JP2017537921A - 骨髄異形成症候群および鉄芽球性貧血を処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
遺伝性および後天性の形態の両方で起こる鉄芽球性貧血は、骨髄での「環状鉄芽球」の存在によって特徴付けられる。これらの特徴のある赤血球前駆体(赤芽球)は核周囲の鉄沈着顆粒の存在によって識別することができ、それらはペルシャンブルーによる組織学的染色によって明らかにされ、ミトコンドリアでの病理学的鉄沈着を示している[例えば、Muftiら(2008年)Haematologica 93巻:1712〜1717頁;Bottomleyら(2014年)Hematol Oncol Clin N Am 28巻:653〜670頁を参照]。後天性鉄芽球性貧血は、米国で1年に30,000人から40,000人の患者を冒すと推定される造血幹細胞障害の不均一な群である骨髄異形成症候群(MDS)を背景として最も頻繁に起こる[Bejarら(2014年)Blood1 24巻:2793〜2803頁]。これらの障害は、無効な造血、異常な「異形成」細胞形態および急性骨髄性白血病へのクローン進展の可能性によって特徴付けられる。下で議論されるように、MDSの遺伝的基礎における近年の進歩は、その診断および処置を大きく改善する可能性を有する。
MDS、鉄芽球性貧血およびそれらの障害の合併症のための有効な療法に対する高い満たされていない必要性がある。内因性EPOレベルはMDSを有する患者のサブセットで一般的に上昇し、したがって、これらの患者ではEPOの有効性が低いことが示唆される。MDSを有する患者の10%未満がEPOに好都合に応答すると推定されているが[Estey(2003年)Curr Opin Hematol 10巻、60〜67頁]、より近年のメタアナリシスは、EPO奏効率が研究によって30%〜60%の範囲であることを見出した[Moyoら(2008年)Ann Hematol 87巻:527〜536頁]。他のMDS患者と比較して、環状鉄芽球を有する患者は、急性骨髄性白血病を発症するリスクが実質的により低い傾向があり、したがって、全身鉄負荷に寄与せず、そのような患者に頻繁に存在する鉄過負荷を低減するのを代わりに助ける抗貧血治療剤からの恩恵を長期間受け続けるだろう[例えば、Temrazら、2014年、Crit Rev Oncol Hematol 91巻:64〜73頁を参照]。
(1.概要)
トランスフォーミング増殖因子−β(TGF−β)スーパーファミリーは、共通の配列エレメントと構造モチーフを共有する、種々の増殖因子を含む。これらのタンパク質は、脊椎動物および無脊椎動物の両方における広範な種々の細胞型に対して生物学的作用を発揮することが公知である。このスーパーファミリーのメンバーは、胚発生の間に、パターン形成および組織の特異化において重要な機能を果たし、そして、脂質生成、筋発生、軟骨形成、心臓発生、造血、神経発生および上皮細胞分化を含む種々の分化プロセスに影響を及ぼし得る。TGF−βファミリーのメンバーの活性を操作することによって、しばしば、生物において顕著な生理学的変化を引き起こすことが可能である。例えば、ウシのPiedmonteseおよびBelgian Blue品種は、GDF8(ミオスタチンとも呼ばれる)遺伝子に機能喪失変異を有しており、筋肉量の顕著な増加を引き起こしている[例えば、Grobetら(1997年)、Nat Genet.、17巻(1号):71〜4頁を参照されたい]。さらに、ヒトでは、GDF8の不活性な対立遺伝子は、筋肉量の増加、および、報告によれば、例外的な強度と関連している[例えば、Schuelkeら(2004年)、N Engl J Med、350巻:2682〜8頁を参照されたい]。
2.ActRIIアンタゴニスト
A.ActRIIポリペプチドおよびGDFトラップ
ヒトActRIIB前駆体のタンパク質配列は、以下の通りである。
プロセシング後のヒト可溶性(細胞外)ActRIIBポリペプチド配列は、以下の通りである。
64位においてアラニンを有するActRIIBの形態は、以下の通りである。
代替的なA64形態の、プロセシング後の可溶性(細胞外)ActRIIBポリペプチド配列は、以下の通りである。
ヒトActRIIA前駆体のタンパク質配列は、以下の通りである。
プロセシング後のヒト可溶性(細胞外)ActRIIAポリペプチド配列は、以下の通りである。
配列に酵素的にライゲーションすることができる。
