JP2018076523A - 脂肪族カルボン酸の存在下でセルロースエーテルのエステルを調製する方法 - Google Patents

Abstract

【課題】それぞれ、同一のエーテル置換基及びエステル置換基を有するが異なる重量平均分子量を有する、セルロースエーテルの二つ以上のエステルを調製する方法の提供。
【解決手段】それぞれ、同一のエーテル置換基及びエステル置換基を有するが異なる重量平均分子量を有する、セルロースエーテルの二つ以上のエステルが、（ｉ）脂肪族無水モノカルボン酸、又は（ｉｉ）無水ジカルボン酸、又は（ｉｉｉ）脂肪族無水モノカルボン酸と無水ジカルボン酸との組合せを用いて、反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸の存在下で、二つ以上の別個の反応においてセルロースエーテルをエステル化するステップを含む方法において調製され、各反応では、異なるモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を使用して、異なる重量平均分子量のセルロースエーテルのエステルの製造。
【選択図】なし

Description

本発明は、セルロースエーテルのエステルを調製する改良された工程に関する。

緒言
セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製する工程は、当該技術分野では概して公知である。セルロースエーテルエステルを製造する一方法が、米国特許第２，８５２，５０８号に記載されており、これには、セルロースエーテルと、遊離したエステル化可能なヒドロキシル基を含有するセルロースの低級脂肪酸エステルとから選択されるセルロース材料を、単位重量部のセルロース材料あたり、エステル化剤としての３重量部以下の無水ジカルボン酸、溶媒としての３重量部以下の低級脂肪酸、及び塩基性触媒からなる溶液を用いて反応させることが開示されている。セルロースエーテル−エステルを製造する別の方法が、米国特許第３，４３５，０２７号に記載されている。

様々な既知のセルロースエーテルのエステル、例えばメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルローススクシネート、又はヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートは、投与剤形用の腸溶性ポリマーとして有用である。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境中で耐溶解性のものである。そのようなポリマーを用いて被覆された剤形は、酸性環境中で不活性化若しくは分解から薬物を保護する、又は薬物による胃の刺激を防ぐ。米国特許第４，３６５，０６０号では、非常に優れた腸溶性挙動を有すると言われる腸溶性カプセルが開示されている。

米国特許第４，２２６，９８１号には、セルロースエーテルの混合エステル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を、無水コハク酸及び無水酢酸を用い、エステル化触媒としてアルカリカルボン酸塩、そして反応媒質として酢酸の存在下で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをエステル化することにより調製する工程が開示されている。基本材料としてのセルロースエーテルは、反応媒質としての約１００〜２，０００重量部のカルボン酸、及び触媒としての約２０〜２００重量部のアルカリカルボン酸塩とともに反応容器に導入されるが、これらの量はすべて、１００重量部のセルロースエーテルあたりで表現されており、その後さらに、所定量の無水コハク酸及び脂肪族モノカルボン酸の無水物が導入され、結果として得られた混合物は、６０〜１１０℃で２〜２５時間の間、加熱される。実施例では、５０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースあたり、２５０ｇの酢酸と５０ｇの酢酸ナトリウムが使用されている。１５〜６０ｇの無水コハク酸と２５〜８０ｇの無水酢酸が添加され、反応混合物は、８５℃で強く攪拌しながら３時間、加熱される。

欧州特許出願公開第０２１９４２６号には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を製造する工程が開示されており、この場合には、１００重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、８０重量部の酢酸ナトリウム、及び３００重量部の酢酸を、１２０重量部の無水フタル酸、又は２５重量部の無水コハク酸と３８重量部の無水酢酸との組合せのいずれかを用いて反応させている。

現在知られている多数の薬物は、水に対する溶解度が低いので、剤形を調製するには複雑な技術が必要である。既知の一方法は、水と随意に混合させた有機溶媒中に、薬剤的に許容できる水溶性ポリマーと一緒にそのような薬物を溶解させ、溶液を噴霧乾燥させることを含む。薬剤的に許容できる水溶性ポリマーは、薬物の結晶性を低減させることを目的としており、これにより、薬物の溶解に必要な活性化エネルギーが最低になるだけでなく、薬物分子の周囲に親水性条件が確立され、これにより、薬物自体の溶解度が向上して、その生物学的利用能、すなわち、摂取時での個体によるそのインビボ吸収が増加する。

国際公開第２００５／１１５３３０号には、特定の組合せの置換レベルを有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）ポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーが開示されている。ＨＰＭＣＡポリマーは、アセチル基置換度（ＤＯＳ_Ａｃ）が少なくとも０．１５である。ＨＰＭＣＡＳポリマーは、スクシノイル基置換度（ＤＯＳ_Ｓ）が少なくとも０．０２、ＤＯＳ_Ａｃの置換度が少なくとも０．６５、そしてＤＯＳ_Ａｃ及びＤＯＳ_Ｓの合計が少なくとも０．８５である。国際公開第２００５／１１５３３０号には、これらのＨＰＭＣＡＳ及びＨＰＭＣＡポリマーが、疎水性薬物の固体非晶質の分散体を形成するのに有用であることが開示されており、これらのＨＰＭＣＡＳ及びＨＰＭＣＡポリマーを、過飽和水溶液から速やかに結晶化する傾向のある薬物と組み合わせて使用する場合には、ＨＰＭＣＡＳ及びＨＰＭＣＡポリマーは、高い薬物濃度を維持するのに特に有効であり、これによりインビボでの薬物吸収が促進されることが示唆されている。国際公開第２００５／１１５３３０号では、アセテート置換を増加させると、噴霧乾燥させる溶液への活性物質の溶解度を増加させうる一方で、スクシネート置換を増加させると、水溶液へのポリマーの溶解度が増加することが開示されている。

