JP2018012653A - (1S)−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルヘミ(+)−ジ−(p−トルオイル)酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた(1S)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル及びその塩の製造方法 - Google Patents
(1S)−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルヘミ(+)−ジ−(p−トルオイル)酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた(1S)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル及びその塩の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[1]
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の製造方法であって、
1) ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルから(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を得る工程、及び
2) 前記工程によって得られた(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を、アルコールと水との混合溶媒で、且つアルコールと水との混合溶媒における水の含有量が3.0〜15.0質量%である混合溶媒で再結晶する精製工程を含む、製造方法。
[2]
前記アルコールに含まれる炭素数が3〜4個であることを特徴とする[1]に記載の方法。
[3]
前記アルコールが、1-プロパノール、2-プロパノール及び1-ブタノールからなる群から選ばれる少なくとも1つであることを特徴とする[1]に記載の方法。
[4]
[1]〜[3]のいずれか1項に記載の製造方法によって(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の再結晶体を製造した後、得られた該酒石酸塩の再結晶体を用いて、(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル及びその塩を製造する方法。
[5]
光学純度が99.90%以上の(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩。
本願発明における粗体(4a)は、下記の合成経路により製造することができる。
前記粗体(4a)の再結晶の溶媒としては、アルコールと水の混合溶媒で、且つアルコールと水との混合溶媒における水の含有量が3.0〜15.0質量%である混合溶媒であることが必要である。アルコールについては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、1-ペンタノールなどのアルコールを挙げることができる。このうち、酒石酸塩の温度による溶解度差が大きい点及び水との混合の容易性等から、アルコールに含まれる炭素数が3〜4個であることが好ましく、特に1-プロパノール、2-プロパノール及び1-ブタノールからなる群から選ばれる少なくとも1つであることが好ましい。アルコールは1種類のみでも良いし、複数を混合して用いても良い。
上記本発明の製造方法によって得られる再結晶体、すなわち、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩(4b)は、その光学純度が99.9%以上と既知の該酒石酸塩ではなかった極めて高い光学純度を有する。
本発明にかかる再結晶体(4b)を脱酒石酸して遊離体(5)とする遊離化反応を行い、次に該遊離体の閉環反応によりエスシタロプラム(6)を得ることができる。更に、エスシタロプラム(6)に酸付加する塩化反応により、エスシタロプラムの塩を得ることができる。特に、個体として得るためにエスシタロプラム蓚酸塩(7)とすることが好ましい。これらの製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。
本願発明にかかる前記粗体及び再結晶体の光学純度の測定は、HPLC法を用いて以下の条件で行った。
装置:ウォーターズ社製2695
検出器:紫外吸光光度計(ウォーターズ社製2489)
検出波長:240nm
カラム:CHIRALCEL OD−H(内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に5μmのセルロース誘導体をコーティングしたシリカゲルが充填されたもの)
移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=98/2/0.1
流速:0.7mL/min
カラム温度:30℃付近の一定温度
注入量:10μL
サンプル濃度:2.0mg/mL
ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体(3b)10gを10mLの1-プロパノールに溶解し、 (+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸4.5gを溶解した35mLの1-プロパノール溶液を加え、遊離体(3b)を酒石酸塩化させて析出させ、光学活性な粗体、すなわち(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩(4a)4.7gを得た(光学純度94.14%、純度99.86%)。
前記粗体(4a)を、表1(実施例1〜6)のそれぞれの溶媒及び溶媒量を用いて晶析し、冷却して晶析体を得た。実施例1〜6及び比較例1〜3の操作を以下に示す。
撹拌翼、温度計を取り付けた100mLの三つ口フラスコに、酒石酸塩(4a)10g(18.7mmol、光学純度94.14%、純度99.86%)、2-プロパノール70mL(酒石酸塩(4a)100質量部に対して550質量部)、水3.5mL(酒石酸塩(4a)100質量部に対して35質量部、溶媒100質量部当たり6質量%)を加えた。得られた混合液を70℃で10分攪拌し、酒石酸塩(4a)が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、冷却速度30℃/hrで5℃まで冷却し、さらに同温度で1時間熟成し結晶を析出させた。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、再結晶溶媒10mLにより、濾別した結晶を2回洗浄した。得られた白色結晶を40℃で12時間減圧乾燥し、白色結晶として(酒石酸塩(4b)8.7g(16.2mmol)を得た(収率:87%、化学純度:99.95%、光学純度:99.87%)。
