ES2709682A1 - Compuestos con propiedades terapeuticas y su metodo de produccion - Google Patents

Compuestos con propiedades terapeuticas y su metodo de produccion Download PDF

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ES2709682A1 ES201731222A ES201731222A ES2709682A1 ES 2709682 A1 ES2709682 A1 ES 2709682A1 ES 201731222 A ES201731222 A ES 201731222A ES 201731222 A ES201731222 A ES 201731222A ES 2709682 A1 ES2709682 A1 ES 2709682A1
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Abstract

Compuestos con propiedades terapéuticas y su método de producción. Esta invención se refiere a compuestos de estructura A con propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, bactericidas y/o fungicidas. Adicionalmente, también se proporcionan diferentes métodos para la obtención de este tipo de compuestos, composiciones que los comprenden, y su uso como bactericida, fungicida, antioxidante o antiinflamatorio.

Description

DESCRIPCION
COMPUESTOS CON PROPIEDADES TERAPEUTICAS Y SU METODO DE
PRODUCCION
Sector de la tecnica
La presente invention se enmarca en el campo de la Qwmica Organica y se refiere a moleculas con propiedades terapeuticas y, en particular, a moleculas con propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, bactericidas y/o fungicidas. Adicionalmente, la presente invencion se refiere a un metodo para producir estas moleculas mediante smtesis quimica.
Antecedentes de la invencion
La proliferation de bacterias patogenas, tanto grampositivas como gramnegativas, supone un grave problema sanitario. Para combatir este tipo de bacterias se utilizan habitualmente antibioticos. Sin embargo, debido al uso continuado de estos compuestos, las bacterias tienden a generar resistencias, haciendo necesario el desarrollo de nuevos compuestos con propiedades bactericidas.
Desde hace mucho tiempo se conocen las propiedades terapeuticas del propoleo o propolis, material resinoso y aromatico que las abejas elaboran a partir de exudados de diversas plantas. Se ha comprobado que las especies del genero Populus son la fuente principal de exudados vegetales para la elaboration del propoleo de zonas templadas.
El propoleo se aplica en las paredes internas de la colmena para tapar agujeros, grietas y proteger la entrada. Tambien es una sustancia embalsamadora, para cubrir a los invasores de la colmena que las abejas han matado y que no pueden transportar fuera de la misma. Las abejas hacen uso de las propiedades del propoleo y de su action biologica, ya que de esta forma evitan la putrefaction de los intrusos embalsamados y minimizan la incidencia de bacterias y moho dentro de la colmena.
Existen diversos estudios donde se han descrito las propiedades como antibacteriano, antifungico y antiviral del propoleo. Ademas, este producto se ha utilizado como antiinflamatorio, antiulceroso, antitumoral, hepatoprotector, inmunoestimulante y anestesico local (Farre R, Frasquet I, Sanchez A, 2.004 Ars Pharmaceutica).
Sin embargo, uno de los principales problemas para el consumo generalizado de propoleo es la gran variabilidad de su composition quimica en funcion del sitio de colecta, en particular, de la vegetation que predomina alrededor de la colmena en un radio de hasta 2 km, de los diferentes ecosistemas e incluso de la estacion del ano en la que se realiza su recoleccion. La composicion del propoleo es muy heterogenea, ya que esta formado por mas de ciento cincuenta compuestos diferentes y de manera general incluye acidos grasos, fibras, azucares, minerales y aminoacidos, junto con resinas, cera, polen, aceites esenciales, y otros compuestos organicos.
