JP2009536157A - エピトープ透過性の指向された拡張を介した指向性配列ポリマー組成物の設計方法および合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年4月13日に出願された、米国特許仮出願第60/792,085号の利益を主張する。
本出願は、免疫調節ペプチド混合物の改善された組成物の作製方法を提供し、好ましくない免疫応答の調節方法を提供する。
免疫調節
多くの疾患状態は、少なくとも部分的に、生物の好ましくないまたは過剰な免疫応答の結果である。移植臓器の拒絶は、好ましくない免疫応答の自明の例である。移植の拒絶は、生物が免疫応答結果を調節できないことで病状となる象徴状態である。臓器移植において、移植拒絶となる好ましくない免疫応答は、(1)移植レシピエントのT細胞がT細胞レセプター(「TCR」)を直接介して、既にいくつかのペプチドを提示している移植組織上の外来主要組織適合性複合体(「MHC」)分子を認識する「直接認識」、または抗原決定基が処理され、レシピエントMHCによって提示された後にレシピエントT細胞が移植由来の抗原決定基を認識する「間接認識」;(2)移植片、より具体的に移植組織の細胞に存在するヒト白血球抗原(「HLA」)分子に対して指向された、移植片へのレシピエントの曝露によって生じる抗体の生成;および(3)移植片に対するレシピエントの循環において前形成された抗移植片抗体の結合によって誘発される。研究によって、これらの免疫応答はドナー由来抗原:MHC(直接または間接認識を介して)、副組織適合性抗原(「mH」)、および臓器由来抗原の3つの種類に関することが示された。
創薬は2つの主要な要素、リード(lead)生成およびリード最適化に一般化することができる。コンビナトリアル化学(CC)の開発および探求によってまさに基本的なレベルでの合理的設計対ランダム生成の使用の相違が見られる。ある一面で、本発明者らは分子の合理的設計において研究者を補助するようなCCの使用を見出す。その例は治療目的の2つ以上の活性分子間での構造/活性相関(SAR)の発見に見ることができる。他の面で、本発明者らは、CCを用いて研究者が特異的活性に基づいて発見された新規分子の設計を研究者のために定義することを発見する。その例はリード生成に使用されるランダムライブラリーの生成であり、それによってリードが選抜され、さらに最適化される。
がAPLで作製され、太字および下線アミノ酸残基「E」、「N」、「E」および「K」を置換して
からなる単一ペプチド配列とすることで制限されたヒト試行に置いた。Kim el al. Clinical Immunology, 2002, 104:105-114。著者らはペプチドに対する長期免疫反応性を記載しているが、治療はMRIを用いた評価によって臨床上効果的でないと考えられた。従って、APLは、同定されると、治療剤として使用することができるが、その効果は臨床効力の観点で制限される場合がある。
本発明は、好ましくない免疫応答の調節に有用な指向性エピトープペプチド混合物の固相合成の方法を含み、かかる方法は、公知のエピトープのベースアミノ酸またはネイティブアミノ酸を置換するアミノ酸の出現の同一性および頻度に関する1組の規則によって定義される。本発明の方法は開始点として公知のペプチドエピトープの配列を使用する。エピトープを構成するアミノ酸は、1組の規則によって定義された種々の関連アミノ酸の導入により連続して改変される。その結果は治療剤に有用な関連ペプチドの混合物、および治療剤としてそれ自体の混合物であり、「指向性配列ポリマー(Directed Sequence Polymer)」または「DSP」を含む組成物として本明細書に記載される。かかる組成物は「DSP組成物」として呼ばれる。DSP組成物を合成する方法は、特定長の定義ペプチド配列のアミノ酸残基の天然順序を利用および維持する。各アミノ酸位置は定義セットの規則に基づいた変化に供される。好ましい態様においてアミノ酸はKosiol et al., J. Theoretical Biol., 2004, 228:97-106)の表Xに見られる方法によって置換される。あるいは、アミノ酸はPCT/US2004/032598,ページ10〜11に記載される例示的置換に従って変化することができる。本発明の固相合成手順のために、ペプチドの所定位置のアミノ酸混合物はあらゆる比率によって定義される。合成を開始する前に、かかる比率はペプチドに沿った各位置で決定される。得られた指向性順序ペプチド混合物は多数の関連ペプチド配列を含む。
