JP2018109069A - Btkキナーゼ抑制剤としての2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン誘導体及びこれを含む薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、化学式1で表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物及びこれらの異性体で構成される群から選択される化合物に関するものである。本発明の化合物は、タンパク質キナーゼの異常または脱調節された活性と関連する疾患の治療、緩和または予防に有用である。
【選択図】なし
Description
グ、水和物、溶媒和物及びこれらの異性体で構成される群から選択される化合物及びこれを有効成分として含むタンパク質キナーゼの異常な、または脱調節された活性と関係する疾病の治療、緩和または予防用薬学的組成物に関するものである。
リー(Tec family)に属する非受容体チロシンキナーゼとして知られており、650個のア
ミノ酸で構成され、プレクストリン相同ドメイン(pleckestrin homology domain)(PH-domain)、ジンクフィンガー領域(zinc-finger region)、SH3ドメイン(SH3 domain)
、SH2ドメイン(SH2 domain)キナーゼドメイン(domain)を持っている。この中で、キ
ナーゼドメインは、医薬標的としての関心が広範囲に広がっている傾向がある。
膜受容体(BCR)信号伝達を通して活性化されたBTKは、ホスホリパーゼCガンマー2(Phospholipase C gamma2)(PLCv2)などのような下部信号伝達体系を活性化させ、TNF-α、IL-6のようなサイトカイン(cytokine)などと、NF-κBの分泌を促進させるのに核心的な
役割を行なう。
、CD40、TLR-4、Fcgなどの膜受容体の反応を媒介するものと知られており、肥満細胞(mast cell)、B-cell、そしてマクロファージ(macrophage)の活性化により発生する炎症
の信号伝達機構にも重要な影響を及ぼすために、この酵素を阻害することによって、炎症信号体系(IgEシグナリング:IgE signaling)の遮断と共に、疾病の進行を抑制できる。こうした信号伝達機構は、免疫物質分泌の複雑な信号伝達過程であり、この過程は様々な段階に及ぶタンパク質のリン酸化、脱リン酸化過程を経て進行するが、この中でBTKは、
炎症機構信号伝達体系でSYK(脾臓チロシンキナーゼ:spleen tyrosine kinase)と共に
、上位段階の中の一つであるため、他のキナーゼ標的に比べて免疫反応をもたらす要素の活性化を防ぐのに、より効果的だ。
療に効果を上げることができる。実際に、Pharmacyclics社のIbrutinb(PCI-32765)が慢性リンパ球性白血病(chronic lymphocytic leukemia、CLL)の抗癌治療剤として最近承
認され、その次に、Avila社のAVL-292化合物が小リンパ球性白血病(small lymphocytic leukemia、SLL)及びCLLを対象とする臨床3相段階にある。これらの化合物は、相対的に患
者群が希少なSLL、CLLに対する長所を見せる反面、患者群が最も多いびまん性大細胞型B
細胞リンパ腫(Diffuse large B-cell lymphoma、DLBCL)などにはそれほど大きな効果を見せることが出来ず、新しい薬剤の必要性は続けて求められている。
用機構に対する背景は、非特許文献1(Nature Chemical Biology7,(2011),4)によく説
明されている。
テル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物及びこれらの異性体で構成される群から選択される化合物を提供するところにある。
に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物及びこれらの異性体で構成される群から選択される化合物を提供する。
R8は水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり、
R1及びR2は、それぞれ独立的に水素またはC1-3アルキルであり、
R3乃至R7は、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、ニトロまたはC1-3ハロアルキルであ
る。
以下で、本発明をさらに詳細に説明する
プロドラッグ、水和物、溶媒和物及びこれらの異性体で構成される群から選択される化合物を提供する。
R8は水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり、
R1及びR2は、それぞれ独立的に水素またはC1-3アルキルであり、
R3乃至R7は、それぞれ独立的に水素または電子求引置換基であり、上記の電子求引置換基は、例えば、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはC1-3ハロアルキルである。
クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
R1及びR2は、それぞれ独立的に水素またはメチルであり、
R3乃至R7は、それぞれ独立的に水素、フルオロ、クロロ、シアノまたは、トリフルオロメチルであり、
R8は、水素またはフルオロである。
、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのようなスルホン酸などにより形成される酸付加塩、特に好ましくは、硫酸、メタンスルホン酸またはハロゲン化水素酸などにより形成される酸付加塩を挙げることができる。
ル、エタノールまたは、アセトニトリルなどに溶かして、過量の有機酸を加えたり、無機酸の酸受容液を加えた後、沈殿させたり結晶化させて、製造することができる。続いて、この混合物から溶媒や過量の酸を蒸発させた後、乾燥させて、付加塩を得たり、または析出された塩を吸引ろ過させて製造することができる。
するより容易に投与することができるために、これらはしばしば有用である。例えば、これらは経口投与によって生物学的に利用可能だが、上記親薬物は生物学的に利用できない。上記プロドラックは、また親薬物に対して、薬学組成物から改善された溶解度を持つことができる。例えば、薬物の水溶性は細胞膜に対する移動性に悪影響を及ぼすため、細胞膜を通した薬物伝達を促進させるために、エステル形態のプロドラックとして投与され、上記エステル形態のプロドラックは、細胞内で物質代謝的にカルボン酸と活性本体(active entity)に加水分解される。
ができ、上記異性体は、鏡像異性体、部分立体異性体またはラセミ混合物であり、これら全ての異性体または混合物は、本発明の範囲に含まれる。
1)1-(2,6-ジクロロ-フェニル)-3-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素
2) 1-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素
3) 1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-
イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素
