JP2018141005A - 新規なアミノピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
ことができる。
l、1993年)、全身性エリテマトーデス(Steinbergら、1982年)、ならびにアレルギー性
疾患およびアナフィラキシー(Hataら、1998年)に関する標準的な前臨床モデルにおいて
、Btk欠陥マウスが保護されるという観察により、重要性が示されている。さらに、多
くのがんおよびリンパ腫はBtkを発現し、またBtk機能(Davisら、2010年)に依存
しているように見える。自己免疫性、炎症およびがんを含む疾患における、BTKの役割
が、最近、概説された(Tanら 2013年、Rickert 2013年)。
連疾患または障害の処置において有用となり得る。これには、以下に限定されないが、関
節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたは脈管炎状態などの、自己免疫障害および炎症
性疾患が含まれ得る。それには、以下に限定されないが、アレルギー性疾患、喘息および
慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの気道疾患、または遅延型もしくは即時型過敏反応お
よびアナフィラキシーにより引き起こされる状態が含まれ得る。それには、以下に限定さ
れないが、急性もしくは慢性移植拒絶または移植片対宿主病が含まれ得る。それには、以
下に限定されないが、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫および他の
B細胞リンパ腫を含めた、造血由来のがんまたは固形腫瘍が含まれ得る。
るその塩;
[式中、
R1は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素またはハロゲンであるか、
あるいはR4およびR5は、互いに結合して、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、
−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−または−CH2−C
H2−CH2−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R、R’、R10およびR11は、互いに独立して、H、またはC1〜C
6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルを表すか、あるいはR8、
R9、R、R’、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
R12は、水素、またはハロゲンもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換され
ているC1〜C6アルキルであるか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、そ
れらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成して
いてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC
1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシもしくはN,N−ジ−C1〜C
6アルキルアミノにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキ
ルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;ま
たはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドで
ある]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであるか、
あるいはR4およびR5は、互いに結合して、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、
−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−または−CH2−C
H2−CH2−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを
表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
るか、あるいは
R12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが
結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していても
よく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C
6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されて
いるC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任
意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換
されているC2〜C6アルキレニルオキシドである]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを
表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
るか、あるいは
R12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが
結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していても
よく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C
6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されて
いるC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任
意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換
されているC2〜C6アルキレニルオキシドである]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4およびR5は、互いに結合して、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH
=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−または−CH2−CH2−
CH2−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを
表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
るか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、そ
れらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成して
いてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC
1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されて
いるC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任
意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換
されているC2〜C6アルキレニルオキシドである]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4およびR5は、互いに結合して、−CH2−CH2−または−CH=CH−を表し
、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを
表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
るか、あるいは
R12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結
合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよ
く、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6
アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されて
いるC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任
意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換
されているC2〜C6アルキレニルオキシドである]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを
表し、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されて
いるC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任
意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換
されているC2〜C6アルキレニルオキシドである]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8およびR9は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表し、
RおよびR’は、水素であり、
R12と、R10またはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒に
なって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン
、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に
置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されて
いるC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任
意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換
されているC2〜C6アルキレニルオキシドである]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを
表し、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されてい
るC2〜C6アルケニルである]
を提供する。
[式中、
R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
R2は、フルオロであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8およびR9は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表し、
R12と、R10またはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒に
なって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン
、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に
置換されていてもよく、
nは、0であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されて
いるC2〜C6アルケニル;またはC1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシに
より任意に置換されているC2〜C6アルキニルである]
を提供する。
[式中、
R1は、C1〜C6アルキルであり、
R2は、フルオロであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、フルオロであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、C3〜C6シクロアルキルまたはハロゲンを
表し、
R8、R9、R10およびR11は、Hを表し、
R12は、メチルであり、
nは、0であり、
R13は、C1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルケニルであ
る]
を提供する。
、まとめて、または任意の組合せで、あるいはそれらの任意の部分組合せで表す。
1.R1は、メチルまたはヒドロキシメチルである。
2.R2は、水素またはフルオロである。
3.R3は、水素である。
4.R1は、メチルまたはヒドロキシメチルであり、R2およびR3は、独立して水素
またはフルオロである。
5.R4は、水素である。
6.R4はR5と一緒になって、−CH2−CH2−または−CH=CH−である。
7.R5は、フルオロである。
8.R6は、Hであり、R7は、C3〜C6−シクロアルキル、特に、シクロプロピル
である。
9.R7は、Hであり、R6は、C3〜C6−シクロアルキル、特に、シクロプロピル
である。
10.R8、R9、R10およびR11は、Hを表す。
11.R12と、R8、R9、R、R’、R10またはR11のいずれか1つは、それ
らが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成してい
てもよく、この環は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ア
ルコキシにより任意に置換されていてもよい。
12.R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アル
キルを表すか、あるいはR8、R9、R、R’、R10およびR11のいずれか2つは、
それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成してい
てもよい。
13.R12は、水素であり、R13は、C1〜C6アルキルにより任意に置換されて
いるC2〜C6アルケニルを表す。
14.n=0である。
15.R12は、メチルである。
的に許容されるその塩を提供する。
るための式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
N−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)−6−アミノピ
リミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2
−フルオロベンズアミド;
(E)−N−(3−(6−アミノ−5−((1−(ブタ−2−エノイル)アゼチジン−3
−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−
シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−((1−プロピオロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)
ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−
2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−((1−(ブタ−2−イノイル)アゼチジン−3−イル)
オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)オキシ)−6−アミノピ
リミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2
−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジ
ン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フル
オロベンズアミド;
(E)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−エンアミド)エト
キシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロ
ピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルプロピオルアミド)エトキシ)ピリミ
ジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フ
ルオロベンズアミド;
(E)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−N−メチルブタ−2−エ
ンアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−
4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−インアミド)エトキシ)ピ
リミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2
−フルオロベンズアミド;
N−(2−((4−アミノ−6−(3−(4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミ
ド)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)−
N−メチルオキシラン−2−カルボキサミド;
N−(2−((4−アミノ−6−(3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキ
ソイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル
)−N−メチルアクリルアミド;
N−(3−(5−(2−アクリルアミドエトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)
−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミ
ド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−エチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジ
ン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フル
オロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−(2−フルオロエチル)アクリルアミド)エ
トキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−((1−アクリルアミドシクロプロピル)メトキシ)−6−アミノピリ
ミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−
フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(5−(2−アクリルアミドプロポキシ)−6−アミノピリミジン−
4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロ
ベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(ブタ−2−インアミド)プロポキシ)ピ
リミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2
−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルアクリルアミド)プロポキシ
)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル
−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−インアミド)プロ
ポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(3−(N−メチルアクリルアミド)プロポキシ)ピリミ
ジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フ
ルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(5−((1−アクリロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6
−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−((1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−2
−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4
−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−2−(3−(5−((1−アクリロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6
−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)
−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
N−(2−((4−アミノ−6−(3−(6−シクロプロピル−1−オキソ−3,4−ジ
ヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フ
ェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)−N−メチルアクリルアミド;
N−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−メトキシピロリジン−2
−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフ
ェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(((2S,4R)−1−(ブタ−2−イノイル)−4−
メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2
−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
2−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−メトキシピロリジン−2
−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロ
キシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2
H)−オン;
N−(3−(5−(((2S,4S)−1−アクリロイル−4−メトキシピロリジン−2
−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフ
ェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(((2S,4S)−1−(ブタ−2−イノイル)−4−
メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2
−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−フルオロピロリジン−2
−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフ
ェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(((2S,4R)−1−(ブタ−2−イノイル)−4−
フルオロピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2
−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)−6
−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−((1−プロピオロイルアゼチジン−2−イル)
メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロ
プロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−2−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)−6
−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)
−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
(R)−N−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)−6
−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド;
(R)−N−(3−(5−((1−アクリロイルピペリジン−3−イル)メトキシ)−6
−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−(((2R,3S)−1−アクリロイル−3−メトキシピロリジン−2
−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフ
ェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−シアノピロリジン−2−
イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェ
ニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
および
N−(3−(5−(((2S,4S)−1−アクリロイル−4−シアノピロリジン−2−
イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェ
ニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
から選択される、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
る、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。特に提示されない限り
、C1〜C6アルキルは、1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、または1〜2個の
炭素原子を有する炭化水素部位を指す。アルキルの代表例には、以下に限定されないが、
メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−
ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル
などが含まれる。
する、不飽和の分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。特に提示されない限り、C2〜
C6アルケニルは、2〜6個の炭素原子、2〜5個の炭素原子、または2〜4個の炭素原
子を有する部位を指す。アルケニルの代表例には、以下に限定されないが、エテニル、n
−プロペニル、イソ−プロペニル、n−ブテニル、sec−ブテニル、イソ−ブテニル、
tert−ブテニル、n−ペンテニル、イソペンテニル、ネオペンテニル、n−ヘキセニ
ルなどが含まれる。
する、不飽和の分岐または非分岐の炭化水素部位であって、少なくとも1つの三重結合を
含有する、炭化水素部位を指し、この部位は、単結合により分子の残りに結合している。
したがって、用語「C2〜4アルキニル」と解釈すべきである。C2〜6アルキニルの例
には、以下に限定されないが、エチニル、プロパ−1−イニル、ブタ−1−イニル、ペン
タ−1−イニルおよびペンタ−1,4−ジイニルなどが含まれる。
アルキルは本明細書の上記で定義されている。アルコキシの代表例には、以下に限定され
ないが、メトキシ、エトキシル、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオ
キシ−などが含まれる。通常、アルコキシ基は、約1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素
原子、または1〜2個の炭素原子を有する。
義した通り同一または異なっていてもよいC1〜6アルキルである、式−N(Ra)−R
aの部位を指す。
からなる、飽和単環式炭化水素基を指す。シクロアルキルは、さらに、存在する炭素原子
数を参照して、炭素環式環と称することもでき、またその逆でもある。特に提示されない
限り、シクロアルキルは、3〜6個の間の環炭素原子または3〜4個の間の環炭素原子を
有する、環式炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
、かつ2〜6個の炭素原子を有する、分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。代表的な
例には、エチレニルオキシド、プロピレニルオキシド、ブチレニル1,2−オキシド、ブ
チレニル2,3−オキシド、ブチレニル3,4−オキシド、ペンチレニルオキシド、ヘキ
シレニルオキシドなどが含まれる。
た、3〜7個の炭素原子からなる、飽和または不飽和の単環式炭化水素基を指し、炭素原
子の1個が窒素原子により置き換えられている。この環はまた、「アザシクロアルキル」
または「アザ炭化水素」とも称され得る。特に提示されない限り、アザシクロアルキルは
、2〜6個の間の環炭素原子と1個の窒素原子、2〜4個の間の環炭素原子と1個の窒素
原子、または2〜3個の間の環炭素原子と1個の窒素原子を有する、環式アザ炭化水素基
を指す。例示的なアザ環式基には、以下に限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル
、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジヒドロアゼピニルなどが含まれる。
ロモ、およびヨードを指す。
物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含
まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物的有効性および特性を
保持しており、生物的または別の面で望ましくないものが通常ない塩を指す。多くの場合
、本発明の化合物は、アミノ基および/もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似し
