JP2018029623A - 限定された免疫グロブリン重鎖遺伝子座を有するヒト化非ヒト動物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】限定された免疫グロブリン重鎖遺伝子座と、1つ以上のADAM6タンパク質をコードする異所性配列とを有するマウス、胚、細胞および組織を提供する。様々な実施形態において、ヒト化内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座を有するマウスであって、雄マウスにおいて機能的であるADAM6タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片を発現することができるマウスを記載する。単一のヒトVH遺伝子セグメント、複数のヒトDH遺伝子セグメントおよび複数のヒトJH遺伝子セグメントを特徴とする免疫グロブリン重鎖遺伝子座を有するマウス、胚、細胞および組織であって、ADAM6タンパク質またはそのオルソログもしくはホモログもしくは機能的断片を発現することができるマウス、胚、細胞および組織も提供する。
【選択図】なし
Description
低減された免疫グロブリン重鎖可変遺伝子の複雑性を含む遺伝子操作非ヒト動物であって、ADAM6タンパク質またはその機能的断片を発現することができる遺伝子操作非ヒト動物を提供する。限られた数の免疫グロブリン重鎖可変遺伝子セグメントおよび/またはその変異体から抗体を発現する遺伝子操作非ヒト動物であって、機能的内因性ADAM6遺伝子を欠くがADAM6機能を保持する遺伝子操作非ヒト動物、例えば、マウスを機能的ADAM6タンパク質作製不能にし、その結果、妊性を喪失させる内因性免疫グロブリン重鎖可変(VH)領域遺伝子座の改変を含むマウスを記載する。遺伝子改変マウスは、限られた数のVH遺伝子セグメント、例えば単一の免疫グロブリンVHセグメント、例えばヒトVH1−69遺伝子セグメントまたはヒトVH1−2遺伝子セグメントを特徴とする免疫グロブリンVH遺伝子座を含むマウスであって、ADAM6機能をさらに含むマウス、例えば、雄マウスに妊性を回復させる異所性核酸配列を含むマウスを記載する。
非ヒト動物、例えばマウスは、抗体ベースのヒト治療薬において使用するための抗体配列を作製するための方法において有用なツールになるように遺伝子操作されてきた。ヒト化可変領域遺伝子座(例えば、VH、DHおよびJH遺伝子ならびにVLおよびJL遺伝子)を有するマウスは、抗体治療薬において使用するための同種の(cognate)重鎖および軽鎖可変ドメインを生成するために使用される。同種の重鎖および軽鎖を有する完全ヒト抗体を生成するマウスは、当該技術分野において公知である。これらのマウスを作製する場合、ランダムに組み込まれた完全ヒト導入遺伝子が、該マウスにおいて発現する免疫グロブリンレパートリーとして機能するために、内因性マウス免疫グロブリン遺伝子を無能化する必要があった。かかるマウスは、ヒト治療薬としての使用に好適なヒト抗体を作製できるが、該マウスの免疫系に関わる重大な問題を提示する。これらの問題は、幾つかの実験的障害、例えば、マウスが十分に多様な抗体レパートリーの産生を実行できなくなる、広範なリエンジニアリングフィックス(re−engineering fixes)の使用を必要とする、おそらくヒト要素とマウス要素間の不適合性のため、最適以下のクローン選択過程を提供する、およびヒト治療薬の作製に真に有用であるために必要なヒト可変配列の大きな且つ多様な集団の信頼できない源、をもたらす。
限られた数の異なる重鎖可変領域遺伝子セグメント(すなわち、V遺伝子、VH遺伝子、VH遺伝子セグメント、またはV遺伝子セグメント)、例えば、1つ以下、2つ以下、もしくは3つ以下の異なるV遺伝子を含む遺伝子改変免疫グロブリン遺伝子座、あるいは、例えば、単一のコピーもしくは複数コピーで存在し、および/または1つ以上の多型を含む、1つ以下のV遺伝子セグメントのファミリーメンバーを含む遺伝子改変免疫グロブリン遺伝子座を提供し、様々な実施形態において、遺伝子座は、内因性機能的ADAM6タンパク質をコードする配列を欠く。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
マウスであって、
(a)単一のヒトVH遺伝子セグメント、1つ以上のDH遺伝子セグメントおよび1つ以上のJH遺伝子セグメントを含むヒトゲノム配列;および
(b)雄マウスにおいて機能的であるADAM6タンパク質をコードする配列であって、野生型マウスのADAM6遺伝子座とは異なる位置にある配列
をその生殖細胞系に有する、マウス。
(項目2)
前記単一のヒトVH遺伝子セグメントが多型VH遺伝子セグメントである、項目1に記載のマウス。
(項目3)
前記ADAM6をコードする配列がマウス配列である、項目1に記載のマウス。
(項目4)
前記マウスゲノム配列が前記ヒトゲノム配列に並置または隣接している、項目1に記載のマウス。