国際公開第２０１１／１５９６２６号には、活性成分と、メトキシ基置換度（ＤＳ_Ｍ）≦１．４５、そしてアセチル基（ＤＳ_Ａｃ）及びスクシノイル基（ＤＳｓ）の組み合わせの置換度（ＤＳ_Ａｃ＋Ｄ_Ｓｓ）≧１．２５であるＨＰＭＣＡＳとが開示されている。ポリマーである、ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（１）、ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（２）、及びＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（３）は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標） Ｋ３ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ（ダウケミカル社（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ））を出発物質として使用して合成された。ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（１）は、１２２ｇのＨＰＭＣ、９７．９ｇの無水酢酸、及び総量で４１．１ｇの無水コハク酸から、１９８．８ｇの氷酢酸、７９．３ｇの酢酸ナトリウム、及び１．９ｇの塩素酸ナトリウムの存在下で製造された。ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（２）は、１２２ｇのＨＰＭＣ、１０９．５ｇの無水酢酸、及び総量で３０ｇの無水コハク酸から、１６５ｇの氷酢酸、７２．４ｇの酢酸ナトリウム、及び１．８ｇの塩素酸ナトリウムの存在下で製造された。ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（３）は、１２２．２ｇのＨＰＭＣ、１４２ｇの無水酢酸、及び総量で１６ｇの無水コハク酸から、約１８３ｇの氷酢酸、７７ｇの酢酸ナトリウム、及び１．９ｇの塩素酸ナトリウムの存在下で製造された。各反応においては、無水コハク酸、及び酢酸ナトリウムは、二回に分けて加えられた。国際公開第２０１１／１５９６２６号において考察されている従来技術よりも、この工程によって、さらに高いＤＳ_{アセテート}、さらに高いＤＳ_{スクシネート}、そして明瞭な分子量が達成された。

しかしながら、薬物の大きな多様性という観点では、アセチル基及びスクシノイル基の高い置換度を有するエステル化セルロースエーテルの多様性に限界があることから、あらゆる要求を満たせないことは自明である。Ｅｄｇａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ （２００７）， １４：４９−６４ “Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｅｓｔｅｒｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ”で、彼らの調査論文の結論において：「セルロースエステルの基本的性質は、薬物送達を向上させるのに非常に適している。・・・薬物送達系を向上させるよく研究されたセルロースエステルの応用において、近年、大きな進展があった。それらは、薬剤への応用に関連しているので、特に構造と特性の関係を掘り下げた研究によりさらに大きく前進する余地がある。この試みが完全に成功するには、相当な洞察力が必要であろう。なぜなら、新規の医薬品賦形剤向けに市販するに至るまでの現在の道のりは、困難で、長く、不確かさに満ちており、金がかかるからである」と述べている。

従って、本発明の一目的は、エステル化セルロースエーテルの修飾を、それらのエステル基置換度を増加させることによらず行う他の方法を見出すことである。

意外ことに、セルロースエーテルのエステルの重量平均分子量は、セルロースエーテルをエステル化する工程において、特定の工程パラメータを変化させることにより、セルロースエーテルを出発物質として使用してエステル化剤の量を同一に保った場合でも変化させうることが見いだされた。

出願人は、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量の制御が、エステル化セルロースエーテル中の薬物の固体分散体からの薬物放出速度に影響を及ぼす重要な因子であると考えている。Ｅｄｇａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ （２００７）， １４：４９−６４では、分子量が実質的に異なるだけの同様な組成の二つのＣＡＢｓ（セルロースアセテートブチレート）を用いてテオフィリンの微粒子形成を行う研究への言及がある。テオフィリンの放出は、ポリマー分子量が高くなると劇的に減速し、粒子サイズが下がると劇的に増速し、粘度を高めた溶液からの粒子形成により実質的に低減した。

具体的には、セルロースエーテルのエステルの重量平均分子量は、エステル化セルロースエーテルを製造する工程において、モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を変化させることにより変化させうることが見出された。意外なことに、特定のモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］により、特に高い重量平均分子量のセルロースエーテルのエステルが得られることが見いだされた。

従って、本発明の一態様は、それぞれ、同一のエーテル置換基及びエステル置換基を有するが異なる重量平均分子量を有する、セルロースエーテルの二つ以上のエステルを調製する工程であって、
セルロースエーテルを、（ｉ）脂肪族無水モノカルボン酸、又は（ｉｉ）無水ジカルボン酸、又は（ｉｉｉ）無水肪族モノカルボン酸と無水ジカルボン酸との組合せを用いて、反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸の存在下で、二つ以上の別個の反応においてエステル化するステップを含み、
各反応においては、異なるモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を使用して、異なる重量平均分子量のセルロースエーテルのエステルを製造する工程である。

本発明の別の態様は、セルロースエーテルを、（ｉ）脂肪族無水モノカルボン酸、又は（ｉｉ）無水ジカルボン酸、又は（ｉｉｉ）脂肪族無水モノカルボン酸と無水ジカルボン酸との組合せを用いて、脂肪族カルボン酸の存在下でエステル化し、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量Ｍ_ｗを、モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を変化させることにより変化させうる、エステル化セルロースエーテルを調製する工程である。

さらに本発明の別の態様は、セルロースエーテルを、脂肪族無水モノカルボン酸、又は脂肪族無水モノカルボン酸と無水ジカルボン酸との組合せを用いて、反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸の存在下でエステル化し、モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［５．５／１．０］〜［１３．０／１．０］であり、モル比［脂肪族モノカルボン酸無水物／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［０．９／１．０〜１０．０／１．０］である、エステル化セルロースエーテルを調製する工程である。

本発明の工程において出発物質として使用されるセルロースエーテルは、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース反復単位を有するセルロース主鎖を有し、この単位が、本発明の文脈において無水グルコース単位に指定され、非置換セルロースとして、式