4) 1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-3-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾー
ル-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素
5) 1-(2,6-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イ
ミダゾール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素
6) 1-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-3-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素
7) 1-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-尿素
8) 1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-
イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-1-メチル-尿素
9) 1-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-3-ペンタフルオロフェニル-尿素
10) 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-
イル)-1-オキソイソインドール-4-イル]フェニル}尿素
11) 1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-3-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素
12) 1-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-3-(2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-尿素
13) 1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素
14) 1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素
15) 1-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-3-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾー
ル-2-イル)-1-オキソイソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素
16) 1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-オキソイソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素
17) 1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダ
ゾール-2-イル)-1-オキソイソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素
18)1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)-3-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-オキソイソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素
19) 1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素
20) 1-{3-フルオロ-4-[7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-3-(2,3,5,6-テトラフルオロ-フェニル)-尿素
ク、水和物、溶媒和物及びこれらの異性体で構成された群から選択される化合物は、ABL
(アベルソンチロシンキナーゼ:Abelson tyrosine kinase)、ACK(活性化cdc42関連キ
ナーゼ:Activated cdc42-associated kinase)、AXL、Aurora、BLK(Bリンパ球チロシンキナーゼ:B lymphoid tyrosine kinase)、BMX (骨髄X-結合キナーゼ:Bone marrow X-linked kinase)、BTK(ブルトン型チロシンキナーゼ:Bruton’s tyrosine kinase)、CDK(
サイクリン依存性キナーゼ:Cyclin-dependent kinase)、 CSK(C-Src キナーゼ:C-Src kinase)、DDR (ジスコイジンドメイン受容体:Discoidin domain receptor)、EPHA (エ
フリンA型受容体キナーゼ:Ephrin type A receptor kinase)、FER(Fer(fps/fes関連)チロシンキナーゼ:Fer(fps/fes related)tyrosine kinase)、FES(ネコ肉腫オンコジー
ンFeline sarcoma oncogene)、FGFR(繊維芽細胞増殖因子受容体:Fibroblast growth factor receptor)、FGR、FLT(Fms様チロシンキナーゼ:Fms-like tyrosine kinase)、FRK(Fyn関連キナーゼ:Fyn-related kinase)、FYN、HCK(造血細胞キナーゼ:Hemopoietic
cell kinase)、IRR(インシュリン受容体関連受容体:Insulin-receptor-related-receptor)、ITK(インターロイキン2誘導性T細胞キナーゼ:Interleukin 2-inducible T cell kinase)、JAK(ヤーヌスキナーゼ:Janus kinase)、KDR(キナーゼ挿入ドメインレセプター:Kinase insert domain receptor)、KIT、LCK(リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ:Lymphocyte-specific protein tyrosine kinase)、LYN、MARK (マイトジ
ェン活性化タンパク質キナーゼ:Mitogen activated protein kinase)、MER(c-Merプロトオンコジーンチロシンキナーゼ:c-Mer proto-oncogen tyrosine kinase)、MET、MINK(Misshapen 様キナーゼ:Misshapen-like-kinase)、MNK(MARK 共役キナーゼ:MARK-interacting kinase)、MST(Mammalian sterile 20-like kinase)、MUSK(筋特異的キナ