(項目5)
前記ヒトゲノム配列および前記マウスゲノム配列が内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に存在する、項目1に記載のマウス。
(項目6)
前記ヒトゲノム配列が内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に存在し、前記マウスゲノム配列が内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座以外の該マウスゲノム内の位置に存在する、項目1に記載のマウス。
(項目7)
すべてのまたは実質的にすべての内因性VH遺伝子セグメントの欠失を含む、項目1に記載のマウス。
(項目8)
前記単一のヒトVH遺伝子セグメントが、VH1−2、VH1−69、VH2−26、VH2−70、VH3−23またはそれらの多型変異体から選択される、項目1に記載のマウス。
(項目9)
前記ヒトVH遺伝子セグメントがVH1−69である、項目8に記載のマウス。
(項目10)
前記ヒトVH遺伝子セグメントがVH1−2である、項目8に記載のマウス。
(項目11)
前記単一のVH遺伝子セグメントが、ヒト、マウスまたはキメラヒト/マウス免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結されている、項目1に記載のマウス。
(項目12)
前記免疫グロブリン定常領域遺伝子がマウス定常領域遺伝子である、項目11に記載のマウス。
(項目13)
前記免疫グロブリン定常遺伝子が、ヒトCH1、ヒトヒンジ、ヒトCH2、ヒトCH3およびそれらの組み合わせから選択されるヒト配列を含む、項目11に記載のマウス。
(項目14)
前記マウス定常遺伝子が内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座にある、項目12に記載のマウス。
(項目15)
前記ヒトゲノム配列が、ヒトVH1−69遺伝子セグメント、27のヒトDH遺伝子セグメントおよび6のヒトJH遺伝子セグメントを含む、項目1に記載のマウス。
(項目16)
前記ヒトゲノム配列が、ヒトVH1−2遺伝子セグメント、27のヒトDH遺伝子セグメントおよび6のヒトJH遺伝子セグメントを含む、項目1に記載のマウス。
(項目17)
1つ以上のヒトVκ遺伝子セグメントおよび1つ以上のJκ遺伝子セグメントをさらに含む、項目1、15または16に記載のマウス。
(項目18)
前記1つ以上のヒトVκ遺伝子セグメントおよび1つ以上のJκ遺伝子セグメントが内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座に存在する、項目17に記載のマウス。
(項目19)
少なくとも1つのヒトDH遺伝子セグメントおよび少なくとも1つのヒトJH遺伝子セグメントに作動可能に連結された少なくとも1つのヒトVH遺伝子セグメントを含むマウスであって、異所性マウスADAM6配列を含む、マウス。
(項目20)
前記核酸配列が異所位置に存在する、項目19に記載のマウス。
(項目21)
前記核酸配列が内因性免疫グロブリン遺伝子座に存在する、項目19に記載のマウス。
(項目22)
前記核酸配列がマウスゲノム内の内因性免疫グロブリン遺伝子座以外の位置に存在する、項目19に記載のマウス。
(項目23)
血清免疫グロブリンを発現するマウスであって、該マウスの該血清免疫グロブリンの80%超がヒト重鎖可変ドメインおよび同種のヒト軽鎖可変ドメインを含み、該ヒト重鎖可変ドメインが、単一のヒトVH遺伝子セグメントおよび/またはその多型変異体から本質的になるVH遺伝子セグメントのレパートリーに由来する、マウス。
(項目24)
マウスであって、内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座において、すべてのまたは実質的にすべての内因性VH遺伝子セグメントの、単一のヒトVH遺伝子セグメントおよび/またはその多型変異体による置換をその生殖細胞系に含む、マウス。
(項目25)
マウスであって、内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座において、すべてのまたは実質的にすべての内因性軽鎖V遺伝子セグメントの、1つ以上のヒト軽鎖V遺伝子セグメントによる置換をさらに含む、項目24に記載のマウス。
(項目26)
前記ヒト軽鎖V遺伝子セグメントに作動可能に連結された1つ以上のヒト軽鎖J遺伝子セグメントをさらに含む、項目25に記載のマウス。
(項目27)
項目1、19、23または24に記載のマウスに由来する、細胞または組織。
(項目28)
単一のヒトVH遺伝子セグメントに由来する重鎖を含むヒト抗体集団を作製するための方法であって、以下:
(a)項目1に記載のマウスを対象となる抗原で免疫する工程;
(b)該マウスが該対象となる抗原に関して免疫応答を開始するようにする工程;および
