JP2018065884A - 外用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】非イオン性界面活性剤を配合したアシクロビル類含有外用組成物において、非イオン性界面活性剤によるアシクロビル類の安定性低下を抑制し、より有効成分の安定性が高い外用組成物を提供すること。【解決手段】（Ａ）アシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル及びこれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤と、（Ｃ）トコフェロール、イソプロピルメチルフェノール、カンフル、アラントイン、セチルピリジニウム、これらの薬学的に許容される塩、これらの薬学的に許容される誘導体及びクロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも１種とを含有する外用組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、アシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル及びこれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種（以下、単に「アシクロビル類」ともいう）と、非イオン性界面活性剤と、トコフェロール、イソプロピルメチルフェノール、カンフル、アラントイン、セチルピリジニウム、これらの薬学的に許容される塩、これらの薬学的に許容される誘導体及びクロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも１種とを含有する外用組成物に関する。

ヘルペスウイルス（単純ヘルペス）に感染すると、主に口唇ヘルペスを生じ、その他ヘルペス口内炎、ヘルペス角膜炎、単純ヘルペス脳炎、性器ヘルペス、新生児ヘルペス、ヘルペス髄膜炎、ヘルペス脊髄炎等も生じうる。このうち口唇ヘルペスにおいては、口の周囲を中心とした小水疱が顔面に発生する。

これらに対し、抗ウイルス剤として知られているアシクロビルやペンシクロビル等がヘルペスの治療薬として従来広く使用されており、その剤形も、罹患部位等に応じて経口剤、注射剤、外用剤など種々の形態を取りうる（例えば特許文献１）。

口唇ヘルペスの治療には軟膏剤などの外用剤が使用される。とりわけアシクロビルは、過去医療用医薬品として長く医療現場で使用されてきた成分であるが、近年はこの成分について一般用医薬品としての認可がなされ、一般消費者も口唇ヘルペス治療用アシクロビル含有軟膏剤を入手することが可能となった。

アシクロビル類の中でもこのアシクロビルは特に難溶性であることから、塩酸ナファゾリンや塩酸テトラカインなどと組み合わせることでその溶解度を向上させて皮膚や粘膜への透過性を改善する方法、二種以上の高級アルコール及び非イオン性界面活性剤と組み合わせることでそれを製剤中に安定に溶解又は分散させる方法等、製剤設計の検討が種々なされている（特許文献２及び３）。

また、特許文献４には、アシクロビルとビタミンＥ（トコフェロール）及び／又はスクワランとを組み合わせたウイルス性皮膚疾患治療用外用剤により、ウイルス性疾患を治療しつつ、当該疾患に伴う炎症作用を、抗炎症剤として副腎皮質ホルモン剤を使用した場合に生じる副作用を伴わずに抑制することができることが記載されている。

特表２０００−５０７２１１号公報 特開２００４−１９６７８６号公報 特開２００１−３５４５４８号公報 特開平９−３１６００１号公報

ところで、一般的に医薬品等に有効成分として配合される成分の含量規格や安定性に関して求められる条件は様々であり、例えば、経時変化が起こりやすいビタミン類では名目含量の115〜130％、メントールやサリチル酸メチル等では90〜120％の初期配合を許容される一方、安定性の高い成分については実情に即し含量規定を狭くすることも求められかねない。いずれにしても配合成分の有用性が使用時に発揮されるためには可能な限り含量を低下させる因子を排除し、当初の含量を維持することが望まれる。このように長期にわたり有効成分の含量安定性を維持することは、医薬品の高い有効性を担保する観点からも非常に重要である。

また、基本的に外用組成物においては、製剤化に伴い、目的とする剤型とするために種々の添加物が使用されることが多い。特許文献３にも記載されている通り、非イオン性界面活性剤を配合することも多い。

本発明者がアシクロビル類を配合した外用剤の製剤化を検討したところ、非イオン性界面活性剤を配合すると、外用組成物中のアシクロビル類の含量が低下する現象が認められた。

そこで本発明は、非イオン性界面活性剤を配合したアシクロビル類含有外用組成物において、非イオン性界面活性剤によるアシクロビル類の安定性低下を抑制し、より有効成分の安定性が高い外用組成物を提供することを目的とする。

