KR20210150353A

KR20210150353A - 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 화합물과의 조합 치료요법 및 다양한 돌연변이를 갖는 환자를 치료하기 위한 방법

Info

Publication number: KR20210150353A
Application number: KR1020217019708A
Authority: KR
Inventors: 윌리암 라이스
Original assignee: 압토스 바이오사이언시스 인코포레이티드
Priority date: 2018-11-30
Filing date: 2019-12-02
Publication date: 2021-12-10
Also published as: CA3133376A1; WO2020113216A1; US20200171001A1; EP3886840A4; AU2019387508A1; CN113365622A; EP3886840A1; JP2022509257A

Abstract

본 개시내용은 급성 골수성 백혈병 (AML)과 같은 혈액학적 암의 치료를 위해, 단독으로 또는 항암제와 조합하여, 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 및/또는 프로드럭을 투여하기 위한 방법을 포함한다. 본 개시내용은 추가로 대상체에서 돌연변이된 IDH1 활성을 감소시키거나 억제하는 것에 관한 것이다.

Description

2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 화합물과의 조합 치료요법 및 다양한 돌연변이를 갖는 환자를 치료하기 위한 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2018년 11월 30일자로 출원된 미국 가출원 제62/773,686호에 대한 우선권을 주장하고, 이의 개시내용은 모든 목적을 위해 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

기술 분야

본 발명은 환자가 IDH1 돌연변이를 나타내는, 혈액암과 같은 암의 치료를 위한 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 이성체에 관한 것이다.

이소시트레이트 데하이드로게나제 (IDH)는 이소시트레이트의 2-옥소글루타레이트 (즉, α-케토글루타레이트)로의 산화적 탈카복실화를 촉매한다. 이들 효소는 2개의 별개의 아부류에 속하는데, 이중 하나는 전자 수용체로서 NAD(+)를 사용하고 나머지는 NADP(+)를 사용한다. 5개의 이소시트레이트 데하이드로게나제가 보고되었다: 3개의 NAD(+)-의존성 이소시트레이트 데하이드로게나제는 미토콘드리아 기질에 위치하고, 2개의 NADP(+)-의존성 이소시트레이트 데하이드로게나제는 이중 하나가 미토콘드리아에 위치하고 다른 하나는 주로 시토졸에 위치한다. 각각의 NADP(+)-의존성 이소자임은 동종이량체이다.

IDH1 (이소시트레이트 데하이드로게나제 1 (NADP+), 시토졸)은 또한 IDH; IDP; IDCD; IDPC 또는 PICD로서 공지되어 있다. 이 유전자에 의해 암호화된 단백질은 NADP(+)-의존성 이소시트레이트 데하이드로게나제로, 이는 세포질과 퍼옥시좀에서 발견된다. 이는 PTS-1 퍼옥시좀 표적화 신호 서열을 함유한다. 퍼옥시좀에서 이 효소의 존재는 2-옥소글루타레이트를 소비하는 퍼옥시좀 반응, 즉, 피탄산의 알파-하이드록실화에서 뿐만 아니라, 2,4-디에노일-CoA의 3-에노일-CoA로의 전환과 같은 퍼옥시좀 내 환원을 위한 NADPH의 재생에서의 역할을 시사한다. 세포질 효소는 세포질 NADPH 생성에서 중요한 역할을 수행한다.

인간 IDH1 유전자는 414개 아미노산의 단백질을 암호화한다. 인간 IDH1을 위한 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 각각 GenBank 엔트리 NM_005896.2 및 NP_005887.2로서 발견될 수 있다. IDH1에 대한 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 또한 예를 들어, 문헌 (Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15: 1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., Submitted (DEC-2008) to UniProtKB; Kullmann et al., Submitted (JUN-1996) to the EMB L/GenB ank/DDB J databases; and Sjoeblom et al, Science 314:268-274(2006))에 기재되어 있다.

비-돌연변이체, 예를 들어, 야생형, IDH1은 이소시트레이트의 α-케토글루타레이트 (α-KG)로의 산화적 탈카복실화를 촉매함으로써 예를 들어, 정배향 반응으로 NAD⁺(NADP⁺)를 NADH (NADPH)로 환원시킨다:

이소시트레이트 + NAD⁺　(NADP⁺)→ α-KG + CO₂　+ NADH (NADPH) + H⁺.

특정 암 세포에 존재하는 IDH1의 돌연변이는 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트 (2HG)로의 NAPH-의존성 환원을 촉매하는 효소의 새로운 능력을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 2HG의 생성은 암의 형성 및 진행에 기여하는 것으로 여겨진다 (Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44).

따라서, 돌연변이체 IDH1의 억제는 암에 대한 잠재적 치료학적 치료이다. 따라서, IDH1 돌연변이체의 억제제들이 지속적으로 필요하다. 본 발명은 그 요구를 총족시킨다.

발명의 요약

본 개시내용은 화합물 7, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 이성체에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계 포함하여, 대상체에서 돌연변이된 IDH1 활성 또는 발현을 억제하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 돌연변이된 IDH1은 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 적어도 하나의 점 돌연변이는 G97X, R100X, R132X, H133X, 및 A134X로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 잔기 상에 있고, 여기서, X는 임의의 아미노산의 가능성을 의미한다. 일부 구현예에서, G97X 돌연변이는 G97D이고/이거나 H133X 돌연변이는 H133Q이고/이거나, A134X 돌연변이는 A134D이다. 일부 구현예에서, R132X 돌연변이는 R132H 또는 R132C이다. 일부 구현예에서, R132X 돌연변이는 R132H이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 동일한 대립유전자 상에 존재하는 2개 이상의 점 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 상이한 대립유전자 상에 존재하는 2개 이상의 점 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물 (예를 들어, 인간)이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 방법은 추가로 야생형 또는 돌연변이 Fms-관련된 티로신 키나제 3 (FLT3) 활성 또는 발현을 억제하거나 감소시킴을 필요로 하는 대상체에서 야생형 또는 돌연변이 Fms-관련된 티로신 키나제 3 (FLT3) 활성 또는 발현을 억제하거나 감소시킴을 포함한다. 일부 구현예에서, FLT3은 돌연변이된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 적어도 하나의 점 돌연변이 (예를 들어, 적어도 하나의 점 돌연변이는 D835, F691, K663, Y842 및 N841로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 잔기 상에 있다)를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 FLT3의 티로신 키나제 도메인에 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 FLT3의 활성화 루프에 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 및 696으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기 위치 상에 있다. 일부 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 추가의 ITD 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 FLT3-D835H, FLT3-D835V, FLT3-D835Y, FLT3-ITD-D835V, FLT3-ITD-D835Y, FLT3-ITD-D835H, FLT3-F691L, FLT3-ITD-F691L, FLT3-K663Q, FLT3-ITD-K663Q FLT3-N841I, FLT3-ITD-N841I, FLT-3R834Q FLT3-ITD-834Q, FLT3-D835G, FLT3-ITD-D835G, FLT3-Y842C, 및 FLT3-ITD-Y842C로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 동일한 대립유전자 상에 존재하는 2개 이상의 점 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 상이한 대립유전자 상에 존재하는 2개 이상의 점 돌연변이이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 대상체는 IDH1의 돌연변이 형태를 갖는다. 일부 구현예에서, 암은 혈액학적 악성 종양 또는 B 세포 악성 종양이다. 예를 들어, 치료받은 B 세포 악성 종양은 맨틀 세포 림프종 (MCL), B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 버킷 림프종 (Burkitt's lymphoma), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)으로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 돌연변이된 IDH1은 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 G97D, R100X, R132X, H133Q, 및 A134D로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 잔기 상에 있다. 일부 구현예에서, R132X 돌연변이는 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R132X 돌연변이는 R132H 또는 R132C이다. 일부 구현예에서, R132X 돌연변이는 R132H이다.

일부 구현예에서, 환자는 NPM1, FLT3, TET2, CEBPA, DNMT3A, MLL, 및 이들의 조합 중 어느 하나의 동시-돌연변이를 보유한다.

일부 구현예에서, 화합물 7은 대상체에서 야생형 또는 돌연변이체 Fms-관련된 티로신 키나제 3 (FLT3) 활성 또는 발현의 활성을 억제하고/하거나 감소시킨다. 일부 구현예에서, FLT3은 돌연변이체이다. 일부 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 적어도 하나의 점 돌연변이 (예를 들어, 적어도 하나의 점 돌연변이는 D835, F691, K663, Y842 및 N841로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 잔기 상에 있다)를 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 FLT3-ITD이다.

일부 구현예에서, 혈액학적 악성 종양은 백혈병이다. 예를 들어, 백혈병은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 미분화된 백혈병, 역형성 대세포 림프종, 전림프구성 백혈병, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 성인 T-세포 급성 림프구성 백혈병, 삼계통 골수이형성을 갖는 급성 골수성 백혈병, 혼합 계통 백혈병, 호산구성 백혈병 및/또는 맨틀 세포 림프종이다. 일부 구현예에서, 백혈병은 급성 골수 백혈병이다. 일부 구현예에서, 대상체는 재발 또는 난치성 급성 골수 백혈병을 갖는다.

일부 구현예에서, 암은 골수이형성 증후군 (MDS) 또는 골수증식성 신생물 (MPN)이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 급성 골수 백혈병 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 급성 골수 백혈병을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 대상체는 IDH1의 돌연변이 형태를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 재발 또는 난치성 급성 골수 백혈병을 갖는다.

하나의 구현예에서, 단일 약제학적 조성물 및/또는 조합 조성물에서 적어도 하나의 치료학적 활성제는 항암제이다.

특정 구현예에서, 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 및/또는 프로드럭 및 적어도 하나의 치료학적 활성제는 단일 약제학적 조성물 및/또는 조합 조성물로 제형화될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 및/또는 프로드럭 및 적어도 하나의 추가의 항암제를 포함하는 약제학적 조합물일 수 있다. 특정 구현예에서, 항암제는 BCL-2 (B-세포 림프종 2) 단백질 억제제이다. 또 다른 특정 구현예에서, BCL-2 단백질 억제제는 베네토클락스, 나비토클락스 및 ABT-737로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, BCL-2 단백질 억제제는 베네토클락스이다.

또 다른 구현예에서, 약제학적 조합물은 경구 투여 형태로 화합물 7 및 베네토클락스 둘 다를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물 7 및 베네토클락스 둘 다는 동일한 경구 투여 형태이다. 특정 구현예에서, 경구 투여 조성물은 정제이다.

또 다른 구현예에서, 화합물 7 및 베네토클락스는 대상체에게 동시 투여된다.

하기에서 보다 상세하게 논의되는 이전의 개념 및 추가의 개념의 모든 조합 (제공된 상기 개념은 상호 불일치하는 것은 아니다)은 본원에 개시된 본 발명의 주요 요지의 일부로서 고려되는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 본 개시내용의 말단에 나타낸 청구된 주요 요지의 모든 조합은 본원에 개시된 본 발명의 주요 요지로서 고려된다. 또한 참조로 포함된 임의의 개시내용에 나타날 수 있는 본원에 명시적으로 사용된 용어는 본원에 개시된 특정 개념과 가장 일치하는 의미를 부여 받아야한다는 것으로 이해되어야 한다.

도 1은 1차 환자 샘플로부터의 FLT3-ITD 및 IDH-1 돌연변이체 AML 세포가 화합물 7에 고도로 민감성임을 보여주는 화산 (volcano) 플롯이다.
도 2는 AML 환자 (118명의 환자)로부터의 악성 골수 또는 말초 혈액 세포에 대한 화합물 7의 IC₅₀ 값을 보여주는 산점도 (scatter plot)이고, 이들 AML 환자들은 IDH1 내 돌연변이, FLT3-ITD 돌연변이 및/또는 IDH2 돌연변이를 갖는다.
도 3은 TP53 야생형 또는 TP53 돌연변이를 갖는 1차 환자 샘플 기원의 AML 세포에서 화합물 7의 약물 민감성의 곡선 아래 면적 (AUC) 값을 보여주는 산점도이다.
도 4는 IDH 야생형, IDH1 돌연변이, IDH2 돌연변이, SRF2 돌연변이 및 IDH2/SRF2 돌연변이를 갖는 1차 환자 샘플 기원의 AML 세포에서 화합물 7의 약물 민감성의 곡선 아래 면적 (AUC) 값을 보여주는 산점도이다.
도 5는 ASXL1 야생형 또는 ASXL1 돌연변이를 갖는 1차 환자 샘플 기원의 AML 세포에서 화합물 7의 약물 민감성의 곡선 아래 면적 (AUC) 값을 보여주는 산점도이다.
도 6은 AML 환자로부터 악성 골수 또는 말초 혈액 세포에 대한 화합물 7, 베네토클락스 및 화합물 7과 베네토클락스의 조합물의 IC₅₀ 값을 보여주는 플롯이다.
도 7은 B-세포 암 환자로부터 악성 골수 또는 말초 혈액 세포에 대한 화합물 7, 베네토클락스 및 화합물 7과 베네토클락스의 조합물의 IC₅₀ 값을 보여주는 플롯이다.
도 8은 CLL 또는 ALL 환자로부터 악성 골수 또는 말초 혈액 세포에 대한 화합물 7, 베네토클락스 및 화합물 7과 베네토클락스의 조합물의 IC₅₀ 값을 보여주는 플롯이다.
도 9는 AML 또는 MDS/MPN 환자로부터 악성 골수 또는 말초 혈액 세포에 대한 화합물 7, 베네토클락스 및 화합물 7과 베네토클락스의 조합물의 IC₅₀ 값을 보여주는 플롯이다.