(c)該抗体が該対象となる抗原に結合する、該非ヒト動物の免疫グロブリン重鎖可変領域配列を同定または単離する工程
を含む、方法。
(項目29)
前記免疫グロブリン重鎖可変領域配列が、配列番号5と少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも98%同一である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記免疫グロブリン重鎖可変領域配列が配列番号5を含む、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記免疫グロブリン重鎖可変領域配列が、配列番号64と少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも98%同一である、項目28に記載の方法。
(項目32)
前記免疫グロブリン重鎖可変領域配列が配列番号64を含む、項目28に記載の方法。
(項目33)
マウスの免疫グロブリン重鎖遺伝子座を改変するための方法であって、以下:
(a)雄マウスにおいて内因性マウスADAM6活性の低減または除去を結果としてもたらす、該マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座の第一の改変を行う工程;および
(b)該マウスに対してADAM6活性を回復させるための該マウスの第二の改変を行う工程
を含む、方法。
(項目34)
工程(b)の核酸配列が異所位置に存在する、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記第一の改変が、1つ以上のヒト免疫グロブリン遺伝子配列の存在を含む、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記第一の改変が、前記マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座内の1つ以上の配列の、該マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座内の1つ以上のヒト免疫グロブリン遺伝子配列による置換を含む、項目33に記載の方法。
(項目37)
前記第一の改変が、1つ以上の内因性VH遺伝子セグメントの、前記マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座内の単一のヒトVH遺伝子セグメントによる置換を含む、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記第一の改変が、内因性重鎖可変遺伝子配列の、前記マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子座内のヒト重鎖可変遺伝子配列による置換を含む、項目33に記載の方法。
(項目39)
前記第一および前記第二の改変が同時に行われる、項目33に記載の方法。
(項目40)
抗原に対して特異的な抗体を産生させるための方法であって、以下の工程:
(a)項目1に記載のマウスを該抗原で免疫する工程;
(b)該抗原に対して特異的な抗体を産生する該マウスから少なくとも1つの細胞を単離する工程;および
(c)工程b)の抗体を産生する少なくとも1つの細胞を培養する工程、および該抗体を得る工程
を含む、方法。
(項目41)
工程(c)における前記培養する工程が、工程(b)において得た前記少なくとも1つの細胞から産生された少なくとも1つのハイブリドーマ細胞で行われる、項目40に記載の方法。
(項目42)
工程(b)において得られる前記少なくとも1つの細胞が、工程(a)からの前記マウスの脾臓、リンパ節または骨髄に由来する、項目40に記載の方法。
(項目43)
工程(a)の前記抗原での免疫が、タンパク質、DNA、DNAとタンパク質の組み合わせ、または該抗原を発現する細胞で行われる、項目40に記載の方法。
本発明は、記載する特定の方法および実験条件に限定されない。かかる方法および条件は変わることがあるからである。本発明の範囲を特許請求の範囲によって定義するので、本明細書において用いる専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としたものであり、限定することを意図したものではないことを理解されたい。
in preT cell receptor(preTCR)function:human CD3delta/epsilon heterodimer restores the defective preTCR function in CD3gamma− and CD3gammadelta−deficient mice、Mol Immunol 43:1741−1750参照)。しかし、これらの努力は、サイズ制限によって妨げられた;従来のノックアウト技術は、大きなマウス遺伝子を該遺伝子の大きなヒトゲノムカウンターパートで直接置換するのに十分なものではなかった。該マウス遺伝子の同じまさにその遺伝子の場所で(すなわち内因性マウス遺伝子座で)ヒトカウンターパート遺伝子により内因性マウス遺伝子を直接置換する直接相同置換の直接的なアプローチは、技術的な難しさのため、滅多に試みられない。今まで、直接置換に対する努力は手の込んだ厄介な手順を必要とし、それ故、取り扱うことができる遺伝子材料の長さおよび操作することができる精度が限定された。
