
かによって達成されうる。前記有用な製品は、前記ポリマーの分解温度がガラス転移温度
または結晶溶融温度よりも高い場合、押出および射出成形といった、従来のポリマー加熱
成形技術によって成形することができる。または、圧縮成形,射出成形,溶媒キャスティ
ング,スピンキャスティング,湿式紡糸といった、従来の非加熱技術によって成形するこ
とができる。2以上の方法を組み合わせて用いてもよい。前記ポリマーから製造された成
形品は有用であり、特に、医療用インプラント用途のための分解性生体材料として有用で
ある。
は、デスアミノチロシルチロシン(DAT)、またはヒドロキシフェニルアルケン酸とい
った、ヒドロキシフェニル−アルカン酸とすることができることを認識するであろう。式
HX3-D1-X4Hの化合物がジオールであるとき、前記2つの化合物は、酸触媒による
フィッシャーエステル化反応において反応させてもよく、一般的に以下のように説明され
る:
トさせる。水の除去は、通常、共沸蒸留法により達成されるが、当該分野において知られ
た他の技術を採用してもよい。共沸蒸留が求められる場合には、当該溶媒が水との共沸混
合物を形成するように、反応に用いられる溶媒を慎重に選択することが好ましい。一般的
には、トルエン,ヘプタン,クロロホルム,テトラクロロエチレン等の溶媒が好ましい。
一方で、酸触媒下、一級および二級アルコールがカルボン酸と共にエステルを形成するこ
とである。したがって、フェノール性の基が失われず残っている一方で、3−(4−ヒド
ロキシフェニル)プロピオン酸(DAT)や3−(3,5−ジヨード−4−ヒドロキシ−
フェニル)プロピオン酸(I2DAT)といった、特定の化合物のカルボン酸基は、一級
または二級アルコールと反応させることができる。上記の例は、一般的に、上記スキーム
4において説明され、さらに、以下の合成スキーム14においても説明される。
に開示されたようなポリマー組成物としては、ポリエーテル,ポリエステル,ポリ−イミ
ノカーボネート,ポリリン酸エステルおよびポリホスファジンが挙げられる。当業者は、
本明細書中で与えられる指針により情報が与えられる日常的な実験により、これらのポリ
マーを調製する。ポリエステル,特にポリ(エステルアミド)は、米国特許番号5,21
6,115によって開示された工程によって調製されてもよく、上記文献の開示は、特に
、上記工程を開示する目的で本明細書中に参照により組み込まれる。ポリイミノカーボネ
ートは、米国特許番号4,980,449によって開示される工程により調製されてもよ
く、上記文献の開示は、特に、上記工程を開示する目的で本明細書中に参照により組み込
まれる。ポリエーテルは、米国特許番号6,602,497によって開示される工程によ
り調製されてもよく、上記文献の開示は、特に、上記工程を開示する目的で本明細書中に
参照により組み込まれる。
本明細書中に記載されるポリマー組成物の多様な実施形態、好ましくは組織適合性単量
体から誘導されるものは、有益な物理的および化学的特性を有する多様な有用な製品の製
造に用いられうる。前記有用な製品は、前記ポリマーの分解温度がガラス転移温度または
結晶溶融温度よりも高い場合、押出および射出成形などの通常のポリマー熱形成技術によ
って成形されうる。または、圧縮成形、射出成形、溶媒キャスティング、スピンキャステ
ィング、湿式紡糸などの通常の非熱的技術が用いられうる。2以上の方法の組み合わせが
用いられうる。前記ポリマーから調製される成形品は、とりわけ医療用インプラントの応
用のための生体適合性、生分解性および/または生体吸収性の生体材料に有用である。
態を含みうることが考慮される。例えば、前記ステントは、拡張型ステントでありうる。
他の実施形態において、前記ステントは、シートステント,ブレードステント,自己拡張
型ステント,織布ステント,変形可能ステント,またはスライドアンドロックステントの
形態を有するように構成されうる。ステント製造工程は、レーザー切断,エッチング,機
械的切断,または他の方法によってポリマーの押し出しシートを切断するなどの二次元的
製造方法および得られた切断部分をステントに組み立てること、または、固体形態から装
置を製造する同様の三次元的製造方法をさらに含みうる。
属などの他の材料で作製される埋め込み型装置、特にステントの表面のコーティングに形
成される。このようなコーティングは、ディッピング,スプレーコーティング,これらの
組み合わせなどの技術によってステント上に形成されうる。さらに、ステントは、少なく
とも1種の繊維材料、硬化性材料、積層材料および/または織布材料から形成されうる。
前記医療装置はまた、塞栓治療に用いられるステントグラフトまたは装置でありうる。
わせは、これらのポリマーが、ステントに加えて多様な吸収性医療装置、特に、好ましく
は放射線不透過性、生体適合性であり多様な回数の生体吸収を有する埋め込み型医療装置
の製造における使用に非常に適していることを意味する。例えば、前記ポリマーは、他の
医療系、例えば、筋骨格または整形外科系(例えば、腱,靭帯,骨,骨格軟骨,平滑筋)
;神経系(例えば、脊髄,脳,目,内耳);呼吸器系(例えば、鼻腔および副鼻腔,気管
,咽頭,肺);生殖器系(例えば、男性または女性生殖器);泌尿系(例えば、腎臓,膀
胱,尿道,尿管);消化器系(例えば、口腔,歯,唾液腺,咽頭,食道,胃,小腸,結腸
);外分泌機能(胆道,胆嚢,肝臓,虫垂,直腸−肛門管);内分泌系(例えば、膵臓/
膵島,下垂体,副甲状腺,甲状腺,副腎および松果体);造血系(例えば、血液および骨
髄,リンパ節,脾臓,胸腺,リンパ管);ならびに,外皮系(例えば、皮膚,毛髪,爪,
汗腺,皮脂腺)において使用するための、治療剤を含む、もしくは含まない吸収性埋め込
み型装置;治療剤を含む、もしくは含まない装置の部品および/またはコーティングにお
ける使用に適する。
ュ,胃のラップバンド,薬剤運搬インプラント,心臓装置の埋め込みのためのエンベロー
プ,他の心臓血管用途の装置;胆管ステント,食道ステント,膣ステント,肺−気管/気
管支ステントなどの非心臓血管ステントの製造に用いられうる。
び組織除去(例えば、癌組織の除去および器官除去における)の領域をトラックするため
に用いられる他の装置、ならびに創傷の閉鎖、組織を骨および/または軟骨に接着させる
こと、出血停止(ホメオスタシス)、卵管結紮、外科接着防止などにおける使用に適した
ステープルおよびクリップの製造における使用に適する。出願人はまた、本明細書中に記
載されるポリマーの好ましい実施形態は、医療装置、特に埋め込み型医療装置の多様なコ
ーティングの製造における使用に適していることを認識した。
靭帯(ACL),回旋筋腱板/回旋筋カップ,および他の骨格の変形の矯正、防止、再建
ならびに修復を含む用途において使用される、放射線不透過性生分解性ねじ(締まりねじ
)、放射線不透過性生分解性縫合糸アンカーなどを含む多様な吸収性整形外科用装置の作
製に有利に使用されうる。
としては、組織工学(tissue engineering)において使用される装置が挙げられる。適当な
吸収性装置の例としては、組織工学の足場およびグラフト(例えば血管グラフト,神経再
生に用いられるグラフトまたはインプラントなど)が挙げられる。前記吸収性ポリマーは
また、内部創傷の閉鎖における使用に有効な多様な装置の形成に用いられうる。例えば、
多様な外科手術、化粧品用途、および心創傷の閉鎖において使用される、生分解性吸収性
の縫合糸,クリップ,ステープル,有刺またはメッシュの縫合糸,埋め込み型器官支持体
などが形成されうる。
うる。例えば、組織再生誘導のための装置、義歯装着者のための歯茎差し替え、および上
顎の顔面の骨の再生のための装置は、放射線不透過性であることから、外科医または歯科
医が簡単なX線イメージングによってこのようなインプラントの配置および連続的な機能
を確かめることができるという利益が得られうる。
えば、子宮筋腫、腫瘍(すなわち、化学塞栓術)、出血(例えば、出血を伴う外傷の間)
および動静脈奇形、ろう管および動脈瘤の治療のための、血液供給の一時的なおよび治療
上の制限または遮断のための、カテーテルまたはシリンジによって運搬される生体吸収性
、本質的に放射線不透過性のポリマー塞栓治療製品の製造に有用である。本明細書中に記
載されるポリマーが採用されうる塞栓治療製品および製造方法の詳細は、米国特許公開番
号20050106119Al(その開示は、特にこのような製品および方法を記載する
目的で参照により組み込まれる)に開示されている。塞栓治療の治療方法は、その全身よ
りも局所的な性質によるものであり、前記製品は、運搬および治療の蛍光透視モニタリン
グを可能にするように、好ましくは本明細書中に記載される放射線不透過性ポリマーから
作製される。
。このような装置は、多様な治療剤;例えば、医薬品(すなわち、薬剤)および/または
生物学的因子(上記で定義され、生体分子、遺伝物質および処理生体物質などを含む)を
含む;を含む使用に適しうる。癌、血管内の問題、歯科的な問題、肥満、感染などの治療
における治療剤運搬のための装置を含む、治療剤を身体に運搬することができるいくつも
の輸送システムが作製されうる。
ば、可塑剤,充填剤,結晶化核形成剤,保存料,安定剤,光活性化剤などを含みうる。例
えば、一実施形態においては、医療装置は、少なくとも1つの治療剤および/または磁気
共鳴増強剤の有効量を含む。好ましい治療剤の非制限的な例としては、化学療法剤,非ス
テロイド性抗炎症剤,ステロイド性抗炎症剤,および創傷治癒剤が挙げられる。治療剤は
ポリマー材料と共に投与されうる。好ましい実施形態においては、治療剤の少なくとも一
部がポリマー材料中に含まれる。他の実施形態においては、治療剤の少なくとも一部が医
療装置の表面上のコーティング中に含まれる。
類,パクリタキセル,ドキソルビシン,cis−プラチン,アドリアマイシン,およびブ
レオマイシンが挙げられる。好ましい非ステロイド性抗炎症化合物の非制限的な例として
は、アスピリン、デキサメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびCox−2阻
害剤(例えば、Rofexcoxib、CelecoxibおよびValdecoxib
)が挙げられる。好ましいステロイド性抗炎症化合物の非制限的な例としては、デキサメ
タゾン,ベクロメタゾン,ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾンが挙げられる。1以上の
治療剤を含む混合物を用いてもよい。好ましい磁気共鳴増強剤の非制限的な例としては、
炭酸ガドリニウム,酸化ガドリニウム,塩化ガドリニウムなどのガドリニウム塩およびこ
れらの混合物が挙げられる。
るように選択される。例えば、治療剤は、好ましくは、前記医療装置が投与された、また
は埋め込まれた患者において所望の治療効果を達成するために有効な量で、前記医療装置
中に存在する。このような量は通常の実験によって決定されうる。特定の実施形態におい
ては、所望の治療効果は、生物学的応答である。一実施形態において、前記医療装置中の
治療剤は、少なくとも1つの生物学的応答、好ましくは、血栓症、細胞接着、細胞増殖、
炎症細胞の誘引、マトリックスタンパク質の沈着、血栓形成の阻害、細胞接着の阻害、細
胞増殖の阻害、炎症細胞の阻害、およびマトリックスタンパク質の沈着の阻害からなる群
から選択される生物学的応答を促進するように選択される。医療装置中の磁気共鳴増強剤
の量は、好ましくは、放射線学的イメージングを容易にするために有効な量であり、通常
の実験によって決定されうる。
を刺激する疾患の緩和、治療または予防を意図した物質を含む。本明細書中、「生物学的
因子(biological agent)」の用語は、生体系において構造的および/または機能的活性を
有する任意の物質を含み、特に制限されないが、器官、組織または細胞ベースの誘導体、
細胞、ウイルス、ベクター、天然、組み換え、および合成起源であり、任意の配列および
サイズの核酸(動物,植物,微生物,およびウイルス),抗体,ポリヌクレオチド,オリ
ゴヌクレオチド,cDNA,癌遺伝子,タンパク質,ペプチド,アミノ酸,リポタンパク
質,糖タンパク質,脂質,炭水化物,多糖,脂質,リポソーム,または、例えば受容体お
よびリガンドなどの他の細胞成分もしくは細胞小器官が挙げられる。さらに、本明細書中
、「生物学的因子(biological agent)」の用語は、人の疾患もしくは損傷の予防,治療,
または治癒に適用可能な,ウイルス,血清,毒素,抗毒素,ワクチン,血液,血液成分,
または誘導体,アレルギー産物または類似体産物,あるいはアルスフェナミンまたはその
誘導体(または任意の三価の有機ヒ素化合物)を含む(公衆衛生法(42U.S.C.2
62(a)のセクション351(a))。さらに、「生物学的因子」の用語は、1)「生
体分子」;本明細書中で用いられる場合、天然もしくは組み換え生物,抗体,組織もしく
は細胞株またはこのような分子の合成類似体から製造されるおよび精製される、生物活性
ペプチド,タンパク質,炭水化物,ビタミン,脂質,または核酸を含む;2)「遺伝物質
」;本明細書中で用いられる場合,核酸(デオキシリボ核酸(DNA)またはリボ核酸(
RNA)),遺伝要素,遺伝子,因子,対立遺伝子,オペロン,構造遺伝子,調節遺伝子
,オペレーター遺伝子,遺伝子相補体,ゲノム,遺伝子コード,コドン,アンチコドン,
メッセンジャーRNA(mRNA),トランスファーRNA(tRNA),リボソーム染