Entre los compuestos organicos presentes en el propoleo predominan los flavonoides (flavonas, flavanonas, flavonoles, antocianidinas e isoflavonas), y los fenilpropanoides. Entre estos ultimos destacan el acido cinamico, el acido p-coumarico, el cafeico, el ferulico y el sinapico, junto con diferentes esteres formados por los acidos citados con otros compuestos alcoholicos (Mercedes Campo Fernandez, Tesis Doctoral, 2007 Univ. La Habana). Entre estos esteres destaca el denominado CAPE, en ingles "Caffeic Acid Phenethyl Ester” , representado en siguiente estructura quimica:
Figure imgf000003_0001
Sobre este compuesto se han realizado numerosas pruebas para verificar sus propiedades terapeuticas y se ha llegado a la conclusion de que inhibe significativamente el crecimiento de la mayoria de las bacterias grampositivas, mientras que solo tiene un ligero efecto inhibidor sobre las bacterias gramnegativas. Los resultados muestran que el tratamiento continuo de bacterias grampositivas con CAPE durante al menos 6 horas da lugar a una inhibition irreversible del crecimiento bacteriano (efecto bactericida). La aplicacion durante periodos mas cortos de tiempo tiene efecto bacteriostatico (detention del crecimiento bacteriano). Los efectos producidos son resultado de las lesiones y disrupciones que se producen en las membranas de las bacterias (Mahmoud Huleihel et al, Ben-Gurion University, 2015, Journal of Molecular Biochemistry; Jan Smidrkal, Institute of Chemical Technology of Prague, 2010, Czech J. Food Science).
Otra molecula con propiedades terapeuticas similares a las descritas anteriormente es la curcumina (diferuloylmetano, CAS n°. 458-37-7), presente de forma natural en el rizoma de la planta del mismo nombre, cultivada principalmente en la India y utilizada desde la antiguedad para diversas aplicaciones.
Figure imgf000004_0001
La curcumina es conocida por que posee varias actividades biologicas promovidas por su efecto antioxidante, pero tambien por su fuerte potencial frente a bacterias resistentes a los antibioticos, particularmente en infecciones nosocomiales. En las pruebas clmicas que se han realizado hasta la fecha se ha visto que el mecanismo de afectacion de las bacterias es similar al del CAPE, produciendose danos importantes en la membrana (Smith, A.J., Oertle, J. and Prato, D. (2015) Multiple Actions of Curcumin Including Anticancer, Anti-Inflammatory, Antimicrobial and Enhancement via Cyclodextrin. Journal of Cancer Therapy, 6, 257-272; Keivan Zandi et al, 2.014, BioMed Research International).
Las moleculas con propiedades terapeuticas mencionadas anteriormente son de origen natural, lo que conlleva varios problemas que dan como resultado una utilizacion limitada de estos compuestos activos fuera de los usos tradicionales. En particular, para obtener CAPE o curcumina a partir de su fuente natural son necesarios complejos procesos de extraccion y purification con objeto de aislar los compuestos activos del resto de compuestos presentes en el material vegetal de partida.
Aunque la molecula de CAPE podria obtenerse por smtesis quimica (mediante una reaction de esterification entre el acido cafeico y el alcohol fenetflico), los reactivos necesarios para llevar a cabo esta smtesis, en particular el acido cafeico, tienen un coste elevado, lo que supone una severa limitation para la comercializacion final del producto. Tal como se ha mencionado anteriormente, el CAPE no tiene actividad biocida con las bacterias gramnegativas. Por lo tanto, seria deseable obtener nuevos compuestos con actividad bactericida frente a bacterias grampositivas y gramnegativas que pudieran obtenerse mediante smtesis quimica a partir de productos de partida economicos y disponibles.
Por otra parte, en un estudio realizado por N. Joodan et al. (N. Joodan et al. (2014), A study of the antibacterial activity of L-Phenylalanine and L-Tyrosine esters in relation to their CMCs and their interactions with 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DPPC as model membrane, Microbiological Research, 169, 675-685), sobre las propiedades bactericidas de esteres de cadena alquflica derivados de L-fenilalanina y L-tirosina, se pone en evidencia que variaciones en la longitud de la cadena alquflica del ester afectan significativamente la actividad bactericida del compuesto en cuestion.
Otro compuesto que actua como antioxidante y antibacteriano es el resveratrol.
Figure imgf000005_0001
El resveratrol (3,4',5-trihidroxiestilbeno) es una fitoalexina presente en las uvas, el vino tinto, los cacahuetes, los arandanos y las fresas. Junto a sus propiedades antioxidantes posee actividad contra las bacterias grampositivas, resultando aconsejable tanto para uso medicinal como para la conservation de los alimentos (Paulo, L., Ferreira, S., Gallardo, E. et al. World J Microbiol Biotechnol (2010) 26: 1533. doi:10.1007/s11274-010-0325-7).