본 개시내용은 이 유전자의 비정상 활성화에 의해 구동된 혈액암과 같은 암의 치료를 위해, 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 이성체를 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 돌연변이된 IDH1 활성 또는 발현을 억제하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 추가로, 돌연변이된 IDH1 (예를 들어, R132H IDH1)와 연관된 B-세포 악성 종양을 치료하는 것에 관한 이전의 해결 과제의 관점에서, 화합물 7은 B-세포 악성 세포주 (예를 들어, AML 세포주)에 대해 보다 강력하고; 따라서 통상적인 IDH1 치료제 (예를 들어, Tibsovo®) 보다 더 강력한 것으로 밝혀졌다. 추가로, 화합물 7은 B 세포 악성 종양에서 작동하는 추가의 키나제(FLT3, BTK, AURK, c-Src 및 기타)를 억제한다.

정의

본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 기재할 목적이며, 한정하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다.

달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본원이 속하는 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 균등한 임의의 방법과 재료들을 본원의 실시 또는 시험에 사용할 수 있으나, 대표적인 방법과 재료들이 본원에 기재되어 있다.

본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 구현예 (one embodiment)" 또는 "구현예 (an embodiment)"에 대한 언급은 구현예와 연계하여 기재된 특정 특징, 구조 또는 특성이 적어도 하나의 구현예에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 "하나의 구현예에서" 또는 "구현예에서"라는 용어의 출현은 반드시 모두 동일한 구현예를 지칭하지 않는다. 추가로, 특정 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같은, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 명백하게 달리 언급하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 또한, 용어 "또는"은 일반적으로 달리 명백하게 지시되지 않는 한, "및/또는"을 포함하는 이의 의미로 사용된다는 것이 주지되어야 한다.

달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"으로 수식되는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치적 파라미터는 대략적인 것으로 이는 본원에 의해 수득되고자 하는 원하는 성질에 의존하여 다양할 수 있다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 수치적 범위는 특정 양에 대해 제공된다. 이들 범위는 본원의 모든 하위범위를 포함하는 것으로 이해되어야만 한다. 따라서, "50에서 80까지"의 범위는 본원에서 모든 가능한 범위 (예를 들어, 51 내지 79, 52 내지 78, 53 내지 77, 54 내지 76, 55 내지 75, 60 내지 70 등)를 포함한다. 추가로, 주어진 범위 내의 모든 값은 이에 포함된 범위에 대한 종료점일 수 있다 (예를 들어, 범위 50 내지 80은 55 내지 80, 50 내지 75 등과 같은 종료점을 가진 범위를 포함한다).

화합물 7은 1-{3-플루오로-4-[7-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-페닐}-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레아를 지칭하고, 하기의 구조를 갖는다:

본 발명은 또한 화합물 7의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 이성체를 포함한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다.

화합물 7의 약제학적으로 허용되는 염은 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"일 수 있고 그러한 염은 음이온을 함유하는 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염일 수 있다. 예를 들어, 염은 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 유기 탄산; 및 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산에 의해 형성된 산 부가염을 포함할 수 있다.

화합물 7의 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 "약제학적으로 허용되는 염"은 예를 들어, 화합물 7을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어, 아세톤, 메탄올, 에탄올 또는 아세토니트릴 등에 용해시키고, 과량의 유기산 또는 무기산의 수용액을 이에 첨가하고; 이와 같이 수득된 혼합물을 침전시키거나 결정화시킴으로써 제조될 수 있다. 추가로, 이것은 용매 또는 과량의 산을 이로부터 추가로 증발시키고; 이어서 예를 들어, 흡입 여과기를 사용하여 혼합물을 건조시키거나 추출물을 여과하여 제조될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "에스테르"는 -(R)_n-COOR'의 화학 구조를 갖는 화학 모이어티를 지칭하고, 여기서, R 및 R'는 달리 나타내지 않는 한, 각각 독립적으로 알킬, 사이클알킬, 아릴, 헤테로아릴 (방향족 환에 의해 산소 원자에 연결됨) 및 헤테로알리사이클릭 (방향족 환에 의해 연결됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 또는 1이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로드럭"은 생체내 대사 활성화로 모 약물을 생성하도록 진행될 전구체 화합물을 지칭한다. 프로드럭은 흔히 이들이 일부 경우에 이의 모 약물과 비교하여 용이하게 투여될 수 있기 때문에 유용하다. 예를 들어, 일부 프로드럭은 흔히 불량한 생체 이용률을 보이는 이의 모 약물과 달리 경구 투여를 통해 생체 이용 가능하다. 추가로, 프로드럭은 이의 모 약물과 비교하여 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 보여줄 수 있다. 예를 들어, 화합물 7은, 약물의 용해도가 세포막에 걸친 투과성에 악영향을 미칠 수 있기 때문에, 물 전달 효율을 증가시키기 위해 에스테르 프로드럭 형태로 투여될 수 있다. 이어서, 에스테르 프로드럭 형태의 화합물이 표적 세포에 진입하면, 이것은 대사적으로 카복실산 및 활성 실체 (entity)로 가수분해될 수 있다.

화합물 7의 수화물 또는 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본원에 사용된 바와 같은 "용매화물"은 용매화 (본 발명의 활성제의 분자 또는 이온과 용매 분자의 조합)에 의해 형성되는 복합체, 또는 하나 이상의 용매 분자와 함께 용질 이온 또는 분자 (본 발명의 활성제)로 이루어진 응집물을 의미한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에, 용매화물은 수화물일 수 있다. 수화물의 예는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 육수화물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 용매화물 형태로 존재할 수 있음은 당업자에 의해 이해되어야만 한다. 용매화물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 제조의 일부인 수화를 통해 또는 본 발명의 무수 화합물에 의한 수분의 천연 흡수를 통해 형성된다. 수화물을 포함하는 용매화물은 예를 들어, 용매화물 당 또는 수화물 분자 당 2개, 3개, 4개의 염 분자와 화학양론적 비로 구성될 수 있다. 또 다른 가능성은 예를 들어, 2개의 염 분자가 3개, 5개, 7개의 용매 또는 수화물 분자와 화학양론적으로 관련된다는 것이다. 알코올, 특히 메탄올 및 에탄올; 알데하이드; 케톤, 특히, 아세톤; 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트와 같은, 결정화를 위해 사용되는 용매는 결정 격자, 특히 약제학적으로 허용되는 용매 중에 매립될 수 있다.

본 개시내용의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 회전장애 이성질화 (atropisomerization)가 가능하도록 하나 이상의 키랄 축을 함유할 수 있다. 회전장애 이성체 (atropisomer)는 단일 결합에 대한 회전 장애 때문에 발생하는 입체이성체이고, 여기서, 입체 변형 또는 다른 기여인자로 인한 에너지 차이는 회전에 대한 장벽을 생성하고 이는 개별 형태 이성체 (conformer)의 단리를 가능하게 하기에 충분히 높다. 본 개시내용은 모든 그러한 가능한 이성체, 및 이들이 구체적으로 본원에서 기재되든 상관 없이 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의미된다. 광학적 활성 이성체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분획 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 개별 회전장애 이성체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 적합한 광학적 순수 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리를 포함한다.

"입체이성체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 이것이 회전장애 이성체화와 관련되므로 다양한 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려한다.

본원에 사용된 바와 같이, IDH1의 비정상적 활성화는 질환, 장애 또는 병태를 유발하는 분기된, 비정상적, 비전형적, 변칙적 또는 불규칙적 IDH1 거동을 포함하는 것으로 의미된다. 상기 질환, 장애 및 병태는 AML과 같은 암을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 암의 경우에, 질환, 장애 및 병태는 비제어된 세포 증식을 특징으로 할 수 있다.

IDH1과 연관된 질환의 특정 예는 신경교종, 교모세포종 다형성, 부신결절종, 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 전립선암, 갑상선암, 결장암, 연골육종, 담관암, 말초 T-세포 림프종, 흑색종 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다 (L. Deng et al., Trends Mol. Med., 2010, 16, 387; T. Shibata et al., Am. J. Pathol., 201 1 , 178(3), 1395; Gaal et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; Hayden et al., Cell Cycle, 2009; Balss et al., Acta Neuropathol., 2008).

본원의 화합물 7은 제형 또는 약물 중에 치료학적 유효량으로 존재할 수 있고, 이 양은 특정 세포 (예를 들어, 암 세포)의 아폽토시스, 특정 세포의 증식 감소와 같은 생물학적 효과를 유도할 수 있거나, 예를 들어, 질환 또는 병태의 증상의 개선, 완화, 감소 또는 제거를 유도할 수 있는 양이다. 상기 용어는 또한 세포 증식률을 감소시키거나 중지시키거나 (예를 들어, 종양 성장을 늦추거나 중단시킴) 암 세포 증식 수를 감소시킴 (종양의 일부 또는 전부를 제거)을 지칭 할 수 있다.

상기 기재된 바와 같은 치료가 질환, 장애 또는 병태의 예방을 지칭하는 경우, 상기 치료는 예방학적이라 칭한다. 상기 예방학적 제제의 투여는 증식성 장애의 특징적 증상의 발병 전에 수행하여 질환 또는 장애가 예방되거나 대안적으로 그 진행이 지연된다.

본원에 사용된 바와 같이, 세포 증식을 "억제하는" 또는 "감소시키는"이란 용어는 당업자에게 공지된 방법을 사용한 측정된 바와 같이 본원의 방법, 조성물 및 조합물에 적용되지 않은 증식 세포와 비교하는 경우 세포 증식의 양을 예를 들어, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100%까지 늦추거나, 감소시키거나, 예를 들어, 중지시킴을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아폽토시스"는 고유 세포 자가-파괴 또는 자살 프로그램을 지칭한다. 유발 자극에 응답하여, 세포는 세포 수축, 세포 막의 수포 형성 (blebbing) 및 염색질 농축 및 단편화를 포함하는 일련의 이벤트를 진행한다. 이들 이벤트는 막-결합된 입자 (아폽토시스체)의 클러스터로의 세포 전환시 절정에 달하고 이후 대식세포에 의해 포식된다.

본원에 사용된 바와 같이, "배수성 (polyploidy)" 또는 "배수성 (polyploidy)"은 세포가 통상적인 이배체 수 ("2n") 보다 큰 단일배체 수 ("n")의 일부 배수인 다수의 염색체를 갖는 상태를 지칭한다. 용어 "배수체 (polyploid) 세포" 또는 "배수성 세포"는 배수체 상태의 세포를 지칭한다. 다른 말로, 배수체 세포 또는 유기체는 3배 이상의 단일배체 염색체 수를 갖는다. 인간에서, 염색체의 통상의 단일배체 수는 23개이고 염색체의 통상의 이배체 수는 46개이다.

"포유류"는 인간 및 실험실 동물과 가정 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼)과 같은 가축 둘 다 및 야생 동물 등과 같은 가축이 아닌 동물을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간 및 동물을 포함한다.

"비-포유류"는 비-포유동물 무척추동물 및 비-포유동물 척추동물, 예를 들어, 조류 (예를 들어, 닭 또는 오리) 또는 어류를 포함한다.

"약제학적 조성물"은 본 개시내용의 화합물의 제형 및 생물학적 활성 화합물의 포유류, 예를 들어, 인간으로의 전달을 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 그러한 매질은 이를 위한 모든 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.

"유효량"은 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량을 지칭한다. "치료학적 유효량"은 투여 시 그리고 필요한 기간 동안 원하는 치료학적 결과, 예를 들어, 감소된 종양 크기, 증가된 수명 또는 증가된 기대 수명을 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 치료학적 유효량의 화합물은 대상체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중 및 대상체에서 원하는 반응을 유발하는 화합물의 능력과 같은 인자에 따라 다양할 수 있다. 투여 용법은 최적의 치료학적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 화합물의 임의의 독성 또는 치명적 효과가 치료학적으로 이로운 효과에 의해 압도되는 양이다. "예방학적 유효량"은 투여 시 그리고 필요한 기간 동안 원하는 예방학적 결과, 예를 들어, 보다 작은 종양 또는 보다 느린 세포 증식을 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방학적 용량은 질환 전에 또는 이의 보다 조기 단계에서 대상체에 사용되어, 예방학적 유효량은 치료학적 유효량보다 적을 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "브루톤의 티로신 키나제 (Bruton's tyrosine kinase)" 또는 BTK는 예를 들어, 미국 특허 제6,326,469호 (GenBank Accession No. NP 000052)에 기재된 바와 같이 호모 사피엔스로부터 브루톤의 티로신 키나제를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "공유 BTK 억제제"는 공유 복합체를 형성하기 위해 BTK와 반응하는 억제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 공유 BTK 억제제는 비가역적 BTK 억제제이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "비-공유 BTK 억제제"는 비-공유 복합체 또는 상호작용을 형성하기 위해 BTK와 반응하는 억제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 비-공유 BTK 억제제는 가역적 BTK 억제제이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적 조합물", "치료학적 조합물" 또는 "조합물"은 조합 치료요법에 사용하기 위해 함께 또는 별도로 적어도 2개의 치료학적 활성제를 포함하는 단일 투여 형태 또는 적어도 2개의 치료학적 활성제를 포함하는 별도의 투여 형태를 지칭한다. 예를 들어, 하나의 치료학적 활성제는 하나의 투여 형태로 제형화될 수 있고 다른 치료학적 활성제는 단일 또는 상이한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 하나의 치료학적 활성제는 고체 경구 투여 형태로 제형화될 수 있는 반면 제2 치료학적 활성제는 비경구 투여용의 용액 투여 형태로 제형화될 수 있다.

용어 "항암제"는 암 또는 종양 성장에 의해 유발되는 병태를 치료하거나, 감소시키거나, 개선시킬 수 있는 화학물질 및 생물학적 물질을 지칭한다.

용어 "조성물" 또는 "제형"은 고체, 액체, 가스 또는 이들의 혼합물과 같은 물리적 형태로 하나 이상의 물질을 나타낸다. 조성물의 하나의 예는 약제학적 조성물, 즉, 의학적 치료와 관련되거나, 이를 위해 제조되거나, 이에 사용되는 조성물이다.