monoclonal antibody,in metastatic colorectal cancer、Clin Colorectal Cancer 6:29−31;Jakobovitsら、2007;Kimら、2007、Clinical efficacy of zanolimumab(HuMax−CD4):two Phase II studies in refractory cutaneous T−cell lymphoma、Blood 109(11):4655−62;Lonberg、2005、Human antibodies from transgenic animals、Nat Biotechnol 23:1117−1125;Makerら、2005、Tumor regression and autoimmunity in patients treated with cytotoxic
T lymphocyte−associated antigen 4 blockade and interleukin 2:a phase I/II study、Ann Surg Oncol 12:1005−1016;McClungら、2006、Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density、New Engl J Med 354:821−831)。しかし、上で論じたように、これらのマウスは、野生型マウスと比較して、損なわれたB細胞発生および免疫不全を示す。かかる問題は、活発な体液性応答を維持するおよびしたがって一部の抗原に対する完全ヒト抗体を産生するマウスの能力を潜在的に制限する。上記不全は、
ヒト免疫グロブリン導入遺伝子のランダムな導入に起因する不十分な機能性、ならびに上流および下流制御要素の欠如に起因する結果としての不正確な発現(Garrettら、2005、Chromatin architecture near a potential 3’end of the IgH locus involves modular regulation of histone modifications during B−Cell development and in vivo occupancy at CTCF sites、Mol Cell Biol 25:1511−1525;Manisら、2003、Elucidation of a downstream boundary of the 3’IgH regulatory region、Mol Immunol 39:753−760;Pawlitzkyら、2006、Identification of a candidate regulatory element within the 5’flanking
region of the mouse IgH locus defined by pro−B cell−specific hypersensitivity associated with binding of PU.1, Pax5,and
E2A、J Immunol 176:6839−6851);
B細胞の正常な成熟、増殖および生存に要求されるシグナル伝達過程を害し得る、ヒト定常ドメインと細胞表面のB細胞受容体シグナル伝達複合体のマウス要素の間の非効率的種間相互作用(Hombachら、1990、Molecular components of the B−cell antigen receptor complex
of the IgM class、Nature 343:760−762);および
親和性選択(Raoら、2002、Differential expression
of the inhibitory IgG Fc receptor FcgammaRIIB on germinal center cells: implications for selection of high−affinity B cells、J Immunol 169:1859−1868)および免疫グロブリン血清濃度(Brambellら、1964、A Theoretical Model of Gamma−Globulin Catabolism、Nature 203:1352−1354;Junghans and Anderson、1996、The protection receptor for IgG catabolism is the beta2−microglobulin−containing neonatal intestinal transport receptor、PNAS