Desde hace muchos anos se ha estado buscando un antibiotico topico seguro, eficaz y con los mmimos efectos adversos para el paciente. Las condiciones que debe cumplir el antibiotico topico ideal pueden resumirse en:
1. Que tenga un amplio espectro de actividad para patogenos cutaneos.
2. Que posea un efecto antibacteriano persistente.
3. Baja capacidad de inducir resistencia.
4. Ausencia de resistencia cruzada con antibioticos de uso sistemico.
5. Buena tolerabilidad, baja incidencia de alergia.
6. Reducida ausencia de toxicidad e incidencia de alergia.
7. Buena penetration en piel y costras.
8. Bajo coste.
Dentro de los actuales antibioticos topicos, son dos los que se acercan al cumplimiento de estas condiciones: la mupirocina y el acido fus^dico, los cuales vienen siendo utilizados ampliamente en dermatologia. El uso de bactericidas topicos tiene las siguientes ventajas sobre el tratamiento sistemico u oral:
• Libera altas concentraciones directamente en el area de infeccion.
• Minima absorcion sistemica, evitando la toxicidad y mmimo riesgo de efectos adversos.
• Disminuye la induction de resistencia bacteriana.
• Alta versatilidad, pudiendo ser usado en la profilaxis y tratamiento de infecciones.
• Son excelentes para su uso en heridas abiertas.
• Conserva la humedad de las heridas.
• Minimizan la adherencia de los vendajes.
• Proporcionan una option segura y efectiva en la curacion de heridas.
En general, esta demostrado que los agentes antimicrobianos topicos utilizados adecuadamente en las heridas disminuyen el riesgo de infeccion y morbilidad, ya que las heridas infectadas curan mas lentamente y pueden llevar a una infeccion sistemica.
D escrip tion de la invention
La presente invencion se refiere a los compuestos que se describen en este documento. Estos compuestos tienen al menos una de las capacidades terapeuticas descritas en este documento, es decir, son antioxidantes, antiinflamatorios, bactericidas y/o fungicidas. Preferentemente, estos compuestos presentan actividad bactericida frente a bacterias grampositivas y/o gramnegativas.
Tambien forma parte de la presente invencion un proceso preferente de obtencion de estos compuestos. En particular, un proceso de obtencion que utiliza como productos de partida compuestos economicamente asequibles.
En particular, en la presente solicitud de patente se describen com puestos de tipo A, cuya estructura general esta indicada a continuation:
Figure imgf000007_0001
donde
Cada R se selecciona independientemente entre H y OH;
Q se selecciona entre -CH(NH2)-COO- y -OCO-;
m1 se selecciona entre 1 y 2;
n es un valor entre 1 y 4;
W se selecciona entre un enlace simple, -OCO-CH(NH2)-(CH2)m2-, -COO-(CH2)m3- y un fragmento de estructura quimica B,
Figure imgf000007_0002
donde
m2, m3, m4 y m5 se seleccionan independientemente entre 1 y 2;
R se selecciona entre H y OH; y
siempre que cuando W sea el fragmento de estructura quimica B, n es igual a 1.
En realizaciones preferidas de la presente invencion, el com puesto de tipo A tiene una estructura general AI:
Figure imgf000007_0003
donde
cada R se selecciona independientemente entre H y OH; y
n se selecciona entre 1 y 2.
En realizaciones particularmente preferidas, el compuesto de tipo AI que se describe en esta solicitud de patente es el derivado de L-tirosina y tirosol. Este compuesto tambien se denomina en este documento Tirosina Tirosol Ester (TTE).
Figure imgf000008_0002
En otras realizaciones preferidas de la presente invencion, el com puesto de tipo A tiene una estructura AII:
Figure imgf000008_0001
donde
cada R se selecciona independientemente entre H y OH; y
n se selecciona entre 2, 3 y 4.
En otras realizaciones preferidas de la presente invencion, el com puesto de tipo A tiene una estructura AIM:
Figure imgf000008_0003
donde
R se selecciona entre H y OH;
m1 y m3 son iguales (representados ambos como m en AIII) y se seleccionan entre 1 y 2; y
n se selecciona entre 2, 3 y 4.