용어 "동시-투여" 또는 "동시투여"는 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 및/또는 프로드럭과 (b) 적어도 하나의 추가의 치료학적 활성제, 예를 들어, 항암제를 협력적 양상으로 함께 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 동시-투여는 동시 투여, 순차적 투여, 중복 투여, 간격 투여, 연속 투여 또는 이들의 조합일 수 있다.

하나의 구현예에서, 동시-투여는 하나 이상의 치료 사이클 동안 수행된다. "치료 사이클"이란, 화합물 7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 및/또는 프로드럭과 적어도 하나의 치료학적 활성제를 동시-투여하기 위한 미리 결정된 기간을 의미한다. 전형적으로, 환자는 각각의 치료 사이클의 말기에 조사하여 본 발명의 조합 치료요법의 효과를 평가한다. 하나의 구현예에서, 동시-투여는 1 내지 48회 치료 사이클 동안 수행된다. 또 다른 구현예에서, 동시-투여는 1 내지 36회 치료 사이클 동안 수행된다. 또 다른 구현예에서, 동시-투여는 1 내지 24회 치료 사이클 동안 수행된다.

하나의 구현예에서, 치료 사이클 각각은 약 3일 이상을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 치료 사이클 각각은 약 3일 내지 약 60일을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 치료 사이클 각각은 약 5일 내지 약 50일을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 치료 사이클 각각은 약 7일 내지 약 28일을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 치료 사이클 각각은 28일을 갖는다. 하나의 구현예에서, 치료 사이클은 약 29일을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 치료 사이클은 약 30일을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 치료 사이클은 약 1개월의 긴 치료 사이클을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 치료 사이클은 약 4 내지 약 6주를 갖는다.

IDH1 및 다른 돌연변이체 유전자 활성을 억제하는 방법

일부 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계 포함하여, 대상체에서 돌연변이된 IDH1 활성 또는 발현을 억제하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 돌연변이된 IDH1은 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 적어도 하나의 점 돌연변이는 G97X, R100X, R132X, H133X, 및 A134X로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 잔기 상에 있고, 여기서, X는 임의의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에서, G97X 돌연변이는 G97D이고/이거나 H133X 돌연변이는 H133Q이고/이거나, A134X 돌연변이는 A134D이다. 일부 구현예에서, R132X 돌연변이는 R132H 또는 R132C이다. 일부 구현예에서, R132X 돌연변이는 R132H이다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계 포함하여, 대상체에서 돌연변이된 IDH1 활성 또는 발현을 억제하거나 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 돌연변이는 R132H이다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 동일한 대립유전자 상에 존재하는 2개 이상의 점 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 상이한 대립유전자 상에 존재하는 2개 이상의 점 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유류이다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다.

일부 구현예에서, 대상체는 NPM1, FLT3, TET2, CEBPA, DNMT3A, MLL, 및 이들의 조합 중 어느 하나의 동시-돌연변이를 보유한다.

일부 구현예에서, 대상체는 IDH1, IDH2, TP53 (종양 단백질 p53 유전자), ASXL1 (추가의 성별 콤브 1형) 유전자, 및 SRSF2 (세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 2 유전자) 중 하나 이상의 돌연변이 형태를 보유한다. 특정 구현예에서, 돌연변이는 대상체의 체세포에 있다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이는 하나의 대립유전자에 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 FLT3의 돌연변이 형태를 추가로 보유한다. 또 다른 특정 구현예에서, FLT3의 돌연변이 형태는 티로신 키나제 도메인 돌연변이이다. 또 다른 특정 구현예에서, 돌연변이는 문헌 (Cancer Cell. 2018 Aug 13; 34(2): 186-195)에 기재된 임의의 돌연변이체이고, 상기 문헌은 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

일부 구현예에서, 대상체는 IDH1, IDH2, 및 TP53 중 하나 이상의 돌연변이 형태를 보유한다.

특정 구현예에서, 대상체는 TP53 돌연변이를 보유한다. 또 다른 구현예에서, TP53 돌연변이는 대상체의 체세포에서 미스센스 돌연변이다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이는 코돈 125 내지 300이다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이는 TP53 유전자의 DNA 결합 도메인을 암호화하는 영역에 있다. 또 다른 특정 구현예에서, 돌연변이는 TP53 유전자의 하나 이상의 코돈 175, 248 및 273이다. 또 다른 특정 구현예에서, 돌연변이는 TP53 유전자의 하나 이상의 코돈 196, 213, 245, 282 및 306이다.

또 다른 구현예에서, 유전자 돌연변이는 문헌 (Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010 Jan; 2(1): a001008)에 기재된 바와 같은 임의의 돌연변이일 수 있고, 상기 문헌은 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

또 다른 구현예에서, 유전자 돌연변이는 문헌 (Nature, 2018 Oct; 562(7728): 526-531)에 기재된 바와 같은 임의의 돌연변이일 수 있고, 상기 문헌은 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

또 다른 구현예에서, 대상체는 ASXL1 유전자 내 돌연변이를 보유한다. 특정 구현예에서, ASXL1의 돌연변이는 구아닌 뉴클레오타이드 (c.1934dupG)의 중복으로부터 기원하고, 다르게는 NM_015338.5:c.1934dup;p.Gly646Trpfs*12 (ASXL1　c.1934dupG)로서 공지되어 있다.

또 다른 구현예에서, 대상체는 세린 및 아르기닌 풍부 스플라이싱 인자 2 (Srsf2) 유전자 내 돌연변이를 보유한다. 특정 구현예에서, Srsf2 돌연변이는 Srsf2의 단백질의 아미노산 95에서의 돌연변이를 초래한다. 또 다른 특정 구현예에서, Srsf2 돌연변이는 Srsf2의 단백질의 아미노산 돌연변이 Pro95His, Pro95Leu 및 P95Arg를 초래한다. 특정 구현예에서, Srsf2 돌연변이는 단백질의 아미노산 돌연변이 Pro95His를 초래한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 방법은 이를 필요로 하는 대상체 (즉, 돌연변이된 IDH1 활성 또는 발현을 갖는 대상체)에서 야생형 또는 돌연변이 Fms-관련된 티로신 키나제 3 (FLT3) 활성 또는 발현을 억제하거나 감소시키는 단계를 추가로 포함한다. FLT3은 FLT3 유전자에 의해 암호화된 단백질을 지칭한다. 야생형 FLT3은 비-돌연변이된 형태의 단백질을 지칭한다. FLT3은 인접막 영역에서 활성화 내부 탠덤 중복 (ITD) 및 FLT3의 티로신 키나제 도메인 또는 활성화 루프 내 점 돌연변이를 포함하는 일련의 돌연변이를 진행할 수 있다. 점 돌연변이는 DNA 서열 내 단일 염기쌍이 변형된 경우 발생한다. 예를 들어, F691L은 위치 691에서의 아미노산에 대해 페닐알라닌으로부터 류신으로의 변화를 정의하는 것으로 의미된다.

일부 구현예에서, FLT3은 돌연변이된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 D835, F691, K663, Y842 및 N841로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기 상에 있다. 따라서, 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 D835 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 F691 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 K663 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 Y842 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 N841 상에 있다.

일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 FLT3의 티로신 키나제 도메인에 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 FLT3의 활성화 루프에 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 및 696으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기 위치 상에 있다.

하나의 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 추가의 ITD 돌연변이를 갖는다. 하나의 구현예에서, ITD-돌연변이는 FTD-구동된 혈액학적 암, 예를 들어 AML에서 매우 불량한 예후와 연관된다.

일부 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 FLT3-D835H, FLT3-D835V, FLT3-D835Y, FLT3-ITD-D835V, FLT3-ITD-D835Y, FLT3-ITD-D835H, FLT3-F691L, FLT3-ITD-F691L, FLT3-K663Q, FLT3-ITD-K663Q FLT3-N841I, FLT3-ITD-N841I, FLT-3R834Q FLT3-ITD-834Q, FLT3-D835G, FLT3-ITD-D835G, FLT3-Y842C, 및 FLT3-ITD-Y842C로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 동일한 대립유전자 상에 존재하는 2개 이상의 점 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 상이한 대립유전자 상에 존재하는 2개 이상의 점 돌연변이이다.

본원에 개시된 임의의 방법의 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 아미노산 잔기 위치 686 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 아미노산 잔기 위치 687 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 아미노산 잔기 위치 688 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 아미노산 잔기 위치 689 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 아미노산 잔기 위치 690 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 아미노산 잔기 위치 691 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 아미노산 잔기 위치 692 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 아미노산 잔기 위치 693 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 아미노산 잔기 위치 694 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 아미노산 잔기 위치 695 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 아미노산 잔기 위치 696 상에 있다. 또 다른 구현예에서, 아미노 잔기 상에 적어도 하나의 점 돌연변이는 임의의 잔기 686 내지 696의 위치에 상응한다.

또 다른 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 FLT3-D835H이다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 FLT3-D835V이다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 FLT3-D835Y이다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 FLT3-ITD-D835V이다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 FLT3-ITD-D835Y이다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 FLT3-ITD-D835H이다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 FLT3-ITD-F691L이다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 FLT3-K663Q이다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 FLT3-N841I이다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 FLT3-D835G, FLT3-Y842C, 및/또는 FLT3-ITD-Y842C이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체 (즉, 돌연변이된 IDH1 활성 또는 발현을 갖는 대상체)에서 비정상 (예를 들어, 과발현된) 야생형 또는 돌연변이된 BTK 활성 또는 발현을 억제하거나 감소시키는 방법을 제공한다.

특정 구현예에서, BTK는 야생형이다. 하나의 구현예에서, 야생형 BTK는 대상체에서 비정상 (예를 들어, 과발현됨)이다. 또 다른 구현예에서, 야생형 BTK는 대상체에서 과다활성 (overactive) 또는 과활성 (hyperactive)이다.

특정 구현예에서, BTK는 돌연변이된 BTK이다. BTK 돌연변이는 삽입 돌연변이, 결실 돌연변이 및 치환 돌연변이 (예를 들어, 점 돌연변이)와 같이, 숙련된 기술자에게 용이하게 자명한 다양한 인자들에 의해 유발될 수 있다. 하나의 구현예에서, 돌연변이된 BTK는 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다.

다양한 점 돌연변이는 본 개시내용의 범위 내에서 고려된다. 예를 들어, 적어도 하나의 점 돌연변이는 BTK 상에 임의의 잔기에 대한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, BTK 유전자 내 돌연변이는 아미노산 위치 L11, K12, S14, K19, F25, K27, R28, R33, Y39, Y40, E41, I61, V64, R82, Q103, V113, S115, T117, Q127, C154, C155, T184, P189, P190, Y223, W251, R288, L295, G302, R307, D308, V319, Y334, L358, Y361, H362, H364, N365, S366, L369, I370M, R372, L408, G414, Y418, I429, K430, E445, G462, Y476, M477, C481, C502, C506, A508, M509, L512, L518, R520, D521, A523, R525, N526, V535, L542, R544, Y551, F559, R562, W563, E567, 5578, W581, A582, F583, M587, E589, S592, G594, Y598, A607, G613, Y617, P619, A622, V626, M630, C633, R641, F644, L647, L652, V1065, 및/또는 A1185에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, BTK 유전자 내 돌연변이는 L11P, K12R, S14F, K19E, F25S, K27R, R28H, R28C, R28P, T33P, Y3S9, Y40C, Y40N, E41K, I61N, V64F, V64D, R82K, Q103Q5FSSVR, V113D, S115F, T117P, Q127H, C1545, C155G, T184P, P189A, Y223F, W251L, R288W, R288Q, L295P, G302E, R307K, R307G, R307T, D308E, V319A, Y334S, L358F, Y361C, H362Q, H364P, N365Y, S366F, L369F, I370M, R372G, L408P, G414R, Y418H, I429N, K430E, E445D, G462D, G462V, Y476D, M477R, C481S, C502F, C502W, C506Y, C506R, A508D, M5091, M509V, L512P, L512Q, L518R, R520Q, D521G, D521H, D521N, A523E, R525G, R525P, R525Q, N526K, V535F, L542P, R544G, R544K, Y551F, F559S, R562W, R562P, W563L, E567K, S578Y, W581R, A582V, F583S, M587L, E589D, E589K, E589G, S592P, G594E, Y598C, A607D, G613D, Y617E, P619A, P619S, A622P, V626G, M630I, M630K, M630T, C633Y, R641C, F644L, F644S, L647P, L652P, V10651, 및 A1185V로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 시스테인 잔기 상에 있다. 하나의 구현예에서, 시스테인 잔기는 BTK의 키나제 도메인 내에 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 잔기 E41, P190, 및 C481로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 일부 구현예에서, BTK 내 돌연변이는 아미노산 위치 481 (즉, C481)에 있다. C481 점 돌연변이는 임의의 아미노산 모이어티로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, BTK 내 돌연변이는 C481S이다. 하나의 구현예에서, 잔기 C481에서 점 돌연변이는 C481S, C481R, C481T 및/또는 C481Y로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 E41K, P190K, 및 C481S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.

치료 방법

일부 구현예에서, 본 개시내용은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 대상체는 IDH1의 돌연변이 형태를 갖는다. 일부 구현예에서, 암은 혈액학적 악성 종양 또는 B 세포 악성 종양이다. 일부 구현예에서, 암은 B 세포 악성 종양이다. 예를 들어, 치료받은 B 세포 악성 종양은 맨틀 세포 림프종 (MCL), B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 버킷 림프종 (Burkitt's lymphoma), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)으로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 맨틀 세포 림프종 (MCL)이다. 일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL)이다. 일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 버킷 림프종이다. 일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다.

일부 구현예에서, 암은 혈액학적 악성 종양이다. 혈액학적 악성 종양의 예는 백혈병, 림프종, 호지킨 질환 및 골수종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전 골수성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화된 백혈병 (AUL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 연소성 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계통 골수이형성을 갖는 AML (AMLITMDS), 혼합 계통 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 장애 (MPD), 및 다발성 골수종 (MM).