本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討した結果、非イオン性界面活性剤を配合したアシクロビル類含有外用組成物に、トコフェロール、イソプロピルメチルフェノール、カンフル、アラントイン、セチルピリジニウム又はクロロブタノール等の特定の成分を配合することで、非イオン性界面活性剤によるアシクロビル類の安定性低下を抑制し、より有効成分の安定性が高い外用組成物が得られることを見出し、本発明を完成するにいたった。

すなわち本発明の要旨は以下の通りである。
＜１＞（Ａ）アシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル及びこれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤と、（Ｃ）トコフェロール、イソプロピルメチルフェノール、カンフル、アラントイン、セチルピリジニウム、これらの薬学的に許容される塩、これらの薬学的に許容される誘導体及びクロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも１種とを含有する外用組成物。

＜２＞前記非イオン性界面活性剤（Ｂ）が、エステル系非イオン性界面活性剤であることを特徴とする、＜１＞に記載の外用組成物。

＜３＞前記エステル系非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする、＜２＞に記載の外用組成物。

＜４＞前記（Ａ）成分を0.001〜10重量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の外用組成物。

＜５＞前記非イオン性界面活性剤（Ｂ）を0.01〜５重量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の外用組成物。

＜６＞ウイルス性疾患の治療に使用される、＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の外用組成物。

＜７＞前記ウイルス性疾患が口唇ヘルペスである、＜６＞に記載の外用組成物。

本発明によれば、非イオン性界面活性剤を配合したアシクロビル類含有外用組成物において、優れたアシクロビル類含量安定性を達成することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
［外用組成物］
本発明の外用組成物は、アシクロビル類（Ａ）、非イオン性界面活性剤（Ｂ）及び特定の成分（Ｃ）を含有しており、これらの併用によって、非イオン性界面活性剤（Ｂ）の存在下においても、優れたアシクロビル類含量安定性を達成することができ、これによりアシクロビル類の有効性が長期間保持される。以下、本発明の外用組成物の必須構成成分たるアシクロビル類（Ａ）、非イオン性界面活性剤（Ｂ）及び（Ｃ）成分、並びに任意成分であるその他の成分等について説明する。

＜（Ａ）アシクロビル類＞
アシクロビル類（Ａ）は、従来ヘルペス等の治療に広く使用されている抗ウイルス剤である。本発明の外用組成物において、アシクロビル類（Ａ）の含有量は、ウイルス性疾患（特にヘルペス）の治療効果の点から、外用組成物１００重量％中、通常0.001〜10重量％であり、好ましくは0.1〜6重量％である。

なお、本発明における「アシクロビル類」とは、前述の通りアシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル及びこれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である。前記塩の例としては、塩酸又はリン酸等の鉱酸の塩、マレイン酸又はメタンスルホン酸等の有機酸の塩、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が挙げられる。アシクロビル類（Ａ）としては、本発明の外用組成物を口唇ヘルペスに対して適用する場合では、有用性の観点からアシクロビル、ペンシクロビル及びビダラビンが好ましい。

＜（Ｂ）非イオン性界面活性剤＞
非イオン性界面活性剤（Ｂ）はアシクロビル類（Ａ）を含有する外用組成物中において、乳化剤または、成分の分散性を改善する分散剤として使用できる。また前記非イオン性界面活性剤（Ｂ）は非イオン性であり電荷を有していないため、他の成分の特性等にあまり影響を与えないので、アシクロビル類（Ａ）を外用組成物中に分散させるのに好ましい界面活性剤である。

本発明において非イオン性界面活剤（Ｂ）としては、通常医薬品、医薬部外品、化粧品において用いられる非イオン性界面活性剤を特に制限なく、１種又は２種以上組み合わせて用いることができる。

非イオン性界面活性剤（Ｂ）として具体的には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステル等のエステル系非イオン性界面活性剤；並びにポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル等のエーテル系非イオン性界面活性剤が挙げられる。