色体外遺伝要素,細胞質遺伝子,プラスミド,トランスポゾン,遺伝子突然変異,遺伝子
配列,エクソン,イントロンを含む;および3)「処理生体物質」;本明細書中で用いら
れる場合,マニピュレーションを受けた細胞,組織または器官などを含む;を含みうる。
前記治療剤はまた、ビタミンまたは無機物、または他の天然要素を含みうる。
窄もしくは血栓症を阻害する、またはステント装着組織の他のいくつかの状態に影響を与
える(例えば不安定プラークを治す、および/または破裂を防ぐ、または内皮形成を刺激
する)のに十分な量である。本発明の好ましい実施形態によれば、前記薬剤は、抗増殖剤
、抗炎症剤、抗マトリックスメタロプロテイナーゼ、脂質低下、コレステロール調節、抗
血栓症および抗血小板剤からなる群から選択されうる。ステントのいくつかの好ましい実
施形態においては、前記治療剤は、ポリマーと混合されるか、当業者に知られた他の手段
によって混合されてステント中に含まれる。ステントの他の好ましい実施形態においては
、前記治療剤は、ステント表面のポリマーコーティングから運搬される。他の好ましい変
形において、前記治療剤はポリマーコーティングを用いずに運搬される。ステントの他の
好ましい実施形態においては、前記治療剤は、前記ステントの少なくとも1つの部分また
は1つの表面から運搬される。前記治療剤は、ステントの少なくとも一部の、前記治療剤
の運搬に用いられるポリマーまたは担体に化学的に結合されうる、および/または前記治
療剤は、ステント本体の少なくとも一部を含むポリマーに化学的に結合されうる。好まし
い実施形態においては、1以上の治療剤が運搬されうる。
の他の機能に加えて)としての使用に適しうる。生物学的にまたは医薬的に活性な薬剤お
よび/または不活性な(受動的な)薬剤などの治療剤が、ポリマーマトリックス中に物理
的に埋め込まれている、もしくは分散されている、または本明細書中に記載のポリマーと
物理的に混合されている、制御された治療剤運搬システムが調製されうる。制御された治
療剤運搬システムは、治療剤を生体吸収性ステント装置(本明細書中に記載のポリマーの
少なくとも1つを含む)などの埋め込み型医療装置の表面に、これらのポリマーをコーテ
ィングとして用いることなく直接塗布することによって、または他のポリマーもしくは物
質をコーティングに用いることによっても調製されうる。
本明細書中に記載のポリマーと物理的に混合することによって形成されうる。この治療剤
運搬実施形態においては、前記ポリマーが治療剤の共有結合のためのペンダント基を有す
ることは本質的ではない。
jugate)の形態であってもポリマーと治療剤との物理的混合物であっても、局所的な運搬
が求められる用途に、および全身への運搬が求められる状況においても適している。前記
ポリマー複合体および物理的混合物は、本質的に従来の、当業者に知られた手順によって
、必要とする患者の体内に埋め込まれうる。
された放出時間内に放出させるために分解する、薬剤運搬インプラントを形成しうる。こ
のように制御された薬剤運搬システムは、上記活性な薬剤をペンダント側鎖としてポリマ
ー鎖に組み込むことにより、また、ペンダント側鎖を架橋し、その内部に上記活性な薬剤
を物理的に埋め込んだり、分散させたりしたポリマーマトリックスを形成することにより
調製される。制御された薬剤運搬システムインプラントは、ポリアリーレートを生物学的
にまたは薬理学的に活性な薬剤と物理的に混合することによっても形成されうる。上記方
法は、本質的に従来の、当業者に知られたものである。
れたり、分散させたり、または物理的にポリアリーレートと混合されている、制御された
薬剤運搬システムにおいて、適切な、生物学的または薬理学的に活性な薬剤は、原則とし
て、長期にわたって繰り返し投与される、いかなる活性な薬剤をも含む。
利点は、治療剤の放出および埋め込み型治療剤運搬システムの存在のモニタリングの容易
さである。ポリマーマトリックスの放射線不透過性は、共有結合したハロゲン置換基によ
るものであるため、放射線不透過性のレベルは、埋め込み後任意の時間にインプラント部
位に依然として存在する分解性治療剤運搬マトリックスの残量に直接的に関連する。好ま
しい実施形態においては、分解性治療剤運搬システムからの治療剤の放出速度は、ポリマ
ーの吸収速度と関連付けられるであろう。このような好ましい実施形態においては、放射
線不透過性の残りの程度の直接的、定量的な測定によって、主治医が埋め込み型治療剤運
搬システムからの治療剤の放出のレベルをモニターする方法が提供されるであろう。
ない限り、部および百分率はすべてモル百分率であり、特にことわりのない限り、温度は
すべて摂氏温度である。特にことわりのない限り、溶媒はすべてHPLCグレードであり
、他の試薬はすべて分析グレードであり、市販のものをそのまま用いた。
すべての試薬は純品を購入し、受け取ったものをそのまま使用した。溶媒は「HPLC
」または「ACS試薬」グレードを用いた。
−ジヨードデスアミノチロシンまたはジカルボン酸(0.5当量)等のフェノール酸とを
、溶媒としてのクロロホルムまたは1,2−ジクロロエタン中、触媒量の4−トルエンス
ルホン酸と共に還流させることにより、フィッシャー−エステル化させることで調製した
。生成した水を除去するため、改良したディーンシュタークトラップを用いた。トリホス
ゲンを用いて、純品または適当な混合物の状態の前記ジフェノール性単量体を重合し、対
応するポリカーボネートとした。上記ポリマーを圧縮成形し、フィルムとした。上記フィ
ルムについて、機械的特性を試験したところ、一般的に高い係数(modulus)、引張強度お
よび破断点伸びを示した。さらなる詳細を下記に示す。
(DTy)の合成
オーバーヘッドスターラーおよび水より重い溶媒用に改良したディーンシュタークトラ
ップを備えた500mLの丸底フラスコに、10g(72mmol)のチロソール、13
g(78mmol)のデスアミノチロシン(DAT)、0.65g(3.4mmol)の
4−トルエンスルホン酸一水和物、および200mLの1,2−ジクロロエタン(DCE
)を加えた。水冷還流凝縮器を改良したディーンシュタークトラップの上に設置し、上記
フラスコの内容物を撹拌しながら加熱して還流させた。改良したディーンシュタークトラ
ップ中、DCEの上に約1.4mLの水が回収され、原則的に水の回収が停止するまで(
約4時間の還流)反応を続けた。反応混合物を室温まで冷却したところ、オフホワイトの
結晶性固体として粗生成物が沈殿し、これを100mLの酢酸エチルに溶解させ、100
mLの5%重曹溶液を用いて2回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機層を
濃縮し、ヘキサンを用いて沈殿させた。得られた白色結晶性固体を濾過により回収し、真
空オーブンを用いて25℃で乾燥させた。生成物について、元素分析、HPLCおよび1
H NMRによって特性を評価した。
とにより、4−ヒドロキシフェネチル4−ヒドロキシフェニルアセテート(HPTy、式
(V)中、L1=L4=結合、m=2、n=1、y1=y2=0である化合物)を調製し
た。生成物について、HPLCおよび1H NMRによって特性を評価した。
置換することにより、4−ヒドロキシフェネチル2−(4−ヒドロキシフェノキシ)アセ
テート(式(V)中、L1=結合、L4=−O−、m=2、n=1、y1=y2=0であ
る化合物)が調製される。同様の結果が得られる。
解しやすい溶媒または混合溶媒を用いて、N−アセチルチロシンにジヨードチロソールを
反応させることにより、下記構造を有する単量体(式(VI)中、Z=−NH−C(O)
−CH3、X1=I、y1=2、y2=0である化合物)が調製される。同様の結果が得
られる。
解しやすい溶媒または混合溶媒を用いて、N−アセチルチロシンにチロソールを反応させ
ることにより、下記構造を有する単量体(式(VI)中、Z=−NH−C(O)−CH3
、y1=y2=0である化合物)が調製される。同様の結果が得られる。
ル)−プロピオネート(I2DTy)の合成
オーバーヘッドスターラーおよび水より重い溶媒用に改良したディーンシュタークトラ
ップを備えた500mLの丸底フラスコに、34.5g(0.250mol)のチロソー
ル、102g(0.244mol)の3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル
)プロピオネート(I2DAT)、4.76g(0.025mol)の4−トルエンスル
ホン酸一水和物、および500mLのDCEを加えた。水冷還流凝縮器を改良したディー
ンシュタークトラップの上に設置し、上記フラスコの内容物を撹拌しながら加熱して還流
させた。改良したディーンシュタークトラップ中、DCEの上に約4.8mLの水が回収
され、原則的に水の回収が停止するまで反応を続けた。反応混合物を室温まで冷却したと
ころ、オフホワイトの結晶性固体として粗生成物が沈殿し、これを乾燥させ、続いて35
0mLのテトラヒドロフラン(thf)に溶解させた。この溶液に、撹拌しながら1Lの
5%重曹溶液を加え、10分間撹拌し、その後静置して層分離させた。上層を除去して廃
棄した。下層について、500mLの5%重曹溶液を用いて2回洗浄した。I2DTyが
白色結晶性固体として沈殿した。これを濾過により回収し、50mLの脱イオン水で3回
洗浄した。真空オーブンを用いて生成物を40℃で24時間乾燥させ、元素分析、HPL
Cおよび1H NMRによって特性を評価した。
シ)酢酸に置換することにより、4−ヒドロキシフェネチル2−(4−ヒドロキシ−3,
5−ジヨードフェノキシ)アセテート(I2HPTy)を調製し、HPLCおよび1H
NMRによって特性を評価した。
フェノールに置換することにより、4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェネチル3−(
4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル)プロピオネート(I2HPTy)が調製さ
れる。
オーバーヘッドスターラーおよび水より重い溶媒用に改良したディーンシュタークトラ
ップを備えた500mLの丸底フラスコに、25.0g(0.181mol)のチロソー
ル、9.56g(0.088mol)のコハク酸、3.44g(18.1mmol)の4
−トルエンスルホン酸一水和物、および200mLのDCEを加えた。水冷還流凝縮器を
改良したディーンシュタークトラップの上に設置し、上記フラスコの内容物を撹拌しなが
ら加熱して還流させた。改良したディーンシュタークトラップ中、DCEの上に約3.2
mLの水が回収され、原則的に水の回収が停止するまで反応を続けた。撹拌を続けながら
、反応混合物を室温まで冷却した。沈殿した生成物を濾過により回収し、50mLのDC
Eで2回洗浄した。1H NMRは、残留したPTSAおよびチロソールを示した。精製
のため、オーバーヘッドスターラーを用いて、上記固体を150mLの5%NaHCO3
水溶液と共に3時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、50mLのDI水で3回洗浄
し、その後、真空オーブンを用いて50℃で24時間乾燥させた。生成物を真空下、40
℃で24時間さらに乾燥させ、元素分析、HPLCおよび1H NMRスペクトルによっ
て特性を評価した。
オーバーヘッドスターラーおよび水より重い溶媒用に改良したディーンシュタークトラ
ップを備えた500mLの丸底フラスコに、25.0g(0.181mol)のチロソー
ル、8.00g(0.08mol)のシュウ酸、3.44g(18.1mmol)の4−
トルエンスルホン酸一水和物、および200mLの1,2−DCEを加えた。水冷還流凝
縮器を改良したディーンシュタークトラップの上に設置し、上記フラスコの内容物を撹拌
しながら加熱して還流させた。改良したディーンシュタークトラップ中、DCEの上に約
3.2mLの水が回収され、原則的に水の回収が停止するまで反応を続けた。撹拌を続け
ながら、反応混合物を室温まで冷却した。沈殿した生成物を濾過により回収し、50mL
のDCEで2回洗浄した。精製のため、オーバーヘッドスターラーを用いて、上記固体を
150mLの5%NaHCO3水溶液と共に3時間撹拌した。生成物を濾過により単離し
、50mLのDI水で3回洗浄し、その後、真空オーブンを用いて50℃で24時間乾燥
させた。生成物を真空下、40℃で24時間さらに乾燥させ、元素分析、HPLCおよび
1H NMRスペクトルによって特性を評価した。
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた500mLの三口丸底フラスコ中に
、8.0g(0.035mol)のDTy、9.5g(0.12mol)のピリジン、7
0mLのジクロロメタン(DCM)を入れて15分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホ
スゲン(3.6g、0.036mol)を15mLのDCMに溶解させ、当該溶液を2〜
3時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、100mLの水を反応混合物に加
えて5分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。100mLのD