일부 구현예에서, 암은 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, AIDS-관련된 암, 카포시 육종, 림프종, 항문 암, 맹장 암, 성상 세포종, 어린이 비정형 기형/간상 종양, 기저 세포 암종, 피부암 (비흑색종), 어린이 담관암, 간외 방광암, 골암, 유잉 육종 계열의 종양, 골육종 및 악성 섬유 조직구종, 뇌 줄기 신경교종, 뇌 종양, 배아 종양, 생식 세포 종양, 두개인두종, 뇌실막세포종, 기관지 종양, 버킷 림프종 (비-호지킨 림프종), 카르시노이드 종양, 미지의 1차 위장 암종, 심장 (Cardiac) (심장 (Heart)) 종양, 림프종, 1차 자궁경부암, 어린이 암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수형성 백혈병, 만성 골수증식성 신생물 결장암, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 상피내암 (Ductal Carcinoma In Situ), 자궁내막암, 내실막세포종, 식도암, 감각신경모세포종 (Esthesioneuroblastoma), 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 안암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 골의 섬유성 조직구종, 악성 종양 및 골육종, 담낭암, 위 (Gastric) (위 (Stomach)) 암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양 (Gastrointestinal Stromal Tumors), 성선외암, 난소암, 고환암, 임신 융모성 질환 (Gestational Trophoblastic Disease), 신경교종, 뇌 줄기암 (Brain Stem Cancer), 모발 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포성 (간) 암, 조직구증, 랑게르한스 세포 암, 호지킨 림프종, 하인두암 (Hypopharyngeal Cancer), 안내 흑색종, 섬세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장암, 신장 세포암, 빌름스 종양 및 다른 어린이 신장 종양, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 만성 림프구성 암, 만성 골수형성 암, 모발 세포암, 입술 및 구강암, 간암 (원발성), 소엽성 상피내암 (LCIS), 폐암, 비-소세포암, 소세포암, 림프종, 피부 T-세포 (균상식육종 (Mycosis Fungoides) 및 세자리 증후군 (Sezary Syndrome)), 호지킨 암, 비-호지킨 암, 마크로글로불린혈증 (Macroglobulinemia), 발덴스트룀 (Waldenstrom), 수컷 유방암, 골의 악성 섬유 조직구종 및 골육종, 흑색종, 안내 (눈) 암, 메르켈 세포 암종 (Merkel Cell Carcinoma), 중피종, 악성 잠복성 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암, NUT 유전자를 포함하는 중간 선로 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군 (Myelodysplastic Syndromes), 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수성 백혈병, 만성 골수형성 백혈병, 급성 다발성 골수종, 만성 골수증식성 신생물, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 경구암, 구강암, 입술 및 구인두암, 골육종 및 골의 악성 섬유성 조직구종, 상피암, 낮은 악성 잠재적 종양 (Low Malignant Potential Tumor), 췌장암, 췌장 신경내분비 종양 (섬세포 종양), 유두종증, 부신경절종, 부갑상선 암, 음경 암, 인두암, 갈색세포종 (Pheochromocytoma), 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐모세포종, 원발성 중추 신경계 림프종, 직장암, 신장 세포 (콩팥)암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 유잉 암, 카포시 암, 골육종 (골암), 연조직암, 자궁암, 세자리 증후군, 피부암, 어린이 흑색종, 메르켈 세포 암종, 비흑색종, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 피부암 (비흑색종), 잠복성 원발성의 어린이 편평 경부암, 전이성 암, 위 (Stomach) (위 (Gastric)) 암, T-세포 림프종, 피부암, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신장 골반과 요관의 전이성 세포암, 어린이의 미지의 원발성 암종, 어린이의 특이암, 요도암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁 육종, 질암, 음부암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 빌름스 종양 및 여성 암으로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, FLT3은 돌연변이되어 있지 않다. 일부 구현예에서, FLT3은 추가로 환자에서 IDH1로 돌연변이된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 D835, F691, K663, Y842 및 N841로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기 상에 있다. 따라서, 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 D835 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 F691 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 K663 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 Y842 상에 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 N841 상에 있다.

하나의 구현예에서, 돌연변이된 FLT3은 추가의 IDT 돌연변이를 갖는다. 하나의 구현예에서, ITD-돌연변이는 FTD-구동된 혈액학적 암, 예를 들어 AML에서 매우 불량한 예후와 연관된다.

FLT3은 암 치료요법을 위한 표적 중 하나이다. FLT3의 비정상 활성화와 관련된 질환, 장애 및 병태의 예는 FLT3에서 돌연변이로 인한 FLT3의 과다 자극으로부터 비롯된 것들, 또는 FLT3에서 비정상적으로 높은 양의 돌연변이로 인한 비정상적으로 높은 양의 FLT3 활성으로부터 비롯된 장애를 포함한다. 임의의 이론에 국한되는 것 없이, FLT3의 과활성은 암을 포함하는 많은 질환의 발병기전에 연루되어 있다. FLT3의 과활성과 연계된 암은 골수증식성 장애, 예를 들어, 혈소판 감소증, 본태성 혈소판증 (ET), 원인불명 골수화생, 골수섬유증 (MF), 골수성 화생을 동반한 골수섬유증 (MMM), 만성 특발성 골수섬유증 (UIMF), 및 진성다혈구증 (PV), 혈구감소증, 및 악성 전 골수이형성 증후군; 암, 예를 들어, 신경교종 암, 폐암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 위암, 식도암, 결장암, 췌장암, 난소암, 및 골이형성증, 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종을 포함하는 혈액학적 악성 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에서 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 아세포, 예를 들어, 백혈병 아세포, 예를 들어, 골아세포 또는 골수성 아세포에서 감소를 제공하기에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 장애를 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 장애는 진행된 혈액학적 악성종양, 예를 들어, IDH1의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 진행된 혈액학적 악성 종양이다. 일부 구현예에서, 진행된 혈액학적 악성 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자를 특징으로 하고, 여기서, 상기 IDH1 돌연변이는 환자에서 a-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트 (2HG)로의 NAPH-의존성 환원을 촉매하는 효소의 새로운 능력을 유도한다. 하나의 구현예에서, 돌연변이체 IDH1은 R132X 돌연변이를 갖는다. 하나의 구현예에서, R132X 돌연변이는 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, R132X 돌연변이는 R132H 또는 R132C이다. 하나의 구현예에서, R132X 돌연변이는 R132H이다.

일부 구현예에서, 장애는 급성 골수형성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL), B-급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 및 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)으로부터 선택되고, 여기서, 각각은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 장애는 진행된 IDH1 돌연변이-양성 재발 및/또는 난치성 AML (R/R AML), 비치료된 AML, 및 MDS로부터 선택된다.

치료 방법은 돌연변이된 IDH1에 의해 구동된 세포 증식성 장애가 발병할 위험에 처해있거나 발병하기 쉬운 대상체를 치료하기 위한 예방학적 및 치료학적 방법 둘 다를 제공한다. 하나의 예에서, 본 발명은 예방학적 유효량의 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 화합물 7을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, IDH1과 관련된 세포 증식성 장애를 예방하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 예방학적 치료는 IDH1 구동된 세포 증식성 장애의 특징적 증상의 발병 전에 수행하여 질환 또는 장애가 예방되거나 대안적으로 이의 진행이 지연되도록 할 수 있다.

하나의 구현예에서, 상기 방법은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 돌연변이체 IDH1을 발현하는 세포의 아폽토시스를 유도한다.

하나의 구현예에서, 암을 치료하는 방법은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여함으로써 IDH1 돌연변이를 갖는 대상체에서 브루톤의 티로신 키나제 (BTK)의 활성 또는 발현을 억제하거나 감소시키는 단계를 포함한다.

특정 구현예에서, BTK는 야생형이다. 하나의 구현예에서, 야생형 BTK는 대상체에서 비정상 (예를 들어, 과발현됨)이다. 또 다른 구현예에서, 야생형 BTK는 대상체에서 과다활성 또는 과활성이다.

일부 구현예에서, B 세포 림프종은 돌연변이체 BTK 폴리펩타이드를 갖는 다수의 세포를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 BTK 폴리펩타이드는 공유 및/또는 비가역적 BTK 억제제에 의한 억제에 내성을 부여하는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 BTK 폴리펩타이드는 야생형 BTK의 아미노산 위치 481에서 시스테인에 공유적으로 결합하는 공유 및/또는 비가역적 BTK 억제제에 의한 억제에 내성을 부여하는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 BTK 폴리펩타이드는 PCI-32765 (이브루티닙), PCI-45292, PCI-45466, AVL-101/CC-101 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-263/CC-263 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-292/CC-292 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), AVL-291/CC-291 (Avila Therapeutics/Celgene Corporation), CNX 774 (Avila Therapeutics), BMS-488516 (Bristol-Myers Squibb), BMS-509744 (Bristol-Myers Squibb), CGI-1746 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CGI-560 (CGI Pharma/Gilead Sciences), CTA-056, GDC-0834 (Genentech), HY-11066 (또한, CTK4I7891, HMS3265G21, HMS3265G22, HMS3265H21, HMS3265H22, 439574-61-5, AG-F-54930), ONO-4059 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), ONO-WG37 (Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), PLS-123 (Peking University), RN486 (Hoffmann-La Roche), HM71224 (Hanmi Pharmaceutical Company Limited), LFM-A13, BGB-3111 (Beigene), KBP-7536 (KBP BioSciences), ACP-196 (Acerta Pharma) 또는 JTE-051 (Japan Tobacco Inc)로부터 선택되는 공유 및/또는 비가역적 BTK 억제제에 의한 억제에 내성을 부여하는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체 BTK 폴리펩타이드는 이브루티닙에 의한 억제에 내성을 부여하는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 경우에서, 다수의 세포는 적어도 2개의 세포를 포함한다. 특정 구현예에서, BTK 돌연변이체는 비공유 BTK 억제제에 의한 억제에 내성을 부여하는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 구현예에서, BTK 돌연변이체는 가역적 BTK 억제제에 의한 억제에 내성을 부여하는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.

상기 기재된 바와 같이, 일부 구현예에서, 변형은 야생형 BTK와 비교하여 아미노산 위치 481에서 아미노산의 치환 또는 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 야생형 BTK와 비교하여 위치 481에서 아미노산의 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형은 BTK 폴리펩타이드의 아미노산 위치 481에서 류신, 이소류신, 발린, 알라닌, 글라이신, 메티오닌, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 프롤린, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산 및 글루탐산으로부터 선택되는 아미노산으로 시스테인의 치환이다. 일부 구현예에서, 변형은 BTK 폴리펩타이드의 아미노산 위치 481에서 세린, 메티오닌 또는 트레오닌으로부터 선택되는 아미노산으로의 시스테인의 치환이다. 일부 구현예에서, 변형은 BTK 폴리펩타이드의 아미노산 위치 481에서 세린으로의 시스테인의 치환이다 ("C481S").

일부 구현예에서, BTK에서 돌연변이는 TEC 억제제 (예를 들어, ITK 억제제, BTK 억제제, 예를 들어, 이브루티닙)에 대해 B 세포 증식성 장애에서 내성을 부여한다. 일부 구현예에서, BTK에서 C481S 돌연변이는 TEC 억제제 (예를 들어, ITK 억제제, BTK 억제제, 예를 들어, 이브루티닙)에 대해 B 세포 증식성 장애에서 내성을 부여한다.　 일부 구현예에서, BTK에서 돌연변이는 공유 BTK 억제제에 대해 B 세포 증식성 장애에서 내성을 부여한다. 일부 구현예에서, BTK에서 돌연변이는 이브루티닙 및 아칼라브루티닙에 대해 B 세포 증식성 장애에서 내성을 부여한다.

하나의 구현예에서, 돌연변이된 BTK의 활성은 공유 비가역적 BTK 억제제에 의한 야생형 BTK의 활성 보다 공유 비가역적 BTK 억제제에 의해 덜 억제된다. 공유 비가역적 BTK 억제제는 야생형 BTK에 대한 것 보다 돌연변이된 BTK에 대해 적어도 약 1% 높은 것 내지 적어도 약 1000% 높은 IC₅₀을 가질 수 있다. 예를 들어, 공유 비가역적 BTK 억제제는 야생형 BTK에 대한 것 보다 돌연변이된 BTK에 대해 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 310%, 320%, 330%, 340%, 350%, 360%, 370%, 380%, 390%, 400%, 410%, 420%, 430%, 440%, 450%, 460%, 470%, 480%, 490%, 500%, 510%, 520%, 530%, 540%, 550%, 560%, 570%, 580%, 590%, 600%, 610%, 620%, 630%, 640%, 650%, 660%, 670%, 680%, 690%, 700%, 710%, 720%, 730%, 740%, 750%, 760%, 770%, 780%, 790%, 800%, 810%, 820%, 830%, 840%, 850%, 860%, 870%, 880%, 890%, 900%, 910%, 920%, 930%, 940%, 950%, 960%, 970%, 980%, 990% 내지 적어도 약 1000% 높은 IC₅₀을 가질 수 있다. 하나의 구현예에서, 공유 비가역적 BTK 억제제는 야생형 BTK에 대한 것 보다 돌연변이된 BTK에 대해 적어도 50% 높은 IC₅₀을 갖는다. 하나의 구현예에서, 비가역적 공유 BTK 억제제는 이브루티닙 및/또는 아칼라브루티닙이다. 예를 들어, 비가역적 공유 BTK 억제제는 이브루티닙이다.