プチドまたはGDFトラップポリペプチドのコンビナトリアル変異誘発により生成される遺伝子ライブラリーの迅速なスクリーニングに適合可能である。大規模な遺伝子ライブラリーをスクリーニングするために最も広く使用される技法は典型的に、遺伝子ライブラリーを複製可能な発現ベクターにクローニングする工程と、適切な細胞を結果として得られるベクターのライブラリーで形質転換する工程と、所望の活性の検出により、その産物が検出された遺伝子をコードするベクターの比較的容易な単離を促進する条件下で、コンビナトリアル遺伝子を発現させる工程とを含む。好ましいアッセイは、ActRIIリガンド(例えば、GDF11、GDF8、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB、アクチビンC、アクチビンE、BMP7、BMP6および/またはNodal)についての結合アッセイならびに/またはActRIIリガンドに媒介される細胞シグナル伝達についてのアッセイを含む。
ある特定の他の実施形態では、本開示は、以下を含む、IgG2 Fcドメインの改変体を含むActRII融合タンパク質またはGDFトラップ融合タンパク質を提供する:
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書で開示されるActRIIポリペプチドおよびGDFトラップポリペプチド(そのフラグメント、機能的改変体、および融合タンパク質を含む)をコードする、単離核酸および/または組換え核酸を提供する。例えば、配列番号12は、天然に存在するヒトActRIIA前駆体のポリペプチドをコードするが、配列番号13は、ActRIIAのプロセシング後の細胞外ドメインをコードする。さらに、配列番号7は、天然に存在するヒトActRIIB前駆体ポリペプチド(上記のR64改変体)をコードするが、配列番号8は、ActRIIBのプロセシング後の細胞外ドメイン(上記のR64改変体)をコードする。対象核酸は、一本鎖でもよく、二本鎖でもよい。このような核酸は、DNA分子でもよく、RNA分子でもよい。これらの核酸は、例えば、本開示のActRIIベースのリガンドトラップポリペプチドを作製するための方法において使用することができる。
ある特定の態様では、本開示は、ActRII活性に拮抗する(例えば、SMAD2/3および/またはSMAD1/5/8のシグナル伝達など、ActRIIAおよび/またはActRIIBのシグナル伝達の阻害)抗体または抗体の組み合わせに関する。そのような抗体は、1つもしくは複数のリガンド(例えば、GDF8、GDF11、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンE、BMP6、BMP7もしくはNodal)または1つもしくは複数の受容体(例えば、ActRIIA、ActRIIB、ALK4、ALK5)に結合し、それらを阻害することができる。特に、本開示は、例えば、それを必要とする対象において赤血球レベルを増加させるために、それを必要とする対象において貧血を処置もしくは予防するために(例えば、輸血負荷の低減を含む)、それを必要とする対象においてMDSもしくは鉄芽球性貧血を処置するために、および/またはMDSもしくは鉄芽球性貧血の1つもしくは複数の合併症(例えば、貧血、血液輸血要求、好中球減少症、鉄過負荷、急性心筋梗塞、肝臓不全、肝腫、脾腫、急性骨髄性リンパ腫への進行)を処置もしくは予防するために、および/または、それを必要とする対象においてSF3B1、DNMT3Aおよび/もしくはTET2変異に関連した障害を処置もしくは予防するために、抗体ActRIIアンタゴニストまたは抗体ActRIIアンタゴニストの組合せを単独で、あるいは1つまたは複数の赤血球新生刺激作用因子(例えば、EPO)または他の支持療法[例えば、造血成長因子(例えば、G−CSFもしくはGM−CSF)、赤血球または全血の輸血、鉄キレート療法]と組み合わせて使用する方法を提供する。
USA、89巻:4285頁;およびPrestaら(1993年)、J. Immunol.、151巻:2623頁を参照されたい];ヒト成熟(体細胞変異させた)フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系列フレームワーク領域[例えば、AlmagroおよびFransson(2008年)、Front. Biosci.、13巻:1619〜1633頁を参照されたい];およびFRライブラリーのスクリーニングに由来するフレームワーク領域を含むがこれらに限定されない[例えば、Bacaら、(1997年)、J. Biol. Chem.、272巻:10678〜10684頁;およびRosokら、(1996年)、J. Biol. Chem.、271巻:22611〜22618頁を参照されたい]。