さらに非イオン性界面活性剤（Ｂ）として具体的には、ＰＯＥ(５)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(10)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(20)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(40)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(50)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(100)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン（ポリソルベート８０）、モノヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、ポリオキシエチレン（5）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（10）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（20）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（オキシエチレンは、3,5,7,10,15,20,50）、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）（1）ポリオキシプロピレン（以下ＰＯＰ）（4）セチルエーテル、ＰＯＥ（1）ＰＯＰ（1）セチルエーテル、ＰＯＥ（10）ＰＯＰ（4）セチルエーテル、ＰＯＥ（20）ＰＯＰ（4）セチルエーテル、ＰＯＥ（20）ＰＯＰ（8）セチルエーテル、ＰＯＥ（120）ＰＯＰ（40）グリコール、ＰＯＥ（160）ＰＯＰ（30）グリコール、ＰＯＥ（196）ＰＯＰ（67）グリコール、ＰＯＥ(２０)ＰＯＰ(２０)グリコール、ＰＯＥ（42）ＰＯＰ（67）グリコール、ＰＯＥ（54）ＰＯＰ（39）グリコール、モノラウリン酸ポリグリセリル、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノステアリン酸ポリグリセリル、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、モノオレイン酸ポリグリセリル、ジステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、縮合リシノレイン酸ポリグリセリルなどが挙げられる。

これらの中でも製剤安定性の観点から、非イオン性界面活性剤（Ｂ）としてはエステル系非イオン性界面活性剤が好ましく、その中でもポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びポリグリセリン脂肪酸エステルがより好ましい。

これらポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びポリグリセリン脂肪酸エステルとして具体的には、ＰＯＥ(40)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン及びモノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノラウリン酸ポリグリセリル、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノステアリン酸ポリグリセリル、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、モノオレイン酸ポリグリセリル、ジステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、及び縮合リシノレイン酸ポリグリセリル等が挙げられる。

また、本発明の外用組成物において非イオン性界面活性剤（Ｂ）の含有量は、アシクロビル類（Ａ）の分散効果及び製剤安定性の観点から、外用組成物全体（１００重量％）に対して通常0.01〜5重量％であり、好ましくは０．０５〜５重量％である。

また、本発明の外用組成物において非イオン性界面活性剤（Ｂ）のＨＬＢ値は、アシクロビル類（Ａ）の分散効果及び製剤安定性の観点から、通常３以上２０以下であり、好ましくは８以上１９．５以下であることが望ましいが、必ずしもＨＬＢ値によって限定されるものではない。

なお、本明細書においてＨＬＢ値とは、非イオン性界面活性剤分子の親水基分子量（Ｍｗ）及び親油基分子量（ＭＯ）を利用した、川上の式（下記参照）により算出したものとする。

＜（Ｃ）成分＞
本発明の外用組成物には、以上説明したアシクロビル類（Ａ）及び非イオン性界面活性剤（Ｂ）に加えて、トコフェロール、イソプロピルメチルフェノール、カンフル、アラントイン、セチルピリジニウム、これらの薬学的に許容される塩、これらの薬学的に許容される誘導体及びクロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも１種を配合する。

トコフェロールは特許文献４にも記載されている通り炎症を抑制したり抗酸化作用を期待して従来配合されている成分であり、イソプロピルメチルフェノールは殺菌剤などとして従来配合されている成分であり、カンフルは防腐剤や香料などとして従来配合されている成分であり、アラントインは一般用医薬品の皮膚保護成分として肌荒れ治療薬等に従来配合されている成分であり、セチルピリジニウム（特に塩化セチルピリジニウム）は殺菌剤などとして従来配合されている成分であり、クロロブタノールは保存剤などとして従来配合されている成分である。

今般本発明者は、これら特定の成分を、アシクロビル類（Ａ）及び非イオン性界面活性剤（Ｂ）を含有する外用組成物に加えると、アシクロビル類（Ａ）の安定性が高まり（非イオン性界面活性剤（Ｂ）によるアシクロビル類（Ａ）の安定性の低下が抑制され）、長期間経過した場合にもアシクロビル類（Ａ）の外用組成物中の含量が当初の値に近い状態で維持されることを見出した。

前記トコフェロール、その薬学的に許容される塩及びその薬学的に許容される誘導体（以下、これらをまとめて単に「トコフェロール等」ともいう。以下のイソプロピルメチルフェノール、カンフル、アラントイン及びセチルピリジニウムについても同様である）に関して、トコフェロールとしては天然品、合成品のいずれも利用することができ、具体的には、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール及びδ−トコフェロールが挙げられる。