하나의 구현예에서, 점 돌연변이는 BTK의 단지 하나의 대립유전자 상에 있다. 또 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 BTK의 2개의 대립유전자 상에 있다. 하나의 구현예에서, 시스테인에 대한 점 돌연변이는 BTK의 단지 하나의 대립유전자 상에 있다. 또 다른 구현예에서, 시스테인에 대한 점 돌연변이는 BTK의 2개의 대립유전자 상에 있다. 하나의 구현예에서, C481에 대한 점 돌연변이는 BTK의 단지 하나의 대립유전자 상에 있다. 또 다른 구현예에서, C481에 대한 점 돌연변이는 BTK의 2개의 대립유전자 상에 있다. 하나의 구현예에서, C481S 점 돌연변이는 BTK의 단지 하나의 대립유전자 상에 있다. 또 다른 구현예에서, C481S 점 돌연변이는 BTK의 2개의 대립유전자 상에 있다.

하나의 구현예에서, 대상체는 포유류이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 사람이다.

본 개시내용의 또 다른 양상은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 돌연변이체 IDH1-함유 대상체는 BTK의 돌연변이 형태를 갖는다.

본 개시내용의 또 다른 양상은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 B 세포 악성 종양 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 B 세포 악성 종양을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 대상체는 IDH1의 돌연변이 형태를 갖는다. 하나의 구현예에서, 대상체는 BTK의 돌연변이 형태를 갖는다.

일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구성 림프종 (SLL), 고위험 CLL, 또는 비-CLL/SLL 림프종이다. 일부 구현예에서, B 세포 증식성 장애는 소포성 림프종, 미만성 대형 B-세포 림프종 (DLBCL), 맨틀 세포 림프종, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고등급 B 세포 림프종, 또는 결절외 변연부 B 세포 림프종이다. 일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 급성 또는 만성 골수형성 (또는 골수성) 백혈병, 골수이형성 증후군 또는 급성 림프아구성 백혈병이다. 일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 재발 또는 난치성 미만성 대형 B-세포 림프종 (DLBCL), 재발 또는 난치성 맨틀 세포 림프종, 재발 또는 난치성 소포성 림프종, 재발 또는 난치성 CLL; 재발 또는 난치성 SLL; 재발 또는 난치성 맨틀 골수종이다. 일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 고위험으로서 분류되는 B 세포 증식성 장애이다. 일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 고위험 CLL 또는 고위험 SLL이다.

따라서, 하나의 구현예에서, 치료받은 B 세포 악성 종양은 맨틀 세포 림프종 (MCL), B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 미만성 대형 B-세포 림프종 (DLBCL)으로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 치료받은 B 세포 악성 종양은 맨틀 세포 림프종 (MCL)이다. 또 다른 구현예에서, 치료받은 B 세포 악성 종양은 B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL)이다. 하나의 구현예에서, 치료받은 B 세포 악성 종양은 버킷 림프종이다. 하나의 구현예에서, 치료받은 B 세포 악성 종양은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 하나의 구현예에서, 치료받은 B 세포 악성 종양은 맨틀 세포 림프종 (MCL)이다. 하나의 구현예에서, 치료받은 B 세포 악성 종양은 미만성 대형 B-세포 림프종 (DLBCL)이다.

B-세포 악성 종양은 혈액의 신생물이고 특히, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병을 포함한다. 이들은 림프성 조직 (림프종의 경우에서와 같이)에서 또는 골수 (백혈병 및 림프종의 경우에서와 같이)에서 기원할 수 있고, 이들은 모두 림프구 또는 백혈구 세포의 비제어된 성장과 관련된다. B 세포 증식성 장애의 많은 서브타입이 있다. B 세포 증식성 장애의 질환 과정 및 치료는 B 세포 증식성 장애 서브타입에 의존하지만; 심지어 각각의 서브타입 내에는 임상적 증상, 형태적 외관 및 치료요법에 대한 반응은 이질적이다.

일부 구현예에서, 화합물 7은 오로라 (Aurora) 키나제의 활성을 억제하고/하거나 감소시킨다. 오로라 키나제 (오로라-A,　오로라-B,　오로라-C)는 세포를 증식시키기 위해 필수적인 세린/트레오닌 단백질 키나제이고, 유사분열 스핀들의 형성으로부터 세포질 분열에 이르는, 유사분열 및 감수분열에서 상이한 단계의 주요 조절인자로서 동정되었다. 　오로라　계열 키나제는 세포 분열에 중요하고 종양 형성 및 암 민감성과 밀접하게 관련되어 있다. 다양한 인간 암에서, 오로라-A,　오로라-B 및/또는 오로라　C의 키나제 활성의 과발현 및/또는 상향조절이 관찰되었다. 오로라 키나제의 과발현은 임상적으로 암 진행 및 불량한 생존률 예후와 상호 관련된다.　 오로라 키나제는 세포 사이클을 조절하는 인산화 사례 (예를 들어, 히스톤 H3의 인산화)에 관여한다. 세포 사이클의 조절 장애는 세포 증식 및 다른 이상을 유발할 수 있다.

따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 IDH1 돌연변이를 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 화합물 7은 또한 하나 이상의 오로라 키나제의 활성을 억제하고/하거나 감소시킨다.

임의의 특정 이론에 국한되는 것 없이, BTK 및/또는 오로라 키나제의 억제는 세포질 분열에서의 실패 및 유사분열로부터 비정상적 이탈을 유도할 수 있어 이는 배수성 세포, 세포 사이클 억제 및 궁극적으로 아폽토시스를 유도할 수 있다.　

따라서, 하나의 구현예에서, 화합물 7의 투여는 배수체를 유도한다. 또 다른 구현예에서, 화합물 7의 투여는 아폽토시스를 유도한다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 세포는 유효량의 화합물 7과 접촉함으로써 세포 배수체 및/또는 세포 사이클 억제 및/또는 아폽토시스를 유발한다. 세포는 암 또는 종양 세포일 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서, 화합물 7의 투여는 암 및/또는 종양 세포에서 아폽토시스를 유도한다. 여전히 또 다른 구현예에서, 화합물 7의 투여는 돌연변이체 BTK (예를 들어, C481S)를 발현하는 암 및/또는 종양 세포에서 아폽토시스를 유도한다.

본 개시내용의 임의의 구현예에서, 화합물 7은 야생형 BTK 및/또는 돌연변이체 BTK의 활성 또는 발현을 억제할 수 있고/있거나 감소시킬 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 화합물 7은 야생형 BTK의 활성 또는 발현을 억제하고/하거나 감소시킨다. 다른 구현예에서, 화합물 7은 돌연변이체 BTK의 활성 또는 발현을 억제하고/하거나 감소시킨다. 돌연변이체 BTK는 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 돌연변이체 BTK는 시스테인 잔기 상에 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 하나의 구현예에서, 돌연변이체 BTK는 잔기 C481에서 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 하나의 구현예에서, 돌연변이체 BTK는 적어도 C481S 돌연변이를 포함한다.

다양한 점 돌연변이는 본 개시내용의 범위 내에서 고려되고 상기 기재되어 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 점 돌연변이는 BTK 상에 임의의 잔기에 대한 것일 수 있다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 시스테인 잔기 상에 있다. 하나의 구현예에서, 시스테인 잔기는 BTK의 키나제 도메인 내에 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 잔기 E41, P190, 및 C481로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다. 일부 구현예에서, BTK 내 돌연변이는 아미노산 위치 481에 있다. C481 점 돌연변이는 임의의 아미노산 모이어티로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, BTK 내 돌연변이는 C481S이다. 하나의 구현예에서, 잔기 C481에서 점 돌연변이는 C481S, C481R, C481T 및/또는 C481Y로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 점 돌연변이는 E41K, P190K, 및 C481S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.

제형

유효량의 화합물 7, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 이성체, 또는 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 공지된 방법에 기반하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제는, 제한 없이, 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활주제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향 증진제, 계면활성제, 습윤화제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장성 제제, 용매, 또는 유화제를 포함하고, 이는 인간 또는 가축에 사용하기 위해 허용되는 것으로서 미국 식품 의약국에 의해 승인되었다.

하나의 구현예에서, 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 담체는 당업자에게 널리 공지되어 있고 약 0.01 내지 약 0.1 M 및 바람직하게 0.05 M 포스페이트 완충액 또는 0.8% 식염수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그러한 약제학적으로 허용되는 담체는 수용액 또는 비수용액, 현탁액 및 에멀젼일 수 있다. 본원에 사용하기에 적합한 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용하기에 적합한 수성 담체는 물, 에탄올, 알코올성/수성 용액, 글리세롤, 에멀젼, 또는 식염수 및 완충 매질을 포함하는 현탁액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 경구용 담체는 엘릭시르, 시럽, 캡슐, 정제 등일 수 있다.

본원에 사용하기에 적합한 액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 가압된 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어, 물, 유기 용매, 둘 다의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방 중에 용해시키거나 이에 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들어, 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압-조절제를 함유할 수 있다.

본원에 사용하기에 적합한 액체 담체는 물 (상기와 같은 첨가제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 바람직하게 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액을 부분적으로 함유함), 알코올 (1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어, 글리콜을 포함함) 및 이들의 유도체, 및 오일 (예를 들어, 분획화된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비경구 투여를 위해, 담체는 또한 오일성 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트를 포함할 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여를 위해 화합물을 포함하는 멸균 액체 형태로 유용하다. 본원에 개시된 가압된 화합물에 대한 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 다른 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.

본원에 사용하기에 적합한 고체 담체는 불활성 물질, 예를 들어, 락토스, 전분, 글루코스, 메틸-셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 만니톨 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고체 담체는 향제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용하는 하나 이상의 물질을 추가로 포함할 수 있고; 이것은 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 산제에서, 담체는 미분된 활성 화합물과 혼합된 미분된 (finely divided) 고체일 수 있다. 정제에서, 활성 화합물은 적합한 비율로 필요한 압축 성질을 갖는 담체와 혼합되고 원하는 형태와 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게 최대 99%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 고체 담체는 예를 들어, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 낮은 용융 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의로 결합제 (예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 결합된 포비돈, 가교 결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스) 표면 활성 또는 분산제와 혼합된, 산제 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 예를 들어, 원하는 방출 프로필을 제공하기 위해 다양한 비율로 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 사용하여 그 안의 활성 성분의 늦춘 또는 제어된 방출을 제공하도록 코팅되거나 스코어링될 수 있고 제형화될 수 있다. 정제는 임의로 위 이외의 장 부분에서 방출을 제공하기 위해, 장용피와 함께 제공될 수 있다.

본원에 사용하기에 적합한 비경구 담체는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화된 링거 및 고정유를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 정맥내 담체는 유체 및 영양 보충제, 링거 덱스트로스 등에 기반한 것들과 같은 전해질 보충제를 포함한다. 보존제 및 다른 첨가제는 또한 예를 들어, 항미생물제, 항산화제, 킬레이트제, 불활성 가스 등으로 존재할 수 있다.

본원에 사용하기에 적합한 담체는 당업계에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 필요한 만큼 붕해제, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 등과 혼합될 수 있다. 담체는 또한 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 화합물과 유해하게 반응하지 않는 방법을 사용하여 멸균될 수 있다.

희석제는 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 희석제는 고체 약제학적 조성물 및/또는 조합물의 벌크를 증가시키고, 환자 및 간병인이 취급하기가 용이한 조성물 및/또는 조합물을 함유하는 약제학적 투여 형태를 제조할 수 있다. 고체 조성물 및/또는 조합물에 대한 희석제는 예를 들어, 미세결정 셀룰로스 (예를 들어, AVICEL), 미세 (microfine) 셀룰로스, 락토스, 전분, 예비 젤라틴화된 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, EUDRAGIT(r)), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 포함한다.

본 개시내용의 목적을 위해, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 제형 중에 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소적으로, 또는 직장으로를 포함하는 다양한 수단에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 비경구는 다양한 주입 기술과 함께 피하, 정맥내, 근육내 및 동맥내 주사를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 동맥내 및 정맥내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에 널리 공지된 임의의 통상적인 방법을 사용함으로써 임의의 유형의 제형 및 약물 전달 시스템으로 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 주사 가능한 제형으로 제형화될 수 있고, 이들은 척추강내, 심실내, 정맥내, 복막내, 비강내, 안내, 근육내, 피하 또는 골강내를 포함하는 경로에 의해 투여될 수 있다. 또한, 이것은 비강내 직장, 장 또는 점막을 통해 경구로 또는 비경구로 투여될 수도 있다 (참조: Gennaro, A. R., ed. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences). 바람직하게, 조성물은 장내 대신 국소로 투여된다. 예를 들어, 조성물은 저장소 제형 또는 서방성 제형과 같은 표적화된 약물 전달 시스템을 통해 주사되거나 전달될 수 있다.

본 발명의 약제학적 제형은 당업계에서 임의의 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화 (levigating), 유화, 캡슐화, 포집화 또는 동결 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 활성 분자의 약제학적 용도를 위한 제제로의 가공을 촉진시키는 부형제 및 보조제와 같은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.

적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 주사를 위해, 예를 들어, 조성물은 수용액 중에서, 바람직하게 생리학적 상용성 완충액, 예를 들어, 행크 용액, 링거 용액 또는 생리학적 식염수 완충액 중에 제형화될 수 있다. 경점막 또는 비강 투여를 위해, 투과될 장벽에 적절한 투과제를 제형에 사용한다. 그러한 투과제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 경구 제형으로 제조될 수 있다. 경구 투여를 위해, 상기 화합물은 활성 화합물을 당업계에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 그러한 담체는 개시된 화합물이 대상체에 의한 경구 주입을 위해 정제, 환제, 당의정제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로서 제형화될 수 있게 한다. 화합물은 또한, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.

경구 사용을 위한 약제학적 제제는 고체 부형제로서 수득될 수 있고, 임의로 경우에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후, 수득한 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 충전제, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 제형과 같은 셀룰로스 제형일 수 있다. 또한, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어, 나트륨 알기네이트와 같은 붕해제가 사용될 수 있다. 또한, 습윤화제, 예를 들어, 나트륨 도데실 설페이트 등이 첨가될 수 있다.

당의정 코어는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특징 분석하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.