た基の存在によって、酸性塩および/または塩基性塩を形成することができる。
ば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩/臭化水素酸塩、重
炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩/塩酸塩、クロ
ロテオフィリン酸塩(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フ
マル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩
/ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸
塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸
塩、ナプシル酸塩(napsylate)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン
酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素
塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリ
チル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
酸などが含まれる。
シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、
マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチ
ル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に
形成することができる。
〜XIIの列からの金属の塩が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カ
リウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され
る。特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネ
シウムの塩が含まれる。
由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる
。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート(cholinate
)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロ
メタミンが含まれる。
により合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸体と化
学量論量の適切な塩基(Na、Ca、MgまたはKの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)
とを反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基体と化学量論量の適切な酸
とを反応させることにより調製することができる。こうした反応は、通常、水中もしくは
有機溶媒中、または前記2種の混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エ
タノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的
な場合に望ましい。さらなる適切な塩の一覧は、例えば「Remington's Pharmaceutical S
ciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa. (1985年)、ならびにStahl
およびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, an
d Use」(Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年)において見出すことができる。
形態を表すものと意図されている。同位体標識化合物は、1個以上の原子が選択された原
子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書におい
て与えられている式によって図示されている構造を有する。本発明の化合物に取り入れる
ことができる同位元素の例には、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、15
N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125Iなどの、水素、炭素、窒素、
酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素が含まれる。本発明には、本明細書において定
義した様々な同位体標識化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位元素、また
は2Hおよび13Cなどの非放射性同位元素がその中に存在しているものが含まれる。こ
うした同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた、代謝研究(1
4Cによる)、応答速度研究(例えば、2Hまたは3Hによる)、あるいは陽電子放射断
層撮影法(PET)もしくは単一光子放射型コンピューター断層撮影(SPECT)など
の検出またはイメージング技法において、あるいは患者の放射線処置において有用である
。特に、18Fまたは標識化合物は、PETもしくはSPECTの研究にとって特に望ま
しいものとなり得る。式(I)の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技
法によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用
する、添付の実施例および調製例において記載した技法と類似した方法により調製するこ
とができる。
より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大、もしくは必要投与量の低減、ま
たは治療指数における改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。本
文脈における重水素は、化学式(I)の化合物の置換基と見なされることが理解される。
こうしたより重い同位元素、具体的には重水素の濃度は、同位体の濃縮係数によって定義
することができる。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、指定される同
位元素の、同位体存在量と天然存在量の間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が
重水素を意味する場合、こうした化合物は、指定した重水素原子それぞれについて、少な
くとも3500(各指定重水素原子において、52.5%の重水素取込み)、少なくとも
4000(60%の重水素取込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素取込み)
、少なくとも5000(75%の重水素取込み)、少なくとも5500(82.5%の重
水素取込み)、少なくとも6000(90%の重水素取込み)、少なくとも6333.3
(95%の重水素取込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素取込み)、少なく
とも6600(99%の重水素取込み)、または少なくとも6633.3(99.5%の
重水素取込み)の同位元素濃縮係数を有する。
もの、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOが含まれる。
することができる基を含有している式(I)の化合物は、適切な共結晶形成剤(co-cryst
al former)と共に共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、公知の共結晶形
成手順によって式(I)の化合物から調製することができる。こうした手順には、粉砕、
加熱、共昇華、共融解、または結晶化条件下における溶液中での式(I)の化合物と共結
晶形成剤との接触、および、こうして形成した共結晶の単離が含まれる。適切な共結晶形
成剤は、WO2004/078163において記載されているものが含まれる。したがっ
て、本発明は、式(I)の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
れる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤(
例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、
添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素など、およびそれらの組合せが含まれる
(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、19
90年、1289〜1329頁を参照されたい)。任意の慣用的な担体が活性成分と相溶性ではない
場合を除き、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
ば酵素もしくはタンパク質の活性の低下または阻害、あるいは症状の寛解、状態の緩和、
疾患の進行の鈍化(slow)もしくは遅延あるいは予防などを引き出すことになる、本発明
の化合物の量のことを指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に
投与された場合、(1)(i)Btkにより媒介される、もしくは(ii)Btk活性に
関連する、または(iii)Btkの(正常または異常な)活性を特徴とする、状態もし
くは障害または疾患を、少なくとも一部、緩和する、阻止する、予防するおよび/または
寛解させるか、あるいは(2)Btkの活性を低下させるまたは阻害するか、あるいは(
3)Btkの発現を低減するまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す
。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞もしくは組織または非細胞
性生物物質、あるいは培地に投与した場合、Btkの活性を少なくとも一部低下させるま
たは阻害する、あるいはBtkの発現を部分的もしくは完全に低減するまたは阻害するの
に有効な本発明の化合物の量を指す。
対象は、例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ
、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。ある種の実施形態では、対
象は霊長類である。さらに別の実施形態では、対象はヒトである。
または「阻害すること(inhibiting)」は、所与の状態、症状もしくは障害または疾患の
軽減または抑制、あるいは生物活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。
ること(treating)」またはそれらの「処置(treatment)」という用語は、一実施形態
では、疾患または障害を寛解させる(すなわち、疾患またはその少なくとも1つの臨床症
状の発症を遅らせる、阻止するまたは減少させる)ことを指す。別の実施形態では、「処
置する」、「処置すること」、または「処置」は、患者により認識することができないも
のを含めた、少なくとも1つの身体パラメーターの緩和または寛解を指す。さらに別の実
施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を、身
体的に(例えば、認識可能な症候の安定化)、生理的に(例えば、身体パラメーターの安
定化)、またはそれらの両方のいずれかを調節することを指す。さらに別の実施形態では
、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患もしくは障害の発生(onset
)または発症あるいは進行の予防または遅延を指す。
リティーオブライフにおいて利益を享受する場合、こうした対象は、処置を「必要とする
」。
おいて)使用される「a」、「an」、「the」および類似用語は、本明細書において
特に指摘がない限り、または明確に文脈と矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶ
ものと解釈すべきである。
は明確に文脈と矛盾しない限り、いかなる適切な順序でも行うことができる。本明細書に
おいて提示される任意のおよびあらゆる例、または例示的な言い回し(例えば、「など」
)の使用は、特に主張しない限り、単に本発明をよりよく説明することだけが意図されて
おり、本発明の範囲に限定を設けるものではない。
は鏡像異性体が豊富な、例えば、(R)−、(S)−もしくは(R,S)−立体配置で存
在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、(R)−または(S)−立
体配置において、少なくとも50%の鏡像異性体過剰、少なくとも60%の鏡像異性体過
剰、少なくとも70%の鏡像異性体過剰、少なくとも80%の鏡像異性体過剰、少なくと
も90%の鏡像異性体過剰、少なくとも95%の鏡像異性体過剰、または少なくとも99
%の鏡像異性体過剰を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場
合、cis−(Z)−体またはtrans−(E)−体で存在することができる。
性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物の一形態、例えば、実質的に
純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、
それらのラセミ体または混合物として存在することができる。
クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化により、純粋なもしくは実質的に純粋な幾
何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
光学活性な酸または塩基により得られる、そのジアステレオマー塩を分割して、その光学
活性な酸化合物または塩基化合物を遊離することにより光学対掌体に分割することができ
る。特に、こうして、塩基性部位を使用して、例えば、光学活性な酸(例えば、酒石酸、
ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデ
ル酸、リンゴ酸またはカンファー−10−スルホン酸)と形成される塩の分別結晶化によ
り本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラ
ルクロマトグラフィー、例えばキラルな吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(
HPLC)によって分割することもできる。
たはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、薬学的
に許容される溶媒(水を含む)と、本質的にまたは意図的に溶媒和物を形成することがで
きる。したがって、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図さ
れる。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩を含む)と1つ
以上の溶媒分子との分子複合体を指す。こうした溶媒分子は、レシピエントに無害(例え
ば、水、エタノールなど)であることが知られている、製薬技術において一般に使用され
るものである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
形体を形成することができる。
成物を提供する。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の
投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態(カ
プセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を限定することなく含む)、または液体
形態(液剤、懸濁剤または乳剤を限定することなく含む)に作製することができる。本医
薬組成物は、滅菌法などの従来の製薬操作に付すことができ、かつ/または慣用的な不活
性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩
衝剤などのアジュバントを含有することができる。
a)賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソル
ビトール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカ
ルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、錠剤についてはさらに、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン
、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/
またはポリビニルピロリドン、望ましい場合、
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または
発泡性混合物、および/または
e)吸収剤(absorbent)、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に活性成分を含んでいる、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
なされてもよい。
は油性懸濁剤、分散可能な散剤または顆粒剤、エマルション剤、硬もしくは軟カプセル剤
、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、
医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意の方法に従って調製され、また、こうし
た組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、香味剤、着
色剤および保存剤からなる群から選択される1種以上の作用剤を含有することができる。
錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される添加剤と混合して含
有することができる。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラ
クトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な賦形剤、造粒剤およ
び崩壊剤、例えばとうもろこしデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼ
ラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊
および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすように、公
知技法によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステ
アリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための製剤
は、活性成分が、不活性な固体賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは
カオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または油
性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼ
ラチンカプセル剤としても提供され得る。
エマルションまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は滅菌処理されてもよく、
ならびに/あるいは、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用
塩および/または緩衝液などのアジュバントを含んでもよい。さらに、この組成物はまた
、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物はそれぞれ、慣用的な混合法、
造粒法またはコーティング法に従って調製され、約0.1〜75%または約1〜50%の
活性成分を含む。
達に適した担体には、宿主の皮膚の通過を助ける薬理学的に許容される、吸収可能な溶媒
が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材(backing member)、任意に担体と共
に化合物を含有する貯蔵部、制御された所定の速度で長期間かけて宿主の皮膚の本化合物
を送達するための任意選択の速度制御障壁物(barrier)、および、皮膚にデバイスを固
定するための手段を含む、帯具(bandage)の形態である。
ム、ゲル、または、例えばエアゾールなどによって送達するための噴霧可能な製剤が含ま
れる。こうした局所送達系は、特に、皮膚適用、例えば皮膚がんの処置、例えば日焼け止
めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適している。したがって、
局所送達系は、特に、当分野で周知の化粧用製剤を含む局所使用に適している。こうした
ものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および
保存剤を含んでもよい。
。それらは、好都合なことに、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末(単独、混合物として、例え
ばラクトースとの乾燥ブレンド、または例えばリン脂質との混合成分粒子としてのいずれ
か)の形態で、あるいは、適切な噴射剤を使用してもしくは使用しないで、加圧容器、ポ
ンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーからエアゾールスプレー提供物の形態で送達
することができる。
て本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および剤形を提供する。
分条件または低湿度条件を用いて調製することができる。無水の医薬組成物が調製されて
、その無水の性質が維持されるよう保存することができる。したがって、無水組成物は、
水への暴露を予防するのが公知の材料を使用して、該組成物が適切な製剤キットに含まれ
得るよう包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、気密密封箔、プラス
チック、単位投与量用容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、およびストリップ
パック(strip pack)が含まれる。
せる、1種以上の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。こうした作用剤とは、
本明細書では「安定剤」のことを指し、以下に限定されないが、アスコルビン酸、pH緩
衝剤、または塩緩衝剤などの酸化防止剤が含まれる。
ションにおいて提示するインビトロおよびインビボ試験により示される、例えばBtk調
節特性を示し、したがって治療に適応される。
本発明の化合物は、自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉
塞性肺疾患(COPD)などの気道疾患、移植拒絶反応、抗体産生、抗原提示、サイトカ
イン産生またはリンパ器官形成が異常もしくは望ましくない疾患(関節リウマチ、全身型
若年性特発性関節炎(SOJIA)、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、
全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫
溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連性脈管炎、クリオグロブリン血症、血
栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接
触皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、アテローム性動脈硬化症、1型糖尿病、2型糖尿病、炎
症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵臓炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群
、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、抗体媒介性移植拒絶反応(AMR)、移植片対宿主病、
B細胞媒介性の過急性、急性および慢性の移植拒絶反応を含む)、血栓塞栓性障害、心筋
梗塞、狭心症、脳卒中、虚血性障害、肺塞栓症、以下に限定されないが、多発性骨髄腫、
白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジ
キンリンパ腫、リンパ腫、真性多血球血症、本態性血小板減少症、骨髄様化生症を伴う骨
髄硬化症、およびワルデンシュトレーム病を含む造血由来のがんから選択される適応症の
処置に有用となり得る。
、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの気道疾患、移植拒絶、がん、例えば造
血由来のがんまたは固形腫瘍の処置に有用となり得る。
、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、非ホジキン
リンパ腫、リンパ腫、真性多血球血症、本態性血小板減少症、骨髄様化生症を伴う骨髄硬
化症、および/またはワルデンシュトレーム病を含む、造血由来のがんの処置に有用とな
り得る。
ー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、アテローム性動脈硬化、1型糖尿病、2
型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵臓炎、糸球体腎炎、グッドパス
チャー症候群、橋本甲状腺炎、および/またはバセドウ病の処置に有用となり得る。
本発明の試剤、すなわち式(I)の定義による化合物は、以下のスキーム1に示す通り
、適切な塩基を使用する、ハロゲン化アルキル2による4−アミノ−6−クロロピリミジ
ン−5−オール1のアルキル化、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)
ジクロリドなどの適切なパラジウム触媒を使用するボロン酸エステルとのSuzukiカ
ップリング、TFAまたはHClなどの適切な酸を使用する脱保護、続いて、T3Pなど
の適切なカップリング試薬とDIPEAなどの適切な塩基を使用するアンモニウム塩もし
くは遊離アミンと酸とのアミド形成、またはDIPEAなどの適切な塩基を使用する酸塩
化物とのアミド形成を含む、反応順序によって調製することができる。
1とヒドロキシルアミノ−アルキル誘導体2’とを反応させて、中間体3を得て、次に、
スキーム1に既に記載されている通り、この中間体3をSuzukiカップリングにより
反応させて、中間体5を得て、次に、脱保護して中間体6を得て、次に、酸または酸塩化
物によりアミド化して最終生成物7を得るステップを含む、代替反応順序(以下に示され
ている)によって調製することができる。
略語:
BISPIN:ビス(ピナコラト)ジボロン
Boc:t−ブチルオキシカルボニル
DCE:ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA:N−ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
hr:時間
M:モル濃度
MeOH:メタノール
min:分
NaHMDS:ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
rt:保持時間
RT:室温
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
Smopex−301:ポリマー担持トリフェニルホスフィン
SPE:固相抽出
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDPS:tert−ブチルジフェニルシリル
TBHP:tert−ブチルヒドロペルオキシド
TBME:tert−ブチルメチルエーテル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
T3P:プロピルホスホン酸無水物
XPhos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビ
フェニル
顕著なピークを順に作表する。すなわち、プロトンの多重度(s、一重項;d、二重項;
t、三重項;q、四重項;m、多重項;br、ブロード;v、多)および番号である。エ
レクトロスプレーイオン化(ESI)質量スペクトルは、Waters Acquity
SQD質量分析計で測定した。質量分析結果は、質量電荷比として報告する。
PDA検出器、Waters Acquity SQD質量分析計およびWaters
Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mmカラムを装備した、W
aters Acquity UPLC装置。ピーク検出は、210〜450nMの全ス
キャンで報告する。質量分析結果は、質量電荷比として報告する。
溶離液B:アセトニトリル+0.04%ギ酸。
流速:1mL/分
グラジエント:
元から入手可能であるか、または当業者に公知の方法により容易に調製される。
本発明の試剤は、スキーム1に示す通り、適切な塩基を使用する、ハロゲン化アルキル
(2)による4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−オール(1)のアルキル化、ビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドなどの適切なパラジウム触媒
を使用するボロン酸エステル(4)とのSuzukiカップリング、TFAまたはHCl
などの適切な酸を使用する脱保護による中間体6の形成、この中間体6を、T3Pなどの
適切なカップリング試薬とDIPEAなどの適切な塩基を使用して適切な酸もしくは酸塩
化物と、または酸塩化物の場合、DIPEAなどの塩基を使用して反応させて、化合物7
、すなわち本発明の化合物を得る、ステップを含む反応順序によって調製することができ
る。
リミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2
−フルオロベンズアミド
(1)3−((4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−イル)オキシ)アゼチジン−1
−カルボン酸tert−ブチル、INT1
7mL)溶液に、4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−オール(2.00g、13.