ーゼ:Muscle-specific kinase)、PDGFR(血小板由来増殖因子受容体:Platelet-derived growth factor receptor)、 PLK(Polo 様キナーゼ:Polo-like kinase)、RET(Rearranged during transfection)、RON、SRC(ステロイド受容体コアクティベーター:Steroid receptor coactivator)、SRM(スペルミジンシンターゼ:Spermidine synthase)、TIE(Tyrosine kinase with immunoglobulin and EGF repeats)、SYK(脾臓チロシンキナ
ーゼ:spleen tyrosine kinase)、TNK1(チロシンキナーゼ、非受容体、1:Tyrosine kinase, non-receptor, 1)、TRK(トロポミオシン受容体キナーゼ:Tropomyosin-receptor-kinase)、またはTNIK(TRAF2 及び NCK共役キナーゼ:TRAF2 and NCK interacting kinase)などのタンパク質キナーゼの異常な、または脱超脱した活性と関連する疾病の治療、
緩和または予防のために使用される。
エステル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物及びこれらの異性体で構成される群から選択される化合物のタンパク質キナーゼの異常な、または脱調節された活性と関係する疾病の治療、緩和または予防用用途、及びこのための薬学製剤の製造のための用途を提供する。
テル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物及びこれらの異性体で構成される群から選択される化合物の有効量を、これを必要とする哺乳動物に投与することを含む、タンパク質キナーゼの異常な、または脱調節された活性と関係する疾病の治療、緩和または予防方法を提供する。
卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、繊維腺腫、または神経膠芽腫などを挙げることが出来るが、これに限定されるものではない。
ことが出来る。
ば、適当な作用剤は、注射を通してまたは、保存または持続放出製剤のような標的化薬物送達システムを通して、送達される。
よって製造される。上記で言及したように、本発明の組成物は、賦形剤と補助剤のように、活性分子のプロセシングを製薬用途で製造するための一つ以上の生理学的に許容可能な担体を含む。
に互換可能な緩衝液で調整される。粘膜を通した投与または鼻腔を通した投与によって、粘膜に浸透するのに適当な浸透剤が製剤に使用されうる。上記浸透剤は、一般的に当業界に知られている。本発明の望ましい具体的な例として、本発明の化合物は、経口投与のための製剤として製造されることができる。経口投与の為に、本発明の化合物を当業界に公示された薬学的に許容可能な担体と組み合わせることによって、簡単に製剤化することができる。上記担体を通して、本発明の化合物を対象による経口摂取が可能なように、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などで製剤化することができる。上記化合物は、例をあげると、ココアバター、または他のグリセリドのような従来の座薬ベースを含有する座薬または停留浣腸液のような直腸組成物として製剤化することができる。
、小麦澱粉、米澱粉、じゃがいも澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロースの
ようなセルロース及び/またはポリビニルピロリドン(PVP)製剤をあげることができる
。また、架橋結合されたポリビニルピロリドン、寒天または、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩のような崩壊剤を添加することができる。また、ドデシル硫酸ナトリウムのような湿潤剤を含むことができる。
剤と混合され、活性成分を含むことができる。粘質カプセルで活性化合物は、脂肪オイル、液体パラフィン、または液体ポリエチレン・グリコールのような適当な液体に溶解したり、または懸濁することができ、または安定化剤を添加することができる。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適当な容量とならなければならない。
きる。そのような長期作用製剤は、移植(例えば、皮下にまたは筋肉内)により、または、筋肉内注射によって投与することができる。したがって、本発明の化合物は、例えば適当なポリマーまたは疎水性物質(例えば、許容可能な油中エマルジョンとして)または、イオン交換樹脂として、または非常に若干可溶性のある塩などの誘導体として調剤することができる。
が相応しい。
内にある。容量は、採択された容量形態と利用された投与の経路に従い、この範囲内で変わる。正確な調剤物、投与の経路及び容量は、対象の状態及び特徴を考慮して、当業界に公示された方法によって選択される。
限定されるものではない。
が具体的に詳述されており、開示された「化合物D」は、下記手順に伴って合成される。
化合物A(40g、168mmol)を酢酸(400ml)に分散させた後、水(400ml)及びピリジン
(800ml)を入れて、10℃で冷却する。リン酸一ナトリウム一水和物(sodium phosphate monobasic monohydrate、280g、2.01mol)を添加して、 ラネーニッケル(raney Ni)(101g)を水(70ml)を利用して添加する。反応液の温度を50℃に上げ、2時間反応させた後、冷却してろ過する。酢酸エチル(EA、2.5 l)で洗浄し、ろ過液に水(800ml)を加え、分液した後、分離された有機層を減圧下で、濃縮する。これに冷却された水(800ml)を
入れ、生成された固体をろ過した後、乾燥して、目的の化合物Bを得た。(26.7g、収率66%)
LCMS[M+1]:241.1
化合物B(26.7g、111mmol)をエタノール(800ml)に分散させた後、メチルグリオキサール48%水溶液(67ml)及びアンモニア28%水溶液(75ml)を添加する。反応液の温度を90℃に上げ、3時間攪拌する。反応が完了すると、減圧下で濃縮し、反応液のかさを200ml程度に減らして、生成された固体を固体ろ過する。エタノール(50ml)で洗浄した後、ろ過された固体を乾燥し、目的の化合物Cを得た。(17.2g、収率53%)
LCMS[M+1]:293.1
化合物C(17.2g、 58.9mmol)、3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキ
サボロラン-2-イル)-フェニルアミン(19.5g、82mmol)、LiCl(6.9g、165mmol)及びPd(PPH3)4(6.8g、5.9mmol)をトルエン(589ml)とエタノール(589ml)に分散させた後、1
N Na2CO3水溶液(117ml)を添加し、85℃で12時間反応させる。反応が完了すると、反応
液を減圧下で完全に濃縮させる。ここでアセトン(1.2 l)とアセトニトリル(1.2 l)の混合溶液を入れた後、80℃で2時間攪拌反応した後、冷却してろ過し、アセトニトリル(0.5 l)で洗浄する。ろ過された溶液をアセトニトリルが約150mlになるまで減圧し、濃縮
した後、ろ過する。ろ過して得られた固体を減圧下で順番にアセトニトリル(60ml)とn-ヘキサン(100ml)と水(100ml)で洗浄し乾燥して、目的の化合物D(4-(4-アミノ-2-フ
ルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン)を得た
。(13.31g、収率70%)
LCMS[M+1]:323.3
「化合物D」を利用した具体的な合成方法を、下記反応式2と反応式3に詳細に記述する。
しかし、こうした例は基本中間体の「化合物D」から求める化学式1の化合物を合成するための方法のうち、代表的なもので、これに限定されるものではない。
4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソインド
リン-1-オン(化合物D、1当量)をDMF/THF(1:4の比率)に分散させた後、(0.08モル濃
度)ピリジン(1.15当量)及び4-ニトロフェニル・カルボノクロリダート(1.15 当量)
を添加し、4時間攪拌する。TLCで反応が完了したことを確認した後、n-ヘキサン(反応溶液であるTHFと同一の体積)を入れて、30分間、攪拌し、生成された固体を n-ヘキサン:THF=1:1(反応溶液であるTHFの体積の4倍)の溶媒で洗浄しながら、ろ過した後、乾燥する。乾燥した化合物をDMFに分散した後(0.1モル濃度)、置換されたフェニルアミン(6
または15当量)を入れた後、マイクロウェーブ(250W、250psi、150℃)で20分間、攪拌
する。反応液に5%メタノールを含めた酢酸エチルを入れて、十分に希釈した後、飽和NaHCO3水溶液と水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し、目的の化合物Eを純粋に得た。
ことができる。
置換された安息香酸(2当量)をジエチルーテル(diethyl ether)に分散させた後(0.08モル濃度)、五塩化リン(PCl5、2.2当量)を添加し、2時間攪拌する。反応が完了すると、有機溶媒を室内温度以下で減圧し、濃縮した後、アセトンを反応物に入れて、希釈する(0.08モル濃度)。続いて、反応物に水(アセトン体積の1/12)に溶かしたアジ化ナトリウム(NaN3、2.4当量)を0℃でゆっくりと滴下する。
を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、THFに分散させ(0.04モル濃度)、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、1当量)を添加し、90℃で4時間攪拌する。反応が完了すると、減圧下で溶媒を濃縮させ、シリカゲルカラムでメチレンクロライド:メタノール=20:1で展開し
、目的の化合物Eを収拾する。
も得ることができる。
置換された安息香酸(2当量)をTHFに分散させた後(0.05モル濃度)、トリエチルアミ
ン(4当量)及びジフェニルリン酸アジド(diphenyl phosphorazidate DPPA,2.3当量)を入れ、室温で2時間攪拌する。反応に4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、1当量)を添加し、90℃で4時
間攪拌する。続いて、5%メタノールを含む酢酸エチルで十分に希釈した後、水と飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。その後、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、減圧して濃縮する。濃縮した反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し分離した後、濃縮し、純粋な目的化合物Eを
得た。
4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソインド
リン-1-オン(化合物D、0.1g、0.31mmol)をDMF(0.8ml)、THF(3.4ml)に分散させた後、ピリジン(0.03ml)及び4-ニトロフェニル・カルボノクロリダート(0.07g、0.36mmol)を添加し、4時間攪拌する。TLCで反応が完了したことを確認した後、n-ヘキサン(3ml
)を入れて30分間、攪拌し、生成された固体を n-ヘキサン:THF=1:1(12ml)の溶媒で
洗浄しながらろ過した後、乾燥する。乾燥した化合物をDMF(3ml)に分散した後、2,6ジ
クロロアニリン(0.34g、2.08mmol)を入れた後、マイクロウェーブ(250W、250psi、150度)で20分間、攪拌する。反応液に5%メタノールを含めた酢酸エチルを入れて、十分に
希釈した後、飽和NaHCO3水溶液を入れて洗浄した後、水で再度、洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し、目的の化合物を純粋に得た。(0.03g、収率19%)
LCMS[M+1]:511
ドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素の製造
4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソインド
リン-1-オン(化合物D、0.1g、0.31mmol)をDMF(0.8ml)、THF(3.4ml)に分散させた後、ピリジン(0.03ml)及び4-ニトロフェニル・カルボノクロリダート(0.07g、0.36mmol)を添加し、4時間攪拌する。続いて、n-ヘキサン(3ml)を入れて30分間、攪拌し、生成された固体を n-ヘキサン:THF=1:1(12ml)の溶媒で洗浄しながらろ過した後、乾燥す
る。乾燥した化合物をDMF(2ml)に分散した後、2-トリフルオロメチル・アニリン(0.74g、4.65mmol)を入れた後、室温で3時間攪拌する。反応液にメタノール(6ml)を入れた
後、飽和NaHCO3水溶液(6ml)を入れて30分間、攪拌し、生成した固体をろ過して水で洗
浄する。洗浄した化合物を乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し、目的の化合物を得た。(0.07g、収率44%)
LCMS[M+1]:510.0
2,6-ジフルオロ-安息香酸(0.04g、0.248mmol)をジエチルエーテル(diethyl ether、3ml)に分散させた後、五塩化リン(PCl5、0.057g、0.273mmol)を添加し、1時間攪拌す
る。反応が完了すると、有機溶媒を室内温度以下で減圧し、濃縮した後、アセトン(2ml
)を反応物に入れて、希釈する。続いて、反応物に水(0.2ml)に溶かしたアジ化ナトリ
ウム(NaN3、0.019g、0.298mmol)を0℃でゆっくりと滴下する。室温で2時間、攪拌した
後、反応が完了すると、2,6-ジフルオロ-ベンゾイルアジトが生成されると、酢酸エチル
で希釈した後、水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、THF(1ml)に分散させ、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、0.04g、0.124mmol)が入っているTHF(4ml)
に添加し、90℃で4時間攪拌する。反応が完了すると、減圧下で溶媒を濃縮させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し、
目的の化合物を得た。(0.025g、収率42%)