경구 투여를 위한 약제학적 제형은 젤라틴 및 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨로 구성된 연질의 밀봉된 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴으로 구성된 푸쉬-피트 (push-fit) 캡슐을 포함할 수 있다. 푸쉬-피트 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들어, 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 추가로, 안정화제는 첨가될 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 그러한 투여에 적합한 용량으로 있어야 한다.

하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 경피적으로, 예를 들어, 피부 패치를 통해 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 하나의 양상에서, 본 발명의 경피 또는 국소 제형은 전달된 화합물의 이동을 증진시키는 제제를 포함하는, 하나 또는 다중 투과 증진제 또는 다른 이펙터를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게, 경피 또는 국소 투여는 예를 들어, 위치 특이적 전달이 요구되는 상황에서 사용될 수 있다.

흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 임의의 다른 적합한 가스의 사용과 함께 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제공 형태로 간편하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 적절한 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트릿지가 제형화될 수 있다. 이들은 전형적으로 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유한다. 주사에 의한, 예를 들어, 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화된 조성물은 단위 투여 형태로, 예를 들어, 첨가된 보존제와 함께 앰풀 또는 다중-용량 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클에서 현탁제, 용제 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 제제를 함유할 수 있다. 비경구 투여용 제형은 수용성 형태 중에 수용액 또는 다른 조성물을 포함한다.

활성 화합물의 현탁제는 또한 적절한 오일 주사 현탁제로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어, 참깨유 및 합성 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포좀을 포함할 수 있다. 수성 주사 현탁제는 현탁제의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁제는 또한 적합한 안정화제, 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용제의 제조를 가능하게 하는 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열원-부재 물을 사용한 구성을 위해 분말 형태일 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 또한 저장소 제형으로서 제형화될 수 있다. 그러한 긴 작용 제형은 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염과 제형화될 수 있다.

본 발명의 치료 방법에 사용되는 임의의 조성물을 위해, 치료학적 유효 용량은 당업계에 널리 공지된 다양한 기술을 사용하여 초기에 평가될 수 있다. 예를 들어, 세포 배양 검정으로부터 수득된 정보에 기반하여, 용량은 IC₅₀을 포함하는 순환 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 유사하게, 인간 대상체에 적절한 용량 범위는 예를 들어, 세포 배양 검정으로부터 수득된 데이터 및 다른 동물 연구를 사용하여 결정될 수 있다.

치료학적 유효 용량의 제제는 대상체에서 증상의 개선 또는 생존률의 연장을 유도하는 제제의 양을 지칭한다. 그러한 분자의 독성 및 치료학적 효능은 예를 들어, LD₅₀ (집단의 50%에 대한 치사량) 및 ED₅₀ (집단의 50%에서 치료학적 유효량)을 결정함으로써 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료학적 효과 간의 용량 비율은 치료학적 지수이고 이는 비율 LD₅₀o/ED₅₀으로서 표현될 수 있다. 높은 치료학적 지수를 나타내는 제제가 모색된다.

용량은 바람직하게 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED₅₀을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 용량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 의존하여 이 범위 내에서 다양할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 용량은 대상체 조건의 세부 사항의 측면에서 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 선택되어야 한다.

추가로, 투여되는 제제 또는 조성물의 양은 치료받을 대상체의 연령, 체중, 성별, 건강 상태, 질환 정도, 고통의 중증도, 투여 방식 및 담당의 판단을 포함하는, 다양한 인자에 의존할 것이다.

본 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물은 단일 또는 다중 단위 투여 형태로 제조되고/되거나 투여될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 조합된 활성 성분으로서 본원에 개시된 바와 같이 치료학적 유효량의 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 및/또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물 및/또는 조합물을 제공한다. 부형제는 다양한 목적을 위해 제형에 첨가된다.

일부 구현예에서, 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 및/또는 프로드럭 및 적어도 하나의 치료학적 활성제는 단일 약제학적 조성물 및/또는 조합물로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 및/또는 프로드럭 및 적어도 하나의 치료학적 활성제는 치료학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 별도의 약제학적 조성물 및/또는 조합물로 제형화된다.

특정 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 하기 화합물 7:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 추가의 항암제를 포함하는 약제학적 조합물일 수 있다. 특정 구현예에서, 항암제는 BCL-2 (B-세포 림프종 2) 단백질 억제제이다. 또 다른 특정 구현예에서, BCL-2 단백질 억제제는 베네토클락스, 나비토클락스 및 ABT-737로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, BCL-2 단백질 억제제는 베네토클락스이다.

특정 구현예에서, 베네토클락스의 투여량은 약 1 mg 내지 약 150 mg의 범위에 있다. 특정 구현예에서, 상기 범위는 약 10 내지 125 mg이다. 특정 구현예에서, 상기 범위는 약 10 내지 100 mg이다. 특정 구현예에서, 상기 범위는 약 20 내지 75 mg이다. 특정 구현예에서, 상기 범위는 약 30 내지 70 mg이다.

특정 구현예에서, 화합물 7의 투여량은 약 1 mg 내지 약 500 mg의 범위에 있다. 특정 구현예에서, 상기 범위는 약 10 내지 300 mg이다. 특정 구현예에서, 상기 범위는 약 20 내지 200 mg이다. 특정 구현예에서, 상기 범위는 약 30 내지 150 mg이다. 특정 구현예에서, 상기 범위는 약 50 내지 100 mg이다.

활성 성분 및 부형제는 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및/또는 조합물 및 투여 형태로 제형화될 수 있다.

하나의 구현예에서, 투여 형태는 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 및/또는 프로드럭 및 별도의 성분으로서 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체를 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 투여 형태는 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 및/또는 프로드럭, 적어도 하나의 추가의 치료학적 활성제 및 별도의 성분으로서 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체를 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 형태 키트는 담당의 및 환자가 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체와 화합물 7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 및/또는 프로드럭을 용해시키거나, 현탁시키거나, 혼합함으로써 사용 전에 경구 용액 또는 주사 용액을 제형화하도록 한다.

현재 일반적으로 본 발명을 기재하였고, 마찬가지로 예시에 의해 제공되는 하기의 실시예를 참조로 보다 용이하게 이해될 것이고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 조건 및 절차는 일반적으로 당업계에 공지된 바와 같이 수행되었다.

본 발명의 특정 구현예

구현예 1. 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계 포함하여, 대상체에서 돌연변이된 IDH1 활성 또는 발현을 억제하거나 감소시키는 방법:

.

구현예 2. 구현예 1에 있어서, 상기 돌연변이된 IDH1은 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하는, 방법.

구현예 3. 구현예 2에 있어서, 상기 적어도 하나의 점 돌연변이가 G97X, R100X, R132X, H133X, 및 A134X로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 잔기 상에 있는, 방법.

구현예 4. 구현예 3에 있어서, 상기 G97X 돌연변이가 G97D이고/이거나 상기 H133X 돌연변이가 H133Q이고/이거나 상기 A134X 돌연변이가 A134D인, 방법.

구현예 5. 구현예에 있어서, 상기 R132X 돌연변이가 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.

구현예 6. 구현예 5에 있어서, 상기 R132X 돌연변이가 R132H 또는 R132C인, 방법.

구현예 7. 구현예 7에 있어서, 상기 R132X 돌연변이가 R132H인, 방법.

구현예 8. 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예에 있어서, 적어도 하나의 점 돌연변이가 동일한 대립유전자 상에 존재하는 2개 이상의 점 돌연변이인, 방법.

구현예 9. 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 적어도 하나의 점 돌연변이가 상이한 대립유전자 상에 존재하는 2개 이상의 점 돌연변이인, 방법.

구현예 10. 구현예 1 내지 9 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 포유류인, 방법.

구현예 11. 구현예 10에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.

구현예 12. 구현예 1 내지 11 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 방법이 이를 필요로 하는 대상체에서 야생형 또는 돌연변이체 Fms-관련된 티로신 키나제 3 (FLT3) 활성 또는 발현을 억제하거나 감소시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

구현예 13. 구현예 12에 있어서, 상기 FLT3이 돌연변이된, 방법.

구현예 14. 구현예 13에 있어서, 상기 돌연변이된 FLT3이 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하는, 방법.

구현예 15. 구현예 14에 있어서, 상기 적어도 하나의 점 돌연변이가 D835, F691, K663, Y842, 및 N841로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 잔기 상에 있는, 방법.

구현예 16. 구현예 14에 있어서, 상기 돌연변이된 FLT3이 D835에서 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 방법.

구현예 17. 구현예 14에 있어서, 상기 돌연변이된 FLT3이 F691에서 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 방법.

구현예 18. 구현예 14에 있어서, 상기 돌연변이된 FLT3이 K663에서 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 방법.

구현예 19. 구현예 14에 있어서, 상기 돌연변이된 FLT3이 N841에서 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 방법.

구현예 20. 구현예 14에 있어서, 상기 적어도 하나의 점 돌연변이가 FLT3의 티로신 키나제 도메인에 있는, 방법.

구현예 21. 구현예 14에 있어서, 상기 적어도 하나의 점 돌연변이가 FLT3의 활성화 루프에 있는, 방법.

구현예 22. 구현예 14에 있어서, 상기 적어도 하나의 점 돌연변이가 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 및 696으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기 위치 상에 있는, 방법.

구현예 23. 구현예 14에 있어서, 상기 돌연변이된 FLT3이 추가의 ITD 돌연변이를 갖는, 방법.

구현예 24. 구현예 14에 있어서, 상기 돌연변이된 FLT3이 FLT3-D835H, FLT3-D835V, FLT3-D835Y, FLT3-ITD-D835V, FLT3-ITD-D835Y, FLT3-ITD-D835H, FLT3-F691L, FLT3-ITD-F691L, FLT3-K663Q, FLT3-ITD-K663Q FLT3-N841I, FLT3-ITD-N841I, FLT-3R834Q FLT3-ITD-834Q, FLT3-D835G, FLT3-ITD-D835G, FLT3-Y842C, 및 FLT3-ITD-Y842C로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 방법.

구현예 25. 구현예 22에 있어서, 상기 적어도 하나의 점 돌연변이가 동일한 대립유전자 상에 존재하는 2개 이상의 점 돌연변이인, 방법.

구현예 26. 구현예 22에 있어서, 상기 적어도 하나의 점 돌연변이가 상이한 대립유전자 상에 존재하는 2개 이상의 점 돌연변이인, 방법.

구현예 27. 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체가 IDH1의 돌연변이체 형태를 갖는, 방법:

.

구현예 28. 구현예 27에 있어서, 상기 암이 혈액학적 악성 종양 또는 B 세포 악성 종양인, 방법.

구현예 29. 구현예 28에 있어서, 상기 치료받은 B 세포 악성 종양이 맨틀 세포 림프종 (MCL), B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 미만성 대형 B-세포 림프종 (DLBCL)으로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택되는, 방법.

구현예 30. 구현예 31에 있어서, 상기 치료받은 B 세포 악성 종양이 맨틀 세포 림프종 (MCL)인, 방법.

구현예 31. 구현예 31에 있어서, 상기 치료받은 B 세포 악성 종양이 B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL)인, 방법.

구현예 32. 구현예 31에 있어서, 상기 치료받은 B 세포 악성 종양이 버킷 림프종인, 방법.

구현예 33. 구현예 31에 있어서, 상기 치료받은 B 세포 악성 종양이 만성 림프구성 백혈병 (CLL)인, 방법.

구현예 34. 구현예 31에 있어서, 상기 치료받은 B 세포 악성 종양이 미만성 대형 B-세포 림프종 (DLBCL)인, 방법.

구현예 35. 구현예 27에 있어서, 화합물 7이 돌연변이체 IDH1의 활성 또는 발현을 억제하고/하거나 감소시키는, 방법.

구현예 36. 구현예 35에 있어서, 상기 돌연변이된 IDH1은 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하는, 방법.

구현예 37. 구현예 36에 있어서, 상기 적어도 하나의 점 돌연변이가 G97D, R100X, R132X, H133Q, 및 A134D로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 잔기 상에 있는, 방법.

구현예 38. 구현예 37에 있어서, 상기 R132X 돌연변이가 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.

구현예 39. 구현예 38에 있어서, 상기 R132X 돌연변이가 R132H 또는 R132C인, 방법.

구현예 40. 구현예 39에 있어서, 상기 R132X 돌연변이가 R132H인, 방법.

구현예 41. 구현예 27 내지 40 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 환자가 NPM1, FLT3, TET2, CEBPA, DNMT3A, MLL, 및 이들의 조합 중 어느 하나의 동시-돌연변이를 보유하는, 방법.

구현예 42. 구현예 27 내지 41 중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물 7이 대상체에서 야생형 또는 돌연변이체 Fms-관련된 티로신 키나제 3 (FLT3) 활성 또는 발현의 활성을 억제하고/하거나 감소시키는, 방법.

구현예 43. 구현예 42에 있어서, FLT3이 돌연변이체인, 방법.

구현예 44. 구현예 43에 있어서, 상기 돌연변이된 FLT3이 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하는, 방법.

구현예 45. 구현예 44에 있어서, 상기 적어도 하나의 점 돌연변이가 D835, F691, K663, Y842, 및 N841로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 잔기 상에 있는, 방법.

구현예 46. 구현예 43에 있어서, 상기 돌연변이된 FLT3이 FLT3-ITD인, 방법.

구현예 47. 구현예 28에 있어서, 상기 혈액학적 악성 종양이 백혈병인, 방법.

구현예 48. 구현예 47에 있어서, 상기 백혈병이 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 미분화된 백혈병, 역형성 대세포 림프종, 전림프구성 백혈병, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 성인 T-세포 급성 림프구성 백혈병, 삼계통 골수이형성을 갖는 급성 골수성 백혈병, 혼합 계통 백혈병, 호산구성 백혈병 및/또는 맨틀 세포 림프종인, 방법.