En otras realizaciones preferidas de la presente invencion, el com puesto de tipo A tiene la estructura quimica de los compuestos AIV:
Figure imgf000009_0001
donde
R se selecciona entre H y OH; y
m1, m4 y m5 son iguales (representados como m en AIV) y se seleccionan entre 1 y 2.
Los compuestos de tipo A se pueden obtener mediante esterificacion de Fisher, donde se consigue la formacion del ester por reflujo entre uno o mas acidos carboxflicos y un alcohol o glicol.
En particular, la presente invencion describe un metodo para obtener el compuesto de tipo AI que se describe en este documento, donde el metodo comprende la esterificacion de un aminoacido aromatico 1 con un alcohol fenolico 2 en presencia de un catalizador acido.
Figure imgf000009_0002
donde
cada R se selecciona independientemente entre H y OH; y
n se selecciona entre 1 y 2.
De forma mas espedfica, el compuesto de tipo AI se puede obtener mediante una reaccion de esterificacion de Fischer, donde se consigue la formacion del ester por reflujo entre un acido carboxflico y un alcohol, en presencia de un catalizador acido.
La smtesis de aminoacidos es muy comun en la industria para su uso como aditivos, por lo que su precio es reducido. Asi, en realizaciones preferidas de la invencion, donde el aminoacido aromatico 1 y el alcohol fenolico 2 son de grado alimentario.
En particular, hay dos aminoacidos aromaticos 1 preferidos, estos son la l-tirosina y la l-DOPA, ya que ambos poseen al menos un grupo hidroxilo unido al grupo aromatico, es decir, tienen caracter fenolico y no solo aromatico.
Figure imgf000010_0001
El otro reactivo que se necesita para realizar la esterificacion es un alcohol fenolico 2. Preferentemente, el 2-(4-hidroxifenil)etanol (CAS n°. 501-94-0), tambien conocido como tirosol.
Figure imgf000010_0002
El compuesto de tipo AI obtenido a partir de l-tirosina y tirosol tambien se denomina en este documento Tirosina Tirosol Ester (TTE):
Figure imgf000010_0003
Adicionalmente, la presente invencion describe un metodo para obtener el com puesto de tipo AII que se describe en este documento, donde el metodo comprende la esterificacion de un aminoacido aromatico 1 y un alcohol de tipo diol 3 en presencia de un catalizador acido. Preferentemente, el metodo comprende la esterificacion de dos aminoacidos aromaticos 1 con el diol 3, obteniendose asi un compuesto de tipo AII.
Figure imgf000011_0001
donde
R se selecciona entre H y OH; y
n se selecciona entre 2, 3 y 4.
De forma mas espedfica, el compuesto de tipo AII se puede obtener mediante una reaccion de esterificacion de Fischer, donde se consigue la formacion del diester por reflujo entre dos aminoacidos aromaticos 1 con el glicol 3, en presencia de un catalizador acido.
Adicionalmente, la presente invencion describe un metodo para obtener el compuesto de tipo AIII que se describe en este documento, donde el metodo comprende la esterificacion de un acido dicarboxflico 4 con dos alcoholes fenolicos 2, en presencia de un catalizador acido.
Figure imgf000011_0002
donde
R se selecciona entre H y OH;
m se selecciona entre 1 y 2; y
n se selecciona entre 2, 3 y 4.
De forma mas espedfica, el compuesto de formula AIII se obtiene mediante una reaccion de esterificacion de Fischer, donde se consigue la formacion del diester por reflujo entre un acido dicarboxflico 4 y dos alcoholes fenolicos 2, en presencia de un catalizador acido.
Adicionalmente, la presente invencion describe un metodo para obtener el compuesto de formula AIV que se describe en este documento, donde el metodo comprende la esterificacion de un acido tricarboxflico 5 (acido dtrico) con 3 alcoholes fenolicos 2, en presencia de un catalizador acido.
Figure imgf000012_0001
donde
R se selecciona entre H y OH; y
m se selecciona entre 1 y 2.