I水を2回追加して上記のように洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を120mLの
IPAで沈殿させた。得られたゲルを、1Lのラボラトリーブレンダーで150mLのI
PAと共に2回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて80
℃で24時間乾燥させた。上記ポリマーは、HPSECポリスチレン当量で160Kda
の分子量を有していた(THFを移動相とした)。上記ポリマーは、51℃のTgおよび
181℃のTmを有する反結晶性であった。220℃における圧縮成形において、急速に
冷却することで透明なフィルムが得られ、ゆっくりと冷却することで半透明なフィルムが
得られた。引張係数、降伏点引張応力および破断点伸びは、それぞれ210ksi、5k
siおよび500%であった。同様の方法を用いて、HPTy(実施例1に従い得られた
)を重合し、HPSECポリスチレン当量でMwが140Kdaであり、Tgが55℃で
あるポリ(HPTyカーボネート)を得た。
メカニカルスターラーおよび制御された液体添加装置を備えた500mLの三口丸底フ
ラスコ中に、25g(0.046mol)のI2DTy、14.3g(0.181mol
)のピリジン、200mLのDCMを入れて15分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホ
スゲン(5.1g、0.052molのホスゲン)を20mLのDCMに溶解させ、当該
溶液を2〜3時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、250mLの水を反応
混合物に加えて5分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。25
0mLのDI水を2回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を350mLのI
PAで沈殿させた。得られたゲルを、1Lのラボラトリーブレンダーで200mLのIP
Aと共に2回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて80℃
で24時間乾燥させた。上記ポリマーは、HPSECポリスチレン当量で176Kdaの
分子量を有し(THFを移動相とした)、112℃のガラス転移温度(Tg)を有してい
た。205℃における圧縮成形により、引張係数、降伏点引張応力および破断点伸びが、
それぞれ230ksi、9.2ksiおよび220%である、均一に透明なフィルムが得
られた。同様の方法を用いて、I2HPTy(実施例2に従い得られた)を重合し、ポリ
(I2HPTyカーボネート)を得た。
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた250mLの三口丸底フラスコ中に
、9.0g(0.017mol)のI2DTy、1.01gのPEG2000、5.4g
(0.068mol)のピリジン、および65mLのDCMを入れて15分間撹拌し、透
明な溶液を得た。トリホスゲン(2.0g、0.020molのホスゲン)を10mLの
DCMに溶解させ、当該溶液を2〜3時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後
、100mLの水を反応混合物に加えて5分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を
除去して廃棄した。100mLのDI水を2回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応
混合物を100mLのIPAで沈殿させた。得られたゲルを、1Lのラボラトリーブレン
ダーで150mLのIPAと共に2回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空
オーブンを用いて50℃で乾燥させた。上記ポリマーは、HPSECポリスチレン当量で
250Kdaの分子量を有し(THFを移動相とした)、64℃のガラス転移温度(Tg
)を有し、250℃で圧縮成形することで、透明なフィルムが得られた。降伏点引張応力
、引張係数、および破断点伸びは、それぞれ7.1ksi、235ksiおよび350%
であった。
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた250mLの三口丸底フラスコ中に
、10g(0.019mol)のI2DTy、0.535gのPEG2000、5.9m
L(0.073mol)のピリジン、および62mLのDCM入れて15分間撹拌し、透
明な溶液を得た。トリホスゲン(2.1g、0.021molのホスゲン)を10mLの
DCMに溶解させ、当該溶液を2〜3時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後
、100mLの水を反応混合物に加えて5分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を
除去して廃棄した。100mLのDI水を2回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応
混合物を100mLのIPAで沈殿させた。得られたゲルを、1Lのラボラトリーブレン
ダーで150mLのIPAと共に2回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空
オーブンを用いて50℃で乾燥させた。上記ポリマーは、HPSECポリスチレン当量で
200Kdaの分子量を有し(THFを移動相とした)、84℃のガラス転移温度(Tg
)を有していた。205℃における圧縮成形により、引張係数、降伏点引張応力および破
断点伸びが、それぞれ232ksi、8.2ksiおよび70%である、均一に透明なフ
ィルムが得られた。
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた250mLの三口丸底フラスコ中に
、9.0g(0.017mol)のI2DTy、1.00gのMn5000であるポリ(
トリメチレンカーボネート)(PTMC5K)、5.5ml(0.068mol)のピリ
ジン、および65mLのDCMを入れて15分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲ
ン(1.9g、0.019molのホスゲン)を10mLのDCMに溶解させ、当該溶液
を2〜3時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、100mLの水を反応混合
物に加えて5分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。100m
LのDI水を2回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を100mLのIPA
で沈殿させた。得られたゲルを、1Lのラボラトリーブレンダーで150mLのIPAと
共に2回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて50℃で乾
燥させた。上記ポリマーは、HPSECポリスチレン当量で250Kdaの分子量を有し
(THFを移動相とした)、101℃のガラス転移温度(Tg)を有していた。205℃
における圧縮成形により、引張係数、降伏点引張応力および破断点伸びが、それぞれ20
1ksi、7.4ksiおよび120%である、均一に透明なフィルムが得られた。
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた250mLの三口丸底フラスコ中に
、10g(0.019mol)のI2DTy、0.53gのPTMC5K、5.9ml(
0.073mol)のピリジン、および65mLのDCMを入れて15分間撹拌し、透明
な溶液を得た。トリホスゲン(2.1g、0.021molのホスゲン)を10mLのD
CMに溶解させ、当該溶液を2〜3時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、
100mLの水を反応混合物に加えて5分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除
去して廃棄した。100mLのDI水を2回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混
合物を100mLのIPAで沈殿させた。得られたゲルを、1Lのラボラトリーブレンダ
ーで150mLのIPAと共に2回粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空オ
ーブンを用いて50℃で乾燥させた。上記ポリマーは、HPSECポリスチレン当量で2
25Kdaの分子量を有し(THFを移動相とした)、106℃のガラス転移温度(Tg
)を有していた。205℃における圧縮成形により、引張係数、降伏点引張応力および破
断点伸びが、それぞれ266ksi、8.4ksiおよび185%である、均一に透明な
フィルムが得られた。
のジエステルの合成
オーバーヘッドスターラー、ディーンシュタークトラップおよび温度計を備えた500
mLの丸底フラスコに、3.04g(0.040mol)の1,3−プロパンジオール、
33.8g(0.081mol)の3,5−ジヨードデスアミノチロシルチロシンエチル
エステル(I2DAT)、0.76g(4.0mmol)のp−トルエンスルホン酸、お
よび200mLの1,2−ジクロロエタンを添加した。オーバーヘッドスターラーを用い
て撹拌しながら、ディーンシュタークトラップ中に1,2−ジクロロエタンおよび水が蒸
留されるように、加熱マントルを用いてフラスコを加熱した。水の回収が停止するまで、
加熱を続けた(約1.45mLの水が回収された)。反応混合物を50℃まで冷却し、そ
の後、乾燥のために濃縮した。残渣に175mLのアセトニトリルを加え、室温で4時間
撹拌した。分離された結晶性固体を濾過により単離し、アセトニトリルで洗浄した。オフ
ホワイトの粗生成物を回収し乾燥させた。
のアセトニトリルと共にオーバーヘッドスターラーを用いて、200rpmで4時間撹拌
した。生成物がほぼ無色の粉末で沈殿し、これは、HPLCで98〜99%の純度であっ
た。さらなる精製のため、生成物をアセトニトリル(10mL/g)中に溶解させ、ノリ
ット(Norit)と共に撹拌した(10mgのノリット/生成物1gあたり)。ノリッ
トを除くために熱い溶液を濾過し、その後、再結晶のため氷水浴中で冷却し、無色の粉末
を得た(HPLCによる純度>99.5%)。真空オーブンを用いて生成物を40℃で乾
燥させた。生成物は、融点が88℃(DSCによる)であり、元素分析および1H NM
Rスペクトルが構造と一致した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、さら
なる精製が可能である。
の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた1Lの三口丸底フラスコ中に、25
g(0.029mol)のPrD−ジI2TDAT、2.78g(0.020mol)の
チロソール、15.4ml(0.19mol)のピリジン、および170mLのDCMを
入れて15分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン(5.4g、0.055mol
のホスゲン)を20mLのDCMに溶解させ、当該溶液を2〜3時間かけて反応フラスコ
中に導入した。添加終了後、200mLの水を反応混合物に加えて5分間撹拌した。層分
離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。200mLのDI水を2回追加して洗浄を
繰り返した。その後、反応混合物を300mLのIPAで沈殿させた。得られたゲルを、
1Lのラボラトリーブレンダーで200mLのIPAと共に2回粉砕した。真空濾過によ
って生成物を単離し、真空オーブンを用いて80℃で乾燥させた。上記ポリマーは、HP
SECポリスチレン当量で200Kdaの分子量を有し(THFを移動相とした)、90
℃のガラス転移温度(Tg)を有していた。205℃における圧縮成形により、引張係数
、降伏点引張応力(σ)および破断点伸びが、それぞれ260ksi、9.7ksiおよ
び220%である、均一に透明なフィルムが得られた。同様の方法を用いて、5%および
15%チロソールを有する共重合体を下記の通り調製した。
びチロソールの混合物中にゆっくりと加えられるため、上記ポリPrD−ジI2DAT−
コ−チロソールカーボネート)生成物は、カーボネート(−OC(O)O−)リンカーを
介してPrD−ジI2DATおよびチロソールユニットがランダムに配向したポリマー分
子からなる。すなわち、二つの隣接したユニットは、PrD−ジI2DATおよびPrD
−ジI2DAT、PrD−ジI2DATおよびチロソール、またはチロソールおよびチロ
ソールを含みうる。チロソールの構造が非対称であれば、「頭(head)」(すなわち、「フ
ェノキシ」部分)または「尾(tail)」(すなわち、「エチレンオキシ」部分)によってP