구현예 49. 구현예 48에 있어서, 상기 백혈병이 급성 골수 백혈병인, 방법.

구현예 50. 구현예 49에 있어서, 상기 대상체가 재발 또는 난치성 급성 골수 백혈병을 갖는, 방법.

구현예 51. 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체가 IDH1의 돌연변이체 형태를 갖는, 방법:

.

구현예 52. 구현예 50에 있어서, 상기 대상체가 재발 또는 난치성 급성 골수 백혈병을 갖는, 방법.

구현예 53. 구현예 52 또는 53에 있어서, 상기 돌연변이된 IDH1이 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하는, 방법.

구현예 54. 구현예 53에 있어서, 상기 돌연변이가 G97, R100X, R132X, H133X, 및 A134X로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 잔기 상에 있는, 방법.

구현예 55. 구현예 54에 있어서, 상기 G97X 돌연변이가 G97D이고/이거나 상기 H133X 돌연변이가 H133Q이고/이거나 상기 A134X 돌연변이가 A134D인, 방법.

구현예 56. 구현예 54에 있어서, 상기 R132X 돌연변이가 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.

구현예 57. 구현예 56에 있어서, 상기 R132X 돌연변이가 R132H 또는 R132C인, 방법.

구현예 58. 구현예 56에 있어서, 상기 R132X 돌연변이가 R132H인, 방법.

구현예 59. 구현예 53 내지 58 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 돌연변이가 동일한 대립유전자 상에 존재하는 2개 이상의 점 돌연변이인 적어도 하나의 점 돌연변이인, 방법.

구현예 60. 구현예 53 내지 58 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 돌연변이가 상이한 대립유전자 상에 존재하는 2개 이상의 점 돌연변이인 적어도 하나의 점 돌연변이인, 방법.

구현예 61. 구현예 51 내지 60 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 포유류인, 방법.

구현예 62. 구현예 61에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.

구현예 63. 구현예 51 내지 62 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 환자가 NPM1, FLT3, TET2, CEBPA, DNMT3A, MLL, 및 이들의 조합 중 어느 하나의 동시-돌연변이를 보유하는, 방법.

구현예 64. 구현예 63에 있어서, FLT3이 돌연변이체인, 방법.

구현예 65. 구현예 64에 있어서, 상기 돌연변이된 FLT3이 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함하는, 방법.

구현예 66. 구현예 65에 있어서, 상기 돌연변이가 D835, F691, K663, Y842, 및 N841로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 잔기 상에 있는 적어도 하나의 점 돌연변이인, 방법.

구현예 67. 구현예 64에 있어서, 상기 돌연변이된 FLT3이 FLT3-ITD인, 방법.

구현예 68. 구현예 51 내지 67 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 BTK에 대해 돌연변이를 갖는, 방법.

구현예 69. 구현예 68에 있어서, 상기 돌연변이가 적어도 하나의 점 돌연변이인, 방법.

구현예 70. 구현예 69에 있어서, 상기 점 돌연변이가 시스테인 잔기 상에 있고 BTK의 키나제 도메인 내에 있는, 방법.

구현예 71. 구현예 68에 있어서, 상기 돌연변이가 잔기 E41, P190 및 C481로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 방법.

구현예 72. 구현예 68에 있어서, BTK 내 상기 돌연변이가 아미노산 위치 481에 있는, 방법.

구현예 73. 구현예 72에 있어서, BTK 내 상기 돌연변이가 C481S, C481R, C481T 및/또는 C481Y로부터 선택되는, 방법.

구현예 74. 구현예 72에 있어서, 상기 돌연변이가 적어도 하나의 점 돌연변이 C481S인, 방법.

구현예 75. 구현예 27 및 35 내지 46 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 암이 신경교종, 교모세포종 다형태, 부신경절종, 초임상 원시 신경계피질 종양, 전립선암, 갑상선암, 결장암, 연골육종, 담관암종, 말초 T-세포 림프종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.

구현예 76. 구현예 75에 있어서, 상기 암이 신경교종 연골육종 및 담관암종으로부터 선택되는, 방법.

구현예 77. 구현예 27 내지 50, 75 및 76 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 대상체가 BTK 상에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는, 방법.

구현예 78. 구현예 77에 있어서, 상기 돌연변이가 적어도 하나의 점 돌연변이인, 방법.

구현예 79. 구현예 78에 있어서, 상기 점 돌연변이가 시스테인 잔기 상에 있고 BTK의 키나제 도메인 내에 있는, 방법.

구현예 80. 구현예 78에 있어서, 상기 돌연변이가 잔기 E41, P190 및 C481로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 방법.

구현예 81. 구현예 78에 있어서, BTK 내 상기 돌연변이가 아미노산 위치 481에 있는, 방법.

구현예 82. 구현예 81에 있어서, BTK 내 상기 돌연변이가 C481S, C481R, C481T 및/또는 C481Y로부터 선택되는, 방법.

구현예 83. 구현예 82에 있어서, 상기 돌연변이가 적어도 하나의 점 돌연변이 C481S인, 방법.

구현예 84. 화합물 7 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체가 IDH1, IDH2, TP53, ASXL1, 및 SRSF2 중 하나 이상의 돌연변이체 형태를 갖는, 방법:

.

구현예 85. 구현예 84에 있어서, 상기 대상체가 FLT3의 돌연변이 형태를 추가로 갖는, 방법.

구현예 86. 구현예 85에 있어서, FLT3의 상기 돌연변이 형태가 티로신 키나제 도메인 돌연변이인, 방법.

구현예 86. 구현예 84에 있어서, 상기 대상체가 IDH1, IDH2, 및 TP53 중 하나 이상의 돌연변이체 형태를 갖는, 방법.

구현예 87. 구현예 86에 있어서, 상기 TP53 돌연변이가 상기 대상체의 체세포에서 미스센스 돌연변이인, 방법.

구현예 88. 구현예 87에 있어서, 상기 돌연변이가 코돈 125와 300 사이에 있는, 방법.

구현예 89. 구현예 87에 있어서, 상기 돌연변이가 TP53 유전자의 DNA 결합 도메인을 암호화하는 영역에 있는, 방법.

구현예 90. 구현예 87에 있어서, 상기 돌연변이가 TP53 유전자의 코돈 175, 248 및 273 내에 있는, 방법.

구현예 91. 구현예 87에 있어서, 상기 돌연변이가 TP53 유전자의 코돈 196, 213, 245, 282 및 306 내에 있는, 방법.

구현예 92. 구현예 84에 있어서, 상기 돌연변이가 ASXL1 유전자의 돌연변이인, 방법.

구현예 93. 구현예 92에 있어서, ASXL1의 상기 돌연변이가 구아닌 뉴클레오타이드 (c.1934dupG)의 복제로부터 기원하는, 방법.

구현예 94. 구현예 84에 있어서, 상기 돌연변이가 세린 및 아르기닌 풍부 스플라이싱 인자 2 (SRSF2)에 있는, 방법.

구현예 95. 구현예 94에 있어서, 상기 Srsf2 돌연변이가 단백질의 아미노산 95에서 돌연변이를 초래하는, 방법.

구현예 96. 구현예 95에 있어서, 상기 Srsf2 돌연변이가 상기 단백질의 아미노산 돌연변이 Pro95His, Pro95Leu 및 P95Arg을 초래하는, 방법.

구현예 97. 구현예 96에 있어서, 상기 Srsf2 돌연변이가 상기 단백질의 아미노산 돌연변이 Pro95His를 초래하는, 방법.

구현예 98. 구현예 84 내지 97 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 암이 혈액학적 악성 종양 또는 B 세포 악성 종양인, 방법.

구현예 99. 구현예 98에 있어서, 상기 치료받은 B 세포 악성 종양이 맨틀 세포 림프종 (MCL), B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 미만성 대형 B-세포 림프종 (DLBCL)으로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택되는, 방법.

구현예 100. 구현예 99에 있어서, 상기 치료받은 B 세포 악성 종양이 맨틀 세포 림프종 (MCL)인, 방법.

구현예 100. 구현예 99에 있어서, 상기 치료받은 B 세포 악성 종양이 B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL)인, 방법.

구현예 101. 구현예 99에 있어서, 상기 치료받은 B 세포 악성 종양이 버킷 림프종인, 방법.

구현예 102. 구현예 99에 있어서, 상기 치료받은 B 세포 악성 종양이 만성 림프구성 백혈병 (CLL)인, 방법.

구현예 103. 구현예 99에 있어서, 상기 치료받은 B 세포 악성 종양이 미만성 대형 B-세포 림프종 (DLBCL)인, 방법.

구현예 104. 구현예 99에 있어서, 상기 암이 혈액학적 악성 종양인, 방법.

구현예 105. 구현예 84 내지 97 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 혈액학적 악성 종양이 백혈병인, 방법.

구현예 106. 구현예 105에 있어서, 상기 백혈병이 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 미분화된 백혈병, 역형성 대세포 림프종, 전림프구성 백혈병, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 성인 T-세포 급성 림프구성 백혈병, 삼계통 골수이형성을 갖는 급성 골수성 백혈병, 혼합 계통 백혈병, 호산구성 백혈병, 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN) 및/또는 맨틀 세포 림프종인, 방법.

구현예 107. 구현예 106에 있어서, 상기 백혈병이 급성 골수 백혈병인, 방법.

구현예 108. 구현예 106에 있어서, 상기 대상체가 재발 또는 난치성 급성 골수 백혈병을 갖는, 방법.

구현예 109. 구현예 1 내지 108중 어느 한 구현예에 있어서, 화합물 7이 치료학적 유효량의 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 추가의 항암제를 포함하는 약제학적 조합물에 있는, 방법.

구현예 110에 있어서 109, 상기 항암제가 BCL-2 (B-세포 림프종 2) 단백질 억제제인, 방법.

구현예 111. 구현예 110에 있어서, 상기 BCL-2 단백질 억제제가 베네토클락스, 나비토클락스 및 ABT-737로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택되는, 방법.

구현예 112. 구현예 111에 있어서, 상기 조합물이 화합물 7 및 베네토클락스인, 방법.

실시예

합성: 재료 및 방법

다양한 출발 재료가 당업계에 공지된 통상적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 재료의 일부는 Aldrich, Sigma, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Abocado, Alfa, Fluka 등과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 시약 제조업체 및 공급업체로부터 시판된다.

본 개시내용의 화합물은 하기의 통상적인 방법 및 공정에 의해 용이하게 가용한 출발 재료로부터 제조될 수 있다. 상이한 방법은 또한 전형적이거나 최적의 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰비, 용매, 압력 등)으로서 달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 시약 또는 용매에 의존하여 다양할 수 있다. 그러나, 그러한 조건은 통상적인 최적화 공정에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.

추가로, 당업자는 일부 기능성 그룹이 특정 반응이 일어나기 전에 다양한 보호 그룹을 사용하여 보호되고/탈보호될 수 있음을 인지한다. 특정 기능성 그룹을 보호하고/하거나 탈보호하기에 적합한 조건 및 보호 그룹의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다.

예를 들어, 다양한 종류의 보호 그룹은 문헌 (T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second edition, Wiley, New York, 1991, 및 상기 언급된 다른 참조문헌)에 기재되어 있다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물 7은 하기에 나타낸 바와 같은 반응식 1에 따라 중간체 화합물 D를 합성하고 이어서 화합물 D를 반응식 2의 절차를 통해 적용함에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 상기 화합물 D를 합성하기 위한 방법은 반응식 1로 제한되지 않는다.

반응식 1

반응식 1의 출발 재료, 즉 화합물 A를 제조하기 위한 방법은 국제 특허 공개공보 W02012/014017에 기재되어 있고, 화합물 D의 제조는 미국 특허 출원 공개 공보 US2015/0336934에 기재되어 있다.

실시예 1: 1-{3-플루오로-4-[7-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-페닐}-3-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-우레아 (화합물 7)의 합성

2,4,6-트리플루오로벤조산 (0.08 g, 0.45 mmol)은 디에틸 에테르 (5.7 mL) 중에 분산시키고, 오염화인 (PCl₅, 0.11 g, 0.52 mmol)과 함께 서서히 첨가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료시, 유기 용매는 실온 미만에서 감압하에 농축시킨 다음, 반응 용액은 아세톤 (3.8 mL)을 첨가하여 희석시켰다. 이어서, 물 (0.28 mL) 중에 아지드화나트륨 (NaN₃, 0.035 g, 0.545 mmol)은 0℃에서 반응 용액에 서서히 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이와 같이 형성된 2,4,6-트리플루오로벤조일 아지드는 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, THF (2 mL) 중에 분산시키고, 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)-7-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)이소인돌린-1-온 (화합물 D, 0.073 g, 0.23 mmol)을 함유하는 THF (7.5 mL)와 함께 첨가한 다음, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 시, 용매는 감압하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출제:메틸렌 클로라이드: 메탄올 = 20:1)로 정제하여 화합물 7 (0.026 g, 수율: 23%)을 수득하였다. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d): 14.46-14.37 (m 1H), 9.47-9.45 (br m, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.45 (d, J=l.8Hz, 1H), 8.30-8.27 (br m, 1H), 7.63-7.46 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.09-6.84 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.31-2.21 (m, 3H). LCMS [M+1]: 496.3.

게놈 분석 실시예

하기의 게놈 분석 실시예 2 내지 4에 대해, 공개된 절차에 따라 연구를 수행하였고 [Tyner, J.W., Tognon, C.E., Bottomly, D. et al. Functional genomic landscape of acute myeloid leukaemia. Nature 562, 526-531 (2018) doi:10.1038/s41586-018-0623-z; Kurtz, S.E., Eide, C.A., Kaempf, A. et al. Molecularly targeted drug combinations demonstrate selective effectiveness for myeloid- and lymphoid-derived hematologic malignancies. PNAS September 5, 2017 114 (36) 7554-7563], 상기 문헌은 본원에 이들의 전문이 참조로 포함된다.