74mmol)、次いで、炭酸カリウム(5.70g、41.24mmol)を加えた。
この反応混合物を100℃で16時間、撹拌した。この混合物をEtOAcにより希釈し
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。水層をEtOAcにより逆抽出した。
合わせた有機層を水(2×)およびブライン(2×)により洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水してろ過し、濃縮した。粗製物を真空で30分間、乾燥した。この残さをフラッシュ
クロマトグラフィー(DCM/MeOHのグラジエント、0〜5%)により精製した。単
離した残さをシクロヘキサンにより粉末にした。得られたオフホワイトの固体をろ別し、
シクロヘキサンにより洗浄して真空で乾燥し、オフホワイトの固体として表題化合物IN
T1が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 301.0、rt=0.83分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.34 (br s, 2H), 4.93-4.70 (m, 1H), 4.23-3.
95 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
ラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、INT2
ベンゼン(5.0g、21.37mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロ
センジクロロパラジウム(II)(0.78g、1.06mmol)の混合物に、BIS
PIN(8.14g、32.05mmol)、続いて酢酸カリウム(7.34g、74.
79mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で6時間、撹拌した。冷却後、褐色
混合物を水(200mL)により希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液およびブライン(2×)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して
ろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;シクロヘキサン/E
tOAc 9:1)により精製し、黄色オイルとしてINT2が得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.31 (s, 12
H).
ジオキサボロラン−2−イル)アニリン、INT3
/C10%(4.0g)を加えた。この反応混合物を室温および常圧で18時間、水素化
した。この混合物をKieselgur(Supelco)でろ過し、ろ液を濃縮した。
残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc)により精製し、ベージュ色
固体としてINT3が得られた。
MS(ESI):252.2[M+H]+、1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 6.52-6.46 (m,
2H), 5.13 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
、85.82mmol)、シクロプロピルボロン酸(9.68g、112.69mmol
)およびリン酸カリウム(35.70g、168.00mmol)の混合物をアルゴンに
より5分間、脱気した。次に、トリシクロヘキシルホスフィン(2.36g、8.41m
mol)および水(1.82mL、101.00mmol)を加え、この混合物を再度、
アルゴンにより5分間、脱気した。酢酸パラジウム(II)(0.94g、4.21mm
ol)を加え、この反応混合物を100℃で一晩、撹拌した。この混合物をEtOAcと
水との間に分配した。この懸濁液をセライトパッドでろ過した。ろ液の相を分離し、水層
をEtOAcにより逆抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮した。残さをフラッシ
ュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAcのグラジエント、0〜15%)によ
り精製し、オレンジ色オイルとしてINT4が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 195.0、rt=1.11分。1H N
MR (CDCl3): δ (ppm) 7.83 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.0
0-1.96 (m, 1H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.84-0.73 (m, 2H).
,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベ
ンズアミド、INT5
0mmol)のTHF(200mL)溶液に、0℃でNaHMDS溶液(THF中、1M
、35.1mL、35.10mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を室温で2時
間、撹拌し、次に、追加のNaHMDS溶液(THF中、1M、5.0mL、5.00m
mol)を加えた。さらに1時間、撹拌した後、さらなるNaHMDS溶液(THF中、
1M、5.0mL、5.00mmol)を加え、この混合物をさらに2時間、撹拌した。
この混合物をEtOAcにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで
洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。この粗製物をE
tOAcに懸濁させて、ろ過した。採集した固体をEtOAcで洗浄し、真空で乾燥し、
ベージュ色固体として化合物INT5が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 414.2、rt=1.45分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.70 (br s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H
), 7.10-7.00 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.31 (s, 12H), 1.08-0.99
(m, 2H), 0.82-0.73 (m, 2H).
ルオロベンズアミド)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリミジン−5−イル)オ
キシ)アゼチジン−1−カルボキシレート、INT6
mol)の溶液に、INT5(756mg、1.83mmol)、続いて炭酸ナトリウム
水溶液(1M、4.99mL、4.99mmol)を加えた。この混合物をアルゴンによ
り10分間、脱気し、次に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロ
リド(58.3mg、0.083mmol)を加えた。この反応混合物を、マイクロ波用
反応器中、110℃で10分間、撹拌した。さらなるINT5(137mg、0.33m
mol)を加えた。この反応混合物を、マイクロ波用反応器中、110℃でさらに10分
間、撹拌した。この混合物をEtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配し
た。固体をろ別し、水およびEtOAcにより洗浄して真空で乾燥し、オフホワイトの固
体として化合物INT6が得られた。このろ液である母液を、分液漏斗に移送し、これら
の層を分離した。水層をEtOAcにより逆抽出した。合わせた有機層をブラインにより
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラ
フィー(シリカ、DCM/EtOAcのグラジエント、0〜100%)により精製し、オ
フホワイトの固体としてさらなるINT6が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 552.3、rt=1.15分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.86 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7
.21-6.91 (m, 5H), 4.31-4.16 (m, 1H), 3.77-3.46 (m, 4H), 2.08-1.99 (重複s, 3Hおよ
びm, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.87-0.73 (m, 2H).
イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベン
ズアミド、INT7
0.210mL、2.72mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を室温で一晩、
撹拌した。この混合物を濃縮し、残さを真空で乾燥し、褐色オイルとしてTFA塩として
の粗製INT7が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 452.3、rt=0.73分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.04 (s, 1H), 8.84 (s, br, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, b
r, 2H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.14-7.03 (m, 2H), 4.54-45 (m, 1H)
, 3.92-3.46 (m, br, 4H), 2.10-2.01 (重複s, 3Hおよびm, 1H), 1.12-1.03 (m, 2H), 0.
83-0.77 (m, 2H).
ミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピ
ル−2−フルオロベンズアミド
A(0.47mL、2.71mmol)、続いてT3P溶液(DMF中、50%)(0.
51mL、0.88mmol)を加えた。この混合物を室温で20分間、撹拌した。IN
T7(2.5当量のTFAを含有)(499mg、0.68mmol)およびDIPEA
(0.36mL、2.03mmol)のDMF(5.3mL)溶液に、0℃で上記の溶液
を滴下して加えた。この反応混合物を0℃で90分間、撹拌した。この混合物をEtOA
cにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。水層をEtOAcによ
り逆抽出した。合わせた有機層を水およびブライン(2×)により洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、ろ過して濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;
DCM/(2%水性水酸化アンモニウムを含むMeOH)のグラジエント、0〜10%)
により精製し、ジエチルエーテルで粉末にした後に、白色固体として実施例1の表題化合
物が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 506.2、rt=0.93分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.
2-7.0 (m, 5H), 6.15 (dd, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4
.11-3.95 (m, 2H), 3.8-3.66 (m, 2H), 2.08-1.99 (重複s, 3Hおよびm, 1H), 1.08-1.02
(m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H).
−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−
シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
−エン酸と置き換える実施例1と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 520.2、rt=0.97分。
ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−
2−フルオロベンズアミド
置き換える実施例1と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 504.2、rt=0.95分。
オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド
き換える実施例1と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 518.2、rt=0.97分。
リミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2
−フルオロベンズアミド
ジンをN−Boc−4−ブロモピペリジンに置き換える実施例1と同様の手順に準拠して
調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 534.2、rt=0.94分。
ジカルボキシレート、およびSmopex−301またはトリフェニルホスフィンを使用
する、4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−オールと式2’のアルコールとのMit
sunobu反応、その後に、スキーム1の反応順序を行うこと、すなわち、ビス(トリ
フェニル−ホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリドなどの適切な触媒を使用する、
ボロン酸エステルとのSuzukiカップリング、TFAまたはHClなどの適切な酸を
使用する脱保護、続いて、T3Pなどの適切なカップリング試薬とDIPEAなどの適切
な塩基を使用するアンモニウム塩もしくは遊離アミンと酸とのアミド形成、またはDIP
EAなどの適切な塩基を使用する酸塩化物とのアミド形成により本発明の化合物、すなわ
ち式7の化合物を得ることを含む、反応順序により調製することができる。
ン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フル
オロベンズアミド
シ)エチル)(メチル)カルバメート、INT8
37mmol)のTHF(120mL)溶液に、N−Boc−N−メチル−2−ヒドロキ
シエチルアミン(6.07g、34.64mmol)、続いてSMOPEX−301(1
mmol/g、30.90g、30.90mmol)を加えた。次に、DIAD(6.0
1mL、30.52mmol)のTHF(20mL)溶液をゆっくりと加えた。この反応
混合物を60℃で3時間、撹拌した。この混合物をセライトパッドでろ過した。このろ液
を濃縮して、オイルが得られ、このオイルをEtOAcにより粉末にして白色沈殿物が形
成した。この固体をろ別し、INT8が得られた。母液を濃縮し、残さをフラッシュクロ
マトグラフィー(シリカ;DCM/EtOAcのグラジエント、0〜100%)により精
製し、ベージュ色固体としてさらなるINT8が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 303.1、rt=0.86分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.97 (s, 1H), 7.26 (s, br, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.54 (
t, 2H), 2.89 (s, br, 3H), 1.39 (s, 9H).
フルオロベンズアミド)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリミジン−5−イル)
オキシ)エチル)(メチル)カルバメート、INT9
mol)の溶液に、INT5(638mg、1.54mmol)、続いて炭酸ナトリウム
水溶液(1M、4.21mL、4.21mmol)を加えた。この混合物をアルゴンによ
り10分間、脱気し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(
49.2mg、0.070mmol)を加えた。この反応混合物を、マイクロ波用反応器
中、110℃で10分間、撹拌した。さらなるINT5(232mg、0.56mmol
)を加え、この反応混合物を、マイクロ波用反応器中、110℃でさらに15分間、撹拌
した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とEtOAcとの間に分配した。この
有機層を水およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した
。残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;DCM/EtOAcのグラジエント、
0〜100%)により精製し、オフホワイトの固体としてINT9が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 554.3、rt=1.21分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74-7.53 (m, 2H) 7
.20-6.85 (m, 5H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.08-1.99
(重複s, 3Hおよびm, 1H), 1.34および1.28 (s, 9H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.84-0.77 (m,
2H).
−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベ
ンズアミド、INT10
0.47mL、6.05mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15時間、撹拌し
た。この混合物を減圧下で濃縮した。この残さを真空で乾燥し、褐色オイルとしてTFA
塩としてのINT10が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 454.3、rt=0.73分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.02 (s, 1H), 9.07-8.13 (s, v br, Hの数を割り当てること
ができない), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, br, 2H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H
), 7.14-7.05 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.48 (s, 3H, 溶媒ピ
ークと重複), 2.12 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2
H).
リミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2
−フルオロベンズアミド
A(0.302mL、1.73mmol)、続いてT3P溶液(DMF中、50%)(0
.438mL、0.750mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間、撹拌した
。INT10(3.0当量のTFAを含有、含有量90%、510mg、0.577mm
ol)およびDIPEA(0.302mL、1.731mmol)のDMF(2.0mL
)溶液に、0℃で上記の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を0℃で30分間、撹拌
した。この混合物を水により希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を水(2x)お
よびブライン(2x)により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮した。こ
の残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;DCM/(2%水性水酸化アンモニウ
ムを含むMeOH)のグラジエント、0〜9%)により精製し、白色固体として実施例6
の表題化合物が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 508.3、rt=0.95分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.77および9.56 (s, 計1H), 8.25-8.14 (m, 1H), 7.
79-7.50 (m, 2H), 7.17-6.93 (m, 5H), 6.70-6.55 (m, 1H), 6.06 (t, 1H), 5.59 (d, 1H
), 3.63-3.40 (m, 4H), 2.80および2.49 (s, 計3H, 2.49のピークは溶媒ピークと重複),
2.09-1.93 (m, 4H), 1.11-1.00 (m, 2H), 0.85-0.76 (m, 2H).
キシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロ
ピル−2−フルオロベンズアミド
−エン酸に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 522.2、rt=0.97分。
ジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フ
ルオロベンズアミド
置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 506.3、rt=0.95分。
ンアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−
4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
(1)N−(3−(6−アミノ−5−(2−(メチルアミノ)エトキシ)ピリミジン−4
−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベ
ンズアミド、INT11
エチルエーテル中、2M、20.0mL、40.00mmol)を加えた。この反応混合
物を室温で4時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残さを真空で乾燥し、白色
固体として塩酸塩としてのINT11が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 454.2、rt=0.70分。1H N
MR (MeOD-d3): δ (ppm) 8.60 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.41-7.36
(m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.10-3.80 (m, br, 2H), 3.39-3.20 (m, 2H), 2
.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.19-1.07 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2
H).