rD−ジI2DATユニットと結合することができる。チロソール自身によって形成され
た二つの隣接するすべてのユニットは、「頭−頭」、「頭−尾」または「尾−尾」配置の
いずれかでありうる。理論に束縛されるものではないが、本実施例では、PrD−ジI2
DATが過剰モルで用いられるため、上記ポリマー分子は、互いに連結された「チロソー
ル−カーボネート−チロソール」ユニットの長い連鎖を大量に含みにくい。他方、反応混
合物中、PrD−ジI2DATに対して大過剰のチロソールが存在する場合、チロソール
が互いに連結し、かような連結の、比較的長い連鎖を与える可能性がより高くなりうる。
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた500mLの三口丸底フラスコ中に
、10g(0.073mol)のチロソール、24mL(0.298mol)のピリジン
、200mLのDCMを入れて15分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン(7.
7g、0.078molのホスゲン)を25mLのDCMに溶解させ、当該溶液を2〜3
時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、250mLの水を反応混合物に加え
て5分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。250mLのDI
水を2回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を300mLのIPAで沈殿さ
せた。得られたゲルを、1Lのラボラトリーブレンダーで200mLのIPAと共に2回
粉砕した。真空濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて60℃で乾燥させた
。上記ポリマーは、HPSECポリスチレン当量で126Kdaの分子量を有し(THF
を移動相とした)、58℃のガラス転移温度(Tg)を有していた。195℃における圧
縮成形により、引張係数、降伏点引張応力および破断点伸びが、それぞれ191ksi、
5ksiおよび450%である、均一に透明なフィルムが得られた。
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた250mLの三口丸底フラスコ中に
、10g(0.073mol)のチロソール、22mL(0.277mol)のピリジン
、60mLのDCMを入れて15分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン(7.0
g、0.071molのホスゲン)を25mLのDCMに溶解させ、当該溶液を2〜3時
間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、100mLの0.2M HCl水溶液
を反応混合物に加えて5分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した
。100mLの0.2M HCl水溶液を3回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応
混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、100mLのヘキサンで沈殿させた。生成物
が凝固して白色固体となるまで、得られた粘性油状物を200mLの新しいヘキサンと共
に撹拌した。生成物をガラス皿に写し、真空オーブンを用いて60℃で間乾燥させた。上
記ポリマーは、HPSECポリスチレン当量でMwが7500da、Mnが5700da
であり(THFを移動相とした)、48℃のガラス転移温度(Tg)を有していた。本方
法を用いることにより、Mw750daから40,000daの範囲内にある多くのオリ
ゴマーおよびポリマーを調製した。
ールカーボネート)の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた1Lの三口丸底フラスコ中に、25
g(0.029mol)のPrD−ジI2DAT、2.78g(0.49mmol)の、
Mnが3700daであるオリゴ(チロソールカーボネート)、15.4mL(0.19
mol)のピリジン、および170mLのDCMを入れて15分間撹拌し、透明な溶液を
得た。トリホスゲン(33g、0.055 0.034molのホスゲン)を20mLの
DCMに溶解させ、当該溶液を2〜3時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後
、反応混合物を15分間撹拌した。粘性の反応混合物に、200mLの水を添加して5分
間撹拌した。
層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。200mLのDI水を2回追加して洗
浄を繰り返した。その後、反応混合物を300mLのIPAで沈殿させた。得られたゲル
を、1Lのラボラトリーブレンダーで200mLのIPAと共に2回粉砕した。真空濾過
によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて80℃で乾燥させた。上記ポリマーは、
HPSECポリスチレン当量で200Kdaの分子量を有し(THFを移動相とした)、
90℃のガラス転移温度(Tg)を有していた。上記ポリマーの1H NMRスペクトル
は、構造と一致した。このポリマーの1H NMRスペクトルは、実施例13において得
られたランダム共重合体のものとは明らかに異なっており、チロソール繰り返し単位のブ
ロック性(blockiness)を示している。
製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた1Lの三口丸底フラスコ中に、25
g(0.029mol)のPrD−ジI2DAT、2.78g(0.010mol)のD
Ty、15.4mL(0.19mol)のピリジン、および170mLのDCMを入れて
15分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン(4.3g、0.044molのホス
ゲン)を20mLのDCMに溶解させ、当該溶液を2〜3時間かけて反応フラスコ中に導
入した。添加終了後、200mLの水を反応混合物に加えて5分間撹拌した。層分離させ
た後、上部の水層を除去して廃棄した。200mLのDI水を2回追加して洗浄を繰り返
した。その後、反応混合物を300mLのIPAで沈殿させた。得られたゲルを、1Lの
ラボラトリーブレンダーで200mLのIPAと共に2回粉砕した。真空濾過によって生
成物を単離し、真空オーブンを用いて80℃で乾燥させた。上記ポリマーは、HPSEC
ポリスチレン当量で200Kdaの分子量を有し(THFを移動相とした)、95℃のガ
ラス転移温度(Tg)を有していた。上記ポリマーの1H NMRスペクトルは、構造と
一致した。205℃における圧縮成形により、引張係数、降伏点引張応力および破断点伸
びが、それぞれ280ksi、10ksiおよび200%である、均一に透明なフィルム
が得られた。
尾(tail)−尾(tail)、頭(head)−頭(head)、および/または頭(head)−尾(tail)構造の
規則的な配列を有する交互ポリマー(Alternating polymer)が開示される。これらのポリ
マーは、尾−尾、頭−頭、および/または頭−尾構造の特定の順序を有していないランダ
ムポリマーとは、明らかに異なる。特に、チロソール由来のポリカーボネートは、以下に
示される三種類のカーボネート結合:芳香族−芳香族(頭−頭とも称する)、芳香族−脂肪
族の混合(頭−尾とも称する)、および脂肪族−脂肪族(尾−尾とも称する)を有する:
の均一な配列を有するポリマーとは明確に異なる特性を有する。
それ自身と反応させ、二量体を形成した。本実施例では、その後、当該二量体を重合反応
させ、脂肪族ジチロソールカーボネートおよび脂肪族チロソールクロロギ酸エステルを単
量体として用いてポリカーボネートを合成した。脂肪族ジチロソールカーボネートは、脂
肪族カーボネート結合の柔軟性および立体的な接近容易性(steric accessibility)に起因
して酵素的切断部位を導入する。反応工程は、以下の通りである。
れた。無水テトラヒドロフランをシリンジから加え、混合物を撹拌して溶液を得た。上記
溶液は、常時氷/水浴で冷却された状態とし、トリホスゲンを無水テトラヒドロフラン中
に溶解させ、反応器へ滴下した。1時間の間に脂肪族チロソールクロロギ酸エステルが得
られた。後処理のため、大部分の溶媒を蒸発させた。残渣を溶解させるために塩化メチレ
ンを加え、過剰のチロソールを濾別した。上記溶液を氷/水浴中で冷却した。反応中に生
成したHClの大部分をも属貯め、冷却した脱イオン水を添加した。二層を分離し、有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥させた後、脂肪族チ
ロソールクロロギ酸エステルを油状物として得た。
トラヒドロフラン中に溶解させ、氷/水浴中で冷却した。1当量のピリジンを、12時間
かけてシリンジポンプを用いて滴下した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン
に溶解させた。有機層を希塩酸で4回洗浄し、5%(w/v)重炭酸水溶液で4回洗浄し
、食塩水で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥させた後、ジチ
ロソールカーボネートを白色固体として得た。
ホスゲンを塩化メチレン中に溶解させ、反応混合物に滴下する。トリホスゲンの添加後、
数時間かけてピリジンを反応混合物に滴下する。標準的な後処理方法により、交互カーボ
ネート結合配列を備えたポリ(チロソールカーボネート)が得られる。
テトラヒドロフラン中に溶解させ、ドライアイス/イソプロパノール浴中で冷却する。工
程1において、数時間かけてピリジンを滴下する。その後、トリホスゲンを無水テトラヒ
ドロフラン中に溶解させ、反応混合物に滴下する。標準的な後処理方法により、カーボネ
ート結合が制御された組成を有するポリ(チロソールカーボネート)が得られる。
解される。したがって、本明細書中に開示された本発明の様々な実施形態は例示に過ぎず
、本発明の範囲を限定するものではないことは、明確に理解されるべきである。
ボネート)の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた1Lの三口丸底フラスコ中に、14
5g(51mmol)のPrD−ジI2DAT、4.5g(33mol)のチロソール、
0.5g(0.50mmol)のPEG1000、25g(320mmol)のピリジン
、および305mLのDCMを入れて15分間撹拌し、透明な溶液を得た。トリホスゲン
(8.6g、87mmolのホスゲン)を32mLのDCMに溶解させ、当該溶液を2〜
3時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、135mLのTHFおよび15m
Lの水の混合物で反応混合物をクエンチした。350mLの水を反応混合物に加えて5分
間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。350mLのDI水を2
回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を500mLのアセトンで沈殿させた
。得られたゲルを、500mLのIPAと共に撹拌し、微細な粒子に粉砕した。当該粒子
を二回粉砕し、濾過によって単離し、真空オーブンを用いて80℃で乾燥させた。上記ポ
リマーは、Mwが400Kdaであり、92℃のガラス転移温度(Tg)を有していた。
上記ポリマーの1H NMRスペクトルは、構造と一致した。190℃における圧縮成形
により、引張係数、降伏点引張応力および破断点伸びが、それぞれ240ksi、9.1
ksiおよび106%である、均一に透明なフィルムが得られた。
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた1Lの三口丸底フラスコ中に、45
g (0.084mol)のI2DTy、5g(0.036mol)のチロソール、35
.5g(0.45mol)のピリジン、および300mLのDCMを入れて15分間撹拌
し、透明な溶液を得た。トリホスゲン(12.3g、0.125mmolのホスゲン)を
32mLのDCMに溶解させ、当該溶液を2〜3時間かけて反応フラスコ中に導入した。
添加終了後、135mLのTHFおよび15mLの水の混合物で反応混合物をクエンチし
た。350mLの水を反応混合物に加えて5分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層
を除去して廃棄した。350mLのDI水を2回追加して洗浄を繰り返した。その後、反
応混合物を600mLのIPAで沈殿させた。得られたゲルを、4Lの高速ブレンダーで
二回粉砕した。上記沈殿物を濾過によって単離し、真空オーブンを用いて80℃で乾燥さ
せた。上記ポリマーは、Mwが318Kdaであり、100℃のガラス転移温度(Tg)
を有していた。上記ポリマーの1H NMRスペクトルは、構造と一致した。190℃に