により表され、式には、無水グルコース単位における炭素原子の番号付けが例示されている。無水グルコース単位における炭素原子の番号付けは、各炭素原子に共有結合する置換基の位置を指定するために参照される。本発明の工程における出発物質として使用されるセルロースエーテルは好ましくは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。このことは、本発明の工程で使用されるセルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位の２−、３−及び６−位で、セルロース主鎖のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基、又はヒドロキシアルコキシル基、又はアルコキシルとヒドロキシアルコキシル基との組み合わせにより置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／又はヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／又はヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には一種類又は二種類のヒドロキシアルコキシル基がセルロースエーテルに存在する。好ましくは単一種類のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は典型的には、メトキシル、エトキシル及び／又はプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。

上に定義されたセルロースエーテルの例となるのは、アルキルセルロース、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロース；並びにヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロース；並びに二つ以上のヒドロキシアルキル基を有するもの、例えばヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースである。最も好ましくは、セルロースエーテルはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

ヒドロキシアルコキシル基による、無水グルコース単位の２−、３−及び６−位でのヒドロキシル基置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）により表現される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、セルロースエーテル中の無水グルコース単位あたりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の間、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えばメチル化剤、及び／又はヒドロキシアルキル化剤によりさらにエーテル化されうることが理解されるべきである。無水グルコース単位の同一炭素原子位置に対して引き続く複数のヒドロキシアルキル化エーテル化反応により側鎖が生じ、複数のヒドロキシアルコキシル基がエーテル結合により互いに共有結合し、各側鎖は全体として、セルロース主鎖にヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。

このように、用語「ヒドロキシアルコキシル基」は、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈中では、上に概説した、単一のヒドロキシアルコキシル基又は側鎖のいずれかを含む、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基であって、二つ以上のヒドロキシアルコキシ単位は、エーテル結合によって互いに共有結合しているものを指すと解釈する必要がある。この定義の範囲内では、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端のヒドロキシル基がさらにアルキル化されている、例えば、メチル化されているか否かということは重要ではなく；アルキル化された及びアルキル化されていないヒドロキシアルコキシル置換基のどちらも、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の定量に含まれる。本発明の工程で使用されるセルロースエーテルは概して、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換が、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．９０、より好ましくは０．１２〜０．７０、最も好ましくは０．１５〜０．６０、そして特に０．２０〜０．５０の範囲内にある。

アルコキシル基、例えばメトキシル基により置換されたヒドロキシル基の、無水グルコース単位あたりの平均数は、アルコキシル基置換度、ＤＳ（アルコキシル）として指定される。上に与えられたＤＳの定義では、用語「アルコキシル基により置換されたヒドロキシル基」は、本発明の範囲内では、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合した、アルキル化されたヒドロキシル基だけでなく、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル置換基の、アルキル化されたヒドロキシル基を含むと解釈されることになる。本発明の工程で出発物質として使用されるセルロースエーテルは、好ましくはＤＳ（アルコキシル）が、１．０〜２．５、より好ましくは１．１〜２．４、最も好ましくは１．２〜２．２、そして特に１．６〜２．０５の範囲内にある。

アルコキシル基置換度、及びヒドロキシアルコキシル基のモル置換は、ヨウ化水素を用いたセルロースエーテルのザイゼル（Ｚｅｉｓｅｌ）開裂、そして引き続く定量ガスクロマトグラフィー分析により、定量することができる（Ｇ． Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ ａｎｄ Ｒ． Ｋｅｔｔｅｒｅｒ， Ｚ． Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， ２８６ （１９７７） １６１−１９０）。最も好ましくは、本発明の工程で使用されるセルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）について上に表示された範囲内にあるＤＳ（メトキシル）、及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上に表示された範囲内にあるＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

本発明の工程で出発物質として使用されるセルロースエーテルは、ＡＳＴＭのＤ２３６３−７９（２００６に再承認）に従って、２０℃で２重量％水溶液として測定された場合に、好ましくは２．４〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２．４〜１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．５〜５０ｍＰａ・ｓ、特に３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。そのような粘度のセルロースエーテルは、より高い粘度のセルロースエーテルを部分的脱重合化工程に付すことにより得ることができる。部分的脱重合化工程は、当該技術分野で周知であり、例えば、欧州特許出願公開第１，１４１，０２９号；第２１０，９１７号；第１，４２３，４３３号；及び米国特許第４，３１６，９８２号に記載されている。代替方法として、部分的脱重合化は、セルロースエーテルの製造中、例えば酸素又は酸化剤の存在下で達成することができる。

セルロースエーテルは、（ｉ）脂肪族モノカルボン酸、又は（ｉｉ）無水ジカルボン酸、又は（ｉｉｉ）脂肪族無水モノカルボン酸と無水ジカルボン酸との組合せを用いて反応させる。好ましい脂肪族無水モノカルボン酸は、無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸からなる群から選択される。好ましい無水ジカルボン酸は、無水コハク酸、無水マレイン酸、及び無水フタル酸からなる群から選択される。好ましい脂肪族無水モノカルボン酸は、単独で使用することができ；又は好ましい無水ジカルボン酸は、単独で使用することができ；又は好ましい脂肪族無水モノカルボン酸は、好ましい無水ジカルボン酸と組み合わせて使用することができる。

もし、脂肪族無水モノカルボン酸及び無水ジカルボン酸を使用してセルロースエーテルをエステル化する場合には、二つの無水物を同時に、又は個別に一つずつ反応容器に導入してもよい。反応容器に導入することになる各無水物の量は、最終産物において得られることになる所望のエステル化度に依存して決まり、通常、エステル化による無水グルコース単位の所望のモル置換度の１〜１０倍の化学量論的量である。

脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は概して、０．１／１以上、好ましくは０．３／１以上、より好ましくは０．５／１以上、最も好ましくは１／１以上、そして具体的には１．５／１以上である。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、概して１７／１以下、好ましくは１０／１以下、より好ましくは８/１以下、最も好ましくは６／１以下、そして特に４/１以下である。

ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、好ましくは０．０１／１以上、より好ましくは０．０４／１以上、そして最も好ましくは０．２／１以上である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、好ましくは２．５／１以下、より好ましくは１．５／１以下、そして最も好ましくは１／１以下である。