2−エンアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニ
ル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
表題化合物は、INT10をINT11(塩酸塩)に置き換え、かつアクリル酸を(E
)−4−メトキシ−ブタ−2−エン酸に置き換える実施例6のステップ4と同様の手順に
従って調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 552.2、rt=0.93分。
リミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2
−フルオロベンズアミド
き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 520.2、rt=0.96分。
ド)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)−
N−メチルオキシラン−2−カルボキサミド
.0mL)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中、2.5M、0.145
mL、0.362mmol)を加えた。この混合物を−78℃で10分間、撹拌した。次
に、実施例6(147mg、0.290mmol)のTHF(1.0mL)の溶液を加え
、この反応混合物を室温で5時間、撹拌した。この混合物を水により希釈し、EtOAc
により抽出した。この有機層を水およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
し、ろ過して濃縮した。残さを分取HPLC(Xterra150、水/アセトニトリル
のグラジエント)により精製し、凍結乾燥後に白色固体として実施例11が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 524.4、rt=0.88分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.83および9.58 (s, 計1H), 8.26-8.15 (m, 1H), 7.
78-7.61 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 1H), 7.22-6.90 (m, 5H), 3.84-3.39 (m, 5H), 2.89 (
s, 1.2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.44 (s, 1.8H, 溶媒ピークと重複)
, 2.10-1.93 (m, 4H), 1.12-0.99 (m, 2H), 0.87-0.74 (m, 2H).
ソイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル
)−N−メチルアクリルアミド
1(2H)−オン、INT12
54mmol)、6−シクロプロピル−8−フルオロ−イソキノリン−1(2H)−オン
(600mg、2.95mmol)、2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(0.
094mL、0.591mmol)および炭酸セシウム(2020mg、6.20mmo
l)の混合物をアルゴンにより、5分間、脱気した。ヨウ化銅(I)(112mg、0.
59mmol)を加え、反応フラスコを密封して、この混合物を120℃で16時間、撹
拌した。この混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)により希釈した。得ら
れたスラリーをHyfloでろ過し、ろ過ケーキをEtOAcにより洗浄した。このろ液
を濃縮し、残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;シクロヘキサン/EtOAc
のグラジエント、5〜40%)により精製し、黄色固体としてINT12が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 314.1、rt=1.25分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.61 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.26
(s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 2H), 0.92-
0.83 (m, 2H).
−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソキノリン−1(2H)−オ
ン、INT13
PIN(981mg、3.86mmol)、X−Phos(123mg、0.26mmo
l)および酢酸カリウム(758mg、7.73mmol)の混合物をアルゴン下で5分
間、脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(118mg、0
.13mmol)を加え、この反応フラスコを密封した。この反応混合物を105℃で2
時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、Hyfloでろ過し、ろ過ケーキをEt
OAcにより洗浄した。このろ液にトリフェニルホスフィン(169mg、0.64mm
ol)を加えた。このろ液を濃縮し、残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;シ
クロヘキサン/EtOAcのグラジエント、5〜40%)により精製した。残さをジエチ
ルエーテルとペンタン(1:1)との混合物により粉末にし、ろ過した。ろ過ケーキをペ
ンタンで洗浄し、真空で乾燥し、白色固体としてINT13が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 406.3、rt=1.40分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.75-7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.44
(d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.31 (s, 1
2H), 1.13-1.06 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H).
−イル)フェニル)−6−シクロプロピル−8−フルオロイソキノリン−1(2H)−オ
ン、INT14
置き換え、かつステップ3において塩基による後処理を行うことにより、実施例6のステ
ップ2および3と同様の手順に準拠して調製して、遊離アミンとしてINT14を得た。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 446.3、rt=0.71分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.51 (t, 2
H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.73-3.64 (m, 2
H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.14-1.06 (m, 2H), 0.92-
0.83 (m, 2H).
−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)
エチル)−N−メチルアクリルアミド
INT14(73mg、0.16mmol)およびDIPEA(86μl、0.492
mmol)のTHF(1.6mL)溶液に、−20℃で塩化アクリロイル(14μl、0
.172mmol)を加えた。この反応混合物を−20℃で10分間、撹拌した。この混
合物を炭酸ナトリウム水溶液(2M)および水により希釈し、DCM(3×)により抽出
した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをSFCによ
り精製し、白色固体として実施例12が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 500.4、rt=0.93分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体8.26-8.18 (m, 1H), 8.04-7.87 (m, 2H), 7.64-7.43
(m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.16-7.03 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.85および6.69 (dd
, 計1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.71-
3.60 (m, 2H), 3.04および2.76 (s, 計3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 2H), 0.
93-0.83 (m, 2H).
−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミ
ド
ヒドロキシエチルアミンをN−Boc−2−ヒドロキシエチルアミンに置き換える実施例
6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 494.2、rt=0.91分。
ン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フル
オロベンズアミド
ヒドロキシエチルアミンをN−Boc−N−エチル−2−ヒドロキシエチルアミンに置き
換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 522.4、rt=0.99分。
トキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド
(1)tert−ブチル(2−(ベンジルオキシ)エチル)(2−フルオロエチル)カル
バメート、INT15
ンジルオキシ)−アセトアルデヒド(6.04g、5.65mL、40.22mmol)
のMeOH(70mL)溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.44g、
49.26mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間、撹拌した。この混合物
を濃縮した。この残さをEtOAcに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および
ブラインで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さ
をNaOH水溶液(2M、175mL、350mmol)に溶解し、ジ−tert−ブチ
ルジカーボネート(17.65g、80.87mmol)を加えた。この反応混合物を室
温で一晩、撹拌した。この混合物を水およびEtOAcにより希釈した。層を分離した。
水層をEtOAcにより逆抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、
硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(
シリカ、シクロヘキサン/EtOAcのグラジエント、0〜10%)により精製し、淡無
色オイルとしてINT15が得られた。
MS(ESI):[M+H]+ 298.3.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.41-7.24 (
m, 5H), 4.59-4.39 (m, 4H), 3.59-3.45 (m, 4H), 3.44-3.36 (m, 2H), 1.46-1.31 (m, 9
H).
16
−C10%(340mg)を加えた。この反応混合物を室温および常圧で7時間、水素化
した。Pd−C10%(340mg)を加え、この反応混合物を室温および常圧で一晩、
水素化した。さらなるPd−C10%(340mg)を加え、この反応混合物を室温およ
び常圧でさらに4時間、水素化した。この混合物をDCMにより希釈し、セライトパッド
でろ過して濃縮し、無色オイルとして粗製INT16が得られた。
MS(ESI):[M+H]+ 208.2.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.70-4.63 (
m, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.46 (t, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H
), 1.39 (s, 9H).
ド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シ
クロプロピル−2−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム2に従い、ステップ1においてN−Boc−N−メチル−2−
ヒドロキシエチルアミンをINT16に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製
した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 540.3、rt=0.96分。
ミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−
フルオロベンズアミド
(1)N−Boc−1−(ヒドロキシメチル)−シクロプロピルアミン、INT17
9.30g、43.20mmol)のTHF(45mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム
溶液(THF中、2M、40.0mL、80.00mmol)を加えた。この反応混合物
を室温で一晩、撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、水により注意深くクエンチした
。この混合物をジエチルエーテル(2x)により抽出した。合わせた有機層を水およびブ
ラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮し、白色固体として粗製
INT17が得られた。
MS(ESI):[M+H]+ 188.2.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.03 (s, 1H
), 4.55 (t, 1H), 3.38 (d, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.63-0.50 (m, 4H).
ノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル
−2−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム2に従い、ステップ1においてN−Boc−N−メチル−2−
ヒドロキシエチルアミンをINT17に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製
した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 520.4、rt=0.95分。
4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロ
ベンズアミド
ヒドロキシエチルアミンを(S)−2−(Boc−アミノ)−1−プロパノールに置き換
える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 508.2、rt=0.95分。
リミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2
−フルオロベンズアミド
ヒドロキシエチルアミンを(S)−2−(Boc−アミノ)−1−プロパノールに置き換
え、かつステップ4においてアクリル酸を2−ブチン酸に置き換える実施例6と同様の手
順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 520.2、rt=0.97分。
)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル
−2−フルオロベンズアミド
(1)(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−アミノプロポキシ)ピリミジン−4
−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベ
ンズアミド、INT18
ヒドロキシエチルアミンを(S)−2−(Boc−アミノ)−1−プロパノールに置き換
え、かつステップ3においてTFAをHClに置き換えるINT10と同様の手順に準拠
して調製し、INT18を塩酸として得た。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 454.3、rt=0.73分。
ポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド、INT19
mL)溶液に、DIPEA(0.489mL、2.80mmol)、次いで酢酸(0.3
21mL、5.60mmol)を加えた。次に、ベンズアルデヒド(131mg、1.2
3mmol)のMeOH(3mL)溶液を加えた。この混合物を室温で1時間、撹拌し、
次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(77mg、1.23mmol)を加えた。この反
応混合物を室温で1時間、撹拌した。さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム(35mg
、0.561mmol)を加え、この混合物をさらに1時間、撹拌した。ホルムアルデヒ
ド(水中、37%、1.00mL、13.45mmol)を加え、もう1時間、撹拌を継
続した。この混合物をDCMにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し
た。この有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した
。残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;DCM/EtOAcのグラジエント、
0〜100%)により精製し、白色固体としてINT19が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 558.4、rt=0.90分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.79 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7
.34-7.14 (m, 7H), 7.12-6.95 (m, 3H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.39 (d, 1
H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.11-
0.99 (m, 2H), 0.83-0.70 (m, 2H).
ミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−
フルオロベンズアミド、INT20
C10%(47mg)を加えた。この反応混合物を室温および常圧で18時間、水素化し
た。さらなるPd−C10%(47mg)を加え、この反応物を室温および常圧で一晩、
水素化した。この混合物をDCMにより希釈し、セライトパッドでろ過した。このろ液を
濃縮し、残さを真空で乾燥し、灰褐色固体として粗製INT20が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 468.4、rt=0.76分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.84 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.58-7.49 (m, 1
H), 7.28 (s, br, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 3H), 3.17 (s, br, 1H), 2.
17-1.98 (m, 7H), 1.67 (s, br, 1H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H).
ポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム2に従い、INT10をINT20に置き換える実施例6のス
テップ4と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 522.3、rt=0.99分。
ポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド
(1)(S)−tert−ブチル(5−(2−(ブタ−2−インアミド)プロポキシ)−
6−(3−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−シクロプロピルベンズアミド
)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリミジン−4−イル)(tert−ブトキシ
カルボニル)カルバメート、INT21
A(0.200mL、1.15mmol)、次いでジ−tert−ブチルジカーボネート
(233mg、1.07mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(4mg、0
.033mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。さらなるジ−t
ert−ブチルジカーボネート(100mg、0.46mmol)を加え、この反応混合
物を室温で1.5時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残さをフラッシュク
ロマトグラフィー(シリカ;シクロヘキサン/EtOAcのグラジエント、0〜100%
)により精製し、黄色残さとしてINT21が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 820.4、rt=1.48分。
ert−ブトキシカルボニル)−4−シクロプロピル−ベンズアミド)−5−フルオロ−
2−メチルフェニル)−5−(2−(N−メチルブタ−2−インアミド)プロポキシ)ピ
リミジン−4−イル)カルバメート、INT22
0.64mmol)のDMF(5.0mL)溶液に、0℃でNaH(鉱物油中、60%、
26mg、0.65mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温めながら、1.5
時間、撹拌した。この混合物を水性HCl(0.5M)に注ぎ入れ、EtOAc(2x)
により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ
過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;シクロヘキサン/Et
OAcのグラジエント、0〜100%)により精製し、INT22が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 834.5、rt=1.49分。
)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シ
クロプロピル−2−フルオロベンズアミド
INT22(117mg、0.14mmol)のDCM(5.0mL)溶液に、TFA
(0.200mL、2.60mmol)、続いて1滴の水を加えた。この反応混合物を室
温で一晩、撹拌した。この混合物を濃縮した。この残さをEtOAcに溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をEtOAcにより逆抽出した。合わせた有機層
をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッ
シュクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/MeOHのグラジエント、0〜15%)
により精製し、次いでSFCにより精製し、実施例20が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 534.3、rt=1.02分。1H N
MR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.65-8.54 (m, 1H), 8.38および8.33 (s, 計1H), 8.19
-8.05 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.90-6.82 (m, 1H), 5.76および5.23 (s, 計2H), 4
.99-4.92および4.76-4.68 (m, 計1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.43-3.37および3.28-3.21 (
m, 計1H), 2.91および2.65 (s, 計3H), 2.16 (s, 3H), 2.03-1.92 (重複sおよびm, 計4H)
, 1.15-1.08 (m, 2H), 1.01および0.95 (d, 計3H), 0.83-0.77 (m, 2H).
ジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フ
ルオロベンズアミド
ヒドロキシエチルアミンをN−Boc−N−メチル−3−ヒドロキシプロピルアミンに置
き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 522.4、rt=0.95分。
−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド
ヒドロキシエチルアミンを(S)−N−Boc−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジンに
置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 534.3、rt=1.00分。
−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4
−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
ヒドロキシエチルアミンを(S)−N−Boc−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジンに
置き換え、かつステップ4においてアクリル酸を2−ブチン酸に置き換える実施例6と同
様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 546.3、rt=1.02分。
−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)
−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン
(1)2−(6−シクロプロピル−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1
H)−イル)−4−フルオロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオ
キサボロラン−2−イル)ベンジルアセテート、INT23
2−ブロモ−6−(6−シクロプロピル−1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキ
ノリン−2−イル)−ベンジルエステルに置き換えるINT2と同様の手順に準拠して調
製した(WO2010/000633)。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 480.4、rt=1.36分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.10
(d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.65-3.58
(m, 1H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.31 (s, 12H), 1.05
-1.00 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H).