모든 특허 샘플은 임상적 특징 및 약물 민감성에 대해 분석하였다. AML, CLL, ALL 및 MDS/MPN 및 다른 환자 샘플은 환자 전자 의학 기록으로부터 수득된 임상적, 예후적, 유전학적, 세포유전학적 및 표면 항원 특징의 확대된 질환 특이적 패널과 함께 분석하였다. AML 샘플의 유전학적 특징 분석은 혈액학적 악성 종양에서 통상적으로 돌연변이된 유전자의 임상적 심층-서열분석 패널의 결과를 포함하였다 (GeneTrails panel from Knight Diagnostic Laboratories, OHSU; Foundation Medicine reports from UT Southwestern).

화합물 7 및/또는 베네토클락스는 7점 농도 시리즈로 웰에 제조하였다. 유사한 플레이트는 단일 제제를 위해 사용되는 것들과 동일한 7점의 고정된 몰 농도 시리즈로 48개의 지정된 쌍형성 억제제 조합물로 제조하였다. DMSO의 최종 농도는 모든 웰에서 ≤0.1%였고, 단일-제제 및 조합 지정 플레이트의 모든 세트는 -20℃에서 저장하였고 사용 직전에 해동시켰다. 1차 단핵 세포는 수거 24시간 이내에 단일-제제 및 조합 억제제 패널에 걸쳐 분주하였다. 세포는 FBS (10%),　L-글루타민, 페니실린/스트렙토마이신, 및 β-머캅토에탄올 (10⁴　M)이 보충된 RPMI 1640 배지에 웰당 10,000 세포로 검정 플레이트에 씨딩하였다. 5% CO₂에서 37℃에서 배양 3일 후, MTS 시약 (CellTiter96 AQ_ueous　One; Promega)을 첨가하였고, 광학 밀도는 490 nm에서 측정하였고 미가공 흡광도 값은 참조 블랭크 값으로 조정한 다음, 세포 생존률 (미처리된 대조군 웰로 정규화된)을 결정하기 위해 사용하였다.

화합물 7, 베네토클락스 또는 이들 2개의 화합물의 조합물에 대한 7점 희석 시리즈의 각각의 용량에서 정규화된 생존률 값은 다수의 1차 백혈병 샘플 각각에 대해 분석하였다. 용량 농도는 log10-전환시키고 프로빗 (probit) 회귀 곡선은 절편 및 기울기에 대한 최대 가능성 평가를 사용함에 의해 각각의 7점 약물 민감성 프로필에 피팅하였다. 이러한 파라미터 모델은 프로빗의 단조로운 형태가 세포독성 제제 또는 억제제로 항온처리된 샘플에서 전형적으로 나타나는 용량-반응 곡선을 반영하기 때문에 다항식 상에서 선택되었다. 100% 초과의 정규화된 생존률 값은 소정의 플레이트 상의 대조군 웰에 걸친 평균 생존률 보다 높은 세포 생존률을 나타내고 100%로 삭감하여 프로빗 모델링에 적합할 수 있는 백분율 반응 변수를 생성하였다. 각각의 샘플/약물 쌍형성에 대한 피팅된 프로빗 곡선으로부터, IC₅₀은 50% 예측 생존률을 성취하기 위한 최저 농도로서 정의되었고 AUC는 시험된 용량 범위에 걸쳐 곡선 높이의 통합에 의해 계산되었다. 예측된 세포 생존률 (즉, 프로빗 곡선 높이)이 최저의 시험된 용량 ≤50%이거나 전체 용량 범위에 걸쳐 >50%인 경우, IC₅₀은 각각 최저 용량 또는 최고 용량으로서 지정되었다. 모든 7개 용량점에서 100% 정규화된 생존률을 갖는 민감성 프로필에 대해, IC₅₀　및 AUC는 각각 최고 시험된 용량 및 최대 가능한 AUC로서 지정되었다. 모든 7개 용량점에서 0% 생존률을 갖는 민감성 프로필에 대해, IC₅₀　및 AUC는 각각 최저 시험된 용량 및 최소 프로빗-유래된 AUC 바로 아래 값 (0.5)으로서 지정되었다.

구성 단일 제제와 비교하여 동몰의 약물 조합물의 효능을 정량화하기 위해, CR 효과 측정치는 각각의 억제제 트리아드 (triad) (약물 조합물 및 2개의 단일 제제)에 대해 특이적 IC₅₀　및 AUC 값을 기반하여 생성하였다. IC₅₀　CR 및 AUC CR 값은 각각의 2개의 단일 제제에 대한 최소 IC₅₀　또는 AUC에 대한 조합물의 IC₅₀　또는 AUC의 비율로서 정의되었다. 프로빗 회귀에 의해 모델링된 각각의 민감성 프로필에는 피팅된 곡선 기울기가 수평인지의 시험에 대한 P　값을 기준으로 피트 통계가 할당되었다. 일반적으로, 감소하는 기울기에 의해 생성된 보다 작은 피트 통계는 보다 양호한 피트를 지적하고 연장에 의해 특정 샘플/약물 쌍에 대해 곡선 유래된 IC₅₀　및 AUC에서 신뢰도 측정치를 제공한다. 1 미만의 CR 효과 측정치는 샘플이 조합물을 구성하는 단일 제제 중 어느 하나에 대한 것 보다 약물 조합물에 보다 민감성임을 지적한다.

실시예 2: 화합물 7의 게놈 분석

화합물 7의 게놈 분석은 AML 환자로부터 새롭게 수거된 악성 골수 또는 말초 혈액 세포에 대해 체세포 돌연변이 및 발현 데이터의 화합물 7과의 관련성을 시험함에 의해 수행하였다. 임상적 상태, 유전자 이상 및 유전자 발현 수준, 전체 엑솜 서열분석 (n=118) 및 RNA 서열분석과 함께 약물 민감성을 수행하였다. FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 환자 샘플은 야생형 (WT)과 비교하여 화합물 7에 보다 민감성이었다. 추가로, IDH1 돌연변이체를 갖는 환자 샘플은 WT에 상대적으로 화합물 7에 보다 큰 민감성을 입증하였다. 대부분 예상치 않게, 평균적으로 IDH1 R132 잔기 돌연변이체 (n=6)를 갖는 환자 샘플은 WT에 상대적으로 화합물 7에 유의적으로 보다 큰 민감성을 입증하였다. 이러한 관련성은 이의 평가된 효과 (X-축)와 연계하여 소정의 시험 (Y-축)의 돌연변이된 민감성 수준을 보여주는 도 1의 화산 플롯, 및 각각의 환자 샘플에 대한 화합물 7의 개별 IC₅₀을 설명하는 도 2의 산점도로 지적된다. 도 2는 각각의 AML 환자 골수 샘플에서 세포를 사멸시키는 것에 대한 화합물 7의 IC₅₀을 보여준다. 도 2에 나타낸 바와 같이, IC₅₀은 특히 IDH1 돌연변이를 갖는 모든 환자 샘플에 대해 낮았고 이는 화합물 7이 특히 IDH1 돌연변이를 갖는 악성 세포에서 효과적임을 나타낸다. 도 2는 또한 FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 환자 샘플의 화합물 7 효과를 나타낸다.

실시예 3: 화합물 7의 게놈 분석

화합물 7의 게놈 분석은 다양한 암 세포주에 대한 체세포 돌연변이 및 발현 데이터와 화합물 7 반응의 관련성을 시험함에 의해 수행하였다. 억제제 활성은 생체외 검정에 의해 평가하여 새롭게 단리된 1차 환자 샘플에 대한 약물의 민감성을 결정하였다. 세포 생존률은 테트라졸륨-기반 MTS 검정 및 IC50 및 약물 민감성의 척도로서 계산된 곡선 아래 면적 (AUC) 값을 사용하여 72시간 배양 후 평가하였다. 본원에 사용된 배양 조건하에서, 세포는 생존률 (>90%)을 보유하지만, 증식하지 않는다.

상기 검정은 화합물 7이 특히 특이적 돌연변이를 갖는 악성 세포를 치료하는데 효과적임을 지적한다. TP53 돌연변이를 갖는 AML 암 세포가 일반적으로 야생형 TP53을 갖는 AML 세포에 상대적으로 다양한 약물에 대해 덜 민감성이지만, 도 3은 산점도에서 화합물 7이 TP53 돌연변이를 갖는 AML 세포를 치료하는데 효과를 보유함을 입증한다. 도 4는 화합물 7이 IDH 야생형 AML 세포와 비교하여 IDH 돌연변이를 갖는 AML 세포를 치료하는데 상당히 보다 효과적임을 나타낸다. 도 4는 또한 화합물 7이 단지 야생형과 같이 SRSF2 돌연변이를 갖는 암에 대해 효과적임을 보여준다. 이것은 수니티닙 및 크레놀라닙과 같은 많은 다른 약물이 SRSF2 돌연변이체 세포에 내성인 것으로 나타나기 때문에 중요하다. 유사하게, 도 5는 또한 화합물 7이 단지 AML 세포에서 야생형과 같이 ASXL1 돌연변이를 갖는 암에 대해 효과적임을 보여준다. 이것은 또한 수니티닙 및 크레놀라닙과 같은 많은 다른 약물이 ASXL1 돌연변이체 세포에 내성인 것으로 나타나기 때문에 중요하다.

실시예 4: 베네토클락스와 조합된 화합물 7의 게놈 분석

도 6 내지 9는 화합물 7과 베네토클락스가 AML, MDS, 및 B-세포 암을 포함하는 다수의 암에서 1차 암 세포주를 상승작용적으로 사멸시킴을 보여준다.

본원에서 논의된 공보는 본원의 출원일 전 이들의 개시내용에 대해서만 제공된다. 본원에서 그 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 의한 이러한 공보보다 앞서지 않는다는 것을 허용하는 것으로 이해되어서는 안된다.

본원의 임의의 도면 및 첨부물을 포함하는 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원, 도면 또는 첨부물이 모든 목적을 위해 이의 전문이 참조로 포함된 구체적으로 그리고 개별적으로 나타낸 바와 같은 정도로 모든 목적을 위해 이들의 전문이 참조로 포함된다.

본 발명은 이의 제한된 구체적 구현예와 연계하여 기재되었지만, 이것은 추가로 변형시킬 수 있고 본원은 일반적으로 본 발명의 원리에 따라 그리고 본 발명이 속하고 첨부된 청구항의 범위에서 제시되고 이에 따른 이전의 필수 특징에 적용될 수 있으므로, 본 발명이 속하는 당업계내에서 공지되거나 통상적인 수행 내에 속하므로 본 발명의 임의의 변화, 용도 또는 적응을 포괄하는 것으로 의도되는 것으로 이해될 것이다.

Claims

치료학적 유효량의 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 추가의 항암제를 포함하는 약제학적 조합물:

.
제 1 항에 있어서, 상기 항암제가 BCL-2 (B-세포 림프종 2) 단백질 억제제인, 약제학적 조합물.
제 2 항에 있어서, 상기 BCL-2 단백질 억제제가 베네토클락스, 나비토클락스 및 ABT-737로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택되는, 약제학적 조합물.
제 3 항에 있어서, 상기 조합물이 화합물 7과 베네토클락스인, 약제학적 조합물.
제 4 항에 있어서, 상기 화합물 7 및 베네토클락스 둘 다가 경구 투여 형태인, 약제학적 조합물.
제 4 항에 있어서, 상기 조합물이 화합물 7 및 베네토클락스 둘 다를 포함하는 단일 약제학적 조성물인, 약제학적 조합물.
제 6 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구 투여 조성물인, 약제학적 조성물.
제 7 항에 있어서, 상기 경구 투여 조성물이 정제인, 약제학적 조성물.
제 4 항에 있어서, 화합물 7 및 베네토클락스가 대상체에게 동시-투여되는, 약제학적 조성물.
제 9 항에 있어서, 화합물 7 및 베네토클락스가 동일한 날짜 내에 대상체에게 동시 투여되는, 약제학적 조성물.
제 4 항에 있어서, 상기 베네토클락스의 투여량이 약 1 mg 내지 약 150 mg의 범위에 있는, 약제학적 조성물.
제 4 항에 있어서, 상기 화합물 7의 투여량이 약 1 mg 내지 약 300 mg의 범위에 있는, 약제학적 조성물.
제 7 항에 있어서, 상기 베네토클락스의 투여량이 약 1 mg 내지 약 150 mg의 범위에 있는, 약제학적 조성물.
제 13 항에 있어서, 상기 화합물 7의 투여량이 약 1 mg 내지 약 300 mg의 범위에 있는, 약제학적 조성물.
치료학적 유효량의 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 추가의 항암제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 암을 치료하는 방법:

.
제 15 항에 있어서, 상기 추가의 항암제가 베네토클락스인, 방법.
제 16 항에 있어서, 상기 암이 혈액학적 악성 종양 또는 B 세포 악성 종양인, 방법.
제 17 항에 있어서, 상기 치료받은 B 세포 악성 종양이 맨틀 세포 림프종 (MCL), B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구성 림프종 (SLL) 및 미만성 대형 B-세포 림프종 (DLBCL)으로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택되는, 방법.
제 16 항에 있어서, 상기 암이 혈액학적 악성 종양인, 방법.
제 19 항에 있어서, 상기 혈액학적 악성 종양이 백혈병인, 방법.
제 20 항에 있어서, 상기 백혈병이 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 미분화된 백혈병, 역형성 대세포 림프종, 전림프구성 백혈병, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 성인 T-세포 급성 림프구성 백혈병, 삼계통 골수이형성을 갖는 급성 골수성 백혈병, 혼합 계통 백혈병, 호산구성 백혈병 및/또는 맨틀 세포 림프종인, 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 백혈병이 급성 골수성 백혈병인, 방법.
제 16 항에 있어서, 상기 암이 골수이형성 증후군 (MDS) 또는 골수증식성 신생물 (MPN)인, 방법.