JP2018165255A - 鉄含有輸液剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸を、輸液剤１Ｌ当たりにつき１００ｍｇ以上の高い量で含有しているにも拘わらず、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を効果的に抑制することができ、それによって解離した遊離鉄によるヘプシジン誘導を回避することのできる鉄含有輸液剤の提供。【解決手段】 鉄化合物と共に、アスコルビン酸およびリン化合物を含有する鉄含有輸液剤であって、アスコルビン酸の含有量が１００〜２００ｍｇ／Ｌであり、リン化合物をグリセロリン酸塩の形態で含有する鉄含有輸液剤。【選択図】 なし
Description
本発明は、微量元素としての鉄の補給が必要な静脈栄養施行患者に対して投与される鉄含有輸液剤に関する。より詳細には、本発明は、高カロリー輸液剤中におけるコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制することで、解離した遊離鉄によるヘプシジン誘導を回避して、鉄代謝を阻害することなく患者に鉄を補給することのできる鉄含有輸液剤に関する。
鉄は、ヘモグロビン合成、全身の細胞の酸化還元反応、分裂、増殖に関与する必須の微量金属元素である。しかし、鉄が過剰になると、フェントン反応により毒性の強いヒドロキシラジカルを産生し、ＤＮＡの損傷やアポトーシスを誘導する。そのため、鉄代謝は数多くの関連分子により巧妙に制御されている（非特許文献１）。
鉄代謝の特徴は、積極的な排泄経路を持たず、ほとんどの鉄が再利用される半閉鎖的回路を構築していることである。
鉄は１日に１ｍｇ程度が上部消化管から吸収されて血液中に入り、トランスフェリンと結合して全身に運搬されるが、体内で利用される鉄のほとんどは網内系による赤血球ヘモグロビン鉄の再利用によりまかなわれる。赤血球の寿命は平均１２０日であり、１日あたり２０ｍｇの鉄が網内系マクロファージで処理される。ヘモグロビンから取り出された鉄は、生体内で唯一の鉄輸送膜蛋白であるフェロポルチンを介して再び血液中に入り再利用される（非特許文献２）。
鉄代謝の特徴は、積極的な排泄経路を持たず、ほとんどの鉄が再利用される半閉鎖的回路を構築していることである。
鉄は１日に１ｍｇ程度が上部消化管から吸収されて血液中に入り、トランスフェリンと結合して全身に運搬されるが、体内で利用される鉄のほとんどは網内系による赤血球ヘモグロビン鉄の再利用によりまかなわれる。赤血球の寿命は平均１２０日であり、１日あたり２０ｍｇの鉄が網内系マクロファージで処理される。ヘモグロビンから取り出された鉄は、生体内で唯一の鉄輸送膜蛋白であるフェロポルチンを介して再び血液中に入り再利用される（非特許文献２）。
ヘプシジン−２５は、２１世紀初頭に発見されたペプチドホルモンで、ヘプシジン−２５・フェロポルチン系により鉄代謝を負に制御している。
フェロポルチンは、網内系マクロファージ、上部小腸粘膜上皮細胞、肝細胞などに存在する鉄輸送膜蛋白であって、ヘプシジン−２５の受容体である。フェロポルチンはヘプシジン−２５により負の制御を受けており、フェロポルチンがヘプシジン−２５と結合すると細胞内部へ移行し、ライソゾームでヘプシジン−２５とともに分解される。分解により減少したフェロポルチンが新たに合成されるのに２〜３日を要するため、その間はフェロポルチンの膜分布密度が低下し、細胞からの鉄放出量が減少する。
ヘプシジン−２５は炎症や鉄負荷などにより誘導されるが、血清ヘプシジン−２５が持続的に高値であると、鉄の利用が阻害されて、赤血球合成に鉄を利用できない機能性鉄欠乏状態となり貧血を発現することが知られている（非特許文献３）。
フェロポルチンは、網内系マクロファージ、上部小腸粘膜上皮細胞、肝細胞などに存在する鉄輸送膜蛋白であって、ヘプシジン−２５の受容体である。フェロポルチンはヘプシジン−２５により負の制御を受けており、フェロポルチンがヘプシジン−２５と結合すると細胞内部へ移行し、ライソゾームでヘプシジン−２５とともに分解される。分解により減少したフェロポルチンが新たに合成されるのに２〜３日を要するため、その間はフェロポルチンの膜分布密度が低下し、細胞からの鉄放出量が減少する。
ヘプシジン−２５は炎症や鉄負荷などにより誘導されるが、血清ヘプシジン−２５が持続的に高値であると、鉄の利用が阻害されて、赤血球合成に鉄を利用できない機能性鉄欠乏状態となり貧血を発現することが知られている（非特許文献３）。
高カロリー輸液療法施行時には、ビタミンおよび微量元素補給のために総合ビタミンおよび微量元素製剤を高カロリー輸液剤に配合して投与する。
微量元素製剤中の鉄は、遊離鉄による副作用を避け、さらに水酸化第二鉄の粗大分子の沈殿生成を防止するために、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドの形態にして輸液剤中に配合されている（非特許文献４、５）。
近年、高カロリー輸液剤に鉄を含む微量元素製剤を混合すると、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから鉄が経時的に解離することが報告されている（非特許文献６）。コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長する成分としては、還元物質であるアスコルビン酸、システインおよび亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる（非特許文献７、８）。
コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから解離した遊離鉄（遊離した鉄イオン）を含む輸液剤を静脈内に投与すると、ヘプシジン−２５を誘導し、鉄の利用を阻害する危険がある（非特許文献６、９、１０）。
微量元素製剤中の鉄は、遊離鉄による副作用を避け、さらに水酸化第二鉄の粗大分子の沈殿生成を防止するために、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドの形態にして輸液剤中に配合されている（非特許文献４、５）。
近年、高カロリー輸液剤に鉄を含む微量元素製剤を混合すると、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから鉄が経時的に解離することが報告されている（非特許文献６）。コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長する成分としては、還元物質であるアスコルビン酸、システインおよび亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる（非特許文献７、８）。
コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから解離した遊離鉄（遊離した鉄イオン）を含む輸液剤を静脈内に投与すると、ヘプシジン−２５を誘導し、鉄の利用を阻害する危険がある（非特許文献６、９、１０）。
高カロリー輸液療法におけるビタミン必要量は、１９７５年に米国医師会（American Medical Association：ＡＭＡ）からガイドラインが示され、アスコルビン酸の推奨量は１日当たり１００ｍｇであったが、その後、２０００年に米国食品医薬品局によって１日当たり２００ｍｇに改訂されている。通常、高カロリー輸液剤は、成人に対して１日当たり２Ｌ投与されることから、高カロリー輸液剤中のアスコルビン酸濃度は５０ｍｇ/Ｌであったが、改訂後は１００ｍｇ／Ｌとなる。
アスコルビン酸は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長する成分の一つであることから、高カロリー輸液剤中のアスコルビン酸の含有量が多くなると、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから鉄がより解離しやすい環境となる。解離した遊離鉄を多量に含む輸液剤を投与すると、ヘプシジン−２５を誘導し、鉄の利用が阻害される。
また、高カロリー輸液剤中には、アスコルビン酸と共に、一般に、システイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの還元性物質が配合されており、これらの還元性物質もコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長する。
現状では、高カロリー輸液剤に鉄を含む微量元素製剤を混合した際に、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制する鉄含有輸液剤は開示されていない。さらに、鉄の解離を抑制することでヘプシジン−２５の誘導を回避しつつ、患者に鉄を補給できる鉄含有輸液剤は開示されていない。
アスコルビン酸は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長する成分の一つであることから、高カロリー輸液剤中のアスコルビン酸の含有量が多くなると、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから鉄がより解離しやすい環境となる。解離した遊離鉄を多量に含む輸液剤を投与すると、ヘプシジン−２５を誘導し、鉄の利用が阻害される。
また、高カロリー輸液剤中には、アスコルビン酸と共に、一般に、システイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの還元性物質が配合されており、これらの還元性物質もコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長する。
現状では、高カロリー輸液剤に鉄を含む微量元素製剤を混合した際に、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制する鉄含有輸液剤は開示されていない。さらに、鉄の解離を抑制することでヘプシジン−２５の誘導を回避しつつ、患者に鉄を補給できる鉄含有輸液剤は開示されていない。
上記の点から、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸を、輸液剤１Ｌ当たりにつき５０ｍｇを超える量で含有しているにも拘わらず、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制することのできる鉄含有輸液剤の開発が求められている。