おける圧縮成形により、均一に透明なフィルムが得られた。同様の方法を用いて、15%
チロソールを有する共重合体を下記の通り調製した。
PLLAD7K)
250mLの丸底フラスコ中に、1.29g(0.02mol)のエチレングリコール
、1.44tg(3.6mmol)のオクチル酸Sn(II)および144.1g(1.
0mol)のL−ラクチドを入れた。大きな卵型スターラーバーを上記フラスコ内に入れ
た。窒素加圧下で上記フラスコを保持し、その後、110℃に保持された湯浴中に入れ、
1時間加熱したところ、ラクチドが融解した。温度を140℃まで上昇させ、かくはんし
ながら4時間加熱した。その後、湯浴からフラスコを取り出し、室温まで冷却した。上記
フラスコに350mLのDCMを加え、一晩撹拌子、ポリマーを溶解させた。当該ポリマ
ー溶液を、撹拌しながら1Lのヘプタンにゆっくりと添加した。濾過することにより白色
結晶性粉末として単離されるポリマーが沈澱した。未反応のラクチドを除くため、上記沈
殿物を250mLのアセトニトリルで洗浄した。真空オーブンを用いて40℃で24時間
生成物を乾燥させた。DSCにより、Tgが47℃、融点が134℃(5J/g)および
148℃(15.5J/g)であることがわかった。エチレングリコールの代わりに1,
3−プロパンジオールを用いて、同様にPrDPLLAD7Kを調製した。
ト)の調製
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた1Lの三口丸底フラスコ中に、30
g(0.034mol)のPrD−ジI2DAT、30g(0.004mol)のEGP
LLAD7K、11.4g(0.145mol)のピリジン、および360mLのクロロ
ホルムを入れて15分間撹拌し、透明な溶液を得た(溶液はわずかに懸濁していた)。ト
リホスゲン(3.96g、0.04molのホスゲン)を12mLのクロロホルムに溶解
させ、当該溶液を2〜3時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、135mL
のTHFおよび15mLの水の混合物で反応混合物をクエンチした。350mLの水を反
応混合物に加えて5分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。3
50mLのDI水を2回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を700mLの
IPAで沈殿させた。得られたゲルを、4Lのブレンダーで550mLと共に2回粉砕し
た。濾過によって生成物を単離し、真空オーブンを用いて80℃で乾燥させた。上記ポリ
マーの1H NMRスペクトルは、構造と一致した。得られた50%EGPLLADポリ
マーを190℃で圧縮成形することにより、均一に透明なフィルムが得られた。
三つのポリマー試料の物理的特性は下記の通りである。本明細書中に提供される指針(た
とえば、コモノマーの含有量、ポリマー分子量およびフィルムの製造方法を適当に選択す
る)ことにより与えられる所定の実験を行うことによって、異なる物理的特性を有する他
のポリマーが調製されうる。
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた1Lの三口丸底フラスコ中に、25
g(0.046mmol)のI2DTy、25g(0.004mol)のEGPLLAD
、14.8g(0.19mol)のピリジン、および305mLのDCMを入れて15分
間撹拌し、透明な溶液を得た(溶液はわずかに懸濁していた)。トリホスゲン(5.19
g、0.053molのホスゲン)を15mLのDCMに溶解させ、当該溶液を2〜3時
間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後、135mLのTHFおよび15mLの
水の混合物で反応混合物をクエンチした。350mLの水を反応混合物に加えて5分間撹
拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して廃棄した。350mLのDI水を2回追
加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を600mLのIPAで沈殿させた。得ら
れたゲルを、4Lの高速ブレンダーで2回粉砕した。濾過によって得られた沈殿物を単離
し、真空オーブンを用いて80℃で乾燥させた。上記ポリマーは、100℃のガラス転移
温度(Tg)を有していた。上記ポリマーの1H NMRスペクトルは、構造と一致した
。190℃で圧縮成形することにより、均一に透明なフィルムが得られた。
定を行った。上記ポリマーの特性を下記の表に示す。上記重合においてPLLADをPG
ADに変更することにより、同様の方法を用いてI2DTEおよびポリグリコリド−ジオ
ール(PGAD)を含む共重合体が調製されうる。
メカニカルスターラーおよび液体添加装置を備えた1Lの三口丸底フラスコ中に、25
g(0.046mol)のI2DTy、25g(0.087mol)のDTy、43g(
0.55mol)のピリジン、および305mLのDCMを入れて15分間撹拌し、透明
な溶液を得た。トリホスゲン(14.2g、0.143molのホスゲン)を43mLの
DCMに溶解させ、当該溶液を2〜3時間かけて反応フラスコ中に導入した。添加終了後
、135mLのTHFおよび15mLの水の混合物で反応混合物をクエンチした。350
mLの水を反応混合物に加えて5分間撹拌した。層分離させた後、上部の水層を除去して
廃棄した。350mLのDI水を2回追加して洗浄を繰り返した。その後、反応混合物を
600mLのIPAで沈殿させた。得られたゲルを、4Lの高速ブレンダーで2回粉砕し
た。濾過によって得られた沈殿物を単離し、真空オーブンを用いて80℃で乾燥させた。
上記ポリマーは、68℃のガラス転移温度(Tg)を有していた。上記ポリマーの1H
NMRスペクトルは、構造と一致した。190℃で圧縮成形することにより、均一に透明
なフィルムが得られた。170℃における圧縮成形により、引張係数、降伏点引張応力お
よび破断点伸びが、それぞれ195ksi、4.3ksiおよび473%である、均一に
透明なフィルムが得られた。同様の方法を用いて、ポリ(I2DTy−コ−20%DTy
カーボネート)を調製した。
(0.2mol)のチロソールに加え、得られた溶液を1時間撹拌することにより、チロ
ソールのヨウ素化を行った。400mLの水で処理し、分離した油状物を100mLの2
%チオ硫酸ナトリウム溶液と共に2時間撹拌した。得られた茶色固体をエタノールに溶解
させ、活性炭で処理し、ろ過した。純粋なジヨードチロソール(4−(2−ヒドロキシエ
チル)2,6,−ジヨードフェニル)が収率65%で得られ、hplcおよびNMRによ
り同定した。
フェニル)−プロピオネートの合成
ップを備えた500mLの丸底フラスコに、10g(72mmol)のチロソール、30
g(78mmol)のデスアミノチロニン(desaminothyronine)、0.65g(3.4m
mol)の4−トルエンスルホン酸一水和物、および200mLの1,2−ジクロロエタ
ン(DCE)を加えた。水冷還流凝縮器を改良したディーンシュタークトラップの上に設
置し、上記フラスコの内容物を撹拌しながら加熱して還流させた。改良したディーンシュ
タークトラップ中、DCEの上に約1.4mLの水が回収され、原則的に水の回収が停止
するまで(約4時間の還流)反応を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、粗生成物を1
00mLの酢酸エチルに溶解させ、100mLの5%重曹溶液を用いて2回洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、有機層を濃縮し、ヘキサンを用いて沈殿させた。得られ
た白色結晶性固体を濾過により回収し、真空オーブンを用いて25℃で乾燥させた。生成
物について、元素分析、HPLCおよび1H NMRによって特性を評価した。
解される。したがって、本明細書中に開示された、本発明の様々な実施形態および実施例
は例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
Claims (40)
- 以下の式の繰り返し単位を含む、生体適合性ポリマー:
y1は、0,1,2,3,または4であり;
X1は、臭素(Br)またはヨウ素(I)であり;かつ
R4aは、C1−C30アルキル,C2−C30アルケニル,C2−C30アルキニル
,C1−C30ヘテロアルキル,C2−C30ヘテロアルケニル,C2−C30ヘテロア
ルキニル,C6−C30アリール,C7−C30アルキルアリール,C8−C30アルケ
ニルアリール,C8−C30アルキニルアリール,およびC2−C30ヘテロアリールか
らなる群から選択される。 - R4aがC1−C30アルキルである、請求項1に記載の生体適合性ポリマー。
- R4aがC1−C6アルキルである、請求項1に記載の生体適合性ポリマー。
- チロソール繰り返し単位をさらに含み、以下の式によって特徴づけられる、請求項1に
記載の生体適合性ポリマー:
- 以下の式によって特徴づけられる、請求項4に記載の生体適合性ポリマー:
- マクロマー性(macromeric)繰り返し単位をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項
に記載の生体適合性ポリマー。 - 以下の式のジフェノール化合物:
y1およびy2は、それぞれ独立して、0,1,2,3,または4であり;
mおよびnは、それぞれ独立して、1から12の範囲の整数であり;
X1およびX2は、各々でそれぞれ独立して、臭素(Br)またはヨウ素(I)であり
;
L1は、単結合,酸素(−O−),および−R4−C(O)−O−からなる群から選択
され;
L4は、単結合,酸素(−O−),および置換されていてもよいフェノキシ(−C6H
4−O−)からなる群から選択され;かつ
R4は、単結合,C1−C30アルキル,C2−C30アルケニル,C2−C30アル
キニル,C1−C30ヘテロアルキル,C2−C30ヘテロアルケニル,C2−C30ヘ
テロアルキニル,C6−C30アリール,C7−C30アルキルアリール,C8−C30
アルケニルアリール,C8−C30アルキニルアリール,およびC2−C30ヘテロアリ
ールからなる群から選択される。 - mおよびnが、それぞれ1または2であり;かつy1およびy2が、それぞれ独立して
、0,1または2である、請求項7に記載のジフェノール化合物。 - mおよびnが、それぞれ2であり;かつy1およびy2が、それぞれ独立して、0,1
または2である、請求項7に記載のジフェノール化合物。 - L4が単結合である、請求項7に記載のジフェノール化合物。
- L1が単結合である、請求項7〜10のいずれか1項に記載のジフェノール化合物。
- X1=I、X2=H、かつy1=2である、請求項11に記載のジフェノール化合物。
- L1が酸素(−O−)である、請求項7〜10のいずれか1項に記載のジフェノール化
合物。 - L1が−R4−C(O)−O−である、請求項7〜10のいずれか1項に記載のジフェ
ノール化合物。 - 以下の式の繰り返し単位を含む、生体適合性ポリマー:
y1およびy2は、独立して、0,1,2,3,または4であり;
mおよびnは、それぞれ独立して、1から12の範囲の整数であり;
X1およびX2は、各々でそれぞれ独立して、臭素(Br)またはヨウ素(I)であり
;
L1は、単結合,酸素(−O−),および−R4−C(O)−O−からなる群から選択
され;
L4は、単結合,酸素(−O−),および置換されていてもよいフェノキシ(−C6H
4−O−)からなる群から選択され;かつ
R4は、単結合,C1−C30アルキル,C2−C30アルケニル,C2−C30アル
キニル,C1−C30ヘテロアルキル,C2−C30ヘテロアルケニル,C2−C30ヘ
テロアルキニル,C6−C30アリール,C7−C30アルキルアリール,C8−C30
アルケニルアリール,C8−C30アルキニルアリール,およびC2−C30ヘテロアリ
ールからなる群から選択される。 - L1が単結合である、請求項15に記載の生体適合性ポリマー。
- L4が単結合である、請求項15に記載の生体適合性ポリマー。
- L1が酸素(−O−)である、請求項15に記載の生体適合性ポリマー。
- L1が−R4−C(O)−O−である、請求項15に記載の生体適合性ポリマー。
- マクロマー性(macromeric)繰り返し単位をさらに含む、請求項15〜19のいずれか
1項に記載の生体適合性ポリマー。 - 以下の式の繰り返し単位を含む、生体適合性ポリマー:
y1およびy2は、それぞれ独立して、0,1,2,3,または4であり;
mおよびnは、それぞれ独立して、1から12の範囲の整数であり;
X1およびX2は、各々でそれぞれ独立して、臭素(Br)またはヨウ素(I)であり
;
L1は、単結合,酸素(−O−),および−R4−C(O)−O−からなる群から選択
され;
R4は、単結合,C1−C30アルキル,C2−C30アルケニル,C2−C30アル
キニル,C1−C30ヘテロアルキル,C2−C30ヘテロアルケニル,C2−C30ヘ
テロアルキニル,C6−C30アリール,C7−C30アルキルアリール,C8−C30
アルケニルアリール,C8−C30アルキニルアリール,およびC2−C30ヘテロアリ