ル)オキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート、INT24
ミンを(S)−N−Boc−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジンに置き換える実施例6
のステップ1と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 329.2、rt=0.97分。
ル−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−5−フルオロ−
2−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)メチル)ピロリジ
ン−1−カルボキシレート、INT25
0mg、0.40mmol)の溶液に、INT23(212mg、0.44mmol)、
続いて炭酸ナトリウム水溶液(1M、1.20mL、1.20mmol)を加えた。この
混合物をアルゴンにより10分間、脱気し、次に、ビス(トリフェニルホスフィン)−パ
ラジウム(II)ジクロリド(14mg、0.020mmol)を加えた。この反応混合
物を90℃で6時間、撹拌した。室温まで冷却した後、NaOH水溶液(2M、2.0m
L、4.00mmol)を加え、この混合物を室温で20分間、撹拌した。この混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により希釈し、EtOAcにより抽出した。この有機層を
水およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さを
フラッシュクロマトグラフィー(シリカ;DCM/EtOAcのグラジエント、0〜10
0%)により精製し、ベージュ色固体としてINT25が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 604.5、rt=1.20分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7
.11 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.87 (s, br, 2H), 4.86-4.66 (m, 1H), 4.31 (m, 2H
), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.35-3.00 (m, 4H), 2
.03-1.97 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 4H), 1.40-1.24 (m, 9H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.79-
0.76 (m, 2H).
ジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプ
ロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、INT26
ップ3と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 504.4、rt=0.75分。
)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェ
ニル)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン
表題化合物は、スキーム2に従い、INT10をINT26に置き換える実施例6のス
テップ4と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 558.4、rt=0.98分。
ヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フ
ェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)−N−メチルアクリルアミド
(1)2−(3−(6−アミノ−5−(2−(メチルアミノ)エトキシ)ピリミジン−4
−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−フェニル)−6−シクロプロピル
−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、INT27
えるINT26と同様の手順に準拠して調製し、このTFA塩をSPEカートリッジ(P
L−HCO3MP樹脂)で精製し、ステップ4において遊離アミンとしてINT27が得
られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 478.3、rt=0.62分。
4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチ
ル)フェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)−N−メチルアクリルアミド
INT27(遊離アミン、130mg、0.272mmol)およびDIPEA(0.
238ml、1.361mmol)のDCM(9.0mL)溶液に、−20℃で塩化アク
リロイル(24.64mg、0.272mmol)のDCM(0.6mL)溶液を加えた
。この反応混合物を−20℃で10分間、撹拌した。この混合物をDCMにより希釈し、
ブラインに注ぎ入れた。この水層をDCMにより逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナト
リウムで脱水し、ろ過した。このろ液をシリカカートリッジに直接、担持し、フラッシュ
クロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン/アセトンのグラジエント、0〜80%)により
精製し、白色固体が得られた。残さをアセトニトリル中で粉末にし、ろ別してアセトニト
リルによりすすいだ。固体を真空で乾燥し、白色固体として実施例25が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 530.5、rt=0.89分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体8.23-8.16 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.43-7.32
(m, 1H), 7.20-7.04 (m, 5H), 6.70-6.60 (m, 1H), 6.11-6.00 (m, 1H), 5.69-5.53 (m,
1H), 4.77-4.61 (m, 1H), 4.37-4.24 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H)
, 3.68-3.55 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.
89-2.55 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H).
−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフ
ェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
(1)(2S,4R)−N−Boc−4−メトキシピロリジン−2−カルボン酸、INT
28
MS(ESI):[M−H]− 244.2.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体4
.05-3.97 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.25-2.11
(m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.39および1.33 (s, 計9H).
ン、INT29
でボランテトラヒドロフラン錯体溶液(THF中、1M、30.6mL、30.6mmo
l)を滴下して加えた。この反応混合物を室温で6時間、撹拌した。この混合物を0℃ま
で冷却し、水(80mL)を滴下して加えた。得られた混合物を0℃で1時間、撹拌し、
次に、EtOAcにより希釈した。有機層を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮した
。この残さを真空で乾燥し、無色液体として粗製INT29が得られた。
MS(ESI):[M+H−tBu]+ 176.1。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.6
9 (t, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.73 (s, v br, 1H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.31-3.22 (
m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
−5−イル)オキシ)メチル)−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレート、IN
T30
ミンをINT29に置き換える実施例6のステップ1と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 359.3、rt=0.91分。
ン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メ
チルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム2に従い、ステップ2においてINT8をINT30に置き換
える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 564.4、rt=0.98分。
メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2
−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
ヒドロキシエチルアミンをINT29に置き換え、かつステップ4においてアクリル酸を
2−ブチン酸に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 576.4、rt=1.01分。
−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロ
キシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2
H)−オン
換える実施例24と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 588.5、rt=0.95分。
−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフ
ェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
(1)(2S,4S)−メチルN−Boc−4−メトキシピロリジン−2−カルボキシレ
ート、INT31
ト(3.00g、12.23mmol)のアセトニトリル(60mL)溶液に、酸化銀(
2.83g、12.23mmol)、続いてヨードメタン(15.0mL、240.95
mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で4時間、撹拌した。さらなるヨードメタ
ン(5.0mL、80.32mmol)を加え、この混合物を85℃でさらに5時間、撹
拌した。この混合物をセライトパッドでろ過した。このろ液をジエチルエーテルにより希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。この水層をジエチルエーテルによ
り逆抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ
過して濃縮し、淡黄色オイルとして粗製INT31が得られた。
MS(ESI):[M+H]+ 260.3.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体4
.30-4.23 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.64および3.61 (s, 計3H), 3.55-3.50 (m, 1H)
, 3.27-3.21 (m, 1H), 3.17および3.16 (s, 計3H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.06-1.97 (m,
1H), 1.41および1.34 (s, 計9H).
ン、INT32
で水素化ホウ素リチウム溶液(THF中、2M、11.96mL、23.91mmol)
を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、氷水
に注いだ。この混合物を、室温で15分間、撹拌し、次にジエチルエーテルにより抽出し
た。この水層をジエチルエーテルにより逆抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗
浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮し、無色オイルとして粗製INT32が
得られた。
MS(ESI):[M+H]+ 232.3.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.64 (t, 1H
), 3.87 (s, 1H), 3.68-3.44 (m, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.18-3.15 (
m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
ン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メ
チルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム2に従い、ステップ1においてN−Boc−N−メチル−2−
ヒドロキシエチルアミンをINT32に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製
した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 564.4、rt=0.99分。
メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2
−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
ヒドロキシエチルアミンをINT32に置き換え、かつステップ4においてアクリル酸を
2−ブチン酸に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 576.4、rt=1.02分。
−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフ
ェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
(1)(2S,4R)−N−Boc−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸、INT
33
(250g、1.02mol)、トリフェニルホスフィン(401g、1.53mmol
)および安息香酸(187g、1.53mol)のTHF(3.50L)溶液を内部温度
−4℃に到達するよう冷却し、次に、THF(1.50L)中のジエチルアゾジカルボキ
シレート溶液(トルエン中、40%、625mL、1.43mmol)を1時間以内に加
えた。この反応混合物を室温まで温め、室温で一晩、撹拌した。この混合物を濃縮した。
残さをジエチルエーテル(2.5L)に溶解し、この混合物を1時間、還流した。この懸
濁液を0℃まで冷却し、白色固体をろ別して冷エタノールで洗浄した。ろ液を濃縮した。
残さを温ヘキサン/EtOAcの4:1混合物(1.5L)に溶解し、室温で1時間、撹
拌した。この混合物を10℃まで冷却し、ヘキサン(250mL)により処理した。この
混合物を室温で30分間、撹拌し、沈殿物が形成した。この固体をろ別し、冷ヘキサン(
150mL)により洗浄した。このろ液を濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィ
ー(シリカ;ヘキサン/EtOAc 4:1)により精製し、白色固体として(2S,4
S)−2−メチルN−Boc−4−(ベンゾイルオキシ)ピロリジン−2−カルボキシレ
ートが得られた。
カルボキシレート(248g、0.71mol)のMeOH(4.5L)溶液に、炭酸ナ
トリウム(98g、0.92mol)、続いてさらなるMeOH(0.5L)を加えた。
この反応混合物を室温で4時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して体積を
約1Lにした。この溶液をEtOAc(5.0L)により希釈し、5℃に冷却して水によ
り洗浄した。水層をEtOAc(2×)により逆抽出した。合わせた有機層をブライン、
およびブラインと水との1:1混合物により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、
濃縮した。残さをDCM/ヘキサンから結晶化させると、白色固体として(2S,4S)
−2−メチルN−Boc−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボキシレートが得られ
た。
シレート(270g、1.10mol)のDCM(2.6L)溶液に、−80℃で三フッ
化(ジエチルアミノ)硫黄(567mL、4.29mol)を滴下して加えた。この反応
混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を−78℃まで冷却し、次に、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に加えて、−10℃まで冷却した。添加の間、内部温度を5℃未満に維
持した。次に、この混合物を0℃で30分間、撹拌した。この層を分離し、水層をDCM
により逆抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ
;ヘキサン/EtOAcのグラジエント、10〜40%)により精製し、黄色オイルとし
て(2S,4R)−2−メチルN−Boc−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボキシ
レートが得られた。
レート(13.0g、52.58mmol)のジオキサン(270mL)溶液に、15℃
で水酸化ナトリウム(4.2g、105.00mmol)の水溶液(30mL)を滴下し
て加えた。この混合物を7℃まで冷却し、このスラリーを7℃で一晩、撹拌した。酢酸(
80mL)を加え、この混合物をDCMにより希釈した。この層を分離し、水層をDCM
により逆抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、
ろ過して濃縮した。残さをジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化し、白色固体としてI
NT33が得られた。
MS(ESI):[M−H]− 232.2.1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体1
2.72 (s, br, 1H), 5.40-5.21 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.58-
3.36 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 1H, 溶媒ピークと重複), 2.19-1.97 (m, 1H), 1.41および
1.36 (s, 計9 H).
ン、INT34
でボランテトラヒドロフラン錯体溶液(THF中、1M、32.2mL、32.20mm
ol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間、撹拌した。この混合物を0℃まで冷却
し、水(100mL)を滴下して加えた。得られた混合物を0℃で1時間、撹拌し、次に
、EtOAcにより抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮し、黄色
オイルとして粗製INT34が得られた。
MS(ESI):[M+H−tBu]+ 164.2。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 5.2
3 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.4
1-3.23 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
ン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メ
チルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム2に従い、ステップ1においてN−Boc−N−メチル−2−
ヒドロキシエチルアミンをINT34に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製
した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 552.5、rt=1.00分。
フルオロピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2
−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
−ヒドロキシエチルアミンをINT34に置き換え、かつステップ4においてアクリル酸
を2−ブチン酸に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 564.5、rt=1.03分。
−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド
(1)(S)−N−Boc−2−(ヒドロキシメチル)アゼチジン、INT35
−カルボン酸に置き換える実施例26のステップ2と同様の手順に準拠して調製した。
MS(ESI):[M+H]+ 188.1.
)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シ
クロプロピル−2−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム2に従い、ステップ1においてN−Boc−N−メチル−2−
ヒドロキシエチルアミンをINT35に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製
した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 520.2、rt=0.96分。
メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロ
プロピル−2−フルオロベンズアミド
ヒドロキシエチルアミンをINT35に置き換え、かつステップ4においてアクリル酸を
プロピオール酸に置き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS(ESI):[M+H]+ 518.3、rt=0.96分。
−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)
−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン
(1)(S)−tert−ブチル2−(((4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−イ
ル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート、INT36
をINT35に置き換える実施例6のステップ1と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 315.1、rt=0.91分。
)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェ
ニル)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン
表題化合物は、スキーム2に従い、ステップ3においてINT24をINT36に置き
換える実施例24と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 544.4、rt=0.94分。
−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド
ン−2−カルボン酸を(R)−N−Boc−アゼチジン−2−カルボン酸に置き換える実
施例33と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 520.3、rt=0.99分。
−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド
ロキシエチルアミンを(R)−N−Boc−3−(ヒドロキシルメチル)ピペリジンに置
き換える実施例6と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 548.5、rt=1.02分。
シピリミジン8の脱保護により4,6−ジクロロ−5−ヒドロキシオキシ−ピリミジン9
を得て、次いで、DIADなどの適切なアゾジカルボキシレート、およびSmopex−
301またはトリフェニルホスフィンを使用する、ピリミジノールとアルコール化合物2
’とのMitsunobu反応により、中間体10を得て、次いで、例えば、アンモニア
水により芳香族求核置換を行い、アミノピリミジン中間体3を得ることを含む、反応順序
により調製することができる。その後、以下のスキーム3に示す通り、先に記載されてい
るスキーム1および/またはスキーム2の反応順序、すなわち、ビス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(II)ジクロリドなどの適切な触媒を使用するボロン酸エステルと
のSuzukiカップリング、TFAまたはHClなどの適切な酸を使用する脱保護、続
いて、T3Pなどの適切なカップリング試薬とDIPEAなどの適切な塩基を使用するア
ンモニウム塩もしくは遊離アミンと酸とのアミド形成、またはDIPEAなどの適切な塩
基を使用する酸塩化物とのアミド形成により、中間体3を本発明の最終化合物、すなわち
化合物7に変換する。
−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフ
ェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
(1)4,6−ジクロロピリミジン−5−オール、INT37
CE(80mL)溶液に、0℃で塩化アルミニウム(5.48g、41.10mmol)
を1回で加えた。この反応混合物を50℃で6時間、激しく撹拌した。この混合物を0℃
まで冷却し、HCl水溶液(1M、40mL)、次いでMeOH(10mL)をゆっくり
と加えた。この混合物を室温で10分間、激しく撹拌し、次に、水により希釈してDCM
/MeOH(10:1、2×100mL)の混合物、およびEtOAc(1×100mL
)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、ベージュ色
固体として粗製INT37が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M−H]− 163.0、rt=0.45分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.71 (s, br, 1H), 8.39 (s, 1H).