また、アスコルビン酸を輸液剤１Ｌ当たりにつき５０ｍｇを超える量で含有する鉄含有輸液剤であって、輸液剤中にシステイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの他の還元性物質が更に含まれていても、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制することのできる鉄含有輸液剤の開発が求められている。
また、アスコルビン酸を輸液剤１Ｌ当たりにつき５０ｍｇを超える量で含有する鉄含有輸液剤であって、輸液剤中にシステイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの他の還元性物質が更に含まれていても、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制することのできる鉄含有輸液剤の開発が求められている。
高後裕ほか、「Iron Overload と鉄キレート療法」、ｐ．２５−３３（２００７）
生田克哉ほか、「血液フロンティア」、２１（６）、ｐ．２３−３０（２０１１）
友杉直久、「血液フロンティア」、２１（６）、ｐ．３１−３９（２０１１）
「医薬ジャーナル」、２８（５）、ｐ．８３−８８（１９９２）
「医薬品インタビューフォーム、高カロリー輸液用微量元素製剤．エレジェクト注」
「外科と代謝・栄養」、４８（５）、ｐ．１４９−２５７（２０１４）
「日病薬誌」、３３（４）、ｐ．５７−６０（１９９７）
「薬事５９」（臨時増刊）、ｐ．１６９−１７２（２００８）
加藤治樹、「日本臨床栄養学会雑誌」、３６（１）、ｐ．４０−４５（２０１４）
加藤治樹、「日本臨床栄養学会雑誌」、３６（４）、ｐ．２０２−２０５（２０１４）
本発明の目的は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸を、輸液剤１Ｌ当たりにつき１００ｍｇ以上の高い量で含有していて、そのままではコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離がより生じ易い状態にある鉄含有輸液剤において、アスコルビン酸の含有量をそのまま高く維持しながら、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を効果的に抑制することのできる鉄含有輸液剤を提供することである。
本発明の目的は、アスコルビン酸を、輸液剤１Ｌ当たりにつき、１００ｍｇ以上の多い量で含有していて、アスコルビン酸（ビタミンＣ）による抗酸化作用、免疫機能の向上作用、コラーゲンの生成作用、カルシウムの吸収と代謝作用、糖の代謝作用、アレルギー反応で生じるヒスタミンの放出抑制作用、ストレスを軽減するホルモンの生成作用などを効果的に発揮しながら、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を良好に抑制して、輸液剤を投与されている患者において、ヘプシジン−２５を誘導することなく鉄の再利用を促進させることのできる鉄含有輸液剤を提供することである。
本発明の目的は、アスコルビン酸を輸液剤１Ｌ当たりにつき１００ｍｇ以上で含有する鉄含有輸液剤であって、システイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの他の還元性物質をさらに含有していても、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制することのできる鉄含有輸液剤を提供することである。
本発明の目的は、アスコルビン酸を、輸液剤１Ｌ当たりにつき、１００ｍｇ以上の多い量で含有していて、アスコルビン酸（ビタミンＣ）による抗酸化作用、免疫機能の向上作用、コラーゲンの生成作用、カルシウムの吸収と代謝作用、糖の代謝作用、アレルギー反応で生じるヒスタミンの放出抑制作用、ストレスを軽減するホルモンの生成作用などを効果的に発揮しながら、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を良好に抑制して、輸液剤を投与されている患者において、ヘプシジン−２５を誘導することなく鉄の再利用を促進させることのできる鉄含有輸液剤を提供することである。
本発明の目的は、アスコルビン酸を輸液剤１Ｌ当たりにつき１００ｍｇ以上で含有する鉄含有輸液剤であって、システイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの他の還元性物質をさらに含有していても、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制することのできる鉄含有輸液剤を提供することである。
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねてきた。その結果、アスコルビン酸を輸液剤１Ｌ当たりにつき１００ｍｇ以上、特に１００〜２００ｍｇ／Ｌという多い量で含有する鉄含有輸液剤において、リン化合物として、従来用いられてきたリン酸二カリウムなどのリン酸塩に代えて、グリセロリン酸塩を含有させると、アスコルビン酸の含有量が多くても、鉄含有輸液剤に含まれるコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を大幅に抑制できることを見いだした。
さらに、本発明者らは、アスコルビン酸を輸液剤１Ｌ当たりにつき１００ｍｇ以上、特に１００〜２００ｍｇ／Ｌという多い量で含有する鉄含有輸液剤において、リン化合物としてグリセロリン酸塩を含有させると、システイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの他の還元性物質をさらに含有していても、鉄含有輸液剤に含まれるコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を大幅に抑制できることを見いだし、それらの知見に基づいて本発明を完成した。
さらに、本発明者らは、アスコルビン酸を輸液剤１Ｌ当たりにつき１００ｍｇ以上、特に１００〜２００ｍｇ／Ｌという多い量で含有する鉄含有輸液剤において、リン化合物としてグリセロリン酸塩を含有させると、システイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの他の還元性物質をさらに含有していても、鉄含有輸液剤に含まれるコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を大幅に抑制できることを見いだし、それらの知見に基づいて本発明を完成した。
したがって、本発明は、
（１） 鉄化合物と共に、アスコルビン酸およびリン化合物を含有する鉄含有輸液剤であって、アスコルビン酸の含有量が１００〜２００ｍｇ／Ｌであり、リン化合物をグリセロリン酸塩の形態で含有することを特徴とする鉄含有輸液剤である。
（１） 鉄化合物と共に、アスコルビン酸およびリン化合物を含有する鉄含有輸液剤であって、アスコルビン酸の含有量が１００〜２００ｍｇ／Ｌであり、リン化合物をグリセロリン酸塩の形態で含有することを特徴とする鉄含有輸液剤である。
そして、本発明は、
（２） 鉄化合物が、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドの形態で輸液中に存在する前記（１）の鉄含有輸液剤；
（３） 成人患者１人に対する１日当たりの鉄の投与量が鉄元素に換算して０．１〜２ｍｇとなる量で鉄化合物を含有する前記（１）または（２）の鉄含有輸液剤；
（４） 糖濃度が５０〜２５０ｇ／Ｌであり、糖としてグルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトースおよびグリセロールの１種または２種以上を含有する前記（１）〜（３）のいずれかの鉄含有輸液剤；および、
（５） アミノ酸濃度が１０〜６０ｇ／Ｌである前記（１）〜（４）のいずれかの鉄含有輸液剤；
である。
（２） 鉄化合物が、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドの形態で輸液中に存在する前記（１）の鉄含有輸液剤；
（３） 成人患者１人に対する１日当たりの鉄の投与量が鉄元素に換算して０．１〜２ｍｇとなる量で鉄化合物を含有する前記（１）または（２）の鉄含有輸液剤；
（４） 糖濃度が５０〜２５０ｇ／Ｌであり、糖としてグルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトースおよびグリセロールの１種または２種以上を含有する前記（１）〜（３）のいずれかの鉄含有輸液剤；および、
（５） アミノ酸濃度が１０〜６０ｇ／Ｌである前記（１）〜（４）のいずれかの鉄含有輸液剤；
である。
さらに、本発明は、
（６） 用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器に収容されており、複数の室の１つに鉄化合物を含む液が収容され、鉄化合物を含む液が収容された室とは異なる室に、アスコルビン酸を含む液が収容されている、前記（１）〜（５）のいずれかの鉄含有輸液剤；および、
（７） 鉄化合物を含む液とアスコルビン酸を含む液とが混合されたときに、当該混合液を波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に２４時間保存した際のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が５０％以下である前記（６）の鉄含有輸液剤；
である。
（６） 用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器に収容されており、複数の室の１つに鉄化合物を含む液が収容され、鉄化合物を含む液が収容された室とは異なる室に、アスコルビン酸を含む液が収容されている、前記（１）〜（５）のいずれかの鉄含有輸液剤；および、
（７） 鉄化合物を含む液とアスコルビン酸を含む液とが混合されたときに、当該混合液を波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に２４時間保存した際のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が５０％以下である前記（６）の鉄含有輸液剤；
である。
また、本発明は、
（８） 下記のアミノ酸の遊離型、誘導体または塩を、アミノ酸の遊離型に換算して、下記の量で含有する前記（１）〜（７）のいずれかの鉄含有輸液剤である。
イソロイシン ０．５〜６．５ｇ／Ｌ
ロイシン ０．５〜１０．０ｇ／Ｌ
バリン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
リシン ０．５〜７．０ｇ／Ｌ