ールからなる群から選択され;
L2は、単結合または−R8−C(O)−であり;
L4は、単結合,酸素(−O−),および置換されていてもよいフェノキシ(−C6H
4−O−)からなる群から選択され;かつ
R8は、単結合,C1−C30アルキル,C2−C30アルケニル,C2−C30アル
キニル,C1−C30ヘテロアルキル,C2−C30ヘテロアルケニル,C2−C30ヘ
テロアルキニル,C7−C30ヘテロアルキルアリール,C8−C30ヘテロアルケニル
アリール,C8−C30ヘテロアルキニルアリール,C7−C30アルキルアリール,C
8−C30アルケニルアリール,C8−C30アルキニルアリール,およびC2−C30
ヘテロアリールからなる群から選択される。 - L2が単結合である、請求項21に記載の生体適合性ポリマー。
- L2が−R8−C(O)−である、請求項21に記載の生体適合性ポリマー。
- L4が単結合である、請求項21に記載の生体適合性ポリマー。
- L1が単結合である、請求項21〜24のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマー。
- L1が酸素(−O−)である、請求項21〜24のいずれか1項に記載の生体適合性ポ
リマー。 - L1が−R4−C(O)−O−である、請求項21〜24のいずれか1項に記載の生体
適合性ポリマー。 - 以下の式によって特徴づけられる、請求項21に記載の生体適合性ポリマー:
- 以下の式によって特徴づけられる、請求項21に記載の生体適合性ポリマー:
- 以下の式によって特徴づけられる、請求項21に記載の生体適合性ポリマー:
- マクロマー性(macromeric)繰り返し単位をさらに含む、請求項21〜30のいずれか
1項に記載の生体適合性ポリマー。 - ヨウ素化されていてもよいチロソール繰り返し単位と、チロシンエチルエステル(TE
),モノ−ヨウ素化TE(ITE),ジ−ヨウ素化TE(I2TE),デスアミノチロシ
ン(DAT),モノ−ヨウ素化DAT(IDAT),ジ−ヨウ素化DAT(I2DAT)
,デスアミノチロシルチロシンエチルエステル(DTE),モノ−ヨウ素化DTE(ID
TE),ジ−ヨウ素化DTE(I2DTE),N−デスアミノチロシルモノ−ヨウ素化チ
ロシンエチルエステル(DITE),およびN−デスアミノチロシルジ−ヨウ素化チロシ
ンエチルエステル(DI2TE)からなる群から選択される、第二の繰り返し単位との間
に、カーボネート結合を含む、生体適合性ポリマー。 - 以下の式によって特徴づけられる、請求項32に記載の生体適合性ポリマー:
- 以下の式によって特徴づけられる、請求項32に記載の生体適合性ポリマー:
- マクロマー性(macromeric)繰り返し単位をさらに含む、請求項32〜34のいずれか
1項に記載の生体適合性ポリマー。 - 請求項1〜6および請求項15〜35のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマーを含
む、ポリマー組成物。 - 請求項1〜6および請求項15〜35のいずれか1項に記載の生体適合性ポリマーを含
む、医療装置。 - 生物学的に活性な化合物をさらに含む、請求項37に記載の医療装置。
- 前記生物学的に活性な化合物は、化学療法剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド性
抗炎症剤、および創傷治癒剤からなる群から選択される、請求項38に記載の医療装置。 - ステントである、請求項37に記載の医療装置。
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ES2709682A1 (es) * | 2017-10-17 | 2019-04-17 | Contreras Maria Luisa Marcos | Compuestos con propiedades terapeuticas y su metodo de produccion |
KR101947315B1 (ko) * | 2018-05-10 | 2019-02-12 | 서울과학기술대학교 산학협력단 | 티로졸을 함유하는 폴리옥살레이트 나노입자 |
CN111712543A (zh) * | 2018-08-08 | 2020-09-25 | 雷瓦医药公司 | 多嵌段共聚物组合物 |
JP7433301B2 (ja) * | 2018-09-20 | 2024-02-19 | レヴァ メディカル、 エルエルシー | ドラッグデリバリーのための多孔質生体吸収性放射線不透過性塞栓ミクロスフェア |
WO2021055090A1 (en) * | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Degradable phase changing polymers for dental/medical applications |
TW202339816A (zh) | 2021-12-28 | 2023-10-16 | 美商阿克松根股份有限公司 | 用於組織刺激的電極設備及相關使用方法 |
WO2023161350A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Io Biotech Aps | Nucleotide delivery of cancer therapy |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06306151A (ja) * | 1993-04-27 | 1994-11-01 | Teijin Chem Ltd | フェノール性末端基を有するラクトン開環重合体 |
JPH07173278A (ja) * | 1993-12-20 | 1995-07-11 | Teijin Chem Ltd | 変性芳香族ポリカーボネート樹脂 |
JPH07179579A (ja) * | 1993-12-22 | 1995-07-18 | Teijin Chem Ltd | ポリアリレート樹脂の改質法 |
US5463013A (en) * | 1993-04-27 | 1995-10-31 | Teijin Chemicals, Ltd. | Modified aromatic polycarbonate resin, modified aromatic polyester carbonate resin, modified polyarylate, and molded articles therefrom |
US20060034769A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-16 | Rutgers, The State University | Radiopaque polymeric stents |
JP2007131622A (ja) * | 2005-11-08 | 2007-05-31 | Engelhard Lyon Sa | パラ−クマル酸すなわちパラ−ヒドロキシ桂皮酸誘導体類および化粧品または皮膚科組成物中でのそれらの使用 |
JP2008509722A (ja) * | 2004-08-13 | 2008-04-03 | ラトガース,ザ ステート ユニバーシティ | 放射線不透過性の高分子ステント |
US20100228343A1 (en) * | 2008-10-11 | 2010-09-09 | Rutgers, The State University | Phase-separated biocompatible polymer compositions for medical uses |
Family Cites Families (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2833810A (en) | 1956-03-05 | 1958-05-06 | American Cyanamid Co | O-alkyltyrosine esters |
GB1272094A (en) | 1968-03-22 | 1972-04-26 | Inter Polymer Res Corp | Process of preparation of polyesters and derivatives |
BE758156R (fr) | 1970-05-13 | 1971-04-28 | Ethicon Inc | Element de suture absorbable et sa |
US4043981A (en) | 1976-02-06 | 1977-08-23 | Emery Industries, Inc. | Copolyesters derived from ethoxylated 3,5-dibromo-4-hydroxybenzoic acid |
AU2550077A (en) | 1976-06-14 | 1978-11-30 | Merck Patent Gmbh | Penicillins and cephalosporins |
US4230817A (en) | 1979-03-02 | 1980-10-28 | Celanese Corporation | Thermotropic polyesters derived from ferulic acid and a process for preparing the polyesters |
US4331782A (en) | 1981-03-05 | 1982-05-25 | Ashland Oil, Inc. | Hydroxybenzoic acid-epoxy adduct capping agents for polyester resins |
US4476294A (en) | 1983-12-16 | 1984-10-09 | General Electric Company | Copolyester-carbonate resins |
US4694044A (en) | 1984-03-09 | 1987-09-15 | Research Development Corp. Of Japan | Adsorbent |
JPS6116923A (ja) | 1984-07-04 | 1986-01-24 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | コ−ポリカ−ボネ−ト樹脂の製法 |
US4822829A (en) | 1985-05-07 | 1989-04-18 | Huels Troisdorf Aktiengesellschaft | Radiation-curable macromers based on (meth)acrylate-functional polyesters, and their use |
US5003004A (en) | 1986-04-18 | 1991-03-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tough flexible polymer blends |
US4744365A (en) | 1986-07-17 | 1988-05-17 | United States Surgical Corporation | Two-phase compositions for absorbable surgical devices |
JPS6399943A (ja) * | 1986-10-16 | 1988-05-02 | 三菱油化株式会社 | 熱可塑性樹脂積層体 |
US4916204A (en) | 1987-07-31 | 1990-04-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Pure polyanhydride from dicarboxylic acid and coupling agent |
US5066772A (en) | 1987-12-17 | 1991-11-19 | Allied-Signal Inc. | Medical devices fabricated totally or in part from copolymers of recurring units derived from cyclic carbonates and lactides |
US4980449A (en) | 1988-07-14 | 1990-12-25 | Rutgers, The State University | Polyiminocarbonate synthesis |
IE903851A1 (en) | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Boots Pharma Inc | Iodothyronine polymers |
US5219564A (en) | 1990-07-06 | 1993-06-15 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