病(HVGD)または対宿主移植片病(GVHD)のためにかかる投与の必要がある。
関連ペプチドの混合物は単一ペプチドよりも治療上有効である場合があることが以前に示された。Lustgarten et al., J. Immunol. 2006, 176: 1796-1805; Quandt et al., Molec. Immunol. 2003, 40: 1075-1087。単一ペプチドに対してペプチド混合物の有効性はエピトープ拡散のプロセスを介した攻撃エピトープの拡大との相互作用の可能性である。(Immunol. Rev. 1998, 164:241) 従って、有効性を増大および維持するために、これらの以前の治療様相が改変された。例えば、APLに基づいた治療組成物はオリジナルペプチド、または他のAPLと組み合わせたAPL法によって作製された複数ペプチドを含んでいてもよい。Fairchild et al., Curr. Topics Peptide & Protein Res. 6, 2004。各APLは定義配列を有するが、治療組成物は1つよりも多い配列を有するAPLの混合物であってもよい。概念上類似する改変ペプチドリガンドを含む逆の例には、ワクチン化に潜在的に有用なペプチドの限定された多様性プールを作製するようにエピトープ配列において病原体がもたらしたまさにその変化を用いることによって、免疫認識を回避するように病原体によって作製されたバリエーションの量(経時の免疫原性エピトープのウイルス改変、例えば改変ペプチドリガンドの作製)を低減する発明者らの試みが含まれる。(米国特許第7,118,874号)。
意味のあるDSP組成物を作製するために、最初にDSPを派生するためのベースペプチド配列を定義する必要がある。ベースペプチド配列は多くの方法に由来することができる。この目的に有用なペプチド配列は哺乳動物の免疫応答に関連するペプチド配列である。これらのペプチド配列は、例えば、エピトープとしての特定の熱ショックタンパク質の部分配列、HLA由来ペプチドリガンド配列、臓器由来ペプチド配列、およびコンビナトリアル化学によって作製されたライブラリーのスクリーニングによるなどの実験に由来するペプチド配列である。
エピトープ配列の供給源は、任意の供給源の熱ショックタンパク質または哺乳動物熱ショックタンパク質(hsp)の配列の病原体由来模倣物に由来してもよい。HSP-60(Swiss-Prot 一次アクセッション番号P10809)、HSP-70(Swiss-Prot 一次アクセッション番号P08107)、HSP-90α(Swiss-Prot アクセッション番号 P07900)、HSP-90β(Swiss-Prot アクセッション番号 P08238)、またはそれぞれに75%のホモロジーを有する任意のタンパク質などの哺乳動物熱ショックタンパクが例である。哺乳動物熱ショックタンパク質の細菌ホモログとしてはミコバクテリアhsp65(hsp60ファミリーに属する)が挙げられる。
移植設定における免疫学的関連として、HLAはレシピエント抗体が指向する大部分のタンパク質を表す。HLAの遺伝子産物が移植抗原として機能することがわかっている。例えば、ミスマッチHLAアレルに関して急性対宿主移植片疾患(GVHD)の発生を分析する研究は、移植片のドナーとレシピエントとの間のHLA-DRB1およびHLA-DQB1不均等の役割を示す。Petersdorf et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1996, 93: 15358-15363。逆に、MHC由来ペプチドの複数の例が免疫療法に有用なものとして報告されている。研究は静止抗原提示細胞上のMHCに結合する大部分のペプチドがMHC由来であることを示し、MHCへテロダイマーの安定剤として機能する以外に、これらのペプチドは抗原性ペプチドと競合することによって免疫調節の役割を有し、それによって抗原性刺激の閾値を増大し得るという仮定がもたらされる。Murphy et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2003, 14:1053-1065。クラスII MHCに由来するペプチドはT細胞調節因子として作用することが実際に報告されている。