メチオニン ０．１〜３．０ｇ／Ｌ
フェニルアラニン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
トレオニン ０．１〜４．０ｇ／Ｌ
トリプトファン ０．１〜２．０ｇ／Ｌ
グリシン ０．１〜５．０ｇ／Ｌ
アラニン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
アルギニン ０．５〜８．５ｇ／Ｌ
ヒスチジン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
プロリン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
セリン ０．５〜４．５ｇ／Ｌ
チロシン ０．０５〜１．０ｇ／Ｌ
システイン ０．０５〜２．０ｇ／Ｌ
アスパラギン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ
グルタミン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ
（８） 下記のアミノ酸の遊離型、誘導体または塩を、アミノ酸の遊離型に換算して、下記の量で含有する前記（１）〜（７）のいずれかの鉄含有輸液剤である。
イソロイシン ０．５〜６．５ｇ／Ｌ
ロイシン ０．５〜１０．０ｇ／Ｌ
バリン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
リシン ０．５〜７．０ｇ／Ｌ
メチオニン ０．１〜３．０ｇ／Ｌ
フェニルアラニン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
トレオニン ０．１〜４．０ｇ／Ｌ
トリプトファン ０．１〜２．０ｇ／Ｌ
グリシン ０．１〜５．０ｇ／Ｌ
アラニン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
アルギニン ０．５〜８．５ｇ／Ｌ
ヒスチジン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
プロリン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
セリン ０．５〜４．５ｇ／Ｌ
チロシン ０．０５〜１．０ｇ／Ｌ
システイン ０．０５〜２．０ｇ／Ｌ
アスパラギン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ
グルタミン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ
本発明の鉄含有輸液剤は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸を、輸液剤１Ｌ当たりにつき１００〜２００ｍｇという高濃度で含有しているにも拘らず、リン化合物としてグリセロリン酸塩を含有することにより、鉄化合物を含む液とアスコルビン酸を含む液が混合されたときに、当該混合液を波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に２４時間保存した際のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が５０％以下と低く、解離した鉄によるヘプシジン−２５の誘導を防ぐことができ、それによって患者における鉄の利用を促進することができる。
本発明の鉄含有輸液剤は、リン化合物としてグリセロリン酸塩を含有することにより、アスコルビン酸と共に、システイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの還元性物質をさらに含有しても、鉄化合物を含む液と、アスコルビン酸並びにシステイン、アセチルシステインおよび亜硫酸塩から選ばれる還元性物質の１種または２種以上を含有する液が混合されたときに、当該混合液を波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に２４時間保存した際のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が５０％以下と低く、解離した鉄によるヘプシジン−２５の誘導を防ぐことができ、それによって患者における鉄の利用を促進することができる。
本発明の鉄含有輸液剤は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離が抑制されるため、解離した鉄によるヘプシジン−２５の誘導も抑制されて、網内系に鉄を過剰に蓄積させることがなく、しかも細胞内の自由鉄の濃度を増加させないことから、ヒドロキシラジカルの産生を抑制し、ＤＮＡの損傷やアポトーシスの誘導を抑制することができる。
本発明の鉄含有輸液剤は、輸液剤１Ｌ当たりにつきアスコルビン酸を１００〜２００ｍｇという高い濃度で含有しているため、アスコルビン酸（ビタミンＣ）による抗酸化作用、免疫機能の向上作用、コラーゲンの生成作用、カルシウムの吸収と代謝作用、糖の代謝作用、アレルギー反応で生じるヒスタミンの放出抑制作用、ストレスを軽減するホルモンの生成作用などを効果的に発揮させることができる。
本発明の鉄含有輸液剤は、リン化合物としてグリセロリン酸塩を含有することにより、アスコルビン酸と共に、システイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの還元性物質をさらに含有しても、鉄化合物を含む液と、アスコルビン酸並びにシステイン、アセチルシステインおよび亜硫酸塩から選ばれる還元性物質の１種または２種以上を含有する液が混合されたときに、当該混合液を波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に２４時間保存した際のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が５０％以下と低く、解離した鉄によるヘプシジン−２５の誘導を防ぐことができ、それによって患者における鉄の利用を促進することができる。
本発明の鉄含有輸液剤は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離が抑制されるため、解離した鉄によるヘプシジン−２５の誘導も抑制されて、網内系に鉄を過剰に蓄積させることがなく、しかも細胞内の自由鉄の濃度を増加させないことから、ヒドロキシラジカルの産生を抑制し、ＤＮＡの損傷やアポトーシスの誘導を抑制することができる。
本発明の鉄含有輸液剤は、輸液剤１Ｌ当たりにつきアスコルビン酸を１００〜２００ｍｇという高い濃度で含有しているため、アスコルビン酸（ビタミンＣ）による抗酸化作用、免疫機能の向上作用、コラーゲンの生成作用、カルシウムの吸収と代謝作用、糖の代謝作用、アレルギー反応で生じるヒスタミンの放出抑制作用、ストレスを軽減するホルモンの生成作用などを効果的に発揮させることができる。
以下に、本発明について詳細に説明する。
本発明の鉄含有輸液剤に配合される鉄化合物としては、生体に対して安全で且つ水などの液体に溶解する鉄化合物を用いることができる。
鉄化合物の好ましい具体例としては、塩化第二鉄、クエン酸第二鉄、硝酸第二鉄、硫酸第二鉄などの第二鉄塩を挙げることができ、そのうちでも、塩化第二鉄が使用実績の豊富な点からより好ましく用いられる。
本発明の鉄含有輸液剤に配合される鉄化合物としては、生体に対して安全で且つ水などの液体に溶解する鉄化合物を用いることができる。
鉄化合物の好ましい具体例としては、塩化第二鉄、クエン酸第二鉄、硝酸第二鉄、硫酸第二鉄などの第二鉄塩を挙げることができ、そのうちでも、塩化第二鉄が使用実績の豊富な点からより好ましく用いられる。
本発明の鉄含有輸液剤における鉄化合物の含有量は、成人患者１人に対する１日当たりの鉄の投与量が、鉄元素に換算して、０．１〜２ｍｇとなる量であることが好ましく、０．１〜１．５ｍｇとなる量であることがより好ましく、０．１〜１ｍｇとなる量であることが更に好ましい。
鉄含有輸液剤における鉄化合物の含有量が、鉄元素に換算して鉄の投与量が２．０ｍｇ／成人患者１人・１日を超える量であると、鉄過剰となり、フェリチンまたはヘモジデリンとして体内に蓄積される。一方、鉄含有輸液剤における鉄化合物の含有量が、鉄元素に換算して鉄の投与量が０．１ｍｇ／成人患者１人・１日未満となる量であると、十分な鉄補給が困難になる。
鉄含有輸液剤における鉄化合物の含有量が、鉄元素に換算して鉄の投与量が２．０ｍｇ／成人患者１人・１日を超える量であると、鉄過剰となり、フェリチンまたはヘモジデリンとして体内に蓄積される。一方、鉄含有輸液剤における鉄化合物の含有量が、鉄元素に換算して鉄の投与量が０．１ｍｇ／成人患者１人・１日未満となる量であると、十分な鉄補給が困難になる。
本発明の鉄含有輸液剤は、アスコルビン酸（Ｌ−アスコルビン酸；ビタミンＣ）を、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき、１００〜２００ｍｇの量で含有する。
ここで、本発明における「鉄含有輸液剤１Ｌ当たり」とは、患者に投与される時点での鉄含有輸液剤の全量（合計量）に基づく１Ｌ当たりの含有量を言う。鉄含有輸液剤が複数の室に区画された複室型容器に収容されていて、複数の室に収容されている液や成分を混合して患者に投与するものでは、混合後の液全体の１Ｌ当たりの含有量をいう。
鉄含有輸液剤１Ｌ当たりのアスコルビン酸の含有量が１００ｍｇ未満であると、必要量を満たさずアスコルビン酸を配合したことによる効果が発揮されにくくなる。
一方、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりのアスコルビン酸の含有量が２００ｍｇを超えると、必要量を超えるために利用されることなく排泄される。
本発明の鉄含有輸液剤は、アスコルビン酸を、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき、１００〜２００ｍｇの量で含有することが好ましい。
ここで、本発明における「鉄含有輸液剤１Ｌ当たり」とは、患者に投与される時点での鉄含有輸液剤の全量（合計量）に基づく１Ｌ当たりの含有量を言う。鉄含有輸液剤が複数の室に区画された複室型容器に収容されていて、複数の室に収容されている液や成分を混合して患者に投与するものでは、混合後の液全体の１Ｌ当たりの含有量をいう。
鉄含有輸液剤１Ｌ当たりのアスコルビン酸の含有量が１００ｍｇ未満であると、必要量を満たさずアスコルビン酸を配合したことによる効果が発揮されにくくなる。
一方、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりのアスコルビン酸の含有量が２００ｍｇを超えると、必要量を超えるために利用されることなく排泄される。