トコフェロールの薬学的に許容される誘導体の具体例としては、酢酸トコフェロール、トコフェロールニコチン酸エステル、トコフェロールコハク酸エステル、トコフェロールリノレン酸エステル、コハク酸トコフェロールカルシウム等が挙げられる。

以上説明したトコフェロール等としては、アシクロビル類（Ａ）の安定化効果の点から、酢酸トコフェロールが好ましい。

本発明においては、上記イソプロピルメチルフェノールの誘導体にチモール（イソプロピルメチルフェノールの構造異性体）が含まれるものとする。

以上説明したイソプロピルメチルフェノール等としては、アシクロビル類（Ａ）の安定化効果の点から、イソプロピルメチルフェノール及びチモールが好ましい。

上記カンフルとしては天然品、合成品のいずれも利用することができ、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。また、カンフルを使用する場合は、カンフルを含有する精油を使用することもできる。このような精油としては、例えば、樟脳油等が挙げられる。

以上説明したカンフル等としては、アシクロビル類（Ａ）の安定化効果の点から、ｄｌ−カンフル、ｄ-カンフル、樟脳油が好ましい。

上記アラントインの薬学的に許容される誘導体の具体例としては、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム及びアラントインジヒドロキシアルミニウムが挙げられる。

以上説明したアラントイン等としては、アシクロビル類（Ａ）の安定化効果の点から、アラントイン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム及びアラントインジヒドロキシアルミニウムが好ましい。

上記セチルピリジニウムの薬学的に許容される塩の具体例としては、臭化セチルピリジニウム及び塩化セチルピリジニウムが挙げられる。

以上説明したセチルピリジニウム等としては、アシクロビル類（Ａ）の安定化効果の点から、塩化セチルピリジニウムが好ましい。

以上説明した（Ｃ）成分の本発明の外用組成物における含有量は以下の通りである。なお、例えば「トコフェロールの含有量」といった場合、それはトコフェロール、その薬学的に許容される塩及び誘導体の含有量の合計を示す。以下のイソプロピルメチルフェノール、カンフル、アラントイン及びセチルピリジニウムについても同様である。

本発明の外用組成物において、トコフェロールの含有量は、外用組成物の全重量（１００重量％）に対して通常０．０１〜１０重量％であり、好ましくは０．０１〜５重量％である。０．０１重量％未満では十分なアシクロビル類（Ａ）安定化効果を得ることができない場合があり、また１０重量％を超えると、刺激などの問題を起こす場合がある。

本発明の外用組成物において、イソプロピルメチルフェノールの含有量は、外用組成物の全重量（１００重量％）に対して通常０．０１〜５重量％であり、好ましくは０．０１〜１重量％である。この範囲であれば、十分なアシクロビル類（Ａ）安定化効果が得られる。

本発明の外用組成物において、カンフルの含有量は、外用組成物の全重量（１００重量％）に対して通常０．００１〜１０重量％であり、好ましくは０．０１〜５重量％である。０．００１重量％未満では十分なアシクロビル類（Ａ）安定化効果を得ることができない場合があり、また１０重量％を超えると刺激などの問題を起こす場合がある。

本発明の外用組成物において、アラントインの含有量は、外用組成物の全重量（１００重量％）に対して通常０．０００１〜５重量％であり、好ましくは０．０１〜3重量％である。０．０００１重量％未満では十分なアシクロビル類（Ａ）安定化効果を得ることができない場合がある。

本発明の外用組成物において、セチルピリジニウムの含有量は、外用組成物の全重量（１００重量％）に対して通常０．００１〜３．０重量％であり、好ましくは０．０１〜１．０重量％である。０．００１重量％未満では十分なアシクロビル類（Ａ）安定化効果を得ることができない場合があり、また０．５重量％を超えると、製剤化に影響がでる場合がある。

本発明の外用組成物において、クロロブタノールの含有量は、外用組成物の全重量（１００重量％）に対して通常０．０１〜１重量％であり、好ましくは０．０１〜０．５重量％であり、より好ましくは０．０５〜０．５重量％である。この範囲であれば、十分なアシクロビル類（Ａ）安定化効果とともに、防腐殺菌力も得られる。