本発明の工程において使用されるセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数は、置換された無水グルコース単位の平均分子量をＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）から計算することにより、出発物質として使用されるセルロースエーテルの重量から定量することができる。

セルロースエーテルのエステル化は、反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、又はブタン酸中で実行される。反応希釈剤は、室温で液体であってセルロースエーテルと反応しない少量のその他の溶媒又は希釈剤、例えば芳香族又は脂肪族の溶媒、例えばベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、若しくはテトラヒドロフラン；又はハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_３誘導体、例えばジクロロメタン、若しくはジクロロメチルエーテルを含んでいてもよいが、脂肪族カルボン酸の量は概して、反応希釈剤の全重量を基準にして５０パーセント超、好ましくは少なくとも７５パーセント、そしてより好ましくは少なくとも９０パーセントであるべきである。最も好ましくは反応希釈剤は、脂肪族カルボン酸から成る。

意外なことに、重量平均分子量の異なるセルロースエーテル、例えば無水グルコース単位の数が異なる、若しくはエーテル置換基の程度が異なるセルロースエーテルを使用しなくとも、又は量の異なる脂肪族モノカルボン酸の無水物を使用しなくとも、重量平均分子量の異なるセルロースエーテルのエステルを製造できるということが見出された。本発明により、製造されるセルロースエーテルのエステル（すなわち、エステル化セルロースエーテル）の重量平均分子量の調節は、モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］の調節により可能となる。

本発明の一実施形態では、それぞれ、同一のエーテル置換基及びエステル置換基を有するが異なる重量平均分子量を有する、セルロースエーテルの二つ以上のエステルを調製する。この実施形態では、セルロースエーテルを、脂肪族無水モノカルボン酸、及び／又は無水ジカルボン酸を用いて、反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸の存在下で、二つ以上の別個の反応においてエステル化し、各反応では、異なるモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を使用して、異なる重量平均分子量の、セルロースエーテルのエステルを製造する。各反応では、モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、一つ又は複数のその他の反応におけるモル比とは、概して少なくとも［０．２／１．０］だけ異なる、好ましくは少なくとも［０．５／１．０］だけ異なる、より好ましくは少なくとも［０．８／１．０］だけ異なる、そして最も好ましくは少なくとも［１．５／１．０］だけ異なる。典型的には各反応におけるモル比は、その他の一つ又は複数の反応におけるモル比とは、［１０／１］まで異なる、さらに典型的には［５／１］まで異なる、そして最も典型的には［２／１］まで異なる。各反応におけるモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］として好ましい範囲は、［２／１］〜［７０／１］、又は［３／１］〜［６０／１］、又は［３．５／１］〜［２０／１］、又は［３．８／１］〜［１５／１］、又は［４／１］〜［１２／１］である。モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］として最も好ましい範囲は、［５．５／１．０］〜［１３．０／１．０］、又は［５．８／１．０］〜［１１．５／１．０］、又は［６．２／１．０］〜［１０．０／１．０］又は［６．５／１．０］〜［９．２／１．０］である。

それぞれ、同一のエーテル置換基及びエステル置換基を有するが異なる重量平均分子量を有する、セルロースエーテルの二つ以上のエステルを、セルロースエーテルのエステル化により、反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸の存在下で、二つ以上の別個の反応において、好ましくは各反応において調製する、本発明の実施形態では、ほぼ同一の重量平均分子量（２重量パーセント水溶液としてその粘度として表現される）、同一タイプのエーテル置換基、そして例えば、ＤＳ（アルコキシル）、及び／又はＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）として表現されるほぼ同一量のエーテル置換基を有するセルロースエーテルを、出発物質として使用する。好ましくは各反応では、セルロースエーテルを（ｉ）同一の脂肪族無水モノカルボン酸、又は（ｉｉ）同一の無水ジカルボン酸、又は（ｉｉｉ）脂肪族無水モノカルボン酸と無水ジカルボン酸との同一の組合せを用いて、前記一つ又は複数の無水物とセルロースエーテルとの間のモル比をほぼ同一にして反応させる。

本発明によるエステル化セルロースエーテルを調製する工程の別の態様によると、上に記載されるセルロースエーテルは、上に記載の、（ｉ）脂肪族無水モノカルボン酸、又は（ｉｉ）無水ジカルボン酸、又は（ｉｉｉ）脂肪族無水モノカルボン酸と無水ジカルボン酸との組合せを用いて、脂肪族カルボン酸の存在下でエステル化され、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量Ｍ_ｗは、モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を変化させることにより変化する。好ましいモル比は、上に記載のとおりである。エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量Ｍ_ｗは好ましくは、反応剤の、セルロースエーテル、脂肪族無水モノカルボン酸、及び無水ジカルボン酸、並びにこれらの反応剤の間の重量比を、実質的に一定に保ちつつ変化させる。

本発明の別の態様は、セルロースエーテルを、脂肪族無水モノカルボン酸、又は脂肪族無水モノカルボン酸と無水ジカルボン酸の組合せを用いて、反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸の存在下でエステル化し、モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［５．５／１．０］〜［１３．０／１．０］、好ましくは［５．８／１．０］〜［１１．５／１．０］、より好ましくは［６．２／１．０］〜［１０．０／１．０］、そして最も好ましくは［６．５／１．０］〜［９．２／１．０］であり、モル比［脂肪族無水モノカルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、［０．９／１．０〜１０．０／１．０］、好ましくは［１．０／１．０〜８．０／１．０］、より好ましくは［１．０／１．０〜６．０／１．０］、そして最も好ましくは［１．０／１．０〜４．０／１．０］である、エステル化セルロースエーテルを調製する工程である。

特に好ましくは、モル比［脂肪族モノカルボン酸の無水物／ジカルボン酸の無水物］は、［３．５／１］〜［８．８／１］であり、そしてモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、［４．９／１．０］〜［１１．５／１．０］である。