USA 93:5512−5516;Raoら、2002;Hjelmら、2006、Antibody−mediated regulation of the immune response、Scand J Immunol 64:177−184;Nimmerjahn and Ravetch、2007、Fc−receptors as regulators of immunity、Adv Immunol 96:179−204)を低減させ得る、可溶性ヒト免疫グロブリンとマウスFc受容体の間の非効率的種間相互作用に起因し得る。これらの不全は、内因性重鎖および軽鎖遺伝子座におけるその天然の場所の中のマウス免疫グロブリン遺伝子座の可変領域のみのin situヒト化によって修正することができる。これは、マウス定常領域の保持に基づきマウス環境で正常な相互作用および選択が可能であろう「逆キメラ」(すなわち、ヒトV:マウスC)抗体を作製するマウスを有効に生じさせる結果となるであろう。この方法を用いることにより、所望のキメラ遺伝子座の複雑性に基づいて、ヒト化遺伝子座の特定のバージョンを構築することができる。さらに、かかる逆キメラ抗体は、治療のために完全ヒト抗体に容易に再配列することができる。
限定された免疫グロブリン重鎖可変遺伝子セグメントを有するマウス
generates antibodies reactive with a range of antigens on the basis of VHCDR3 and residues intrinsic to the heavy chain
variable region,Clin.Exp.Immunol.123:1−5参照)に部分的に起因して、多様性の制限を呈示する(したがって、有用性の制限も呈示する)。同様に、ヒトμ定常遺伝子を含有する導入遺伝子内に、ヒトDH遺伝子およびヒトJH遺伝子と共に2つのVH遺伝子(3−23および6−1)を保有し(Bruggemannら、1991,Human antibody production in
transgenic mice:expression from 100kb of the human IgH locus,Eur.J.Immmunol.21:1323−1326)、マウス軽鎖を有するヒトIgM鎖においてそれらを発現するマウスは、誤対合によるレパートリーの制限を呈示し得る(Mackworth−Youngら、2003,The role of antigen in the selection of the human V3−23 immunoglobulin heavy chain variable region gene,Clin.Exp.Immunol.134:420−425)。
the immunoglobulin VH gene 51p1 is proportional to its germline gene copy number,Journal of Clinical Investigation 97(9):2074−2080)、ヒトVH1−69遺伝子は、VH1−69遺伝子の複製を保有する少なくとも3つのハプロタイプであって、所与の遺伝子座においてこのVH遺伝子の複数コピーを結果としてもたらすハプロタイプで存在する。これらの多型対立遺伝子は、相補性決定領域(CDR)に差違を包含し、これは、抗原の特異性に劇的に影響し得る。表2は、ヒトVH1−69およびヒトVH1−2遺伝子について報告される対立遺伝子ならびに成熟重鎖可変領域のDNA配列およびタンパク質配列の配列番号を示す。
Chain Repertoire of Human Peripheral B Cells Using Single−Cell Polymerase Chain
Reaction,J.Immunol.155:190−202)。しかし、ヒトの末梢B細胞におけるVHの使用は、偏ったものである。一研究では、機能的V遺伝子の存在度は、VH3>VH4>VH1>VH2>VH5>VH6というパターンに従った(Davidkovaら、1997,Selective Usage of VH Genes in Adult Human Lymphocyte Repertoires,Scand.J.Immunol.45:62−73)。初期の一研究では、VH3ファミリーの使用頻度が約0.65であるのに対し、VH1ファミリーの使用頻度は約0.15であることが推定され、これらの観察および他の観察は、ヒトVHレパートリーの生殖細胞系の複雑性は、正常の生殖細胞系VHレパートリーを有するヒトの末梢B細胞区画では正確には反映されないという、マウスにおいて観察される状況(すなわち、VH遺伝子発現は非確率論的であるという状況)と類似する状況を示唆する(Zouali and These,1991,Probing VH Gene−Family Utilization in Human Peripheral B Cells by In Situ Hybridization,J.Immunol.146(8):2855−2864)。