＜その他の成分＞
本発明の外用組成物は、以上説明したアシクロビル類（Ａ）、非イオン性界面活性剤（Ｂ）及び（Ｃ）成分を含み、その他、種々の目的に応じて、保湿成分、多価アルコール、抗炎症剤、収斂成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、抗菌成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進作用成分等のその他の成分を、本発明の効果を損なわない範囲で含んでいてもよい。なお、これらのその他の成分は、１種単独で使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、以下の複数の成分に該当するものは、それらのうちの任意の効能の成分として添加できるものとする。

前記保湿成分としては、例えば、ジグリセリントレハロース；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンなどの高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニンなどのアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウムなどの天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質などの脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキスなどの植物抽出エキスなどが挙げられる。

前記多価アルコールとしては、炭素数２〜１０のものが好ましく、例えば、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオール、デカンジオール、ネオペンチルグリコール等が挙げられる。

これらの中でも、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオールが好ましく、グリセリン、ジグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオールがより好ましい。

前記抗炎症剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸誘導体、アズレン、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分、酸化亜鉛、アミノカプロン酸及びヒドロコルチゾン等が挙げられる。

前記収斂成分としては、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、塩化アルミニウム、スルホ石炭酸亜鉛及びタンニン酸等が挙げられる。

前記ビタミン類としては、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、ニコチン酸アミド等のニコチン酸類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩；チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオシチン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子などが挙げられる。

前記ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。

前記アミノ酸又はその誘導体としては、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。

前記抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン、ピロクトオラミン、ミコナゾール等が挙げられる。

前記角質柔軟成分としては、乳酸、サリチル酸、サリチル酸グリコール酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、フルーツ酸、フィチン酸、尿素、イオウなどが挙げられる。

前記細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類；レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、感光素301号などが挙げられる。

前記老化防止成分としては、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。

前記血行促進作用成分としては、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、ショウガ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、リョクチャ、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；アセチルコリン、イクタモール、カンタリスチンキ、ガンマーオリザノール、セファランチン、トラゾリン、グルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。

＜外用組成物の製造方法＞
本発明の外用組成物の製造方法は特に制限されず、必須成分であるアシクロビル類（Ａ）、非イオン性界面活性剤（Ｂ）及び（Ｃ）成分のほか、通常の、外用組成物を製造するのに必要な各種成分（上記その他の成分、後述する基剤又は担体、添加剤等）を適宜選択、配合して、常法により製造することができる。

＜外用組成物の用途＞
本発明の外用組成物は、以上説明したとおりアシクロビル類（Ａ）を含有しているのでウイルス性疾患の治療に使用することができ、特に口唇ヘルペスの治療に好適に使用することができる。

＜製剤＞
本発明の外用組成物は、その必須成分及び上記で説明したその他の成分等を、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて後述する添加剤と共に常法に従い混合して、医薬品、医薬部外品、又は化粧品の製剤形態の外用組成物とすることができる。

前記基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンなどの炭化水素；メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコーン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンなどのシリコーン油；ヤシ油、オリーブ油、コメヌカ油、シアバターなどの油脂；ホホバ油、ミウロウ、キャンデリラロウ、ラノリンなどのロウ類；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、フィトステロール、コレステロールなどの高級アルコール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリットなどのエステル類；デキストリン、マルトデキストリンなどの多糖類；カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマーなどのビニル系高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルなどのグリコールエーテル；水などが挙げられる。本発明の外用組成物が多価アルコールを含む場合、多価アルコールは基剤又は担体としての役割も果たす場合がある。

本発明の外用組成物が水以外の基剤又は担体を含む場合、当該基剤または担体としては、高級アルコール、炭化水素、油脂、エステル類、シリコーン油、ロウ類が好ましく、高級アルコール、エステル油、シリコーン油がより好ましい。これらの成分の中では、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、トリ２-エチルヘキサン酸グリセリル、ジメチコン、シクロメチコン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーンがさらに好ましい。

以上説明した基剤又は担体は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、またそれらの使用量は当業者に公知の範囲から適宜選択される。