US5660822A (en) | 1990-05-14 | 1997-08-26 | University Of Medicine & Dentistry Of N.J. | Polymers containing antifibrotic agents, compositions containing such polymers, and methods of preparation and use |
US5216115A (en) | 1990-06-12 | 1993-06-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyarylate containing derivatives of the natural amino acid L-tyrosine |
US5099060A (en) | 1990-06-12 | 1992-03-24 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Synthesis of amino acid-derived bioerodible polymers |
US5587507A (en) | 1995-03-31 | 1996-12-24 | Rutgers, The State University | Synthesis of tyrosine derived diphenol monomers |
US5082925A (en) | 1990-08-16 | 1992-01-21 | Ethicon, Inc. | Homopolymers and copolymers of salicylate lactones |
JPH0618946A (ja) | 1992-05-01 | 1994-01-28 | Hoechst Japan Ltd | 有機非線形光学材料 |
US5403347A (en) | 1993-05-27 | 1995-04-04 | United States Surgical Corporation | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
IT1266775B1 (it) * | 1993-11-05 | 1997-01-21 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Poliesterepolicarbonati ad alto peso molecolare e loro uso per la preparazione di matrici bioerodibili |
US5431679A (en) | 1994-03-10 | 1995-07-11 | United States Surgical Corporation | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
JP3413279B2 (ja) | 1994-04-22 | 2003-06-03 | ダイセル化学工業株式会社 | フェノール性水酸基含有ラクトン開環重合体およびその製造方法 |
JPH07295221A (ja) | 1994-04-27 | 1995-11-10 | Mitsubishi Electric Corp | 感光性樹脂組成物 |
DE59508729D1 (de) | 1994-08-10 | 2000-10-26 | Peter Neuenschwander | Biokompatibles Blockcopolymer |
US5877224A (en) | 1995-07-28 | 1999-03-02 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polymeric drug formulations |
US5702717A (en) | 1995-10-25 | 1997-12-30 | Macromed, Inc. | Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers |
US5658995A (en) | 1995-11-27 | 1997-08-19 | Rutgers, The State University | Copolymers of tyrosine-based polycarbonate and poly(alkylene oxide) |
IT1282585B1 (it) | 1996-02-08 | 1998-03-31 | Europ | Copolimeri a blocchi poliesterepolicarbonato contenenti segmenti di poli(caprolattone)e loro uso per la preparazione di matrici |
US6319492B1 (en) | 1996-11-27 | 2001-11-20 | Rutgers, The State University | Copolymers of tyrosine-based polyarylates and poly(alkylene oxides) |
US6120491A (en) | 1997-11-07 | 2000-09-19 | The State University Rutgers | Biodegradable, anionic polymers derived from the amino acid L-tyrosine |
AU729552B2 (en) | 1997-02-18 | 2001-02-01 | Rutgers, The State University | Monomers derived from hydroxy acids and polymers prepared therefrom |
US6355754B1 (en) | 1997-05-09 | 2002-03-12 | 3M Innovative Properties Company | High refractive index chemical composition and polymers and polymeric material derived therefrom |
DE19723895C2 (de) | 1997-06-06 | 1999-06-02 | Yoon Jick Dipl Ing Lee | Bioabbaubare Polyesterurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung |
EP0896013A1 (en) | 1997-08-06 | 1999-02-10 | Shimadzu Corporation | Crosslinked polycarbonate and polylactic acid composition containing the same |
US5854383A (en) | 1997-10-06 | 1998-12-29 | Ethicon, Inc. | Aliphatic polyesters of trimethylene carbonate epsilon-caprolactone and glycolide |
EP1702914B1 (en) | 1997-11-07 | 2011-04-06 | Rutgers, The State University | Radio-opaque polymeric biomaterials |
US6602497B1 (en) | 1997-11-07 | 2003-08-05 | Rutgers, The State University | Strictly alternating poly(alkylene oxide ether) copolymers |
US6150491A (en) | 1998-11-06 | 2000-11-21 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Polyaromatic compounds and method for their production |
US6316585B1 (en) | 1999-01-18 | 2001-11-13 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of enzymatically degradable polymers |
US7169187B2 (en) | 1999-12-22 | 2007-01-30 | Ethicon, Inc. | Biodegradable stent |
US6338739B1 (en) | 1999-12-22 | 2002-01-15 | Ethicon, Inc. | Biodegradable stent |
GB0015205D0 (en) | 2000-06-21 | 2000-08-09 | Karobio Ab | Bioisosteric thyroid receptor ligands and method |
US6448281B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
BR0005525A (pt) | 2000-11-23 | 2003-09-02 | Fundacao Oswaldo Cruz | Inibidores de protease e seus usos farmacêuticos |
EP1238995A1 (en) | 2001-03-06 | 2002-09-11 | Vantico AG | High functional polymers |
US6592899B2 (en) | 2001-10-03 | 2003-07-15 | Macromed Incorporated | PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water |
US8591951B2 (en) | 2002-05-15 | 2013-11-26 | Joachim B. Kohn | Tri-block copolymers for nanosphere-based drug delivery |
ATE332928T1 (de) | 2002-05-15 | 2006-08-15 | Univ Rutgers | Triblockpolymere für arzneistoff- oder genzufuhr auf nanokugelbasis |
US6943214B2 (en) | 2003-05-13 | 2005-09-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Toughened polyoxymethylene-poly(lactic acid) compositions |
DK1498147T3 (da) | 2003-07-16 | 2015-05-26 | Eidgenössische Tech Hochschule Zürich | Nedbrydelig biokompatibel blokcopolymer |
US7479157B2 (en) | 2003-08-07 | 2009-01-20 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Stent designs which enable the visibility of the inside of the stent during MRI |
JP5186109B2 (ja) | 2003-09-25 | 2013-04-17 | ラトガース,ザ ステート ユニバーシティ | 塞栓治療のための本質的に放射線不透過性であるポリマー生産物 |
US20070117959A1 (en) | 2003-12-15 | 2007-05-24 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Novel polyesters |
DE112005000346T5 (de) | 2004-02-19 | 2007-01-18 | Idemitsu Kosan Co. Ltd. | Verfahren zur Herstellung von Polycarbonatcopolymer |
US7939611B2 (en) | 2004-07-08 | 2011-05-10 | Reva Medical, Inc. | Side-chain crystallizable polymers for medical applications |
US20060034891A1 (en) | 2004-08-12 | 2006-02-16 | Laurie Lawin | Biodegradable controlled release bioactive agent delivery device |
EP1778761B1 (en) | 2004-08-13 | 2021-09-29 | Reva Medical, Inc. | Inherently radiopaque bioresorbable polymers for multiple uses |
US20060115449A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Bioabsorbable, biobeneficial, tyrosine-based polymers for use in drug eluting stent coatings |