(LeGuern, Trends Immunol., 2003, 24:633-638)。さらに、クラスII MHCの保存領域からの合成ペプチドはAPCアポトーシスおよびT細胞超応答性を媒介することができた。Murphy, 同じ箇所。他には、クラスIIの予測されるαらせんドメインに由来するペプチドはI-Akに結合し、抗原依存性T細胞活性化を阻害した。Williams et al., Immunol. Res., 1992, 11:11-23。クラスI MHCに由来するペプチドはアネルギー、欠失、免疫逸脱、細胞周期阻害、抗原提示の破壊、およびT細胞活性化の阻害などの様々な機構を介した免疫系に対する効果を示すことが報告されている。Murphy and Krensky, J. Am. Soc. Nephrol., 1999, 10:1346-1355。
寛容を誘導するのに有用であってもよい派生エピトープのさらなるカテゴリーはそれ自体移植される臓器に由来する抗原である。本明細書で定義される場合「臓器由来エピトープ」は、臓器特異的タンパク質を含むペプチドエピトープである。これらのタンパク質は臓器移植の背景において抗原として潜在的に重要である。例えば、ドナー異種ペプチドは移植片から連続的に与えられ、レシピエントT細胞によるかかるドナー異種ペプチドの間接認識となることが示された。これは慢性移植拒絶となり、持続性キメラ現象を妨げる。例えば、心臓異種移植片において、慢性拒絶は、心臓異種移植血管障害と呼ばれる、拡散および加速された形態のアテローム動脈硬化症として示される。Lee et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2001, 98: 3276-3281。MHC由来ペプチドによって使用されるものと同様な機構をおそらく誘起して、移植された臓器に由来するペプチドが移植による免疫応答の刺激を妨げることによって持続性キメラ現象を誘導してもよい。かかる異種ペプチドに対する免疫学的反応の抑制は慢性拒絶を妨げることに寄与し、持続性キメラ現象を達成することを補助してもよい。
上述セクションに記載されるように、疾患状態または有害反応に対してある重要性を有するペプチド配列は関連エピトープの実験研究から同定されてもよい。これらの配列は疾患または状態を治療することに有用であると証明された非天然
ペプチド配列を含んでいてもよく、例は国際特許出願公開公報WO 2006/031727号、 米国特許第6,930,168号および関連科学刊行物Stern et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2005, 102:1620-25に見られる。
上述セクションに記載される方法および結果に加えて、エピトープ配列はベースペプチド配列として使用されてもよく、免疫エピトープデータベース(National Institute of Allergy and Infectious Diseases of the National Institute of Health, USA によって資金を提供されたAlex Setteで導かれるhttp://www.immuneepitope.org/home.doで利用可能)で同定および含入されるか、または任意の配列がSan DiegoのMixtures SciencesもしくはGhent BelgiumのAlgonomicsなどの市販実体によって実施され、開示されたプロセスによって同定される。
DSPの作製工程は以下のものを連続的に包含する:
例えばMerrifield(J. Am. Chem. Soc., 1963, 85:2149)に元々記載されるようなペプチド合成に適切な任意の公知の固相合成および任意のそのバリエーションが、DSPを含む組成物を合成するために使用されてもよい。より具体的に、合成はFmoc保護アミノ酸を用いた固相ペプチド合成(SPPS)アプローチによる複数工程で行われる。SPPSは、適切な側鎖保護と共に保護アミノ酸誘導体のポリマー支持体(ビーズ)への連続付加に基づいている。塩基が変化しやすいFmoc基はN-保護に使用される。保護基の除去後に(ピペリジン加水分解を介して)、次のアミノ酸混合物はカップリング試薬(TBTU)を用いて付加される。最終アミノ酸がカップリングされた後に、N-末端がアセチル化される。