＜形態＞
医薬品製剤の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳化剤（乳液及びクリーム）、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、及びパップ剤などが挙げられる。これらの製剤は、第１６改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。

医薬部外品又は化粧品製剤の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、化粧水、乳液、クリーム、軟膏剤、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリーム、リップクリームなどが挙げられる。これらの製剤は常法に従い製造することができる。

＜添加剤＞
本発明の外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に添加される公知の添加剤、例えば、界面活性剤（非イオン性界面活性剤を除く）、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、パール光沢付与剤、分散剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、保存剤、増粘剤、刺激低減剤等を添加することができる。これらの添加剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また、以下の複数の成分に該当するものは、それらのうちの任意の機能の成分として添加できるものとする。

前記界面活性剤としては、例えば、ステアリルアミン、オレイルアミンなどのアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンなどのシリコーン系界面活性剤などが挙げられる。

前記安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。

前記酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩などが挙げられる。

前記着色剤としては、無機顔料、天然色素などが挙げられる。

前記パール光沢付与剤としては、例えば、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコールなどが挙げられる。

前記分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。

前記キレート剤としては、例えば、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。

前記ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。

前記保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。

前記増粘剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなどのセルロース系増粘剤、グアーガム、ペクチン、プルラン、ゼラチン、ローカストビーンガム、カラギーナン、寒天、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーなどが挙げられる。

前記刺激低減剤としては、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。

＜使用方法＞
本発明の外用組成物は、上記の通りウイルス性疾患、特に口唇ヘルペスの治療に有用である。その使用方法は、使用対象の年齢などによって異なるが、例えば以下の方法とすればよい。

即ち、１日数回（例えば、約１〜５回、好ましくは３〜５回）、適量（例えば、約０．０５〜５ｇ）を患部（皮膚）に塗布すればよい。また、アシクロビル類（Ａ）の１日使用量が、例えば約2.5〜250ｍｇ、好ましくは2.5〜50ｍｇとなるように組成物を塗布すればよい。また、塗布期間は、例えば1〜15日間、好ましくは2〜10日間とすればよい。

以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されない。

［試験１：安定性試験］
＜試験製剤の製造＞
（クリーム剤）
下記表１、２に記載の水溶性成分・油溶性成分をそれぞれ７０〜８０℃で混合溶解した。次に油相をホモミキサーで攪拌しながら徐々に水相に添加して、十分に混合させたのち、続いて混合溶液を攪拌しながら、アシクロビルを添加して十分に分散するように混合した。そのまま室温になるまで攪拌しながら冷却して各試験製剤を得た。

（液剤）
下記表３〜５に記載の各成分を７０〜８０℃で混合溶解し、攪拌しながら室温まで冷却し、各試験製剤を得た。

＜試験方法＞
下記表１〜５の実施例・比較例の試験製剤をそれぞれネジ口ビンに充填して、６０℃の恒温槽で１週間保存した。保存後の各試験製剤を２５℃恒温槽にて十分に室温に戻したのち、アシクロビルの含量を下記測定条件でＨＰＬＣにて定量し、各試験製剤の製造直後品を基準（１００％）とした相対値として、アシクロビルの残存率を求めた。結果を表１〜５に記す。

（定量条件）
検出器 ： 紫外吸光光度計（測定波長：254nm）
カラム ： ODS2（4.6mm * 15cm）．
カラム温度： 30℃付近の一定温度
移動相溶液： リン酸1.45gに希酢酸25ｍLを加え、水を加えて900mLとし、水酸化ナト
リウム試薬にてpH2.5に調整して、水を加えて1000mLとする。この液950
mLにメタノール 50mLを加えて得られた液を移動相溶液とする。

なお、６０℃で１週間保管するという加速試験条件は、室温（25℃）1年間の保管条件に相当する。また下記表１〜５において、「残量」とは製剤全体の量を１００重量％とする量である。

＜試験結果＞
比較例２および４の試験製剤は非イオン性界面活性剤を含有しないことから、６０℃1週間の保管条件下においてアシクロビルの含量低下が見られなかったものの、非イオン性界面活性剤を含有する比較例1、3及び5では、同条件の保管条件下において、アシクロビルの含量が安定性試験開始前と比べて５−６％程度低下した。このような含量低下速度では、長期にわたり有効成分の含量安定性を維持することができない可能性がある。