エステル化反応は概して、エステル化触媒の存在下で、好ましくはカルボン酸アルカリ金属塩、例えば、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムの存在下で実行される。モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は概して、［０．２／１．０］〜［５０．０／１．０］、好ましくは［０．３／１．０］〜［１０．０／１．０］、より好ましくは［０．４／１．０］〜［３．８／１．０］、そして最も好ましくは［１．５／１．０］〜［３．５／１．０］である。

反応混合物は概して、６０℃〜１１０℃に、好ましくは７０〜１００℃で、反応が完了するのに充分な期間、すなわち、典型的には２〜２５時間、さらに典型的には２〜８時間、加熱される。出発物質としてのセルロースエーテルは、脂肪族カルボン酸に常に可溶性であるわけではなく、特に、セルロースエーテルにおける置換度が比較的小さい場合には、脂肪族カルボン酸中に分散させる、又は脂肪族カルボン酸により膨潤させることしかできない。エステル化反応は、そのような分散した、又は膨潤したセルロースエーテルを用いても生じる可能性があり、エステル化反応が進行するにつれて、反応下のセルロースエーテルは概して、反応希釈剤に溶解し、均一な反応混合物が最終的には得られる。

エステル化反応の完了後、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号、国際公開第２００５／１１５３３０号、又は欧州特許出願第０２１９４２６号に記載のとおりに、反応混合物を既知の方法、例えば大容積の水と接触させることにより、反応産物を沈殿させることができる。しかしながら、本発明の好ましい実施形態では、反応産物の混合物を、エステル化に使用されるセルロースエーテルの重量部あたり、５〜４００、好ましくは８〜３００、より好ましくは１０〜１００、及び最も好ましくは１２〜５０重量部の水と接触させる。重量比［水／水を除く反応産物の混合物］は概して、１／１〜１０／１、好ましくは１．４／〜５／１、より好ましくは２／１〜３／１である。本発明の好ましい実施形態では、水と反応産物の混合物は、少なくとも８００ｓ^−１、好ましくは少なくとも１５００ｓ^−１、より好ましくは少なくとも３０００ｓ^−１、そして最も好ましくは少なくとも８０００ｓ^−１のずり速度を受けて一つにされる。ずり速度は概して、６００，０００ｓ^−１まで、そして典型的には５００，０００ｓ^−１までである。本発明の工程において、そのようなずり速度を適用することは、反応産物の混合物からの沈殿及び分離の際に非粘着性で細かい粒子サイズである、セルロースエーテルのエステルを得るには有用である。既知の沈殿工程によれば、そのような非粘着性で細かい粒子は実現されていない。このずり速度は、回転子−固定子型ミキサーすなわちホモジナイザー、高せん断ミル、又は高せん断ポンプとしても知られる、高せん断ミキサー等の高せん断装置中で得ることができる。高せん断装置は一般に、「ステーショナリー（ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ）」と称されるせん断装置の固定部分、例えば固定子又は筐体と組み合わせた、回転子を含む。ステーショナリーは、回転子とそれ自体の間に近接した隙間を生じ、この間隙中の材料に対して高いせん断領域を形成する。ステーショナリーは、単一又は複数列の、開口部、間隙、又は歯を含むことによって、ある種のせん断周波数と乱流エネルギーの増加を誘発させることができる。混合の程度又は完全性に関する一つの計量が、高い先端速度を有する混合装置により発生するせん断力である。流体は、流体の一領域が、近接領域と比較して異なる速度で移動する場合にせん断を受ける。回転子の先端速度は、式：先端速度＝回転子の回転速度×回転子の外周、に従う回転により生じる運動エネルギーの尺度である。ずり速度は、回転子と、せん断装置の静止部分であって固定子又は筐体と一般に称される部分との間の間隙距離の間に成り立つ反比例関係に基づいている。高せん断装置が固定子を備えていない場合には、沈殿容器の内壁が固定子としての役割を果たす。式：ずり速度＝先端速度／回転子の外径とステーショナリーとの間の間隙距離、が適用される。高せん断装置は概して、少なくとも４ｍ／ｓ、好ましくは少なくとも８ｍ／ｓ、より好ましくは少なくとも１５ｍ／ｓ、そして最も好ましくは少なくとも３０ｍ／ｓの先端速度で稼働する。先端速度は概して、３２０ｍ／ｓまで、典型的には２８０ｍ／ｓまでである。

セルロースエーテルの分散エステルは引き続き、混合物の残りから既知の方法、例えば遠心分離、又はろ過、又はデカンテーションによる沈降時に分離することができる。回収された、セルロースエーテルのエステルは、水で洗浄して不純物を除去し、乾燥させて、エステル化セルロースエーテルを粉末の形態で製造することができる。

本発明の工程によれば、（ｉ）脂肪族の一価のアシル基、又は（ｉｉ）式、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基であって、Ｒが二価の脂肪族又は芳香族炭化水素基である基、又は（ｉｉｉ）脂肪族の一価のアシル基と、式、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基であって、Ｒが二価の脂肪族又は芳香族炭化水素基、そしてＡが水素又はカチオンである基との組合せ、を有するエステル化セルロースエーテルが製造される。カチオンは、好ましくはアンモニウムカチオン、例えばＮＨ_４ ^＋、又はアルカリ金属イオン、例えばナトリウム若しくはカリウムイオン、より好ましくはナトリウムイオンである。最も好ましくは、Ａは水素である。

脂肪族の一価のアシル基は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、及びブチリル、例えばｎ−ブチリル又はｉ−ブチリルからなる群から選択される。

式、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの好ましい基は、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＡ、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯ−Ｎａ^＋、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−Ｎａ^＋、又は
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＯＯＡ、例えば−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＯＯＨ、若しくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＯＯ−Ｎａ^＋である。