LCMS[M+1]:478.4
ダゾール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素
2-クロロ-6-フルオロ安息香酸(0.054g、0.31mmol)をジエチルエーテル(3ml)に分散させた後、五塩化リン(PCl5、0.074g、0.357mmol)をゆっくり添加し、1時間攪拌する。反応が完了すると、有機溶媒を室内温度以下で減圧し、濃縮した後、アセトン(2ml)を
反応物に入れて、希釈する。続いて、反応物に水(0.2ml)に溶かしたアジ化ナトリウム
(NaN3、0.024g、0.372mmol)を0℃でゆっくりと滴下する。室温で2時間、攪拌した後、
酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、THF(1ml)に分散させ、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イ
ミダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、0.05g、0.155mmol)が入っているTHF(4ml)に添加し、90℃で3時間攪拌する。反応が完了すると、減圧下で溶媒を濃縮さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)
で展開し、目的の化合物を得た。(0.029g、収率42%)
LCMS[M+1]:494.4
ル}-尿素
2,6-ビス-トリフルオロメチル安息香酸(0.088g、0.31mmol)をジエチルエーテル(3ml)に分散させた後、五塩化リン(PCl5、0.068g、0.326mmol)をゆっくり添加し、1時間攪拌する。反応が完了すると、有機溶媒を室内温度以下で減圧し、濃縮した後、アセトン(2ml)を反応物に入れて、希釈する。続いて、反応物に水(0.2ml)に溶かしたアジ化ナトリウム(NaN3、0.024g、0.372mmol)を0℃でゆっくりと滴下する。室温で2時間、攪拌し
た後、反応が完了し、2,6-ビス-トリフルオロメチルベンゾイルアジトが生産されると、
酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱
水した後、THF(1ml)に分散させ、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-
イミダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、0.05g、0.155mmol)をTHF(4ml)で希釈したフラスコに添加し、90℃で3時間攪拌する。反応が完了すると、減圧下で溶
媒を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し、目的の化合物を得た。(0.018g、収率20%)
LCMS[M+1]:578.4
ドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-3-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フ
ェニル)-尿素
2-フルオロ-6-トリフルオロメチル安息香酸(0.058g、0.279mmol)をジエチルエーテル(3ml)に分散させた後、五塩化リン(PCl5、0.064g、0.307mmol)をゆっくり添加し、1
時間攪拌する。反応が完了すると、有機溶媒を室内温度以下で減圧し、濃縮した後、アセトン(2ml)を反応物に入れて希釈する。続いて、反応物に水(0.2ml)に溶かしたアジ化ナトリウム(NaN3、0.024g、0.363mmol)を0℃でゆっくりと滴下する。室温で2時間、攪
拌した後、反応が完了し、酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、THF(1ml)に分散させ、4-(4-アミノ-2-フルオロフ
ェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、0.045g、 0.14mmol)をTHF(4ml)で希釈したフラスコに添加し、90℃で4時間攪拌する。反応
が完了すると、減圧下で溶媒を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し、目的の化合物を得た。(0.023g、収率32
%)
LCMS[M+1]:528.4
2,4,6-トリフルオロ安息香酸(0.08g、0.45mmol)をジエチルエーテル(5.7ml)に分散させた後、五塩化リン(PCl5、0.11g、0.52mmol)をゆっくり添加し、1時間攪拌する。反応が完了すると、有機溶媒を室内温度以下で減圧し、濃縮した後、アセトン(3.8ml)を
反応物に入れて、希釈する。続いて、反応物に水(0.28ml)に溶かしたアジ化ナトリウム(NaN3、0.035g、0.545mmol)を0℃でゆっくりと滴下する。室温で2時間、攪拌した後、
反応が完了し、2,4,6-トリフルオロベンゾイルアジトが生産されると、酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、THF(2ml)に分散させ、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、0.073g、 0.23mmol)が入っているTHF(7.5ml)に添加し、90℃で3時間攪拌する。反応が完了すると、減圧下で溶媒を濃縮させ、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し、目的
の化合物を得た。(0.026g、収率23%)
LCMS[M+1]:496.3
ール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-1-メチル-尿素の製造
4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソインド
リン-1-オン(化合物D、0.1g、0.31mmol)をDMF(0.8ml)、THF(4ml)に分散させた後、ピリジン(0.05ml)及び4-ニトロフェニル・カルボノクロリダート(0.07g、0.36mmol)
を添加し、4時間攪拌する。反応が完了した後、n-ヘキサン(3ml)を入れて、30分間、攪拌し、生成された固体を n-ヘキサン:THF=1:1(12ml)の溶媒で洗浄しながらろ過した
後、乾燥する。乾燥した化合物をDMF(4ml)に分散した後、2,6-ジフルオロ-メチルアニ
リン(0.294g、2.05mmol)を入れ、100℃で12時間、攪拌する。室温で冷却した後、反応
液に5%メタノールを含めた酢酸エチルを入れて、十分に希釈した後、飽和NaHCO3水溶液
と水を入れて洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、ろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し、目的の化合物を純粋に得た。(0.018g、収率18%)
LCMS[M+1]:492.4
ドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-3-ペンタフルオロフェニル-尿素の製造
ペンタフルオロ安息香酸(0.066g、0.31mmol)をジエチルエーテル(3ml)に分散させ