一方で、酢酸トコフェロール、ｄｌ-カンフル、クロロブタノール、イソプロピルメチルフェノール、アラントイン、塩化セチルピリジニウムのいずれかをさらに含むことで実施例１〜２３の試験製剤では、同条件の保管条件下においてアシクロビルの含量低下が抑制された。従ってこれらの試験製剤においては、有効成分であるアシクロビルの安定性が改善され、より長期にわたり、薬効が維持されることが期待される。

［試験２：安定性試験］
＜試験製剤の製造＞
（クリーム剤）
下記表６、７に記載の水溶性成分・油溶性成分をそれぞれ７０〜８０℃で混合溶解した。次に油相をホモミキサーで攪拌しながら徐々に水相に添加して、十分に混合させたのち、続いて混合溶液を攪拌しながら、アシクロビルを添加して十分に分散するように混合した。そのまま室温になるまで攪拌しながら冷却して各試験製剤を得た。

＜試験方法＞
下記表６、７の実施例・比較例の試験製剤をそれぞれネジ口ビンに充填して、６０℃の恒温槽で２週間保存した。保存後の各試験製剤を２５℃恒温槽にて十分に室温に戻したのち、アシクロビルの含量を試験１と同じ測定条件でＨＰＬＣにて定量し、各試験製剤の製造直後品を基準（１００％）とした相対値として、アシクロビルの残存率を求めた。結果を表６、７に記す。

なお、６０℃で２週間保管するという加速試験条件は、室温（２５℃）２年間の保管条件に相当する。また下記表６、７において、「残量」とは製剤全体の量を１００重量％とする量である。

＜試験結果＞
比較例６および１０の試験製剤は非イオン性界面活性剤を含有しないことから、６０℃２週間の保管条件下においてアシクロビルの含量低下が見られなかったものの、非イオン性界面活性剤を含有する比較例７、８、９及び１１の試験製剤では、同条件の保管条件下において、アシクロビルの含量が低下することが分かった。しかし、酢酸トコフェロール、クロロブタノール、イソプロピルメチルフェノール、アラントインのいずれかをさらに含むことで実施例２４〜３１の試験製剤では、同条件の保管条件下においてアシクロビルの含量低下が抑制された。また各実施例の結果より、非イオン性界面活性剤の種類またはポリマーの重合度を変えて実施しても同様の効果がみられることがわかった。

［製剤例］
以下に本発明の外用組成物の製剤例を示す。なお、以下の表８〜１１において「残量」とは、製剤全体の量を１００ｇとする量である。

Claims (9)

1. （Ａ）アシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビ
   ル及びこれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種と、
   （Ｂ）非イオン性界面活性剤と、
   （Ｃ）酢酸トコフェロールとを含有し、
   一般式（Ｉ）
   

   

   
   （式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、それぞれ、低級アルキル基又は置換基群αより選択された１若しくは２以上の置換基で置換された低級アルキル基を示す。）で示されるニトロイミダゾール化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を含有しない、
   外用組成物（但し、炭化水素プロペラントを、組成物全体の３重量％〜２５重量％の濃度で含む外用組成物を除く）。
   ［置換基群α］ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基及び低級アルコキシ基。
2. 更に、イソプロピルメチルフェノール、カンフル、アラントイン、セチルピリジニウム、これらの薬学的に許容される塩、これらの薬学的に許容される誘導体及びクロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも１種とを含有する請求項１に記載の外用組成物。
3. 前記非イオン性界面活性剤（Ｂ）が、エステル系非イオン性界面活性剤であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の外用組成物。
4. 前記エステル系非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
5. 前記（Ａ）成分を０．００１〜１０重量％含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
6. 前記非イオン性界面活性剤（Ｂ）を０．０１〜５重量％含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
7. 前記酢酸トコフェロール（Ｃ）を０．０１〜１重量％含有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の外用組成物。
8. ウイルス性疾患の治療に使用される、請求項１〜７のいずれかに記載の外用組成物。
9. 前記ウイルス性疾患が口唇ヘルペスである、請求項８に記載の外用組成物。