一報告によれば、ヒトにおけるVH遺伝子使用は、最大から最小の順にVH3>VH4>VH1>VH5>VH2>VH6であり、末梢B細胞における再構成は、VH3ファミリーの使用は、生殖細胞系VH3遺伝子の相対数に基づき予測される使用より高度であることを明らかにする(Brezinschekら、1995)。別の報告によれば、ヒトにおけるVH使用は、ヨウシュヤマゴボウのマイトジェンにより活性化させた末梢の小型免疫応答性B細胞の解析(Davidkovaら、1997,Selective Usage of VH Genes in Adult Human B
Lymphocyte Repertoires,Scand.J.Immunol.45:62−73)に基づくパターンVH3>VH5>VH2>VH1>VH4>VH6に従う。一報告は、最も高頻度で用いられるVH3ファミリーメンバーの中には、3−23、3−30、および3−54があることを主張している(Brezinschekら、1995)。VH4ファミリーでは、メンバー4−59および4−4b(同上)のほか、4−39および4−34が比較的高頻度であることが見出された(Brezinscheckら、1997,Analysis of the Human VH Gene Repertoire,J.Clin.Invest.99(10):2488−2501)。他の報告は、活性化した重鎖レパートリーが、VH5の高度な発現およびVH3の低度な発現を利するように偏っていることを仮定している(Van Dijk−Hard and Lundkvist,2002,Long−term kinetics of
adult human antibody repertoires,Immunology 107:136−144)。他の研究は、成人ヒトレパートリーにおいて最も一般的に用いられるVH遺伝子が、VH4−59に続いて、VH3−23およびVH3−48であることを主張している(Arnaoutら、2001,High−Resolution Description of Antibody Heavy−Chain
Repertoires in Humans,PLoS ONE 6(8):108)。使用についての研究は、比較的小さな試料数に基づき、したがって、大きな分散を呈示するが、まとめると、研究は、V遺伝子の発現が、純粋に確率論的ではないことを示唆する。実際、特定の抗原による研究は、ある場合には、発現の状況は、特定の使用には全く不利であり、他の使用には有利であることを確立している。
with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura,Journal of Thrombosis and Haemostasis 7:421−428)。
I neutralizing monoclonal antibody,Aids
Research and Human Retroviruses 20(7):755−762;Chanら、2001,VH1−69 gene is preferentially used by hepatitis C virus−associated B cell lymphomas and by normal B cells responding to the E2 viral antigen,Blood 97(4):1023−1026;Carbonariら、2005,Hepatitis C virus drives the unconstrained monoclonal expansion of VH1−69−expressing memory B cells in type II cryoglobulinemia:A model of infection−driven lymphomagenesis,Journal of Immunology 174:6532−6539;Wang and Palese,2009,Universal epitopes of influenza virus hemagglutinins?,Nature Structural&Molecular Biology 16(3):233−234;Suiら、2009,Structural and functional bases for broad−spectrum neutralization of avian and human influenza A viruses,Nature Structural&Molecular Biology
16(3):265−273;Marascaら、2001,Immunoglobulin Gene Mutations and Frequent Use of VH1−69 and VH4−34 Segments in Hepatitis C