De forma mas espedfica, el compuesto de formula AIV se obtiene mediante una reaccion de esterificacion de Fischer, donde se consigue la formacion del triester por reflujo entre un acido tricarboxflico 5 y tres alcoholes fenolicos 2, en presencia de un catalizador acido.
De forma general, en aquellos casos en los que los reactivos sean solidos a temperatura ambiente y su punto de fusion este por encima de los 90°C, como es el caso, por ejemplo, del tirosol, la reaccion de esterificacion se puede llevar a cabo en presencia de un solvente. Este solvente puede ser el acetato de butilo, el xileno, o una mezcla de los anteriores. Adicionalmente, la temperatura de reaccion puede ser entre 60°C y 125°C.
Como catalizador acido puede utilizarse cualquier compuesto de caracter acido conocido por el experto en la materia para la reaccion de esterificacion de Fischer. Sin embargo, se prefiere la utilizacion de resinas de intercambio ionico acidas, ya que se pueden recuperar una vez que la reaccion se ha completado mediante una simple filtracion. Tras la reaccion de esterificacion, se puede destilar el solvente para obtener el ester buscado con una buena pureza.
Adicionalmente, la presente invention hace referencia a una composition que comprende el compuesto de tipo A que se describe en este documento y al menos un veticulo o agente de soporte.
Los compuestos que se describen en este documento generalmente son insolubles en agua, pero facilmente solubles en alcohol o en otros compuestos organicos.
En realizaciones preferidas, la composicion que se describe en este documento es adecuada para aplicacion topica. Esta composicion puede comprender uno o mas veticulos farmaceuticamente aceptables, siendo preferible la utilization de etanol o glicerina como veticulo.
En otras realizaciones preferidas, la composicion que se describe en este documento comprende entre 10% y 15% en peso del compuesto de tipo A con respecto al peso total de la composicion.
Asi mismo, la presente invencion se refiere tanto al compuesto de formula A como a la composicion que se describen en este documento, para el tratamiento o prevention de infecciones producidas por bacterias del genero Streptococcus. Preferentemente, mediante aplicacion topica de la composicion. De forma mas espedfica, se pueden utilizar los compuestos de tipo A o las mencionadas composiciones para reducir y/o eliminar este tipo de infecciones.
Por otro lado, la presente invencion tambien se refiere al uso del compuesto de tipo A que se describe en este documento, preferiblemente comprendido en la composicion descrita anteriormente, como bactericida, fungicida, antioxidante o antiinflamatorio.
La forma preferente de uso del compuesto de tipo A es su aplicacion topica, directamente en la piel para desinfectar heridas o evitar que se infecten, como es el caso de los cortes producidos durante las cirugias. Otra aplicacion de estos compuestos es reducir y acabar con las infecciones bucales producidas por bacterias del genero Streptococcus, que son grampositivas. Estas infecciones hoy en dia se tratan con antibioticos de uso oral, con los correspondientes efectos secundarios negativos derivados de la reduction de la flora intestinal. Con estos nuevos compuestos bactericidas, estas infecciones pueden tratarse de forma topica, aplicando una fina peKcula en la zona donde se siente el dolor y evitando de esta forma ingerir antibioticos que luego actuan en todo el cuerpo, cuando la infeccion es local. De la misma manera, despues de haberse producido una operation en un paciente y con el fin de evitar que alguna infeccion penetre por la herida, se puede impregnar la misma y sus zonas aledanas con una solution etanolica o glicerolica con el compuesto de tipo A de la presente invention.
En particular, la presente invencion hace referencia al uso de los compuestos de tipo A que se describen en este documento, para fabricar un medicamento, preferiblemente de aplicacion topica, para el tratamiento de infecciones producidas por bacterias del genero Streptococcus. De forma mas espedfica, se pueden utilizar los compuestos de tipo A para reducir y/o eliminar este tipo de infecciones.
EJEMPLOS
A continuation se explica una forma de realization de la reaction de esterification y para ello vamos a tomar la l-Tirosina Tirosol ester.