式、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＯＯＡの基では、カルボニル基及びカルボキシル基は、好ましくはオルト位に配置している。

好ましいエステル化セルロースエーテルは、
ｉ）ＨＰＭＣＸＹ、及びＨＰＭＣＸであって、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＸはＡ（アセテート）、若しくはＸはＢ（ブチレート）、若しくはＸはＰｒ（プロピオネート）、及びＹはＳ（スクシネート）、若しくはＹはＰ（フタレート）、若しくはＹはＭ（マレエート）であり、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート（ＨＰＭＣＡＭ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）；又は
ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；及びメチルセルロースアセテートスクシネート（ＭＣＡＳ）である。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）は、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。

エステル化セルロースエーテルは、上に表示したとおり、ＤＳ（メトキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）を有する。

エステル化セルロースエーテルは概して、一価のアシル基、例えばアセチル、プロピオニル、又はブチリル基の置換度が、０〜１．７５、好ましくは０．０５〜１．５０、より好ましくは０．１０〜１．２５、そして最も好ましくは０．２０〜１．００である。

エステル化セルロースエーテルは概して、式、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡ、例えばスクシノイル基の置換度が、０〜１．６、好ましくは０．０５〜１．３０、より好ましくは０．０５〜１．００、及び最も好ましくは０．１０〜０．７０又はさらには０．１０〜０．６０である。

ｉ）一価のアシル基の置換度とｉｉ）式、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度との総和は、０より大きい。それは、概して０．０５〜２．０、好ましくは０．１０〜１．４、より好ましくは０．２０〜１．１５、最も好ましくは０．３０〜１．１０、そして特に０．４０〜１．００である。

アセテート及びスクシネートエステル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ， ＮＦ ２９， ｐｐ． １５４８−１５５０”に従って定量する。報告値は、揮発物に関して補正する（上のＨＰＭＣＡＳの論文の節“ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ”に記載のとおりに定量する）。この方法を同様に使用して、プロピオニル、ブチリル、フタリル及びその他のエステル基の含有量を定量してもよい。

エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ， ＵＳＰ ３５， ｐｐ ３４６７−３４６９に記載のものと同様にして決定する。

上の解析により得られたエーテル及びエステル基の含有量は、以下の式に従って、個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換する。式を同様に使用して、その他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定してもよい。

慣例により、重量パーセントは、すべての置換基を含むセルロース反復単位の全重量を基準にした平均重量パーセントである。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ_３）の質量を基準にして報告する。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシアルコキシル基（すなわち、Ｏ−アルキレン−ＯＨ）；例えばヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＨ）の質量を基準にして報告する。脂肪族の一価のアシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１であってＲ_１が一価の脂肪族基、例えばアセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３）の質量を基準にして報告する。式、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、この基の質量、例えばスクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）の質量を基準にして報告する。

本発明の工程に従って製造されるエステル化セルロースエーテルは、出発物質として使用されるセルロースエーテルの重量平均分子量に基づき予想されるよりも、高い重量平均分子量を有することが見出されている。理論に拘束されるのを望むものではないが、このさらに高い分子量は、疎水性／親水性の鎖の会合、及び／又は架橋反応により生成されると考えられる。

上に記載される工程に従えば、製造されるエステル化セルロースエーテルは概して、重量平均分子量Ｍ_ｗが、４０，０００〜７００，０００ダルトン、好ましくは７０，０００〜４００，０００ダルトン、より好ましくは１００，０００〜２５０，０００ダルトンである。本発明の一実施形態では、製造される二つ以上のエステル化セルロースエーテルは、好ましくはＭ_ｗの差が、１０，０００〜２００，０００ダルトン、より好ましくは２０，０００〜１００，０００ダルトンである。

上に記載される工程に従えば、製造されるエステル化セルロースエーテルは概して、数平均分子量Ｍ_ｎが、１０，０００〜２５０，０００ダルトン、好ましくは１５，０００〜１５０，０００ダルトン、より好ましくは２０，０００〜５０，０００ダルトンである。本発明の一実施形態では、製造される二つ以上のセルロースエーテルエステルは好ましくは、Ｍ_ｎの差が、３，０００〜８０，０００ダルトン、より好ましくは５，０００〜５０，０００ダルトンである。

上に記載される工程に従えば、製造されるエステル化セルロースエーテルは概して、ｚ平均分子量、Ｍ_ｚが、１５０，０００〜２，５００，０００ダルトン、好ましくは３００，０００〜２，０００，０００ダルトン、より好ましくは５００，０００〜１，８００，０００ダルトンである。本発明の一実施形態では、製造される二つ以上のセルロースエーテルエステルは好ましくは、Ｍ_ｚの差が５０，０００〜１，０００，０００ダルトン、より好ましくは５０，０００〜６００，０００ダルトンである。

Ｍ_ｗ、Ｍ_ｎ、及びＭ_ｚは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６ （２０１１） ７４３に従い、移動相として、５０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４、及び０．１ＭのＮａＮＯ_３を含有する、４０容積部のアセトニトリル及び６０容積部の緩衝水溶液の混合物を使用して測定する。移動相はｐＨを８．０に調整する。Ｍ_ｗ、Ｍ_ｎ、及びＭ_ｚの測定は、実施例にさらに詳細に記載する。

本発明のいくつかの実施形態を、以下の実施例に詳細に記載する。

実施例１〜３：
別途、言及のない限り、あらゆる部、及び百分率は重量による。実施例では、以下の試験手順を使用する。

エーテル及びエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量を、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ， ＵＳＰ ３５， ｐｐ ３４６７−３４６９に記載のものと同一の方法で定量した。

アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ_３）を用いたエステル置換、及びスクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）を用いたエステル置換は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ， ＮＦ ２９， ｐｐ． １５４８−１５５０”に従って定量した。エステル置換に関しての報告値は、揮発物に関して補正した（上のＨＰＭＣＡＳの論文の節“ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ”に記載のとおりに決定した）。