本発明の1つの側面は、DSP組成物を含む医薬組成物である。本発明の側面として治療方法に以下で記載されるように、本発明の方法によって生成したDSP組成物は、被験体の自己免疫疾患および移植拒絶などの好ましくない免疫応答の治療に有用である。
本発明は、ペプチド免疫療法の効果を改善する必要において、さらなる改善を提供する。該改善は、低レベルもしくは高レベルのいずれかで抗化合物抗体を産生しながら、TH1免疫態勢、またはTH2免疫態勢のいずれかを生じつつ、該化合物が持続的キメラ現象、または能動もしくは受動のいずれかで免疫調節を達成する能力に基づいて、化合物を動的に投与することが可能な形態をとる。ランダム配列コポリマーの動的投与は、投与量、養生法、投与経路、および/または配合の任意の組合せからなる。この動的免疫調節は、特定の患者において任意の多段階疾患で高い有効性、ならびに複数の病原性抗原決定基に関連のない疾患をより効果的に治療する能力を提供する。
用語「関連のある」は、「共存する」または「相関する」を意味する。該用語は必ずしも因果関係を示さないが、このような関係が存在してもよい。
実施例1. 架空のベースペプチドからのDSP組成物の調製
例示として容易に理解するために、公知のエピトープを示す2種類の架空のペプチド配列由来のDSP組成物の調製が図6に示される表に記載され示される。この例示において、カセットは、5つのアミノ酸、それぞれ(x1、x2、x3、x4、x5=y1のTHMCEおよびy2のPWKNA)からなる。THMCEは、入力比a=7、b=1、c=1、d=1、e=10を有するように規定される。PWKNAは、入力比a=1、b=3、c=3、d=3、e=20を有するように規定される。合成のために、各ペプチドについての各アミノ酸位を占めるアミノ酸の群の同一性は、図4に示されるように、Kosiol et al., J. Theoretical Biol. 228:97-106, 2004に記載されるアミノ酸置換の好ましい方法(またはそれより好適ではないがアミノ酸の規則的な変形の同等の手段)を使用して決定され、得られる集合的なDSP組成物においてかかる位置のそれぞれを占める全アミノ酸の比は先に示される。それぞれのカセット、y1およびy2は、2回ずつ繰り返され、y1 y1 y2y2 y1 y1 y2 y2の順番を生じる。Nnは、カセット内の配列が繰り返される回数であり、発明者らの仮想の例はN=2である。MNは修飾部分の任意の種類であり得る。MNは固相合成方法に柔軟でなければならない。この仮想の例について、DSPを被験体の特定の位置に標的化するアミノ酸の修飾部分は、αVβ3などの特定のインテグリンのRGDベース配列モチーフのように選択される。この例において、C末端修飾基はまた、RGDベースモチーフであるが、Dアミノ酸からなる。
ミエリン塩基性タンパク質は多発性硬化症の病因に関連し、いくつかのエピトープが同定され該疾患の症候および進行に関連することが明らかにされている。かかるエピトープの一つは、ミエリン塩基性タンパク質のアミノ酸残基83〜99(MBP(83〜99))に存在する。COP-1は、MBP(83〜99)と同じHLAの結合ポケットを標的化すると考えられる。DSP組成物は、ベースペプチド配列としてMBP(83〜99)を使用して規定され、調製される。
Claims (37)
- 好ましくない免疫応答の改善に有用な指向性配列ポリマー(DSP)を含む組成物の製造方法であって、
(1) 自己免疫疾患に関連のある抗原のエピトープのアミノ酸配列である、第1のベースペプチド配列を選択する工程、
(2) 固相ペプチド合成によりDSPの第1のカセットを合成する工程であって、指向性配列ポリマーの第1のカセットのそれぞれのアミノ酸位置について、アミノ酸がDSPに組み込まれ、かかるアミノ酸が:
(i) 前記第1のペプチド配列中の対応する位置に見られるアミノ酸であって、a0の相対モル濃度でプールに存在するアミノ酸;
(ii) 選択されるアミノ酸配列中の位置に見られるアミノ酸の第1の置換であって、アミノ酸類似性に従って規定され、a1の相対モル濃度で混合物中に存在するアミノ酸の第1の置換;
(iii) 適用される場合の、前記選択されるアミノ酸配列中の前記位置に見られるアミノ酸の第2の置換であって、アミノ酸類似性に従って規定され、a2の相対モル濃度で混合物中に存在するアミノ酸の第2の置換;