た後、五塩化リン(PCl5、0.071g、0.341mmol)をゆっくり添加し、40分間攪拌する。反
応が完了すると、有機溶媒を室内温度以下で減圧し、濃縮した後、アセトン(3ml)を反
応物に入れて、希釈する。続いて、反応物に水(0.2ml)に溶かしたアジ化ナトリウム(NaN3、0.026g、0.403mmol)を0℃でゆっくりと滴下する。室温で1時間、攪拌した後、酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、THF(1ml)に分散させ、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダ
ゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、0.050g、 0.155mmol)をTHF(3ml)で希釈したフラスコに添加し、90℃で3時間攪拌する。反応が完了すると、減圧下で溶媒を
濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し、目的の化合物を得た。(0.023g、収率28%)
LCMS[M+1]:532.4
2,5-ジフルオロ安息香酸(0.05g、0.32mmol)をTHF(4ml)に分散させた後、トリエチ
ルアミン(0.088ml、0.63mmol)及びジフェニルリン酸アジド(DPPA,0.08ml、0.36mmol)を入れ、室温で2時間攪拌する。2,5-ジフルオロベンゾイルアジトが生成されたことを確
認した後、化合物D(0.051g、0.16mmol)を添加し、90℃で4時間攪拌する。反応が完了すると、5%メタノールを含む酢酸エチルを入れ、十分に希釈した後、飽和NaHCO3水溶液で
洗浄する。その後、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、減圧して濃縮する。濃縮した反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し分離した後、濃縮し、純粋な目的化合物を得た。(0.026g
、収率34%)
LCMS[M+1]:478.4
ール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素の製造
2,4-ジフルオロ安息香酸(0.04g、0.248mmol)をTHF(3ml)に分散させた後、トリエチ
ルアミン(0.069ml、0.496mmol)及びジフェニルリン酸アジド(DPPA、0.075g、0.273mmol)を入れ、室温で2時間攪拌する。反応に4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチ
ル-1H-イミダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、0.040g、0.124mmol)を添加し、90℃で4時間攪拌する。反応が完了すれば、反応液に5%メタノールを含む酢酸エチルを入れて十分に希釈した後、水と飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。その後、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、減圧して濃縮する。濃縮した反応混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し分離した後、濃縮し、純粋な目的化合物を得た。(0.024g、収率42%)
LCMS[M+1]:478.4
ヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-3-(2,3,6-トリフルオロ-フェニル)-尿素の製造
2,3,6-トリフルオロ安息香酸(0.044g、0.248mmol)をジエチルエーテル(4ml)に分散させた後、五塩化リン(PCl5、0.057g、0.273mmol)をゆっくり添加し、40分攪拌する。
反応が完了すると、有機溶媒を室内温度以下で減圧し、アセトン(3ml)を反応物に入れ
て希釈する。続いて、反応物に水(0.2ml)に溶かしたアジ化ナトリウム(NaN3、0.021g、0.322mmol)を0℃でゆっくりと滴下する。室温で1時間、攪拌した後、酢酸エチルで希釈
したし、その後、水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後
、THF(1ml)に分散させ、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダゾ
ール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、0.040g、 0.124mmol)をTHF(3ml)で希
釈したフラスコに添加し、90℃で6時間攪拌する。反応が完了すると、減圧下で溶媒を濃
縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し、目的の化合物を得た。(0.022g、収率36%)
8.62(br s,1H), 8.43(d,J=8.1Hz,1H), 7.62-7.57(m,2H),7.48(t,J=8.4Hz,1H), 7.44-7.34(m,1H), 7.31-7.20(m,2H), 7.07-6.83(m,1H), 4.40(s, 2H), 2.30-2.20(m, 3H)
LCMS[M+1]:496.4
ール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素の製造
3,5-ジフルオロ安息香酸(0.04g、0.248mmol)をTHF(4ml)に分散させた後、トリエチルアミン(0.069ml、0.496mmol)及びジフェニルリン酸アジド(DPPA,0.075g、0.273mmol)を入れ、室温で1時間攪拌する。反応物に4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、0.040g、0.124mmol)を添加し、90℃で4時間攪拌する。室温で冷却した後、酢酸エチルで希釈した後、水と飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。その後、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、
減圧して濃縮する。濃縮した反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し分離した後、濃縮し、純粋な目的化合物を得た。(0.032g、収率55%)
LCMS[M+1]:478.3
ール-2-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素の製造
3,4-ジフルオロ安息香酸(0.05g、0.32mmol)をTHF(4ml)に分散させた後、トリエチ
ルアミン(0.088ml、0.63mmol)及びジフェニルリン酸アジド(DPPA、0.08ml、0.36mmol
)を入れ、室温で2時間攪拌する。3,4-ジフルオロベンゾイルアジトが生成されたことを
確認された後、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、0.051g、0.16mmol)を添加し、90℃で4時間攪拌する。反応が完了すると、5%メタノールを含む酢酸エチルで十分に希釈した後、飽和NaHCO3