シレート、INT38
g、17.73mmol)のDMF(100mL)溶液に、0℃で炭酸カリウム(4.0
0g、28.94mmol)、続いてヨードメタン(1.3mL、20.79mmol)
を加えた。この反応混合物を室温まで温め、室温で4時間、次に、90℃で1時間、撹拌
した。室温まで冷却した後、ヨードメタン(0.70mL、11.19mmol)を加え
、この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物をブラインにより希釈し、EtO
Ac(3×)により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮
した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;シクロヘキサン/EtOAcのグ
ラジエント、0〜50%)により精製し、無色オイルとしてINT38が得られた。
MS(ESI):[M+H]+ 246.2.1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体4.4
2 (s, br, 1H), 4.29および4.18 (s, 計1H), 3.74 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 3H), 2.13-2
.03 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.46および1.41 (s, 計9H).
レート、INT39
ードメタン(3.2mL、51.60mmol)、次いで酸化銀(I)(7.18g、3
1.00mmol)を加えた。この反応混合物を室温で、週末にかけて撹拌した。この混
合物をEtOAcにより希釈し、セライトパッドでろ過した。このろ液をブライン、10
%チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、無色オイルとして粗製INT39が得ら
れた。
1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体4.41および4.26 (s, 計1H), 3.94-3.87 (m, br, 1
H), 3.75 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.46および
1.41 (s, 計9H).
、INT40
ウム(1.12g、26.40mmol)、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.00g
、26.40mmol)を加えた。EtOH(50mL)を加え、この反応混合物を室温
で4時間、撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、水をゆっくりと加えた。この混合物
をEtOAcにより抽出した。この有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱
水し、ろ過して濃縮した。この水層を飽和塩化アンモニウム水溶液により希釈し、EtO
Acにより逆抽出した。この有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、
ろ過して濃縮した。合わせた残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;シクロヘキ
サン/EtOAcのグラジエント、15〜100%)により精製し、無色液体としてIN
T40が得られた。
MS(ESI):[M+H]+ 232.2.1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体4.0
3-3.92および3.89-3.77 (m, br, 計2H), 3.72-3.55 (m, br, 2H), 3.52-3.30 (重複m, 2H
およびs, 3H), 2.01-1.92 (m, br, 2H), 1.47 (s, 9H).
イル)オキシ)メチル)−3−メトキシピロリジン−1−カルボキシレート、INT41
6mmol)のTHF(12mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(250mg、0.
96mmol)を加え、次いで、DIAD(0.186mL、0.96mmol)を滴下
して加えた。この反応混合物を60℃で一晩、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した
。残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;シクロヘキサン/EtOAcのグラジ
エント、0〜40%)により精製し、無色残さとしてINT41が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H−tBu]+ 322.1、rt=1.17
分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.57および8.54 (s, 計1H), 4.35-3.91 (m, 4
H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.24-1.97 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
−5−イル)オキシ)メチル)−3−メトキシピロリジン−1−カルボキシレート、IN
T42
に、33%水酸化アンモニウム水溶液(2.7mL、22.63mmol)を加えた。こ
の反応混合物を封管中、80℃で5時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残
さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;DCM/EtOAcのグラジエント、0〜
50%)により精製し、無色オイルとしてINT42が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 359.2、rt=0.92分。1H N
MR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.08 (s, 1H), 6.22および5.78 (s, br, 計2H), 4.25-
3.95 (m, br, 4H), 3.61-3.37 (m, 5H, sを含む, 3H, δ3.40), 2.18-1.95 (m, 2H), 1.4
6 (s, 9H).
ン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メ
チルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド、INT43
ップ2と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 610.5、rt=1.21分。
−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4
−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド、INT44
ップ3と同様の手順に準拠して調製し、この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シ
リカ;DCM/(2%の水性水酸化アンモニウムを含むMeOH)のグラジエント、5〜
65%)により精製し、遊離アミンとしてINT44が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 510.3、rt=0.77分。
ン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メ
チルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム3に従い、INT10をINT44に置き換える実施例6のス
テップ4と同様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 564.3、rt=0.98分。1H N
MR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.60および8.55 (s, 計1H), 8.42および8.36 (s, 計1H
), 8.20-8.13 (m, 1H), 8.13-8.04 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 2H), 6
.47-6.32 (m, 2H), 5.79 (s, v br, 2H), 5.72-5.66 (m, 1H), 4.21-4.16および3.70-3.4
2および3.33-3.28 (m, 計6H), 3.26および3.20 (s, 計3H), 2.15 (s, 3H), 2.01-1.88 (m
, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.84-0.75 (m, 2H).
による4,6−ジクロロ−5−ヒドロキシ−ピリミジン9のアルキル化、次いで、水酸化
アンモニウムを用いる芳香族求核置換によりアミノピリミジン12を得て、ビス(トリフ
ェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリドなどの適切な触媒を使用する、ボロ
ン酸エステル4とのSuzukiカップリングにより、ベンジル化中間体13を得ること
を含む、反応順序により調製することができる。以下のスキーム4に示す通り、例えば、
水素化によるベンジル基の開裂、次いで、DIADなどの適切なアゾジカルボキシレート
、およびSmopex−301またはトリフェニルホスフィンを使用する、ピリミジノー
ルと式2’のアルコールとのMitsunobu反応、TFAまたはHClなどの適切な
酸を使用する脱保護、続いて、T3Pなどの適切なカップリング試薬とDIPEAなどの
適切な塩基を使用するアンモニウム塩もしくは遊離アミンと酸とのアミド形成、またはD
IPEAなどの適切な塩基を使用する酸塩化物とのアミド形成による、本発明の最終化合
物、すなわち式7の化合物を得ることである。
イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェ
ニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
(1)5−(ベンジルオキシ)−4,6−ジクロロピリミジン、INT45
)溶液に、臭化ベンジル(8.42mL、70.90mmol)、次いで炭酸カリウム(
14.70g、106.36mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で1時間、撹
拌した。この混合物を濃縮した。この残さをEtOAcと水との間に分配した。この有機
層を水およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残
さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;シクロヘキサン/EtOAcのグラジエン
ト、0〜10%)により精製し、無色オイルとしてINT45が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 255.1、rt=1.15分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.72 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 5.19
(s, 2H).
ル(100mL)溶液に、26%水酸化アンモニウム水溶液(93mL、614mmol
)を加えた。この反応混合物を80℃で12時間、撹拌した。この混合物を濃縮した。こ
の残さをEtOAcと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネ
シウムで脱水し、ろ過して濃縮し、白色固体として粗製INT46が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 236.1、rt=0.84分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.25
(s, br, 2H), 4.95 (s, 2H).
フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド、I
NT47
mg、1.91mmol)の溶液に、INT5(947mg、2.29mmol)、続い
て炭酸ナトリウム水溶液(2M、2.86mL、5.73mmol)を加えた。次に、こ
の混合物をアルゴンにより10分間、脱気した。ビス(トリフェニル−ホスフィン)パラ
ジウム(II)ジクロリド(67.0mg、0.095mmol)を加え、この反応混合
物を、マイクロ波用反応器中、120℃で15分間、撹拌した。この混合物を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液とEtOAcとの間に分配した。この有機層を水およびブラインによ
り洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカ;DCM/EtOAcのグラジエント、0〜100%)により精製し、
黄色固体としてINT47が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 487.4、rt=1.15分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7
.26-7.18 (m, 3H), 7.11-6.91 (m, 7H), 4.55 (s, 2H), 2.08-1.95 (重複sおよびm, 計4H
), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.85-0.74 (m, 2H).
−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド、INT48
(116mg)を加えた。この反応混合物を室温および常圧で48時間、水素化した。こ
の混合物をMeOH(10mL)により希釈し、セライトパッドでろ過した。このろ液を
濃縮した。この残さをDCM(20mL)に懸濁させ、TFA(0.918mL、11.
92mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間、撹拌し、次に、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液とEtOAcとの混合物に注いだ。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮し、ベージュ色固体としてINT48が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 397.2、rt=0.80分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7
.59-7.48 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.66 (s, br, 2H), 2.11-1
.94 (重複sおよびm, 計4H), 1.14-0.98 (m, 2H), 0.87-0.71 (m, 2H).
ロリジン−2−カルボキシレート、INT49
ト(11.50g、46.88mmol)のDCM(100mL)溶液に、DIPEA(
9.70mL、55.54mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(4.30mL、5
5.18mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。さらなるDIP
EA(1.50mL、8.59mmol)および塩化メタンスルホニル(0.60mL、
7.70mmol)を加え、この反応混合物を室温でさらに1時間、撹拌した。この混合
物を濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、DCM/EtOAc
のグラジエント、5〜15%)により精製し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー(
シリカ;シクロヘキサン/EtOAcのグラジエント、0〜100%)により2回目の精
製を行うと、黄色オイルとしてINT49が得られた。
MS(ESI):[M+H]+ 324.2.1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体5.2
4 (m, br, 1H), 4.55-4.48および4.44-4.37 (m, 計1H), 3.84-3.70 (重複sおよびm, 計5H
), 3.02 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, br, 2H), 1.48および1.43 (s, 計9 H).
ニル)オキシ)ピロリジン、INT50
℃で水素化ホウ素リチウム溶液(THF中、2M、67.6mL、135.00mmol
)を滴下して加えた。この反応混合物を一晩、撹拌し、室温まで温めた。この混合物を0
℃まで冷却し、水をゆっくりと加えた。この混合物をEtOAcにより抽出し、有機層を
ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。この水層を飽和塩
化アンモニウム水溶液により希釈し、EtOAcにより逆抽出した。有機層をブラインに
より洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。2つの残さをフラッシュクロ
マトグラフィー(シリカ;シクロヘキサン/EtOAcのグラジエント、25〜100%
、次いでEtOAc/MeOHのグラジエント、0〜10%)により精製し、無色の樹脂
状物としてINT50が得られた。
MS(ESI):[M+H−tBu]+ 240.1。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転
異性体5.15-5.10 (m, br, 1H), 4.37-4.29および4.07-3.87 (m, 計2H), 3.81-3.62 (m, 2
H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.37-2.25および2.11-2.02 (m, 計2H), 1.40お
よび1.38 (s, 計9H).
シメチル)−4−((メチルスルホニル)オキシ)−ピロリジン、INT51
ミダゾール(4.30g、63.16mmol)、次いでtert−ブチルクロロジフェ
ニルシラン(11.0mL、42.82mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3
時間、撹拌した。この懸濁液をセライトの薄い層でろ過した。このろ液を水およびブライ
ンにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマ
トグラフィー(シリカ;シクロヘキサン/EtOAcのグラジエント、0〜50%)によ
り精製し、無色オイルとしてINT51が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H−tBu]+ 534.3、rt=1.50
分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体7.69-7.62 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 5.2
8-5.16 (m, br, 1H), 4.17-4.07および4.05-3.97 (m, 計1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.87-
3.80 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 2H), 2.91 (s, br, 3H), 2.71-2.61および2.40-2.30 (m,
計2H), 1.43および1.33 (s, 計9H), 1.06 (s, 9H).
シメチル)−4−(シアノ)ピロリジン、INT52
ナトリウム(1.39g、28.40mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で
3時間、撹拌した。この混合物をEtOAcと水との間に分配した。この有機層をブライ
ンにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマ
トグラフィー(シリカ;シクロヘキサン/EtOAcのグラジエント、0〜25%)によ
り精製し、無色の樹脂状物としてINT52が得られた。
1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体7.65-7.55 (m, 4H), 7.47-7.31 (m, 6H), 4.13-4.
05および4.02-3.91および3.78-3.57 (m, 計5H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.52-2.21 (m, 2H)
, 1.48および1.34 (s, 計9H), 1.05 (s, 9H).
ジン、INT53
(THF中、1.0M、7.5mL、7.50mmol)を加えた。この反応混合物を室
温で2.5時間、撹拌した。この混合物を濃縮し、残さをEtOAcに溶解した。有機相
を水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さを
フラッシュクロマトグラフィー(シリカ;シクロヘキサン/EtOAcのグラジエント、
0〜100%)により精製し、無色残さとしてINT53が得られた。
MS(ESI):[M+H−tBu]+ 171.1。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.14-
3.83 (m, br, 2H), 3.75-3.53 (m, 4H), 3.35-3.19 (m, br, 1H), 2.40-2.26および2.23-
2.10 (m, 計2H), 1.47 (s, 9H).