(iv) 適用される場合の、前記選択されるアミノ酸配列中の前記位置に見られるアミノ酸の第3の置換であって、第3のアミノ酸類似性に従って規定され、a3の相対モル濃度で混合物中に存在するアミノ酸の第3の置換;および
(v) Aの固定相対モル濃度で混合物中に存在するA:アラニン
からなるアミノ酸の混合物からランダムに選択され、
混合物中のアミノ酸が互いに合成開始前に決定された固定モル入力比で存在し、
Aの相対モル量がDSP中の全アミノ酸濃度の50%より高く、a0およびa1のそれぞれが0.05〜50%の範囲内であり、a2およびa3のそれぞれが0〜50%の範囲内であり、a0+a1+a2+a3=100-Aである、工程
(3) (a) 工程(2)を2〜15サイクル繰り返し、同じ条件下でDSPを伸長させること;
(b) 工程(2)を2〜15サイクル繰り返し、各サイクルについて、混合物中のアミノ酸の種々の入力比を用いてDSPを伸長させること;
(c) 工程(1)および(2)を2〜15サイクル繰り返し、1つよりも多いベースペプチドに基づくカセットを使用してDSPを伸長させること;または
(d) 工程(2)の1サイクルで合成された2〜15カセットを集合させること;もしくは
(e) 工程(2)のある条件下で合成された第1のカセット、および工程(2)の第2の条件下で合成された第2およびそれ以上のカセットの2〜15カセットを集合させることにより、DSPの長さを伸長させる工程、
(4) 任意に、工程(2)および(3)を2〜15サイクル繰り返すことによってDSPをさらに伸長させる工程であって、各サイクルについてDSPの新しいカセットが工程(2)の前記サイクルによって設計した前記のカセットのいずれとも独立して設計する工程を含み、
工程(3)および(4)で選択されるサイクル数を、DSPの最終的な長さが約25〜300アミノ酸残基となるように選択する、方法。 - エピトープのアミノ酸配列が表Iに示される配列番号:1〜189からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 好ましくない免疫応答が移植された臓器の宿主の拒絶に由来する、請求項1記載の方法。
- 好ましくない免疫応答が自己免疫疾患である、請求項1記載の方法。
- 自己免疫疾患が、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、I型真性糖尿病、重症筋無力症、慢性関節リウマチ、および尋常性天疱瘡からなる群より選択される、請求項4記載の方法。
- 自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項5記載の方法。
- 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項5記載の方法。
- 自己免疫疾患がI型真性糖尿病である、請求項5記載の方法。
- 自己免疫疾患が重症筋無力症である、請求項5記載の方法。
- 自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、請求項5記載の方法。
- 自己免疫疾患が尋常性天疱瘡である、請求項5記載の方法。
- エピトープのアミノ酸配列が、オステオポンチン、HLAタンパク質、ミエリンオリゴデンドライト糖タンパク質、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、プロテオリピドタンパク質、およびミエリン関連糖タンパク質、S100β、ヒートショックタンパク質α、βクリスタリン、ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質(MOBP)、ならびに2',3'サイクリックヌクレオチド3'-ホスホジエステラーゼからなる群より選択されるタンパク質の部分配列である、請求項6記載の方法。
- エピトープのアミノ酸配列が配列番号:6〜32からなる群より選択される、請求項6記載の方法。
- エピトープのアミノ酸配列が、hsp60、hsp70、Ro60、La、SmDおよび70-kDa U1RNPから選択されるタンパク質の部分配列である、請求項7記載の方法。
- エピトープのアミノ酸配列が配列番号:92〜140からなる群より選択される、請求項7記載の方法。