Ｍ_ｗ、Ｍ_ｎ、及びＭ_ｚの定量
Ｍ_ｗ、Ｍ_ｎ、及びＭ_ｚは、他に言明のない限り、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６ （２０１１） ７４３に従って測定する。移動相は、５０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４、及び０．１ＭのＮａＮＯ_３を含有する、４０容積部のアセトニトリル、及び６０容積部の緩衝水溶液の混合物であった。移動相のｐＨは、８．０に調節した。セルロースエーテルエステルの溶液は、０．４５μｍの孔サイズのシリンジフィルターに通してＨＰＬＣバイアル中にろ過した。

より詳細には、使用した化学品及び溶媒は次のとおりである：

ポリエチレンオキシド標準材料（ＰＥＯＸ ２０Ｋ、及びＰＥＯＸ ３０Ｋと略す）を、アジレントテクノロジーズ社（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ）、カリフォルニア州、パロアルト、製品番号ＰＬ２０８３−１００５、及びＰＬ２０８３−２００５、から購入した。

アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード≧９９．９％、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬ ｐｌｕｓ）、カタログ番号３４９９８、水酸化ナトリウム（半導体グレード、９９．９９％、微量金属基準）、カタログ番号３０６５７６、水（ＨＰＬＣグレード、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ Ｐｌｕｓ）カタログ番号３４８７７、及び硝酸ナトリウム（９９，９９５％、微量金属基準）カタログ番号２２９９３８を、シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、スイス、から購入した。

リン酸二水素ナトリウム（≧９９．９９９％ ＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔ）カタログ番号７１４９２を、フルカ社（ＦＬＵＫＡ）、スイス、から購入した。

５ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ ２０Ｋの標準化溶液、２ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ ３０Ｋの標準溶液、及び２ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳの試料溶液は、秤量したポリマーをバイアルに加え、体積を測定した移動相を用いてこれを溶解させることにより調製した。すべての溶液は、キャップをしたバイアル中で、ＰＴＦＥ被覆した磁気攪拌棒を使用し、室温で２４時間、攪拌放置して溶解させた。

標準化溶液（ＰＥＯＸ ２０ｋ、単一の調製、Ｎ）及び標準溶液（ＰＥＯＸ ３０Ｋ、二通りの調製、Ｓ１及びＳ２）を、０．０２μｍの孔サイズ及び２５ｍｍ直径（Ｗｈａｔｍａｎ Ａｎａｔｏｐ２５、カタログ番号６８０９−２００２）、ワットマン社（Ｗｈａｔｍａｎ）、のシリンジフィルターに通してＨＰＬＣバイアル中にろ過した。

試験試料溶液（ＨＰＭＣＡＳ、二通りの調製、Ｔ１、Ｔ２）及び実験室標準（ＨＰＭＣＡＳ、単一の調製、ＬＳ）を、０．４５μｍの孔サイズ（ナイロン、例えば、Ａｃｒｏｄｉｓｃ １３ｍｍ ＶＷＲ カタログ番号５１４−４０１０）のシリンジフィルターに通してＨＰＬＣバイアル中にろ過した。

クロマトグラフィーの調整と溶出手順は、Ｃｈｅｎ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６ （２０１１） ７４３−７４８）に記載のとおりに行った。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳ機器の設定には、アジレントテクノロジーズ社（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、カリフォルニア州、パロアルト）製のＨＰ１１００ ＨＰＬＣシステム；ＤＡＷＮＨｅｌｅｏｓ ＩＩ １８角度レーザー光散乱検出器、及びＯＰＴＩＬＡＢ ｒｅｘ屈折率検出器、共にワイアットテクノロジーズ社（Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、カリフォルニア州、サンタバーバラ）製のもの、が含まれていた。分析的サイズ排除カラム（ＴＳＫ−ＧＥＬ（登録商標） ＧＭＰＷＸＬ、３００×７．８ｍｍ）を、トーソーバイオサイエンス社（Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）から購入した。ＯＰＴＩＬＡＢ、及びＤＡＷＮは両方とも、３５℃で動作させた。分析的ＳＥＣカラムは、室温（２４±５℃）で動作させた。移動相は、５０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４及び０．１ＭのＮａＮＯ_３を含む、４０容積部のアセトニトリル及び６０容積部の緩衝水溶液の混合物であり、以下のとおりに調整した：

緩衝水溶液：７．２０ｇのリン酸二水素ナトリウム及び１０．２ｇの硝酸ナトリウムを、清浄な２Ｌのガラス瓶中の１．２Ｌの純水に、溶解するまで攪拌しながら加えた。

移動相：８００ｍＬのアセトニトリルを、上に調製した１．２Ｌの緩衝水溶液に加え、良好な混合物が達成され温度が周囲温度と平衡に達するまで攪拌した。

移動相は、１０ＭのＮａＯＨを用いてｐＨを８．０に調節し、０．２ｍのナイロンメンブレンフィルターに通してろ過した。流量は、インラインで脱ガスを行いつつ０．５ｍＬ／分とした。注入容積は、１００μＬであり分析時間は３５分であった。

Ｗｙａｔｔ ＡＳＴＲＡソフトウェア（５．３．４．２０版）により、ＨＰＭＣＡＳについては０．１２０ｍＬ／ｇのｄｎ／ｄｃ値（屈折率の増分）使用して処理した。検出器の光散乱信号（番号１〜４、１７、及び１８）は、分子量の計算には使用しなかった。代表的なクロマトグラフィー溶出手順を以下に示す：Ｂ、Ｎ、ＬＳ、Ｓ１（５×）、Ｓ２、Ｔ１（２×）、Ｔ２（２×）、Ｔ３（２×）、Ｔ４（２×）、Ｓ２、Ｔ５（２×）等、Ｓ２、ＬＳ、Ｗであり、ここで、Ｂは移動相のブランク注入を表し、Ｎ１は標準化溶液を表し；ＬＳは実験室標準のＨＰＭＣＡＳを表し；Ｓ１及びＳ２は標準溶液１及び２をそれぞれ表し；Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５は試験試料溶液を表し、そしてＷは水の注入を表す。（２×）及び（５×）は、同一溶液の注入回数を表す。

ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮは両方とも、製造元の奨励する手順及び頻度に従って定期的に較正した。５ｍｇ／ｍＬポリエチレンオキシド標準（ＰＥＯＸ ２０Ｋ）の１００μＬの注入を適用し、すべての角度光散乱検出器を、各溶出手順について９０°の検出器と比較して正規化した。

この単分散ポリマー標準の使用により、ＯＰＴＩＬＡＢとＤＡＷＮの間での容積遅れ（ｖｏｌｕｍｅ ｄｅｌａｙ）を定量することも可能であり、光散乱信号の屈折率信号への適切なアラインメント（ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）が可能になる。これは、各データスライスついての重量平均分子量（Ｍ_ｗ）の計算に必要である。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の製造
氷酢酸、無水酢酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、無水コハク酸及び酢酸ナトリウム（水を含まず）を、以下の表１に列挙された量で、攪拌しながら３Ｌ容積の反応容器に導入した。

ＨＰＭＣは、以下の表２に列挙されたメトキシル置換及びヒドロキシプロポキシル置換、そしてＡＳＴＭのＤ２３６３−７９（２００６に再承認）に従って、２０℃で２重量％水溶液として測定された場合に約３ｍＰａ・ｓの粘度を有していた。ＨＰＭＣの重量平均分子量は、約２０，０００ダルトンであった。ＨＰＭＣは、ダウケミカル社からＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３ ＬＶ Ｐｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとして購入することができる。

混合物を８５℃で３．５時間、強く攪拌しながら加熱し、エステル化を実現した。１．８Ｌの水を、攪拌しながら反応器に加え、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。沈殿した産物を反応器から除去し、高せん断混合を適用し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌器Ｓ５０−Ｇ４５を５２００ｒｐｍで稼働させて使用し、３５Ｌの水で洗浄した。産物をろ過により単離し、５０℃で一晩、乾燥させた。

上の表１及び２の結果は、セルロースエーテルのエステルの重量平均分子量を、モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を変化させることにより、出発物質として使用されるセルロースエーテルとエステル化剤の量とが同一に保たれている場合であっても変化させうることを例示している。また、製造されたＨＰＭＣＡＳの測定された重量平均分子量Ｍ_ｗは、出発物質として使用されたＨＰＭＣのＭ_ｗに基づいて予想し得るよりも高かった。ＨＰＭＣのＭ_ｗは、約２０，０００ダルトンであった。アセチル及びスクシノイル基による重量増加を考慮すると、約２５，０００ダルトン（２５ｋＤａ）のＭ_ｗが予想し得た。

Claims (14)

1. それぞれ、同一のエーテル置換基及びエステル置換基を有するが異なる重量平均分子量を有する、セルロースエーテルの二つ以上のエステルを調製する方法であって、
   セルロースエーテルを、（ｉ）脂肪族無水モノカルボン酸、又は（ｉｉ）無水ジカルボン酸、又は（ｉｉｉ）脂肪族無水モノカルボン酸と無水ジカルボン酸との組合せを用いて、反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸の存在下で、二つ以上の別個の反応においてエステル化するステップを含み、
   各反応においては、異なるモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を使用して、異なる重量平均分子量のセルロースエーテルのエステルを製造する、方法。
2. 各反応おける前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［２／１］〜［７０／１］であり、各反応において、前記モル比が、その他の反応における前記モル比から、少なくとも［０．２／１．０］だけ異なる、請求項１に記載の方法。
3. 各反応における前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［５．５／１．０］〜［１３．０／１．０］である、請求項２に記載の方法。
4. セルロースエーテルを、（ｉ）脂肪族無水モノカルボン酸、又は（ｉｉ）無水ジカルボン酸、又は（ｉｉｉ）脂肪族無水モノカルボン酸と無水ジカルボン酸との組合せを用いて、脂肪族カルボン酸の存在下でエステル化し、前記エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量Ｍ_ｗを、前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］を変化させることにより変化させる、エステル化セルロースエーテルを調製する方法。
5. 前記エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量Ｍ_ｗを変化させる一方で、前記反応剤である、セルロースエーテル、脂肪族無水モノカルボン酸、及び無水ジカルボン酸、並びにこれらの反応剤の間の重量比を実質的に一定に保つ、請求項４に記載の方法。
6. セルロースエーテルを、脂肪族無水モノカルボン酸、又は脂肪族無水モノカルボン酸と無水ジカルボン酸との組合せを用いて、
   反応希釈剤としての脂肪族カルボン酸の存在下でエステル化し、前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［５．５／１．０］〜［１３．０／１．０］であり、前記モル比［脂肪族無水モノカルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［０．９／１．０］〜［１０．０／１．０］である、エステル化セルロースエーテルを調製する方法。
7. 前記モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［５．８／１．０］〜［１１．５／１．０］である、請求項６に記載の方法。
8. 前記セルロースエーテルが、ＡＳＴＭのＤ２３６３−７９（２００６に再承認）に従って、２０℃で２重量％水溶液として測定された場合に、２．４〜２００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記セルロースエーテルが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記脂肪族無水モノカルボン酸が、無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸からなる群から選択され、前記無水ジカルボン酸が、無水コハク酸、無水マレイン酸、及び無水フタル酸からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、無水コハク酸及び無水酢酸を用いてエステル化して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを製造する、請求項９又は１０に記載の方法。
12. 前記エステル化反応を、アルカリ金属カルボン酸塩の存在下で実行する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. モル比［アルカリ金属カルボン酸塩／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［０．４／１．０］〜［３．８／１．０］である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記一つ又は複数の製造されたエステル化セルロースエーテルが、４０，０００〜７００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗを有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。