クロプロピル−2−フルオロベンズアミド)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリ
ミジン−5−イル)オキシ)メチル)−4−シアノピロリジン−1−カルボキシレート、
INT54
1mmol)のTHF(15mL)溶液に、SMOPEX−301(1mmol/g、1
.51g、1.51mmol)を加えた。この混合物を60℃まで加熱し、この温度でD
IADを滴下して加えた。この反応混合物を60℃で2時間、撹拌した。この混合物をセ
ライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ
;TBME/EtOAcのグラジエント、0〜100%)により精製し、無色オイルとし
てINT54が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 605.3、rt=1.14分。
−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4
−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド、INT55
液に、TFA(1.0mL、12.98mmol)、続いて1滴の水を加えた。この反応
混合物を室温で1.5時間、撹拌した。この混合物を濃縮した。この残さをフラッシュク
ロマトグラフィー(シリカ;DCM/(2%水性水酸化アンモニウムを含むMeOH)の
グラジエント、0〜40%)により精製し、無色残さとして遊離アミンとしてのINT5
5が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 505.3、rt=0.75分。
ン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メ
チルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
.15mmol)のDCM(4.0mL)溶液に、0℃で塩化アクリロイル(0.020
mL、0.24mmol)をゆっくりと滴下して加えた。この反応混合物を0℃で30分
間、撹拌した。この混合物を濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;
EtOAc/MeOHのグラジエント、0〜20%)により精製し、次いでSFCにより
精製し、凍結乾燥後に白色固体として実施例39が得られた。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 559.4、rt=0.96分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.81 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H),
7.57-7.47 (m, 1H), 7.17-6.91 (m, 5H), 6.48-6.39および6.32-6.21 (m, 計1H), 6.15-6
.05 (m, 1H), 5.68-5.56 (m, 1H), 4.29-4.22および4.18-4.12 (m, 計1H), 3.73-3.62お
よび3.53-3.45 (m, 計3H), 3.35-3.25および3.17-3.08 (m, 計2H), 2.26-1.95 (重複mお
よびs, 計6H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H).
イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェ
ニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
oc−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシレートを(2S,4R)−メチルN−
Boc−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシレートに置き換える実施例39と同
様の手順に準拠して調製した。
UPLC−MS:MS(ESI):[M+H]+ 559.4、rt=0.94分。
Btk酵素活性の阻害
Btkに対する本化合物の阻害活性を生化学的酵素アッセイにおいて評価した。Inn
ovadyne Nanodrop Expressを装備したThermo CatX
ワークステーションで試験化合物について、384ウェルフォーマットにおけるアッセイ
プレートを8点段階希釈により調製した。アッセイプレートは、90%DMSOの化合物
溶液をウェルあたり50nl添加することにより調製した。キナーゼ反応は、キナーゼ緩
衝液(HEPES50mM、pH7.5、DTT1mM、0.02%Tween20、0
.02%BSA、0.6%DMSO、ベータ−グリセロリン酸塩10mM、およびオルト
バナジン酸ナトリウム10μM、MgCl2 18mM、MnCl2 1mM)中のペプ
チド/ATP溶液(4μM FITC−Ahx−TSELKKVVALYDYMPMNA
ND−NH2、164μM ATP)をウェルあたり4.5μl、およびキナーゼ緩衝液
中の酵素溶液(6.4nMの完全長ヒト組み換えBTK)をウェルあたり4.5μl滴下
して加えることにより開始した。キナーゼ反応は、30℃で60分間インキュベートし、
続いて、停止液(HEPES100mM、pH 7.5、5%DMSO、0.1%Cal
iper coating試薬、EDTA10mMおよび0.015%Brij35)を
ウェルあたり16μl添加することにより停止させた。キナーゼ反応はリン酸化ペプチド
および非リン酸化ペプチドを分離することにより、Caliper LC3000ワーク
ステーションで分析し、キナーゼ活性は新しく形成したホスホ−ペプチドの量から算出し
た。阻害データは、酵素がない(100%阻害)、および阻害剤がない(0%阻害)対照
反応に対する比較により算出した。50%阻害(IC50)に必要な阻害剤の濃度は、阻
害剤の濃度に応答する阻害から算出した。
他に、血中における本化合物の阻害活性を以下のインビトロB細胞活性化アッセイにお
いて評価した。麻酔をしたオスLewisラットの成体の腹大動脈から全血を採取し、ナ
トリウムヘパリン100U/mlにより血液凝固を阻止した。次に、血液をペニシリン1
00U/ml、ストレプトマイシン100mg/ml、L−グルタミン2mM、50mg
/mlのデキストラン40および5%FCS(Fetaclone I、Gibco)を
補給した高グルコースDMEM(Amimed)により50%まで希釈した。次に、96
ウェルU底マイクロタイタープレート(Nunc)中で、事前希釈した血液190μlを
DMSO中の試験化合物の段階希釈液10μlと混合した。培養は、37℃、5%CO2
で1時間インキュベートし、次に、ラットIL−4(Beckton−Dickinso
n、最終濃度5ng/ml)30μlおよびヤギ抗ラットIgM(Serotec、最終
濃度15ug/ml)を加えて、この培地を24時間インキュベートした。B細胞の活性
化は、PE−Cy5標識抗ラットCD45RA(Beckton−Dickinson)
を含むB細胞サブセットおよび活性化マーカーCD86(PE標識抗ラットCD86(B
eckton−Dickinson)を染色した後、フローサイトメトリーにより測定し
た。染色手順はすべて、BD Lysing Solution(Beckton−Di
ckinson)を含むV型深底96ウェルマイクロタイタープレート(Corning
)中、暗室においてRTで30分行った。血球計算のデータはFACScaliburフ
ローサイトメトリー(BD Biosciences)で取得し、リンパ球の部分母集団
にサイズおよび粒度に従ってゲートをかけ、さらにCD45RAおよび活性化マーカーの
発現について分析した。B細胞活性化の阻害データは、CD45RAの陽性母集団内の活
性化マーカーが確かに染色された細胞の百分率から計算した。阻害データは、抗IgMお
よびIL−4がない(100%阻害)、および阻害剤がない(0%阻害)対照培地に対す
る比較により算出した。50%阻害(IC50)に必要な阻害剤の濃度は、阻害剤の濃度
に応答する阻害から算出した。
例えば、動物実験結果に基づくと、本発明の化合物は、一般に、
自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD
)などの気道疾患、移植拒絶反応、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ
器官形成が異常または望ましくない疾患(関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎(S
OJIA)、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス
、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫溶血性貧血、抗好中球細
胞質抗体(ANCA)関連性脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病
、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性
鼻炎)、アテローム性動脈硬化症、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸
炎、クローン病、膵臓炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、グレー
ヴス病、抗体媒介性移植拒絶反応(AMR)、移植片対宿主病、B細胞媒介性の過急性、
急性および慢性の移植拒絶反応を含む)、血栓塞栓性障害、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、
虚血性障害、肺塞栓症、以下に限定されないが、多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血
病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫
、真性多血球血症、本態性血小板減少症、骨髄様化生症を伴う骨髄硬化症、およびワルデ
ンシュトレーム病を含む造血由来のがんから選択される適応症の処置において有用となり
得る。
より処置することができる疾患から選択される。
投与することを含む、Btkの調節により処置される疾患の処置方法を提供する。さらな
る実施形態では、その疾患は先に列挙した一覧から選択される。
本発明の化合物は、1つ以上の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後のいずれ
かで投与することができる。本発明の化合物は同一もしくは異なる投与経路により個別に
投与されてもよく、または他の作用剤と同じ医薬組成物で一緒に投与されてもよい。
の急性または慢性拒絶反応、あるいは炎症、あるいは自己免疫障害の処置あるいは予防の
ため、例えばアジュバントとして他の薬物、例えば免疫抑制薬もしくは免疫調節薬、また
は他の抗炎症剤と一緒に、あるいは化学治療剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と一緒に併用し
て投与してもよい。例えば、式(I)の化合物は、カルシニューリン阻害剤(例えば、シ
クロスポリンAまたはFK506)、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン、40−O
−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、CCI779、ABT578、AP235
73、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA−93、バイオリム
ス−7またはバイオリムス−9)、免疫抑制特性を有するアスコマイシン(例えば、AB
T−281、ASM981など)、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオ
プレン、メトトレキサート、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸または塩、ミ
コフェノール酸モフェチル、15−デオキシスペルグアリンもしくは免疫抑制性同族体、
類似体またはそれらの誘導体、PKC阻害剤(例えば、WO02/38561またはWO
03/82859(例えば、実施例56または70の化合物)に開示されている)、JA
K3キナーゼ阻害剤(例えば、N−ベンジル−3,4−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シ
アノアセトアミド α−シアノ−(3,4−ジヒドロキシ)−]N−ベンジルシンナムア
ミド(Tyrphostin AG490)、プロディジオシン25C(PNU1568
04)、[4−(4’−ヒドロキシフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン
](WHI−P131)、[4−(3’−ブロモ−4’−ヒドロキシフェニル)−アミノ
−6,7−ジメトキシキナゾリン](WHI−P154)、[4−(3’,5’−ジブロ
モ−4’−ヒドロキシフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン]WHI−P
97、KRX−211、3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−
オキソ−プロピオニトリル(遊離形態または薬学的に許容される塩の形態、例えば、一ク
エン酸塩(CP−690,550とも呼ばれる)、またはWO04/052359または
WO05/066156に開示されている化合物)、スフィンゴシン−1−リン酸受容体
モジュレーター(FTY720(フィンゴリモド)またはWO2005/000833に
開示されている化合物など)、免疫抑制性モノクローナル抗体(例えば、白血球受容体に
対するモノクローナル抗体、例えば、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8
、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86
またはそれらのリガンド)、他の免疫調節性化合物(例えば、CTLA4の細胞外ドメイ
ンまたはその変異体の少なくとも一部を有する組み換え結合分子、例えば、非CTLA4
タンパク質配列に結合しているCTLA4またはその変異体の少なくとも細胞外部分、例
えば、CTLA4Ig(例えば、登録番号ATCC68629)またはその変異体、例え
ば、LEA29Y)、接着分子阻害剤(例えば、LFA−1アンタゴニスト、ICAM−
1または−3アンタゴニスト、VCAM−4アンタゴニストまたはVLA−4アンタゴニ
スト)、または化学療法剤(例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチナム、ド
キソルビシンまたは5−フルオロウラシル)、あるいは抗感染剤と組み合わせて使用する
ことができる。式(I)の化合物に対するさらなる組合せパートナーは、PI3K阻害剤
(例えば、pan、またはアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ選択体(selective))、
TNF阻害剤、IL1ベータ阻害剤、IL17阻害剤、およびIL6またはIL受容体の
阻害剤から選択することができる。
た治療剤を単一の患者への投与を包含することを意味しており、またその作用剤が必ずし
も同一の投与経路により、または同時に投与されない処置レジメンを含むことが意図され
る。
または組み合わせて生じる製品を意味しており、活性成分の固定された組合せおよび固定
されていない組合せを含む。用語「固定された組合せ」とは、活性成分、例えば式(I)
の化合物と併用剤(co-agent)の両方が、単一の実体(entity)または投与の形態で、患
者に同時に投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」とは、活性成分
、例えば、式(I)の化合物と併用剤の両方が、個別の実体として、同時にすなわち一緒
に、または特定の時間制限なく逐次に患者に投与されることを意味しており、こうした投
与は患者の体内で2種の化合物の治療上有効なレベルを実現する。後者の固定されていな
い組合せはまた、カクテル療法、例えば、3種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
製物として、式(I)の化合物および少なくとも1種の他の治療剤を含む製品を提供する
。一実施形態では、その治療とは、Btkキナーゼにより媒介される疾患または状態の処
置である。組合せ調製物として提供される製品には、同一の医薬組成物中に式(I)の化
合物およびその他の治療剤(複数可)を含む組成物、または式(I)の化合物とその他の
治療剤(複数可)を個別の形態、例えばキットの形態で含む組成物が含まれる。
組成物を提供する。任意に、上で記述した通り、本医薬組成物は薬学的に許容される添加
剤を含むことができる。
医薬組成物の少なくとも1種は化学式(I)の化合物を含有しているキットを提供する。
一実施形態では、本キットは、容器、分割型ボトルまたは分割型ホイルパケットなどの、
前記組成物を個別に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセ
ル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。
与間隔で個別の組成物を投与するため、または互いに個別の組成物を増量(titrating)
するために使用することができる。コンプライアンスを支援するために、本発明のキット
は、通常、投与に関する説明書を含む。
造者により製造されてもよく、かつ/または配合されてもよい。さらに、本発明の化合物
およびその他の治療薬(therapeutic)は、(i)医師に組合せ製品を公開する(release
)前に(例えば、本発明の化合物およびその他の治療剤を含むキットの場合)、(ii)
投与直前に医師自身により(または医師の指導の下)、(iii)例えば、本発明の化合
物およびその他の治療剤の逐次投与中に患者自身において、併用療法と一緒にしてもよい
。
めの式(I)の化合物の使用であって、医薬が他の治療剤と一緒に投与するために調製さ
れる、使用を提供する。本発明はまた、Btkにより媒介される疾患または状態を処置す
るための他の治療剤の使用であって、医薬が式(I)の化合物と一緒に投与される、使用
を提供する。
るための式(I)の化合物であって、式(I)の化合物が他の治療剤と一緒に投与するた
めに調製される、化合物を提供する。本発明はまた、Btkにより媒介される疾患または
状態を処置する方法において使用するための他の治療剤であって、その他の治療剤が式(
I)の化合物と一緒に投与するために調製される、治療剤を提供する。本発明はまた、B
tkにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式(I)の
化合物であって、式(I)の化合物が他の治療剤と一緒に投与される、化合物を提供する
。本発明はまた、Btkにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用す
るための他の治療剤であって、その他の治療剤が式(I)の化合物と一緒に投与される、
治療剤を提供する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:
[式中、
R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素またはハロゲンであるか、
あるいはR4およびR5は、互いに結合して、結合、−CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −、−CH=CH−、−CH=CH−CH 2 −、−CH 2 −CH=CH−または−CH 2 −CH 2 −CH 2 −を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R、R’、R10およびR11は、互いに独立して、H、またはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R、R’、R10およびR11のいずれか2つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
R12は、水素、またはハロゲンもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであるか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシもしくはN,N−ジ−C 1 〜C 6 アルキルアミノにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルケニル;C 1 〜C 6 アルキルもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルキニル;またはC 1 〜C 6 アルキルにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルキレニルオキシドである]。
[2] R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであるか、
あるいはR4およびR5は、互いに結合して、結合、−CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −、−CH=CH−、−CH=CH−CH 2 −、−CH 2 −CH=CH−または−CH 2 −CH 2 −CH 2 −を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC 1 〜C 6 アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであるか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C 1 〜C 6 アルキルもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルケニル;C 1 〜C 6 アルキルもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルキニル;またはC 1 〜C 6 アルキルにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルキレニルオキシドである、
[1]に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[3] R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC 1 〜C 6 アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであるか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C 1 〜C 6 アルキルもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルケニル;C 1 〜C 6 アルキルもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルキニル;またはC 1 〜C 6 アルキルにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルキレニルオキシドである、
[1]または[2]に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[4] R1は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4およびR5は、互いに結合して、結合、−CH 2 −、−CH 2 −CH 2 −、−CH=CH−、−CH=CH−CH 2 −、−CH 2 −CH=CH−または−CH 2 −CH 2 −CH 2 −を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC 1 〜C 6 アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであるか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C 1 〜C 6 アルキルもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルケニル;C 1 〜C 6 アルキルもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルキニル;またはC 1 〜C 6 アルキルにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルキレニルオキシドである、
[1]に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[5] R1は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4およびR5は、互いに結合して、−CH 2 −CH 2 −または−CH=CH−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC 1 〜C 6 アルキルを表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであるか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C 1 〜C 6 アルキルもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルケニル;C 1 〜C 6 アルキルもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルキニル;またはC 1 〜C 6 アルキルにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルキレニルオキシドである、
[1]に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[6] R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC 1 〜C 6 アルキルを表し、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
nは、0または1であり、
R13は、C 1 〜C 6 アルキルもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルケニル;C 1 〜C 6 アルキルもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルキニル;またはC 1 〜C 6 アルキルにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルキレニルオキシドである、
[1]に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[7] R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8およびR9は、互いに独立して、HまたはC 1 〜C 6 アルキルを表し、
RおよびR’は、水素であり、
R12と、R10またはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C 1 〜C 6 アルキルもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルケニル;C 1 〜C 6 アルキルもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルキニル;またはC 1 〜C 6 アルキルにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルキレニルオキシドである、
[1]に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[8] R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC 1 〜C 6 アルキルを表し、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
nは、0または1であり、
R13は、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルケニルである、
[1]に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[9] R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキルであり、
R2は、フルオロであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC 3 〜C 6 シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8およびR9は、互いに独立して、HまたはC 1 〜C 6 アルキルを表し、
R12と、R10またはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0であり、
R13は、C 1 〜C 6 アルキルもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルケニル;またはC 1 〜C 6 アルキルもしくはC 1 〜C 6 アルコキシにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルキニルである、
[1]に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[10] R1は、C 1 〜C 6 アルキルであり、
R2は、フルオロであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、フルオロであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、C 3 〜C 6 シクロアルキルまたはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、Hを表し、
R12は、水素であり、
nは、0であり、
R13は、C 1 〜C 6 アルキルにより任意に置換されているC 2 〜C 6 アルケニルである、
[1]に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[11] N−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(E)−N−(3−(6−アミノ−5−((1−(ブタ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−((1−プロピオロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−((1−(ブタ−2−イノイル)アゼチジン−3−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)オキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(E)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−エンアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルプロピオルアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(E)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−N−メチルブタ−2−エンアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−インアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(2−((4−アミノ−6−(3−(4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)−N−メチルオキシラン−2−カルボキサミド;