- エピトープのアミノ酸配列が、hsp60、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD65)、インスリノーマ抗原2(IA-2)およびインシュリンからなる群より選択されるタンパク質の部分配列である、請求項8記載の方法。
- エピトープのアミノ酸配列のアミノ酸配列が配列番号:44〜91からなる群より選択される、請求項8記載の方法。
- エピトープのアミノ酸配列が、アセチルコリンレセプター(AChR)α-サブユニットおよび筋肉特異的レセプターチロシンキナーゼ(MuSK)からなる群より選択されるタンパク質の部分配列である、請求項9記載の方法。
- エピトープのアミノ酸配列が、配列番号:1〜2からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- エピトープのアミノ酸配列が、II型コラーゲンおよびhsp60からなる群より選択されるタンパク質の部分配列である、請求項10記載の方法。
- エピトープのアミノ酸配列が、配列番号:3〜5からなる群より選択される、請求項10記載の方法。
- エピトープのアミノ酸配列が、デスモグレイン3(Dsg3)からなる群より選択されるタンパク質の部分配列である、請求項11記載の方法。
- エピトープのアミノ酸配列が、配列番号:33〜43からなる群より選択される、請求項11記載の方法。
- アミノ酸類似性が図4に示される類似性の表に従って規定される、請求項1記載の方法。
- 好ましくない免疫応答の改善に有用な指向性配列ポリマー(DSP)を含む組成物の製造方法であって、
(1) 自己免疫疾患に関連のある抗原のエピトープのアミノ酸配列である第1のベースペプチド配列を選択する工程、
(2) 固相ペプチド合成によりDSPの第1のカセットを合成する工程であって、指向性配列ポリマーの第1のカセットのそれぞれのアミノ酸位置について、アミノ酸がDSPに組み込まれ、かかるアミノ酸が:
(i) 前記第1のペプチド配列の対応する位置に見られるアミノ酸であって、a0の相対モル濃度でプールに存在するアミノ酸;
(ii) 選択されるアミノ酸配列の位置に見られるアミノ酸の第1の置換であって、最も有力な保存された置換であり、a1の相対モル濃度で混合物中に存在するアミノ酸の第1の置換;
(iii) 適用される場合の、前記選択されるアミノ酸配列の前記位置に見られるアミノ酸の第2の置換であって、2番目に有力な保存された置換であり、a2の相対モル濃度で混合物中に存在するアミノ酸の第2の置換;
(iv) 適用される場合の、前記選択されるアミノ酸配列の前記位置に見られるアミノ酸の第3の置換であって、3番目に有力な保存された置換であり、a3の相対モル濃度で混合物中に存在するアミノ酸の第3の置換;および
(v) Aの固定相対モル濃度で混合物中に存在するA:アラニン
からなるアミノ酸の混合物からランダムに選択され、
混合物中のアミノ酸が互いに合成開始前に決定された固定モル入力比で存在し、
Aの相対モル量がDSP中の全アミノ酸濃度の50%より高く、a0およびa1のそれぞれが0.05〜50%の範囲内であり、a2およびa3のそれぞれが0〜50%の範囲内であり、a0+a1+a2+a3=100-Aである、工程、
(3) (a) 工程(2)を2〜15サイクル繰り返し、同じ条件下でDSPを伸長させること;
(b) 工程(2)を2〜15サイクル繰り返し、各サイクルについて、混合物中のアミノ酸の種々の入力比を使用してDSPを伸長させること;
(c) 工程(1)および(2)を2〜15サイクル繰り返し、1つより多いベースペプチドに基づくカセットを使用してDSPを伸長させること;または
(d) 工程(2)の1サイクルで合成された2〜15カセットを集合させること;もしくは
(e) 工程(2)のある条件下で合成された第1のカセットおよび工程(2)の第2の条件下で合成された第2およびそれ以上のカセットの2〜15カセットを集合させることにより、DSPの長さを伸長させる工程、
(4) 任意に、工程(2)および(3)を2〜15サイクル繰り返してDSPをさらに伸長させる工程であって、各サイクルについてDSPの新しいカセットを工程(2)の前記サイクルにより設計した前記カセットのいずれとも独立して設計する工程を含み、
工程(3)および(4)で選択されるサイクル数を、DSPの最終的な長さが約25〜300アミノ酸残基となるように選択し、保存された置換をエピトープの公知のバリアントの実験データに基づいて決定する、方法。 - 請求項1記載の方法により製造された指向性配列ポリマー(DSP)を含む組成物。