本発明の鉄含有輸液剤は、アスコルビン酸を、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき、１００〜２００ｍｇの量で含有することが好ましい。
本発明の鉄含有輸液剤は、アスコルビン酸と共に、システイン、アセチルシステインおよび亜硫酸塩から選ばれる還元性物質の１種または２種以上を含有することができ、システインおよびアセチルシステインの一方または両方と、亜硫酸塩を含有することが好ましい。
システインおよび／またはアセチルシステインの含有量（両者を含有する場合は合計含有量）は、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき０．０５〜２．０ｇであることが好ましい。
亜硫酸塩としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウムなどを挙げることができる。
亜硫酸塩の含有量は、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき０．０１〜０．５ｇであることが好ましく、０．０１〜０．０５ｇであることがより好ましい。
システインおよび／またはアセチルシステインの含有量（両者を含有する場合は合計含有量）は、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき０．０５〜２．０ｇであることが好ましい。
亜硫酸塩としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウムなどを挙げることができる。
亜硫酸塩の含有量は、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき０．０１〜０．５ｇであることが好ましく、０．０１〜０．０５ｇであることがより好ましい。
従来の輸液剤では、リン化合物としてリン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが用いられてきたが、本発明の鉄含有輸液剤は、リン化合物としてグリセロリン酸塩を含有する。
グリセロリン酸塩としては、生体に対して安全で一般の注射剤などに用いられるグリセロリン酸塩を使用することができ、具体例としては、グリセロリン酸二カリウムなどのグリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸二ナトリウムなどのグリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カルシウム、グリセロリン酸マグネシウムなどを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。
そのうちでも、グリセロリン酸塩としては、グリセロリン酸二カリウムが、使用実績が豊富である点から好ましく用いられる。
グリセロリン酸塩としては、生体に対して安全で一般の注射剤などに用いられるグリセロリン酸塩を使用することができ、具体例としては、グリセロリン酸二カリウムなどのグリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸二ナトリウムなどのグリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カルシウム、グリセロリン酸マグネシウムなどを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。
そのうちでも、グリセロリン酸塩としては、グリセロリン酸二カリウムが、使用実績が豊富である点から好ましく用いられる。
本発明の鉄含有輸液剤におけるグリセロリン酸塩の含有量は、リンの補給、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離の防止の点から、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき、１〜１０ｇ（リンとして約６３ｍｇ〜６２５ｍｇ）であることが好ましく、２〜８ｇ（リンとして約１２５ｍｇ〜５００ｍｇ）であることがより好ましい。
グリセロリン酸塩の含有量が多すぎると、リンの投与量が過剰となり、一方、グリセロリン酸塩の含有量が少なすぎると、リンの投与量が不足し、リンの供給源としてリン酸二水素カリウムやリン酸二カリウムを配合するとコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を防止しにくくなる。
グリセロリン酸塩の含有量が多すぎると、リンの投与量が過剰となり、一方、グリセロリン酸塩の含有量が少なすぎると、リンの投与量が不足し、リンの供給源としてリン酸二水素カリウムやリン酸二カリウムを配合するとコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を防止しにくくなる。
本発明の鉄含有輸液剤における糖の含有量は、患者に十分な熱量を投与するために、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき５０〜２５０ｇであることが好ましく、６０〜２５０ｇであることがより好ましい。
糖としては、輸液剤で用いられている糖のいずれもが使用することができ、具体例としては、グルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトース、グリセロールなどを挙げることができ、これらの１種または２種以上を含有させることができる。
糖としては、輸液剤で用いられている糖のいずれもが使用することができ、具体例としては、グルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトース、グリセロールなどを挙げることができ、これらの１種または２種以上を含有させることができる。
本発明の鉄含有輸液剤は、輸液用のアミノ酸溶液製剤として十分な機能を発揮させるために、アミノ酸（全アミノ酸の合計）を、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき、１０〜６０ｇの割合で含有することが好ましく、１５〜５０ｇの割合で含有することがより好ましい。
本発明の鉄含有輸液剤で用い得るアミノ酸の種類としては、例えば、イソロイシン、ロイシン、バリン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、グリシン、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、セリン、チロシン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸の遊離型、誘導体または塩を挙げることができる。特に、前記したアミノ酸の全てを含有させると、輸液用のアミノ酸溶液製剤として十分な機能を有するようになる。
本発明の鉄含有輸液剤で用い得るアミノ酸の種類としては、例えば、イソロイシン、ロイシン、バリン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、グリシン、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、セリン、チロシン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸の遊離型、誘導体または塩を挙げることができる。特に、前記したアミノ酸の全てを含有させると、輸液用のアミノ酸溶液製剤として十分な機能を有するようになる。
本発明の鉄含有輸液剤は、各アミノ酸を、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき、以下の量で含有することが好ましい。
なお、以下におけるアミノ酸の含有量は、アミノ酸の遊離型に換算した量である。
なお、以下におけるアミノ酸の含有量は、アミノ酸の遊離型に換算した量である。
イソロイシン ０．５〜６．５ｇ／Ｌ
ロイシン ０．５〜１０．０ｇ／Ｌ
バリン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
リシン ０．５〜７．０ｇ／Ｌ
メチオニン ０．１〜３．０ｇ／Ｌ
フェニルアラニン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
トレオニン ０．１〜４．０ｇ／Ｌ
トリプトファン ０．１〜２．０ｇ／Ｌ
グリシン ０．１〜５．０ｇ／Ｌ
アラニン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
アルギニン ０．５〜８．５ｇ／Ｌ
ヒスチジン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
プロリン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
セリン ０．５〜４．５ｇ／Ｌ
チロシン ０．０５〜１．０ｇ／Ｌ
システイン ０．０５〜２．０ｇ／Ｌ
アスパラギン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ
グルタミン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ
ロイシン ０．５〜１０．０ｇ／Ｌ
バリン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
リシン ０．５〜７．０ｇ／Ｌ
メチオニン ０．１〜３．０ｇ／Ｌ
フェニルアラニン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
トレオニン ０．１〜４．０ｇ／Ｌ
トリプトファン ０．１〜２．０ｇ／Ｌ
グリシン ０．１〜５．０ｇ／Ｌ
アラニン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
アルギニン ０．５〜８．５ｇ／Ｌ
ヒスチジン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
プロリン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
セリン ０．５〜４．５ｇ／Ｌ
チロシン ０．０５〜１．０ｇ／Ｌ
システイン ０．０５〜２．０ｇ／Ｌ
アスパラギン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ
グルタミン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ
本発明の鉄含有輸液剤は、当該輸液剤の成人患者１名に対する１日当たりの投与総熱量が５００〜１８００ｋｃａｌあることが好ましく、６００〜１５００ｋｃａｌであることがより好ましい。
本発明の鉄含有輸液剤は、微量元素として、鉄化合物と共に、必要に応じて、マンガン化合物、亜鉛化合物、銅化合物、ヨウ素化合物およびセレン化合物の１種または２種以上をさらに含有することができる。
これらの微量元素化合物の含有量は、成人患者１人に対する１日当たりの投与量が（金属）元素に換算して、マンガンが０．０１〜０．３ｍｇ、特に０．０２〜０．２ｍｇ、亜鉛が０．５〜１０．０ｍｇ、特に１．０〜８ｍｇ、銅が０．０１〜２．０ｍｇ、特に０．０５〜１．０ｍｇおよびヨウ素が０．０１〜１．０ｍｇ、特に０．０５〜０．３ｍｇ、セレンが０．００５〜０．２ｍｇ、特に０．０１〜０．１ｍｇであることが好ましい。
これらの微量元素化合物の含有量は、成人患者１人に対する１日当たりの投与量が（金属）元素に換算して、マンガンが０．０１〜０．３ｍｇ、特に０．０２〜０．２ｍｇ、亜鉛が０．５〜１０．０ｍｇ、特に１．０〜８ｍｇ、銅が０．０１〜２．０ｍｇ、特に０．０５〜１．０ｍｇおよびヨウ素が０．０１〜１．０ｍｇ、特に０．０５〜０．３ｍｇ、セレンが０．００５〜０．２ｍｇ、特に０．０１〜０．１ｍｇであることが好ましい。
本発明の鉄含有輸液剤は、アスコルビン酸と共に、必要に応じて、他の水溶性ビタミン（ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ビオチン、Ｂ１２、ニコチン酸アミド、パントテン酸、葉酸など）、脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなど）の１種または２種以上を含有することができる。
各ビタミンの含有量は、従来から高カロリー輸液剤において採用されているのと同程度の量とすることができる。
各ビタミンの含有量は、従来から高カロリー輸液剤において採用されているのと同程度の量とすることができる。
本発明の鉄含有輸液剤は、必要に応じて脂肪乳剤を含有することができる。しかし、脂肪乳剤中の脂肪粒子は、高カロリー輸液剤中において粗大化する恐れがあることから、脂肪乳剤は配合しない方が好ましい。
アスコルビン酸による鉄コロイドからの鉄の解離、またはアスコルビン酸とシステイン、アセチルシステインおよび／または亜硫酸水素塩からなる還元性物質による鉄コロイドからの鉄の解離を防止して、長期にわたって安定に保存するために、本発明の鉄含有輸液剤は、用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器の１つに鉄化合物を含む液を収容し、鉄化合物を含む液が収容された室とは異なる室に、アスコルビン酸を含む液、またはアスコルビン酸とシステイン、アセチルシステインおよび／または亜硫酸水素塩からなる還元性物質を含む液を収容した多室型容器の形態にするのがよい。
その際に、鉄化合物を含有する液に、遊離鉄による副作用を避け、さらに水酸化第二鉄の粗大分子の沈殿生成を防止するために、コンドロイチン硫酸エステルナトリウムなどのコロイドの安定化剤を含有させて、鉄を、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドの形態にしておく。
コロイドの安定化剤の含有量は、液中に含まれる鉄（鉄元素として）１質量部に対して、５質量部以上であることが好ましい。
コロイドの安定化剤の含有量は、液中に含まれる鉄（鉄元素として）１質量部に対して、５質量部以上であることが好ましい。
本発明の鉄含有輸液剤中に、微量元素として、マンガン、亜鉛、銅、セレンなどの金属の化合物の１種または２種以上を含有させる場合は、鉄を含有する液に同時に含有させるとよい。
一方、アスコルビン酸、またはアスコルビン酸とシステインまたはアセチルシステイン、亜硫酸塩からなる還元性物質は、その液を、鉄を含有する液を収容した室とは異なる室に収容する。
用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（４−メチルペンテン）、環状ポリオレフィンなどのポリオレフィン、ポリスチレン系熱可塑性エラストマー、ポリオレフィン系熱可塑性エラストマー、ポリジオレフィン系熱可塑性エラストマー、塩化ビニル系熱可塑性エラストマー、ポリエステル系熱可塑性エラストマー、ポリアミド系熱可塑性エラストマー、シリコーン系熱可塑性エラストマーなどの１種または２種以上よりなる単層または複層のシートまたはフィルムを用いて、従来から知られている方法で、複室型バッグ状容器などにして製造することができる。
以下に試験例、実施例などにより本発明について具体的に説明するが、本発明は、以下の例に限定されるものではない。
《参考例１》
アスコルビン酸の含有量が５０ｍｇ／Ｌ（１００ｍｇ／日）、鉄の含有量が０．９８ｍｇ／Ｌであり、リン化合物をリン酸二カリウムの形態で含有する、下記の表１の参考例１の欄に示す成分組成を有する液（注射用水にて全量を１０００ｍＬに調製するとともにｐＨを５．４に調整）を、０．２２μｍメンブランフィルターでろ過し、これを輸液バッグ（１室型）に無菌的に充填して、輸液剤中の全成分が混合された状態にある輸液剤を製造した後、直ちに遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍの光の透過率が約５０％）を装着した。
アスコルビン酸の含有量が５０ｍｇ／Ｌ（１００ｍｇ／日）、鉄の含有量が０．９８ｍｇ／Ｌであり、リン化合物をリン酸二カリウムの形態で含有する、下記の表１の参考例１の欄に示す成分組成を有する液（注射用水にて全量を１０００ｍＬに調製するとともにｐＨを５．４に調整）を、０．２２μｍメンブランフィルターでろ過し、これを輸液バッグ（１室型）に無菌的に充填して、輸液剤中の全成分が混合された状態にある輸液剤を製造した後、直ちに遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍの光の透過率が約５０％）を装着した。
《参考例２》
アスコルビン酸の含有量を１００ｍｇ／Ｌとした以外は参考例１と同様に行って、下記の表１の参考例２の欄に示す成分組成を有する輸液剤を製造した後、直ちに遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍの光の透過率が約５０％）を装着した。
アスコルビン酸の含有量を１００ｍｇ／Ｌとした以外は参考例１と同様に行って、下記の表１の参考例２の欄に示す成分組成を有する輸液剤を製造した後、直ちに遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍの光の透過率が約５０％）を装着した。
《参考例３》
アスコルビン酸の含有量を２００ｍｇ／Ｌとした以外は参考例１と同様に行って、下記の表１の参考例３の欄に示す成分組成を有する輸液剤を製造した後、直ちに遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍの光の透過率が約５０％）を装着した。
アスコルビン酸の含有量を２００ｍｇ／Ｌとした以外は参考例１と同様に行って、下記の表１の参考例３の欄に示す成分組成を有する輸液剤を製造した後、直ちに遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍの光の透過率が約５０％）を装着した。
《試験例１》
参考例１〜３で得られた遮光カバーを装着した輸液剤を、室温下に２４時間保存し（２４時間保存時の温度２１〜２６℃）、２４時間保存した時点でのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を下記の方法で求めた。
その結果を、下記の表２に示す。
参考例１〜３で得られた遮光カバーを装着した輸液剤を、室温下に２４時間保存し（２４時間保存時の温度２１〜２６℃）、２４時間保存した時点でのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を下記の方法で求めた。
その結果を、下記の表２に示す。
［コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率］
（ｉ）総鉄濃度の測定：
参考例１〜３で得られた、室温下に２４時間保存する前の輸液剤について、チオグリコール酸を添加した後、６０℃に加温して、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからすべての鉄を解離させ、ニトロソ−ＰＳＡＰ法にて総鉄濃度（ＣA）を測定した。
（ii）非コロイド鉄濃度の測定：
室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間保存した輸液剤を、遠心式フィルターユニット「Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−４（３０Ｋ）」を使用して、５０００Ｇで３０分間遠心ろ過し、それにより得られた濾液を用いて、ニトロソ−ＰＳＡＰ法にて非コロイド鉄濃度（ＣB）を測定した。
（iii）コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率の算出：
下記の数式（Ｉ）により、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を求めた。
コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率(％)＝(ＣB／ＣA)×100 （Ｉ）
（ｉ）総鉄濃度の測定：
参考例１〜３で得られた、室温下に２４時間保存する前の輸液剤について、チオグリコール酸を添加した後、６０℃に加温して、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからすべての鉄を解離させ、ニトロソ−ＰＳＡＰ法にて総鉄濃度（ＣA）を測定した。
（ii）非コロイド鉄濃度の測定：
室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間保存した輸液剤を、遠心式フィルターユニット「Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−４（３０Ｋ）」を使用して、５０００Ｇで３０分間遠心ろ過し、それにより得られた濾液を用いて、ニトロソ−ＰＳＡＰ法にて非コロイド鉄濃度（ＣB）を測定した。
（iii）コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率の算出：