WO2007047244A2 (en) | 2005-10-12 | 2007-04-26 | Bezwada Biomedical Llc | Functionalized amino acids and absorbable polymers therefrom |
EP1948203A2 (en) | 2005-10-26 | 2008-07-30 | Medivas, LLC | Aromatic di-acid-containing poly (ester amide) polymers and methods of use |
EP2944666B1 (en) | 2005-11-03 | 2019-03-06 | Tyrx, Inc. | Resorbable phenolic polymers |
US7935843B2 (en) | 2005-12-09 | 2011-05-03 | Bezwada Biomedical, Llc | Functionalized diphenolics and absorbable polymers therefrom |
US9603941B2 (en) | 2006-01-24 | 2017-03-28 | Minghui Chai | Method of preparing dendritic drugs |
US7964210B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-06-21 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Degradable polymeric implantable medical devices with a continuous phase and discrete phase |
JP2009536157A (ja) | 2006-04-13 | 2009-10-08 | ペプチミューン,インコーポレイテッド | エピトープ透過性の指向された拡張を介した指向性配列ポリマー組成物の設計方法および合成方法 |
US8486135B2 (en) | 2006-06-01 | 2013-07-16 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable medical devices fabricated from branched polymers |
AU2007256626A1 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-13 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Iodinated polymers |
US7923022B2 (en) | 2006-09-13 | 2011-04-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Degradable polymeric implantable medical devices with continuous phase and discrete phase |
JP5221076B2 (ja) * | 2006-09-22 | 2013-06-26 | 出光興産株式会社 | 末端に反応基を有するポリカーボネート樹脂を用いた複合材料 |
US20110275782A1 (en) | 2008-09-16 | 2011-11-10 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Bioresorbable polymers synthesized from monomer analogs of natural metabolites |
CA2664682C (en) | 2006-10-17 | 2012-12-04 | Reva Medical, Inc. | N-substituted monomers and polymers |
US20100087524A1 (en) | 2007-02-28 | 2010-04-08 | Stephan Haiber | Flavour Improving Substances |
US20080243228A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Yunbing Wang | Implantable medical devices fabricated from block copolymers |
US8759327B2 (en) | 2007-04-16 | 2014-06-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof to modulate lipid metabolism |
US20080269874A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-10-30 | Yunbing Wang | Implantable medical devices fabricated from polymers with radiopaque groups |
US20080311045A1 (en) | 2007-06-06 | 2008-12-18 | Biovaluation & Analysis, Inc. | Polymersomes for Use in Acoustically Mediated Intracellular Drug Delivery in vivo |
US20090004243A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-01 | Pacetti Stephen D | Biodegradable triblock copolymers for implantable devices |
US20090035350A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-05 | John Stankus | Polymers for implantable devices exhibiting shape-memory effects |
US7956100B2 (en) | 2007-09-28 | 2011-06-07 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable medical devices fabricated from block copolymers |
JP5624759B2 (ja) | 2008-12-12 | 2014-11-12 | 富士フイルム株式会社 | 重合性化合物及びそれを用いて得られる高分子化合物 |
US20110086001A1 (en) * | 2009-10-11 | 2011-04-14 | Rutgers University | Compliant biocompatible polymer compositions for medical uses |
CN102492429B (zh) * | 2011-11-18 | 2014-08-20 | 河北迈尔斯通电子材料有限公司 | 一种新型可聚合液晶化合物及其合成方法 |
EP3312155B1 (en) | 2012-02-03 | 2020-08-05 | Rutgers, The State University of New Jersey | Polymeric biomaterials derived from phenolic monomers and their medical uses |
WO2015021254A1 (en) | 2013-08-07 | 2015-02-12 | Rutgers, The State Universtity Of New Jersey | Polymeric biomaterials derived from monomers comprising hydroxyacids and phenol compounds and their medical uses |
EP3107522B1 (en) | 2014-02-18 | 2018-10-17 | 3M Innovative Properties Company | Dental composition and use thereof |
ES2661648T3 (es) | 2014-08-20 | 2018-04-02 | Tepha, Inc. | Implantes médicos de poli-4-hidroxibutirato termoformados |
-
2013
- 2013-02-02 EP EP17205065.0A patent/EP3312155B1/en active Active
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-
2016
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-
2017
- 2017-01-25 JP JP2017011629A patent/JP6452737B2/ja active Active
-
2018
- 2018-07-31 JP JP2018143587A patent/JP6728281B2/ja active Active
-
2020
- 2020-07-01 JP JP2020113926A patent/JP6913883B2/ja active Active
-
2021
- 2021-09-15 US US17/475,914 patent/US20220002478A1/en active Pending
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06306151A (ja) * | 1993-04-27 | 1994-11-01 | Teijin Chem Ltd | フェノール性末端基を有するラクトン開環重合体 |
US5463013A (en) * | 1993-04-27 | 1995-10-31 | Teijin Chemicals, Ltd. | Modified aromatic polycarbonate resin, modified aromatic polyester carbonate resin, modified polyarylate, and molded articles therefrom |
JPH07173278A (ja) * | 1993-12-20 | 1995-07-11 | Teijin Chem Ltd | 変性芳香族ポリカーボネート樹脂 |
JPH07179579A (ja) * | 1993-12-22 | 1995-07-18 | Teijin Chem Ltd | ポリアリレート樹脂の改質法 |
US20060034769A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-16 | Rutgers, The State University | Radiopaque polymeric stents |
JP2008509722A (ja) * | 2004-08-13 | 2008-04-03 | ラトガース,ザ ステート ユニバーシティ | 放射線不透過性の高分子ステント |
JP2007131622A (ja) * | 2005-11-08 | 2007-05-31 | Engelhard Lyon Sa | パラ−クマル酸すなわちパラ−ヒドロキシ桂皮酸誘導体類および化粧品または皮膚科組成物中でのそれらの使用 |
US20070183996A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-08-09 | Sabrina Okombi | Para-coumaric acid or para-hydroxycinnamic acid derivatives and their use in cosmetic or dermatological compositions |
US20100228343A1 (en) * | 2008-10-11 | 2010-09-09 | Rutgers, The State University | Phase-separated biocompatible polymer compositions for medical uses |
JP2012505058A (ja) * | 2008-10-11 | 2012-03-01 | ラトガース,ザ ステート ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー | 医療用途のための相分離した生体適合性ポリマー組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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