- 約25〜300アミノ酸の長さを有する指向性配列ポリマー(DSP)を含む組成物であって、かかるDSPのそれぞれが2〜15のカセットを含み、各ブロックが8〜30アミノ酸を含み、
各カセットが第1のベースペプチド配列由来であり、配列が自己免疫疾患に関連する抗原のエピトープのアミノ酸配列であり、カセットの各位置のアミノ酸が:
(i) 第1のベースペプチド配列の対応する位置に見られるアミノ酸a0;
(ii) 適用される場合の、選択されるアミノ酸配列の位置に見られるアミノ酸a1の第1の置換であり、アミノ酸類似性に従って規定される第1の置換:
(iii) 適用される場合の、前記選択されるアミノ酸配列に前記位置に見られるアミノ酸a3の第2の置換であり、アミノ酸類似性に従って規定される第2の置換;
(iv) 適用される場合の、前記選択されるアミノ酸配列の前記位置に見られるアミノ酸、a4の第3の置換であり、アミノ酸類似性に従って規定される第3の置換;および
(v) A:アラニン;
からなる群より選択され、
混合物中のアミノ酸が互いに固定モル比で存在し、
Aの相対モル量がDSPを含む全アミノ酸の少なくとも20%である、組成物。 - 前記DSPがカセットを含み、カセットが第1のベースペプチド配列に由来するアミノ酸配列を含む、請求項27記載の組成物。
- 前記DSPが1つ以上のカセットを含み、カセットが第1のベースペプチド配列由来のアミノ酸配列を有する1つ以上のカセットおよび第2のエピトープの第2のベースペプチド配列由来のアミノ酸配列を有する1つ以上のカセットを含む、請求項27記載の組成物。
- 第1のベースペプチド配列が配列番号:1〜189から選択される、請求項27記載の組成物。
- 自己免疫疾患が、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、I型真性糖尿病、重症性筋無力症、慢性関節リウマチおよび尋常性天疱瘡からなる群より選択される、請求項27記載の組成物。
- 第1のベースペプチド配列のアミノ酸配列が:
(a) オステオポンチン、HLAタンパク質、ミエリンオリゴデンドライト糖タンパク質、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、プロテオリピドタンパク質、およびミエリン関連糖タンパク質、S100β、熱ショックタンパク質α、βクリスタリン、ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質(MOBP)、2',3'サイクリックヌクレオチド3'-ホスホジエステラーゼ;
(b) hsp60、hsp70、Ro60、La、SmD、および70-kDa U1RNP;
(c) グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD65)、インスリノーマ抗原2(IA-2)、インシュリン;
(d) アセチルコリンレセプター(AChR)α-サブユニットおよび筋肉特異的レセプターチロシンキナーゼ(MuSK);
(e) II型コラーゲン;ならびに
(f) デスモグレイン3(Dsg3)
からなる群より選択されるタンパク質の部分配列である、請求項27記載の組成物。 - アミノ酸類似性が、図4に示される類似性の表に従って規定される、請求項27記載の組成物。
- アミノ酸類似性が、エピトープの公知のバリアントの実験データに基づいて決定される、請求項27記載の組成物。
- 治療を必要とする被験体に、疾患の改善のための投与養生法の有効量のDSP組成物を投与する工程を含む、指向性配列ポリマー(DSP)組成物を投与することによる自己免疫疾患の治療方法であって、DSP組成物が請求項24〜30のいずれかから選択される、方法。
- 自己免疫疾患が、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、I型真性糖尿病、重症性筋無力症、慢性関節リウマチおよび尋常性天疱瘡からなる群より選択される、請求項35記載の方法。
- 自己免疫疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項26〜34いずれか記載の組成物の使用。
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