下記の数式（Ｉ）により、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を求めた。
コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率(％)＝(ＣB／ＣA)×100 （Ｉ）
上記の表２の結果にみるように、アスコルビン酸の含有量が５０ｍｇ／Ｌ（１００ｍｇ／日）である参考例１の輸液剤は、遮光カバーを装着した状態で室温下に２４時間保存したときのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が８１．３％、アスコルビン酸の含有量が１００ｍｇ／Ｌ（２００ｍｇ／日）である参考例２の輸液剤は、遮光カバーを装着した状態で室温下に２４時間保存したときのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が９４．４％およびアスコルビン酸の含有量が２００ｍｇ／Ｌ（４００ｍｇ／日）である参考例３の輸液剤は、遮光カバーを装着した状態で室温下に２４時間保存したときのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が１００％である。
上記の表２の結果から、配合したリン化合物の形態がリン酸二カリウムである輸液剤中では、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が８０％を超えて高いこと、しかもアスコルビン酸の含有量が多くなるにつれてコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率は上昇し、アスコルビン酸の含有量が２００ｍｇ／Ｌである参考例３の輸液剤では、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからすべての鉄が解離したことがわかる。
上記の表２の結果から、配合したリン化合物の形態がリン酸二カリウムである輸液剤中では、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が８０％を超えて高いこと、しかもアスコルビン酸の含有量が多くなるにつれてコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率は上昇し、アスコルビン酸の含有量が２００ｍｇ／Ｌである参考例３の輸液剤では、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからすべての鉄が解離したことがわかる。
《実施例１》
（１） 注射用水に、ブドウ糖と共に、下記の表３の溶液Ａの欄に記載されている電解質、ビタミン類を溶解し、コハク酸でｐＨを４．５に調整した後、ろ過を行い、表３に示す溶液Ａを調製した。
（２） 注射用水に、アミノ酸と共に、下記の表３の溶液Ｂの欄に記載されている電解質、アスコルビン酸、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムを溶解し、さらにリン化合物としてグリセロリン酸カリウム５０％液を加え、クエン酸水和物と氷酢酸でｐＨを６．５に調整した後、ろ過を行い、表３に示す溶液Ｂを調製した。
（３） レチノールパルミチン酸エステル、コレカルシフェロール、トコフェロール酢酸エステル、フィトナジオンをポリソルベート８０およびポリソルベート２０に溶解して脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を調製した。注射用水に、シアノコバラミン、葉酸、ビオチン、ヨウ化カリウムおよびＤ−ソルビトールを溶解し、これに前記で調製した脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を加えて攪拌混合し、クエン酸水和物と水酸化ナトリウムを適量添加してｐＨを６．０に調整し、ろ過を行い、表３に示す溶液Ｃを調製した。
（４） 注射用水にコンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解し、塩化第二鉄六水和物の水溶液と水酸化ナトリウムを交互に加えて、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液を調製した。このコンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液に塩化マンガン四水和物、硫酸銅五水和物、硫酸亜鉛七水和物を加え、水酸化ナトリウムでｐＨを５．８に調整し、ろ過を行い、表３に示す溶液Ｄを調製した。
（５） 用時に剥離可能な隔壁によって４つの室に仕切られたポリプロピレン製の４室型容器（バッグ）を準備し、第１室に溶液Ａを６６３ｍＬ充填し、第２室に溶液Ｂを３３３ｍＬ充填し、第３室に溶液Ｃを２．７ｍＬ充填し、第４室に溶液Ｄを１ｍＬ充填して、高カロリー輸液入りバッグを製造した。
（６） 上記（５）で得られた高カロリー輸液入りバッグを常法に従い高圧蒸気滅菌した後、脱酸素剤と共に酸素非透過性の外包材で包装して、実施例１の高カロリー輸液剤を得た。
（１） 注射用水に、ブドウ糖と共に、下記の表３の溶液Ａの欄に記載されている電解質、ビタミン類を溶解し、コハク酸でｐＨを４．５に調整した後、ろ過を行い、表３に示す溶液Ａを調製した。
（２） 注射用水に、アミノ酸と共に、下記の表３の溶液Ｂの欄に記載されている電解質、アスコルビン酸、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムを溶解し、さらにリン化合物としてグリセロリン酸カリウム５０％液を加え、クエン酸水和物と氷酢酸でｐＨを６．５に調整した後、ろ過を行い、表３に示す溶液Ｂを調製した。
（３） レチノールパルミチン酸エステル、コレカルシフェロール、トコフェロール酢酸エステル、フィトナジオンをポリソルベート８０およびポリソルベート２０に溶解して脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を調製した。注射用水に、シアノコバラミン、葉酸、ビオチン、ヨウ化カリウムおよびＤ−ソルビトールを溶解し、これに前記で調製した脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を加えて攪拌混合し、クエン酸水和物と水酸化ナトリウムを適量添加してｐＨを６．０に調整し、ろ過を行い、表３に示す溶液Ｃを調製した。
（４） 注射用水にコンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解し、塩化第二鉄六水和物の水溶液と水酸化ナトリウムを交互に加えて、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液を調製した。このコンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液に塩化マンガン四水和物、硫酸銅五水和物、硫酸亜鉛七水和物を加え、水酸化ナトリウムでｐＨを５．８に調整し、ろ過を行い、表３に示す溶液Ｄを調製した。
（５） 用時に剥離可能な隔壁によって４つの室に仕切られたポリプロピレン製の４室型容器（バッグ）を準備し、第１室に溶液Ａを６６３ｍＬ充填し、第２室に溶液Ｂを３３３ｍＬ充填し、第３室に溶液Ｃを２．７ｍＬ充填し、第４室に溶液Ｄを１ｍＬ充填して、高カロリー輸液入りバッグを製造した。
（６） 上記（５）で得られた高カロリー輸液入りバッグを常法に従い高圧蒸気滅菌した後、脱酸素剤と共に酸素非透過性の外包材で包装して、実施例１の高カロリー輸液剤を得た。
《実施例２》
溶液Ｂにおけるアスコルビン酸の含有量を２００ｍｇ／Ｌとした以外は、実施例１と同様にして高カロリー輸液剤を製造した。
溶液Ｂにおけるアスコルビン酸の含有量を２００ｍｇ／Ｌとした以外は、実施例１と同様にして高カロリー輸液剤を製造した。
《実施例３》
溶液Ｂにおいて、アセチルシステインの代わりにシステインを配合した以外は、実施例１と同様にして高カロリー輸液剤を製造した。
溶液Ｂにおいて、アセチルシステインの代わりにシステインを配合した以外は、実施例１と同様にして高カロリー輸液剤を製造した。
《比較例１》
溶液Ｂにおいて、アセチルシステインの代わりにシステインを配合し、グリセロリン酸カリウムの代わりにリン酸二水素カリウムを配合した以外は、実施例１と同様にして高カロリー輸液剤を製造した。
溶液Ｂにおいて、アセチルシステインの代わりにシステインを配合し、グリセロリン酸カリウムの代わりにリン酸二水素カリウムを配合した以外は、実施例１と同様にして高カロリー輸液剤を製造した。
《比較例２》
（１） 注射用水に、ブドウ糖と共に、下記の表４の溶液Ａの欄に記載されている電解質、ビタミン類を溶解し、更にリン化合物としてリン酸二カリウムを添加し、氷酢酸とコハク酸でｐＨを４．５に調整した後、ろ過を行い、表４に示す溶液Ａを調製した。
（２） 注射用水に、アミノ酸と共に、下記の表４の溶液Ｂの欄に記載されている電解質とビタミン類を加え、亜硫酸水素ナトリウムを溶解し、クエン酸水和物と氷酢酸でｐＨを６．９に調整した後、ろ過を行い、表４に示す溶液Ｂを調製した。
（３） レチノールパルミチン酸エステル、コレカルシフェロール、トコフェロール酢酸エステル、フィトナジオンをポリソルベート８０およびポリソルベート２０に溶解し脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を調製した。注射用水に、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸、ビオチン、ヨウ化カリウム、Ｄ−ソルビトール、マクロゴール４００を溶解し、これに前記で調製した脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を加えて攪拌混合し、クエン酸水和物と水酸化ナトリウムを適量添加してｐＨを５．９に調整し、ろ過を行い、表４に示す溶液Ｃを調製した。
（４） 注射用水に、コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解し、塩化第二鉄六水和物の水溶液と水酸化ナトリウムを交互に加え、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液を調製した。このコンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液に塩化マンガン四水和物、硫酸銅五水和物、硫酸亜鉛七水和物を加え、水酸化ナトリウムでｐＨを５．８に調整し、ろ過を行い、表４に示す溶液Ｄを調製した。