溶媒と溶媒量、及び水の含有量を表1記載の条件とした以外は実施例1と同様にして酒石酸塩(4a)の再結晶体を得た。結果を表1に示す。
溶媒と溶媒量、及び水の含有量を表1記載の条件とし表1記載の温度で10分加熱攪拌したところ、酒石酸塩(4a)は完全には溶解しなかった。その後、冷却速度30℃/hrで5℃まで冷却し、さらに同温度で1時間熟成し結晶を析出させた。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、再結晶溶媒10mLにより、濾別した結晶を2回洗浄した。得られた白色結晶を40℃で12時間減圧乾燥し、白色結晶として(酒石酸塩(4b)を得た。結果を表1に示す。
前記粗体(4a)の光学純度94.14%(上記<本発明における粗体>の項参照)から実施例1〜6により得られた本発明にかかる前記再結晶体(4b)の光学純度は99.88〜99.95%と、極めて高い光学純度を示した。この光学純度は、従来法など(比較例1及び2)により得られる前記再結晶体(4b)の光学純度(96.73%又は97.01%)をはるかに超えるものである。なお、比較例1は前記特許文献1の方法による。
本発明にかかる再結晶体(4b)を脱酒石酸して遊離体(5)とする遊離化反応を行い、次に該遊離体の閉環反応によりエスシタロプラム(6)を得ることができる。更に、エスシタロプラム(6)に酸付加する塩化反応により、エスシタロプラムの塩を得ることができる。特に、個体として得るためにエスシタロプラム蓚酸塩(7)とすることが好ましい。これらの製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。以下に、エスシタロプラム(6)及びエスシタロプラム蓚酸塩(7)の製造の実施例を示した。
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩(4b)からエスシタロプラム蓚酸塩(7)への製造例
<(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体(5)の製造>
撹拌翼、温度計を取り付けた100mLの三つ口フラスコに、実施例1で取得した再結晶体(4b)4.3g(8.0mmol、純度99.87%、光学純度99.95%)、ジエチルエーテル43mL、水43mL、2M水酸化ナトリウム水溶液4mLを加え25℃で30分間撹拌した。撹拌後、有機層と水層を分離し、有機層を4.3mLの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルのフリー体2.7g(8.0mmol、収率100%)を取得した。
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル2.7gにトルエン24mL、トリエチルアミン1.8gを加え5℃で30分撹拌した。塩化トシルのトルエン溶液(1.7g/8mL)を加え、5℃で1時間撹拌した。次いで水5mL、25%アンモニア水1.4gを加え、25℃で30分間撹拌した。撹拌後、有機層と水層を分離し、有機層を水5mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル(エスシタロプラム)のフリー体2.3g(7.2mmol、収率89%)の黄色オイルを取得した。
得られたエスシタロプラム(6)2.3g(7.2mmol)を撹拌翼、温度計を取り付けた100mLの三つ口フラスコに加え、アセトン18mLを加え溶解し、45℃で30分撹拌した。撹拌後蓚酸0.7g(7.9mmol)を加え、30分撹拌し、結晶の析出を確認した。溶液を25℃まで冷却し1時間熟成した。減圧ろ過を行い、アセトン2.3mLで2回洗浄することによって得られた白色結晶を40℃で15時間減圧乾燥し、(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリルシュウ酸塩(エスシタロプラムシュウ酸塩)の白色結晶2.4g(5.8mmol)を得た(収率81%、純度99.49%、光学純度99.94%)。
Claims (5)
- (1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の製造方法であって、
1) ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルから(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を得る工程、及び
2) 上記塩前記工程によって得られた(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を、アルコールと水との混合溶媒で、且つアルコールと水との混合溶媒における水の含有量が3.0〜15.0質量%である混合溶媒で再結晶する精製工程、
を含む、製造方法。 - 前記アルコールに含まれる炭素数が3〜4個であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記アルコールが、1-プロパノール、2-プロパノール及び1-ブタノールからなる群から選ばれる少なくとも1つであることを特徴とする 請求項2に記載の方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造方法によって(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の再結晶体を製造した後、得られた(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の再結晶体を用いて、(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリルを製造する方法。
- 光学純度が99.90%以上の(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩。
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