N−(2−((4−アミノ−6−(3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)−N−メチルアクリルアミド;
N−(3−(5−(2−アクリルアミドエトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−エチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−(2−フルオロエチル)アクリルアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−((1−アクリルアミドシクロプロピル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(5−(2−アクリルアミドプロポキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(ブタ−2−インアミド)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルアクリルアミド)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−インアミド)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(3−(N−メチルアクリルアミド)プロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(5−((1−アクリロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−((1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−2−(3−(5−((1−アクリロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
N−(2−((4−アミノ−6−(3−(6−シクロプロピル−1−オキソ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)−N−メチルアクリルアミド;
N−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(((2S,4R)−1−(ブタ−2−イノイル)−4−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
2−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
N−(3−(5−(((2S,4S)−1−アクリロイル−4−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(((2S,4S)−1−(ブタ−2−イノイル)−4−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−フルオロピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(((2S,4R)−1−(ブタ−2−イノイル)−4−フルオロピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−((1−プロピオロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−2−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
(R)−N−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(R)−N−(3−(5−((1−アクリロイルピペリジン−3−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−(((2R,3S)−1−アクリロイル−3−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−シアノピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
および
N−(3−(5−(((2S,4S)−1−アクリロイル−4−シアノピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
から選択される、[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[12] 治療有効量の[1]から[11]のいずれかに記載の化合物および1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[13] 治療有効量の[1]から[11]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1種以上の治療活性併用剤を含む、組合せ。
[14] 治療有効量の[1]から[11]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象においてBtk活性を調節する方法。
[15] 医薬として使用するための、[1]から[11]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[16] Btkにより媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、[1]から[11]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
Claims (16)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:
[式中、
R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素またはハロゲンであるか、
あるいはR4およびR5は、互いに結合して、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、
−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−または−CH2−C
H2−CH2−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R、R’、R10およびR11は、互いに独立して、H、またはC1〜C
6アルコキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルを表すか、あるいはR8、
R9、R、R’、R10およびR11のいずれか2つが、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
R12は、水素、またはハロゲンもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換され
ているC1〜C6アルキルであるか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、そ
れらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成して
いてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC
1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシもしくはN,N−ジ−C1〜C
6アルキルアミノにより任意に置換されているC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキ
ルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されているC2〜C6アルキニル;ま
たはC1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルキレニルオキシドで
ある]。 - R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであるか、
あるいはR4およびR5は、互いに結合して、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、
−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−または−CH2−C
H2−CH2−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを
表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
るか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、そ
れらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成して
いてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC
1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されて
いるC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任
意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換
されているC2〜C6アルキレニルオキシドである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを
表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
るか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、そ
れらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成して
いてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC
1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されて
いるC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任
意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換
されているC2〜C6アルキレニルオキシドである、
請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4およびR5は、互いに結合して、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH
=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−または−CH2−CH2−
CH2−を表し、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを
表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
るか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、そ
れらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成して
いてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC
1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されて
いるC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任
意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換
されているC2〜C6アルキレニルオキシドである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、
R2は、水素またはハロゲンであり、
R3は、水素またはハロゲンであり、
R4およびR5は、互いに結合して、−CH2−CH2−または−CH=CH−を表し
、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを
表すか、あるいはR8、R9、R10およびR11のいずれか2つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、3〜6員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
るか、
あるいはR12と、R8、R9、R、R’、R10もしくはR11のいずれか1つは、そ
れらが結合している原子と一緒になって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成して
いてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC
1〜C6アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されて
いるC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任
意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換
されているC2〜C6アルキレニルオキシドである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを
表し、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されて
いるC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任
意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換
されているC2〜C6アルキレニルオキシドである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8およびR9は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表し、
RおよびR’は、水素であり、
R12と、R10またはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒に
なって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン
、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に
置換されていてもよく、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されて
いるC2〜C6アルケニル;C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任
意に置換されているC2〜C6アルキニル;またはC1〜C6アルキルにより任意に置換
されているC2〜C6アルキレニルオキシドである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
R2は、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8、R9、R10およびR11は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを
表し、
RおよびR’は、水素であり、
R12は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
nは、0または1であり、
R13は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されてい
るC2〜C6アルケニルである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキルであ
り、
R2は、フルオロであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、ハロゲンであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、ヒドロキシルにより任意に置換されているC
1〜C6アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているC3〜C6
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
R8およびR9は、互いに独立して、HまたはC1〜C6アルキルを表し、
R12と、R10またはR11のいずれか1つは、それらが結合している原子と一緒に
なって、4、5、6または7員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン
、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシにより任意に
置換されていてもよく、
nは、0であり、
R13は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシにより任意に置換されて
いるC2〜C6アルケニル;またはC1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシに
より任意に置換されているC2〜C6アルキニルである、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1は、C1〜C6アルキルであり、
R2は、フルオロであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、
R5は、フルオロであり、
R6およびR7は、互いに独立して、H、C3〜C6シクロアルキルまたはハロゲンを
表し、
R8、R9、R10およびR11は、Hを表し、
R12は、水素であり、
nは、0であり、
R13は、C1〜C6アルキルにより任意に置換されているC2〜C6アルケニルであ
る、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - N−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)−6−アミノ
ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−
2−フルオロベンズアミド;
(E)−N−(3−(6−アミノ−5−((1−(ブタ−2−エノイル)アゼチジン−
3−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4
−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−((1−プロピオロイルアゼチジン−3−イル)オキシ
)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル
−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−((1−(ブタ−2−イノイル)アゼチジン−3−イル
)オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロ
プロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)オキシ)−6−アミノ
ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−
2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミ
ジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フ
ルオロベンズアミド;
(E)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−エンアミド)エ
トキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプ
ロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルプロピオルアミド)エトキシ)ピリ
ミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−
フルオロベンズアミド;
(E)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−N−メチルブタ−2−
エンアミド)エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)
−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−インアミド)エトキシ)
ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−
2−フルオロベンズアミド;
N−(2−((4−アミノ−6−(3−(4−シクロプロピル−2−フルオロベンズア
ミド)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)
−N−メチルオキシラン−2−カルボキサミド;
N−(2−((4−アミノ−6−(3−(6−シクロプロピル−8−フルオロ−1−オ
キソイソキノリン−2(1H)−イル)フェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチ
ル)−N−メチルアクリルアミド;
N−(3−(5−(2−アクリルアミドエトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル
)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズア
ミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−エチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミ
ジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フ
ルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−(2−フルオロエチル)アクリルアミド)
エトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロ
プロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−((1−アクリルアミドシクロプロピル)メトキシ)−6−アミノピ
リミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2
−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(5−(2−アクリルアミドプロポキシ)−6−アミノピリミジン
−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオ
ロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(ブタ−2−インアミド)プロポキシ)
ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−
2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルアクリルアミド)プロポキ
シ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピ
ル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−(2−(N−メチルブタ−2−インアミド)プ
ロポキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロ
プロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(3−(N−メチルアクリルアミド)プロポキシ)ピリ
ミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−
フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(5−((1−アクリロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)−
6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロ
プロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−((1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−
2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−
4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−2−(3−(5−((1−アクリロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)−
6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル
)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
N−(2−((4−アミノ−6−(3−(6−シクロプロピル−1−オキソ−3,4−
ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)
フェニル)ピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)−N−メチルアクリルアミド;
N−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−メトキシピロリジン−
2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル
フェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(((2S,4R)−1−(ブタ−2−イノイル)−4
−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−
2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
2−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−メトキシピロリジン−
2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒド
ロキシメチル)フェニル)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(
2H)−オン;
N−(3−(5−(((2S,4S)−1−アクリロイル−4−メトキシピロリジン−
2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル
フェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(((2S,4S)−1−(ブタ−2−イノイル)−4
−メトキシピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−
2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−フルオロピロリジン−
2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル
フェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(6−アミノ−5−(((2S,4R)−1−(ブタ−2−イノイル)−4
−フルオロピロリジン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−
2−メチルフェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)−
6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロ
プロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−N−(3−(6−アミノ−5−((1−プロピオロイルアゼチジン−2−イル
)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シク
ロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
(S)−2−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)−
6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル
)−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
(R)−N−(3−(5−((1−アクリロイルアゼチジン−2−イル)メトキシ)−
6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロ
プロピル−2−フルオロベンズアミド;
(R)−N−(3−(5−((1−アクリロイルピペリジン−3−イル)メトキシ)−
6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−シクロ
プロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−(((2R,3S)−1−アクリロイル−3−メトキシピロリジン−
2−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチル
フェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
N−(3−(5−(((2S,4R)−1−アクリロイル−4−シアノピロリジン−2
−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフ
ェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド;
および
N−(3−(5−(((2S,4S)−1−アクリロイル−4−シアノピロリジン−2
−イル)メトキシ)−6−アミノピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルフ
ェニル)−4−シクロプロピル−2−フルオロベンズアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物および1種以上の薬学的
に許容される担体を含む、医薬組成物。 - 治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され
るその塩、および1種以上の治療活性併用剤を含む、組合せ。 - 治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され
るその塩を対象に投与することを含む、対象においてBtk活性を調節する方法。 - 医薬として使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬
学的に許容されるその塩。 - Btkにより媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、請求項
1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
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