（５） 用時に剥離可能な隔壁によって４つの室に仕切られたポリプロピレン製の多室型の容器（バッグ）を準備し、その第１室に溶液Ａを６９２ｍＬ充填し、第２室に溶液Ｂを３００ｍＬ充填し、第３室に溶液Ｃを４ｍＬ充填し、第４室に溶液Ｄを４ｍＬ充填して、高カロリー輸液入りバッグを製造した。
（６） 上記（５）で得られた高カロリー輸液入りバッグを常法に従い高圧蒸気滅菌した後、脱酸素剤と共に酸素非透過性の外包材で包装して、比較例２の高カロリー輸液剤を得た。
（１） 注射用水に、ブドウ糖と共に、下記の表４の溶液Ａの欄に記載されている電解質、ビタミン類を溶解し、更にリン化合物としてリン酸二カリウムを添加し、氷酢酸とコハク酸でｐＨを４．５に調整した後、ろ過を行い、表４に示す溶液Ａを調製した。
（２） 注射用水に、アミノ酸と共に、下記の表４の溶液Ｂの欄に記載されている電解質とビタミン類を加え、亜硫酸水素ナトリウムを溶解し、クエン酸水和物と氷酢酸でｐＨを６．９に調整した後、ろ過を行い、表４に示す溶液Ｂを調製した。
（３） レチノールパルミチン酸エステル、コレカルシフェロール、トコフェロール酢酸エステル、フィトナジオンをポリソルベート８０およびポリソルベート２０に溶解し脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を調製した。注射用水に、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸、ビオチン、ヨウ化カリウム、Ｄ−ソルビトール、マクロゴール４００を溶解し、これに前記で調製した脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を加えて攪拌混合し、クエン酸水和物と水酸化ナトリウムを適量添加してｐＨを５．９に調整し、ろ過を行い、表４に示す溶液Ｃを調製した。
（４） 注射用水に、コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解し、塩化第二鉄六水和物の水溶液と水酸化ナトリウムを交互に加え、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液を調製した。このコンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液に塩化マンガン四水和物、硫酸銅五水和物、硫酸亜鉛七水和物を加え、水酸化ナトリウムでｐＨを５．８に調整し、ろ過を行い、表４に示す溶液Ｄを調製した。
（５） 用時に剥離可能な隔壁によって４つの室に仕切られたポリプロピレン製の多室型の容器（バッグ）を準備し、その第１室に溶液Ａを６９２ｍＬ充填し、第２室に溶液Ｂを３００ｍＬ充填し、第３室に溶液Ｃを４ｍＬ充填し、第４室に溶液Ｄを４ｍＬ充填して、高カロリー輸液入りバッグを製造した。
（６） 上記（５）で得られた高カロリー輸液入りバッグを常法に従い高圧蒸気滅菌した後、脱酸素剤と共に酸素非透過性の外包材で包装して、比較例２の高カロリー輸液剤を得た。
《試験例２》
実施例１〜３および比較例１〜２で得られた高カロリー輸液剤のそれぞれについて、バッグを外方から押圧して隔壁を剥離させて、４つの室に充填した溶液Ａ〜Ｄの全てを混合させた後、遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が１％、波長６００ｎｍ以上の光の透過率が約５０％）を装着して室温下に２４時間保存し（２４時間保存時の温度２１〜２６℃）、２４時間保存した時点でのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を、試験例１におけるのと同様にして求めた。
その結果を、下記の表５に示す。
実施例１〜３および比較例１〜２で得られた高カロリー輸液剤のそれぞれについて、バッグを外方から押圧して隔壁を剥離させて、４つの室に充填した溶液Ａ〜Ｄの全てを混合させた後、遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が１％、波長６００ｎｍ以上の光の透過率が約５０％）を装着して室温下に２４時間保存し（２４時間保存時の温度２１〜２６℃）、２４時間保存した時点でのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を、試験例１におけるのと同様にして求めた。
その結果を、下記の表５に示す。
上記の表５の結果にみるように、実施例１〜３の高カロリー輸液剤は、リン化合物をグリセロリン酸カリウムの形態で含有することにより、バッグ内の隔壁を剥離させて全液を混合（コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液とアスコルビン酸を含む液を混合）して、室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間保存したときに、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸を１３３ｍｇ／Ｌまたは２００ｍｇ／Ｌという高い濃度で含有しているにも拘わらず、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が、３３．２％（実施例１）、３８．５％（実施例２）または４０．６％（実施例３）と低い。しかも、実施例１〜３における当該低い鉄の解離率は、システインの形態にも影響を受けない。
一方、比較例１および比較例２の高カロリー輸液剤は、リン化合物をリン酸二水素カリウムまたはリン酸二カリウムの形態で含有することにより、バッグ内の隔壁を剥離させて全液を混合（コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液とアスコルビン酸を含む液を混合）して、室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間保存したときに、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸の含有量が１００ｍｇ／Ｌを超えていても、または１００ｍｇ／Ｌよりも少なくても、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が、１００％（比較例１）または８０．９％（比較例２）と高く、特に、アスコルビン酸の含有量が１３３ｍｇ／Ｌと多い比較例１では、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が１００％と極めて高い。
一方、比較例１および比較例２の高カロリー輸液剤は、リン化合物をリン酸二水素カリウムまたはリン酸二カリウムの形態で含有することにより、バッグ内の隔壁を剥離させて全液を混合（コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液とアスコルビン酸を含む液を混合）して、室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間保存したときに、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸の含有量が１００ｍｇ／Ｌを超えていても、または１００ｍｇ／Ｌよりも少なくても、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が、１００％（比較例１）または８０．９％（比較例２）と高く、特に、アスコルビン酸の含有量が１３３ｍｇ／Ｌと多い比較例１では、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が１００％と極めて高い。
《実施例４〜６》
実施例１と同様にして、下記の表６の実施例４〜６の欄に記載されている成分組成を有する溶液Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを調製し、それぞれの溶液を用時に剥離可能な隔壁により仕切られた４室型の容器（バッグ）のそれぞれの室に充填した後、常法に従い高圧蒸気滅菌し、脱酸素剤と共に酸素非透過性の外包材で包装して、実施例４〜６の高カロリー輸液剤を製造した。
実施例１と同様にして、下記の表６の実施例４〜６の欄に記載されている成分組成を有する溶液Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを調製し、それぞれの溶液を用時に剥離可能な隔壁により仕切られた４室型の容器（バッグ）のそれぞれの室に充填した後、常法に従い高圧蒸気滅菌し、脱酸素剤と共に酸素非透過性の外包材で包装して、実施例４〜６の高カロリー輸液剤を製造した。
《比較例３および４》
実施例１と同様にして、下記の表６の比較例３および比較例４の欄に記載されている成分組成を有する溶液Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを調製し、それぞれの溶液を用時に剥離可能な隔壁により仕切られた４室型の容器（バッグ）のそれぞれの室に充填した後、常法に従い高圧蒸気滅菌し、脱酸素剤と共に酸素非透過性の外包材で包装して、比較例３および４の高カロリー輸液剤を製造した。
実施例１と同様にして、下記の表６の比較例３および比較例４の欄に記載されている成分組成を有する溶液Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを調製し、それぞれの溶液を用時に剥離可能な隔壁により仕切られた４室型の容器（バッグ）のそれぞれの室に充填した後、常法に従い高圧蒸気滅菌し、脱酸素剤と共に酸素非透過性の外包材で包装して、比較例３および４の高カロリー輸液剤を製造した。
《試験例３》
実施例４〜６および比較例３〜４で得られた高カロリー輸液剤のそれぞれについて、バッグを外方から押圧して隔壁を剥離させて、４つの室に充填した溶液Ａ〜Ｄの全てを混合させた後、遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍ以上の光の透過率が約５０％）を装着して室温下に２４時間保存し（２４時間保存時の温度２１〜２６℃）、２４時間保存した時点でのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を、試験例１におけるのと同様にして求めた。
その結果を、下記の表７に示す。
また、下記の表７には、実施例１の結果も併記した。
実施例４〜６および比較例３〜４で得られた高カロリー輸液剤のそれぞれについて、バッグを外方から押圧して隔壁を剥離させて、４つの室に充填した溶液Ａ〜Ｄの全てを混合させた後、遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍ以上の光の透過率が約５０％）を装着して室温下に２４時間保存し（２４時間保存時の温度２１〜２６℃）、２４時間保存した時点でのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を、試験例１におけるのと同様にして求めた。