A un matraz de reaccion con un sistema que permita calentar a reflujo con elimination de agua (Dean-Stark o equivalente), se anaden 181,18 g de l-tirosina (1 mol) y 138,16 g de tirosol (1 mol), 1,5 litros de xileno y/o acetato de butilo y 100 gramos de resina de intercambio ionico. La mezcla se calienta hasta reflujo (aprox. 110°C), con agitation para que haya una disolucion completa de los reactivos en el medio solvente. Transcurridas 6 horas a reflujo, se deja enfriar y se filtra la resina de intercambio ionico. Posteriormente se destila la mezcla de reaccion a vado para eliminar el solvente, y obtener el ester (compuesto TTE) como residuo tras la evaporation.

Claims (13)

Reivindicaciones
1. Un compuesto de estructura A:
Figure imgf000016_0001
donde
Cada R se selecciona independientemente entre H y OH;
Q se selecciona entre -CH(NH2)-COO- y -OCO-;
m1 se selecciona entre 1 y 2;
n es un valor entre 1 y 4;
W se selecciona entre un enlace simple, -OCO-CH(NH2)-(CH2)m2-, -COO-(CH2)m3- y un fragmento de estructura quimica B:
Figure imgf000016_0002
Donde
m2, m3, m4 y m5 se seleccionan independientemente entre 1 y 2; y R se selecciona entre H y OH;
siempre que cuando W sea un fragmento de estructura quimica B, n es igual a 1.
2. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde el compuesto tiene una estructura AI:
Figure imgf000016_0003
donde
cada R se selecciona independientemente entre H y OH; y
n se selecciona entre 1 y 2.
3. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde el compuesto tiene una estructura AII:
Figure imgf000017_0001
donde
cada R se selecciona independientemente entre H y OH; y
n se selecciona entre 2, 3 y 4.
4. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde el compuesto A tiene una estructura AIM:
Figure imgf000017_0002
donde
R se selecciona entre H y OH;
m se selecciona entre 1 y 2; y
n se selecciona entre 2, 3 y 4.
5. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde el compuesto A tiene estructura AIV:
Figure imgf000017_0003
donde
R se selecciona entre H y OH; y
m se selecciona entre 1 y 2.
6. Un metodo para obtener el compuesto de tipo AI que se describe en la reivindicacion 2, caracterizado porque comprende la esterificacion de un aminoacido aromatico 1 con un alcohol fenolico 2 en presencia de un catalizador acido:
Figure imgf000018_0001
donde
cada R se selecciona independientemente entre H y OH; y
n se selecciona entre 1 y 2.
7. Un metodo para obtener el compuesto de tipo AII que se describe en la reivindicacion 3, caracterizado porque comprende la esterificacion de dos aminoacidos aromaticos 1 y un diol 3 en presencia de un catalizador acido:
Figure imgf000018_0002
donde
R se selecciona entre H y OH; y
n se selecciona entre 2, 3 y 4.
8. Un metodo para obtener el compuesto de tipo AIII que se describe en la reivindicacion 4, caracterizado porque comprende la esterificacion de un acido dicarboxflico 4 con dos alcoholes fenolicos 2, en presencia de un catalizador acido:
Figure imgf000019_0001
donde
R se selecciona entre H y OH;
m se selecciona entre 1 y 2; y
n se selecciona entre 2, 3 y 4.
9. Un metodo para obtener el compuesto de tipo AIV que se describe en la reivindicacion 5, donde el metodo comprende la esterificacion de un acido tricarboxflico 5 con 3 alcoholes fenolicos 2, en presencia de un catalizador acido:
Figure imgf000019_0002
donde
R se selecciona entre H y OH; y
m se selecciona entre 1 y 2.
10. Una composicion que comprende al menos uno de los compuestos que se describen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un vehiculo o agente de soporte.
11. La composicion segun la reivindicacion 10, donde la concentration en peso respecto al peso total de la composicion esta entre 10% y 15%.
12. La composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11, para el tratamiento o prevention de infecciones producidas por bacterias del genero Streptococcus.
13. Uso del compuesto que se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como bactericida, fungicida, antioxidante o antiinflamatorio.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2013116804A2 (en) * 2012-02-03 2013-08-08 Rutgers, The State Of University Of New Jersey Polymeric biomaterials derived from phenolic monomers and their medical uses

Patent Citations (1)

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