Virus−Positive and Hepatitis C Virus−Negative Nodal Marginal Zone B−Cell Lymphoma,Am.J.Pathol.159(1):253−261)。
in the Human Response to Haemophilus influenzae Type b Capsular Polysaccharide,J.Clin.Invest.91:2734−2743)。ヒトJH遺伝子もまた、偏向性の使用を提示し、JH4およびJH6は、ヒトの末梢B細胞中の約38〜41%で観察されている(Brezinschekら、1995)。
in HIV−1 Infection,J.Acquired Immune Deficiency Syndromes&Human Retroviology 11(1):31−38)。しかし、罹患した患者に由来する骨髄のcDNA解析は、機能的B細胞レパートリーでは発現しない有意なVH3使用を明らかにし、そこでは、VH3使用を反映するFabが、in vitroにおける有効なHIV−1の中和を呈示した(同上)。HIV−1感染に対する体液性免疫応答はおそらくVHにおける限定に起因して減衰するので、本明細書に記載の改変非ヒト動物(HIV−1により感染可能でない)は、本明細書に記載の遺伝子改変動物において存在する特定のVH遺伝子に由来するが、罹患したヒトの限定されたレパートリーにおいて観察されるVH遺伝子とは異なるVH遺伝子に由来する中和抗体ドメインを生成するのに有用となり得ることを仮定し得る。
response in HIV−1 infection,Scand.J.Immunol.38:327−334;Wisnewskiら、1996)。さらに、VH遺伝子は一般に、個体においてすべての多型形態では存在せず、特定の集団内の特定の個体が1つの変異体を保有するのに対し、他の集団内の個体は異なる変異体を保有する。したがって、様々な実施形態において、単一のVH遺伝子およびその変異体に限定された生物系が利用可能であれば、限定されたVH遺伝子に基づき抗体の可変領域(例えば、ヒト重鎖および軽鎖の同種のドメイン)を生成するための、これまで利用されなかった多様性の供給源がもたらされる。
マウスADAM6のゲノムの場所および機能
遺伝子ターゲティングの進展、例えば、細菌人工染色体(BAC)の開発により、今や、比較的大きいゲノム断片の組換えが可能である。BAC工学は、マウスES細胞に大きな欠失および大きな挿入を施すことをできるようにした。
実施例1
限定されたヒト化IgH遺伝子座の構築
of the mouse genome coupled with high−resolution expression analysis.Nature Biotechnology 21(6):652−659参照)。
限定されたヒト化IgH遺伝子座へのADAM遺伝子のリエンジニアリング
DNAを使用して相同組換えによってリエンジニアリングする。VELOCIGENE(登録商標)遺伝子操作技術(上掲)によって、マウスおよびヒト配列を含有するBAC
DNAの改変を含む一連の工程(これにより、マウス重鎖定常領域およびマウスADAM6遺伝子に隣接する限定されたヒト化重鎖遺伝子座を含有する最終ターゲティングベクターが得られた)において、これを達成した。
DNAリガーゼ、10mM DTT、5%PEG8000(w/v)、1mM NAD、0.2mM dNTP、10mM MgCl2および100mM Tris−HCl)中、50℃で1時間インキュベートする。5’結合オリゴは、ヒトVH1−2を含有する改変ヒトBACクローンのAsiSI部位の5’配列と38bpのオーバーラップを含有し、ADAM6遺伝子を含有する改変マウスBACクローンのNotI部位および隣接3’配列と30bpのオーバーラップを含有する。3’結合オリゴは、ADAM6遺伝子、AscI部位を含有する改変マウスBACクローンのAscI部位の5’配列と26bpのオーバーラップを含有し、ヒトVH1−2を含有する改変ヒトBACクローンのAscI部位の3’配列と35bpのオーバーラップを含有する。アセンブリ反応物を大腸菌にトランスフォームし、カナマイシンおよびスペクチノマイシン選択を用いて正しい生成物を選択する。最終ターゲティングベクターを作るために、スペクチノマイシンカセットをPI−SceI消化によって除去し、続いて再ライゲーションする。
and Petropoulos,1998,Advances in quantitative PCR technology:5’nuclease assays,Curr Opin Biotechnol 9(1):43−48)によって同定した。
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- 本明細書に記載の発明。
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