その結果を、下記の表７に示す。
また、下記の表７には、実施例１の結果も併記した。
上記の表７の結果にみるように、実施例１および実施例４〜６の高カロリー輸液剤は、リン化合物をグリセロリン酸カリウムの形態で含有することにより、バッグ内の隔壁を剥離させて全液を混合（コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液とアスコルビン酸を含む液を混合）して、室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間保存したときに、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が、３３．２％（実施例１）、３４．３％（実施例４）、３１．１％（実施例５）または３８．１％（実施例６）と低い。しかも、実施例１および実施例４〜６における当該低い鉄の解離率は、輸液剤中の糖濃度およびアミノ酸濃度によって影響を受けない。
一方、比較例３および比較例４の高カロリー輸液剤は、リン化合物をリン酸二水素カリウムの形態で含有することにより、バッグ内の隔壁を剥離させて全液を混合（コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液とアスコルビン酸を含む液を混合）して、室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間保存したときに、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が、８６．９％（比較例３）または９８．２％（比較例４）と高い。
一方、比較例３および比較例４の高カロリー輸液剤は、リン化合物をリン酸二水素カリウムの形態で含有することにより、バッグ内の隔壁を剥離させて全液を混合（コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液とアスコルビン酸を含む液を混合）して、室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間保存したときに、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が、８６．９％（比較例３）または９８．２％（比較例４）と高い。
《実施例７〜９》
実施例１と同様にして、下記の表８の実施例７〜９の欄に記載されている成分組成を有する溶液Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを調製し、それぞれの溶液を用事に剥離可能な隔壁により仕切られた４室型の容器（バッグ）のそれぞれの室に充填した後、常法に従い高圧蒸気滅菌し、脱酸素剤と共に酸素非透過性の外包材で包装して、実施例７〜９の高カロリー輸液剤を製造した。
実施例１と同様にして、下記の表８の実施例７〜９の欄に記載されている成分組成を有する溶液Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを調製し、それぞれの溶液を用事に剥離可能な隔壁により仕切られた４室型の容器（バッグ）のそれぞれの室に充填した後、常法に従い高圧蒸気滅菌し、脱酸素剤と共に酸素非透過性の外包材で包装して、実施例７〜９の高カロリー輸液剤を製造した。
《試験例４》
実施例７〜９で得られた高カロリー輸液剤のそれぞれについて、バッグを外方から押圧して隔壁を剥離させて、４つの室に充填した溶液Ａ〜Ｄの全てを混合させた後、遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍ以上の光の透過率が約５０％）を装着して室温下に２４時間保存し（２４時間保存時の温度２１〜２６℃）、２４時間保存した時点でのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を、試験例１におけるのと同様にして求めた。
その結果を、下記の表９に示す。
また、下記の表９には、実施例１の結果も併記した。
実施例７〜９で得られた高カロリー輸液剤のそれぞれについて、バッグを外方から押圧して隔壁を剥離させて、４つの室に充填した溶液Ａ〜Ｄの全てを混合させた後、遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍ以上の光の透過率が約５０％）を装着して室温下に２４時間保存し（２４時間保存時の温度２１〜２６℃）、２４時間保存した時点でのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を、試験例１におけるのと同様にして求めた。
その結果を、下記の表９に示す。
また、下記の表９には、実施例１の結果も併記した。
上記の表９の結果にみるように、実施例１および実施例７〜９の高カロリー輸液剤は、リン化合物をグリセロリン酸カリウムの形態で含有することにより、バッグ内の隔壁を剥離させて全液を混合（コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液とアスコルビン酸を含む液を混合）して、室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間保存したときに、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が、３３．２％（実施例１）、３２．０％（実施例７）、３２．５％（実施例８）または３６．０％（実施例９）と低い。しかも、実施例１および実施例７〜９における当該低い鉄の解離率は、輸液剤中の鉄濃度によって影響を受けない。
本発明の鉄含有輸液剤は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸を、輸液剤１Ｌ当たりにつき１００〜２００ｍｇという高濃度で含有しているにも拘らず、リン酸塩としてグリセロリン酸塩を用いたことにより、鉄化合物を含む液とアスコルビン酸を含む液が混合して遮光カバーを装着した状態で室温下に２４時間保存した際のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が５０％以下と低く、解離した鉄によるヘプシジン−２５の誘導を防ぐことができ、それによって患者における鉄の利用を促進することができ、しかも、輸液剤１Ｌ当たりにつきアスコルビン酸を１００〜２００ｍｇという高い濃度で含有しているため、アスコルビン酸（ビタミンＣ）による抗酸化作用、免疫機能の向上作用、コラーゲンの生成作用、カルシウムの吸収と代謝作用、糖の代謝作用、アレルギー反応で生じるヒスタミンの放出抑制作用、ストレスを軽減するホルモンの生成作用などを効果的に発揮させることができるため、輸液剤として有用である。
Claims (8)
- 鉄化合物と共に、アスコルビン酸およびリン化合物を含有する鉄含有輸液剤であって、アスコルビン酸の含有量が１００〜２００ｍｇ／Ｌであり、リン化合物をグリセロリン酸塩の形態で含有することを特徴とする鉄含有輸液剤。
- 鉄化合物が、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドの形態で輸液中に存在する請求項１に記載の鉄含有輸液剤。
- 成人患者１人に対する１日当たりの鉄の投与量が鉄元素に換算して０．１〜２ｍｇとなる量で鉄化合物を含有する請求項１または２に記載の鉄含有輸液剤。
- 糖濃度が５０〜２５０ｇ／Ｌであり、糖としてグルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトースおよびグリセロールの１種または２種以上を含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の鉄含有輸液剤。
- アミノ酸濃度が１０〜６０ｇ／Ｌである請求項１〜４のいずれか１項に記載の鉄含有輸液剤。
- 用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器に収容されており、複数の室の１つに鉄化合物を含む液が収容され、鉄化合物を含む液が収容された室とは異なる室に、アスコルビン酸を含む液が収容されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の鉄含有輸液剤。
- 鉄化合物を含む液とアスコルビン酸を含む液とが混合されたときに、当該混合液を波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に２４時間保存した際のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が５０％以下である請求項６に記載の鉄含有輸液剤。
- 下記のアミノ酸の遊離型、誘導体または塩を、アミノ酸の遊離型に換算して、下記の量で含有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の鉄含有輸液剤。
イソロイシン ０．５〜６．５ｇ／Ｌ
ロイシン ０．５〜１０．０ｇ／Ｌ
バリン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
リシン ０．５〜７．０ｇ／Ｌ
メチオニン ０．１〜３．０ｇ／Ｌ
フェニルアラニン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
トレオニン ０．１〜４．０ｇ／Ｌ
トリプトファン ０．１〜２．０ｇ／Ｌ
グリシン ０．１〜５．０ｇ／Ｌ
アラニン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
アルギニン ０．５〜８．５ｇ／Ｌ
ヒスチジン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
プロリン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
セリン ０．５〜４．５ｇ／Ｌ
チロシン ０．０５〜１．０ｇ／Ｌ
システイン ０．０５〜２．０ｇ／Ｌ
アスパラギン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ
グルタミン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ
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