水溶液で洗浄する。その後、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、減圧して濃縮する。濃縮した反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し分離した後、濃縮し、目的化合物を得た。(0.035g、収率46%)
8.44(d,J=8.1Hz,1H), 7.71-7.47(m,4H), 7.41-7.27(m,3H), 7.18-7.16(m,1H),7.00(s,1H), 4.43(s, 2H), 2.26(m, 3H)
LCMS[M+1]:478.4
ダゾール-2-イル)-1-オキソイソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素の製造
4-シアノ-3-フルオロ安息香酸(0.08g、0.48mmol)をTHF(6.1ml)に分散させた後、トリエチルアミン(0.14ml、0.97mmol)及びジフェニルリン酸アジド(DPPA、0.12ml、0.56mmol)を入れ、室温で2時間攪拌する。4-シアノ-3-フルオロベンゾイルアジトが生成されれば、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソイ
ンドリン-1-オン(化合物D、0.078g、0.24mmol)を添加し、90℃で4時間攪拌する。反応が完了すると、5%メタノールを含む酢酸エチルで十分に希釈した後、飽和NaHCO3水溶液で
洗浄する。その後、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、減圧して濃縮する。濃縮した反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し分離した後、濃縮し、目的化合物を得た。(0.012g、収率10%)
LCMS[M+1]:485.4
チル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-オキソイソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素の製
造
4-クロロ-3-トリフルオロメチル安息香酸(0.08g、0.35mmol)をTHF(4.5ml)に分散させた後、トリエチルアミン(0.1ml、0.71mmol)及びジフェニルリン酸アジド(DPPA,0.09ml、0.41mmol)を入れ、室温で2時間攪拌する。4-シアノ-3-トリフルオロメチルベンゾイルアジトが生成されたことを確認後、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、0.057g、0.18mmol)を添加し、90℃で4時間攪拌する。反応が完了すると、5%メタノールを含む酢酸エチルで十分に希釈した後、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。その後、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、減圧して濃縮する。濃縮した反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し分離した後、濃縮し、目的化合物を得た。(0.012g、収率12%)
LCMS[M+1]:544.3
イミダゾール-2-イル)-1-オキソイソインドール-4-イル]-フェニル}-尿素の製造
3-クロロ-2,6-ジフルオロ安息香酸(0.08g、0.41mmol)をジエチルエーテル(5.2ml)に分散させた後、五塩化リン(PCl5、0.099g、0.48mmol)をゆっくりと添加し、1時間攪拌
する。反応が完了すると、有機溶媒を室内温度以下で減圧し、濃縮した後、アセトン(3.5ml)を反応物に入れて、希釈する。続いて、反応物に水(0.25ml)に溶かしたアジ化ナト
リウム(NaN3、0.032g、0.50mmol)を0℃でゆっくりと滴下する。室温で2時間、攪拌した
後、反応が完了すると、3-クロロ-2,6-ジフルオロベンゾイルアジトが生成されると、酢
酸エチルで希釈した後、水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、THF(1.6ml)に分散させ、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イ
ミダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、0.067g、 0.21mmol)が入っているTHF(7ml)に添加し、90℃で3時間攪拌する。反応が完了すると、減圧下で溶媒を濃縮さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)
で展開し、目的の化合物を得た。(0.017g、収率16%)
LCMS[M+1]:512.3
2-クロロ-3,6-ジフルオロ安息香酸(0.08g、0.41mmol)をジエチルエーテル(5.2ml)に分散させた後、五塩化リン(PCl5、0.099g、0.48mmol)をゆっくりと添加し、1時間攪拌する。反応が完了すると、有機溶媒を室内温度以下で減圧し、濃縮した後、アセトン(3.5ml)を反応物に入れて、希釈する。続いて、反応物に水(0.25ml)に溶かしたアジ化ナトリ
ウム(NaN3、0.032g、0.50mmol)を0℃でゆっくりと滴下する。室温で2時間、攪拌した後
、反応が完了すると、2-クロロ-3,6-ジフルオロベンゾイルアジトが生成されると、酢酸
エチルで希釈した後、水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した後、THF(1.6ml)に分散させ、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミ
ダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、0.067g、 0.21mmol)が入っているTHF(7ml)に添加し、90℃で3時間攪拌する。反応が完了すると、減圧下で溶媒を濃縮させ
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で
展開し、目的の化合物を得た。(0.038g、収率36%)
LCMS[M+1]:512.3
尿素の製造
4-クロロ-2,6-ジフルオロ安息香酸(0.060g、0.31mmol)をジエチルエーテル(4ml)に分散させた後、五塩化リン(PCl5、0.071g、0.341mmol)をゆっくりと添加し、40分攪拌する。反応が完了すると、有機溶媒を室内温度以下で減圧し、濃縮した後、アセトン(3 ml
)を反応物に入れて希釈する。続いて、反応物に水(0.2ml)に溶かしたアジ化ナトリウ
ム(NaN3、0.026g、0.403mmol)を0℃でゆっくりと滴下する。室温で1時間、攪拌した後、酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱
水した後、THF(1ml)に分散させ、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-
イミダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、0.050g、 0.155mmol)をTHF(3ml)で希釈したフラスコに添加し、90℃で4時間攪拌する。反応が完了すると、減圧下で溶媒を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で展開し、目的の化合物を得た。(0.024g、収率30%)
LCMS[M+1]:512.3
ヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-フェニル}-3-(2,3,5,6-テトラフルオロ-フェニル)-尿素の製造
2,3,5,6-テトラフルオロ安息香酸(0.08g、0.41mmol)をジエチルエーテル(5.2ml)に分散させた後、五塩化リン(PCl5、0.099g、0.48mmol)をゆっくりと添加し、1時間攪拌
する。反応が完了すると、有機溶媒を室内温度以下で減圧し、濃縮した後、アセトン(3.4ml)を反応物に入れて希釈する。続いて、反応物に水(0.25ml)に溶かしたアジ化ナト
リウム(NaN3、0.032g、0.50mmol)を0℃でゆっくりと滴下する。室温で2時間、攪拌した後、反応が完了して、2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイルアジトが生成されると、酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した
後、THF(1.6ml)に分散させ、4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-7-(5-メチル-1H-イミ
ダゾール-2-イル)イソインドリン-1-オン(化合物D、0.066g、 0.21mmol)が入っているTHF(7ml)に添加し、90℃で3時間攪拌する。反応が完了すると、減圧下で溶媒を濃縮させ
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール=20:1)で
展開し、目的の化合物を得た。(0.014g、収率13%)
LCMS[M+1]:514.3
本発明の化合物のBTK抑制剤としての活性を評価するために、市販されているBTK(promega)を使用した。具体的には、0.4nMのBTK酵素と基質として作用する40M ビオチン-S1基質ペプチド、50M ATPを反応バッファー(15ml Tris-HCI(pH7.5)、20mM MgCl2、2mM MnCl2、2mM DTT、0.1mg/ml BSA)内で酵素反応を遂行した。試験したい濃度の化合物を処理し
、30℃で20分間反応させた。反応が終わった後、ELISA法を利用して活性の有無を測定。
化合物を処理しない試料の吸光度値を100%対照群とし、試験したい濃度の化合物を処理
した試料でBTK酵素の残留活性の%として、BTK抑制剤の活性を評価した。
ーゼ活性抑制効果を測定し、次の表2に要約した。
肥満細胞でBTK活性が抑制されると、ヒスタミンのようなメディエータ(mediator)、
脂質メディエータ(liquid mediator)の生産またはサイトカイン(cytokine)の分泌(secretion)が減る(文献(J Immuol.2000 Aug 1;165(3):1210-9 Reductant and opposing
functions of two tyrosine kinases, Btk and Lyn, in mast cell activation. Kawakami Y, Kitaura, J, Satterthwaite AB, Kato RM, Asai K, Hartman SE, Maeda-Yamamoto M, Lowell CA, Rawlings DJ, Witte ON, Kawakami T))。
定法 (enzyme imunaassay)を利用して、実施した。
け株して、5%CO2、37℃のインキュベータで24時間培養した。
ホキシドを使用した。その後、5%CO2、37℃のインキュベータで24時間培養した。その後、EIAヒスタミンキット(Immunatech)実験方法に従い、培養が終わったプレートに50μlヒスタミン遊離バッファー(histamine release buffer)を各ウェル当たり50μlずつ処
理した後、37℃で30分間、反応させた後、反応が終わったプレートの培地を各ウェル当たり100μlずつ、新しいプレートに移し、25μlアセチル化バッファー(acetylation buffer)及び25μlアセチル化試薬(acetylation reagent)を入れて、十分に混ぜる。上記の
ように作られたアセチル化試料の内、50μlを抗体がコーティングされたプレートに移し
、200μlヒスタミンアルカリホスファターゼコンジュゲート(conjugate)を入れて混ぜ
た後、4℃で18時間反応させる。反応が終わったプレートの試料を全て除去した後、洗浄
バッファー(wash buffer)を200μl添加し、3度洗浄した後、基質(substrate)を200μl添加し、常温で30分反応させた後、停止液(stop solution)50μlを添加し、反応を停
止した後、Benchmark plus(Biorad)装備を使用して、406nmで吸光度を測定した。化合
物を処理しない対照群細胞の吸光度を基準に各化合物の処理濃度に伴うヒスタミン遊離の程度を算出した。EC50(μM)値は、ヒスタミン遊離を50%抑制する各化合物の濃度をエ
クセルグラフィックプログラム(Excel graphic program)を使用して算出した。
性体に要約したが、その効果は極めて優れて現われた。
salt (MTS) and related analog of 3-(4,5-dimethylthiazolyl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) reducing to purple water soluble formazans as cell-viability indicators. Bioorg. Med. Chem. Lett.1, 611-4; Cory, A.H. et al (1991) Use of an aqueous soluble tetrazolium/ formazan assay for cell growth assays in culture. Cancer Comm. 3, 207-12.)
を対象にして、以下のような分析を行なった。
ェルの濃度で株分けした後、5%CO2及び37℃の条件で24時間培養した。その後、各ウェルに上記実施例の化合物をそれぞれ0.2、1、5、25及び100μM濃度で処理し、対照群として
ジメチルスルホキシド(DMSO)を化合物処理時に使用した%と同じ0.08重量%で処理した。その後、各細胞を48時間培養した。
(inner salt))とPMS(フェナジンメトサルフェート)の混合液20μlを添加し、37℃の
条件で2時間更に培養する。その後、490nmで吸光度を測定した。化合物を処理しない対照群細胞の吸光度を基準に、各化合物の処理濃度に伴う細胞増殖阻害の程度を算出し、この時に癌細胞の増殖を50%抑制する各化合物の濃度をEC50(μM)値で算出した。
値を以下の表5に要約する。
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