D.小分子アンタゴニスト
E.アンタゴニストポリヌクレオチド
F.他のアンタゴニスト
ヒトフォリスタチン前駆体ポリペプチドのアイソフォームであるFST344は、以下の通りである:
ヒトフォリスタチン前駆体ポリペプチドのアイソフォームであるFST317は、以下の通りである:
フォリスタチンのN末端ドメイン(FSND)配列は、以下の通りである:
ヒトFLRG前駆体(フォリスタチン関連タンパク質3前駆体)ポリペプチドは、以下の通りである:
3.スクリーニングアッセイ
SMAD2/3および/またはSMAD1/5/8シグナル伝達)を標的化することによって、赤血球またはヘモグロビンのレベルを増加させるための治療剤についてスクリーニングするための多数のアプローチが存在する。特定の実施形態では、選択された細胞株においてActRII媒介性の作用を混乱させる作用因子を同定するために、化合物のハイスループットスクリーニングが行われ得る。特定の実施形態では、アッセイは、ActRIIポリペプチドまたはGDFトラップポリペプチドの、その結合パートナー、例えばActRIIリガンドなど(例えば、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB、アクチビンC、Nodal、GDF8、GDF11またはBMP7)への結合を特異的に阻害または減少させる化合物をスクリーニングおよび同定するために行われ得る。あるいは、アッセイは、ActRIIポリペプチドまたはGDFトラップポリペプチドの、その結合パートナー、例えばActRIIリガンドなどへの結合を増強しない化合物を同定するために使用され得る。さらなる実施形態では、化合物は、ActRIIポリペプチドまたはGDFトラップポリペプチドと相互作用するその能力によって同定され得る。
268巻:12046〜12054頁;Bartelら(1993年)Biotechniques 14巻:920〜924頁;およびIwabuchiら(1993年)Oncogene 8巻:1693〜1696頁を参照のこと。特定の実施形態では、本開示は、ActRIIポリペプチドまたはGDFトラップとその結合タンパク質との間の相互作用を解離させる化合物(例えば、低分子またはペプチド)を同定するための、逆ツーハイブリッドシステムの使用を企図する[例えば、VidalおよびLegrain(1999年)Nucleic Acids Res 27巻:919〜29頁;VidalおよびLegrain(1999年)Trends Biotechnol 17巻:374〜81頁;ならびに米国特許第5,525,490号;同第5,955,280号;および同第5,965,368号を参照のこと]。
4.例示的な治療的使用
ある特定の態様では、本開示の1つまたは複数のActRIIアンタゴニスト作用因子(例えば、GDF−ActRIIアンタゴニスト、ActRIIAポリペプチド、ActRIIBポリペプチド、GDFトラップなど)は、単独で投与することもでき、医薬製剤(治療用組成物または薬学的組成物とも称される)の成分として投与することもできる。医薬製剤とは、その中に含有される活性成分(例えば、本開示の作用因子)の生物活性が効果的であることを可能とするような形態にあり、製剤が投与される対象に対して許容不可能に毒性である、さらなる成分を含有しない調製物を指す。本主題のは、ヒト医療または獣医療における使用のために好都合な任意の方式における投与のために製剤化され得る。例えば、本開示の1つまたは複数の作用物質は、薬学的に許容されるキャリアと共に製剤化することができる。薬学的に許容されるキャリアとは、医薬製剤中の、活性成分以外の成分であって、対象に対して一般に非毒性である成分を指す。薬学的に許容されるキャリアは、緩衝剤、賦形剤、安定化剤、および/または保存剤を含むがこれらに限定されない。一般に、本開示における使用のための医薬製剤は、対象に投与されるとき、発熱物質非含有であり、生理学的に許容される形態にある。本明細書に記載のもの以外の治療的に有用な作用因子であって、必要に応じて、上記の製剤中に含まれ得る作用因子を、本開示の方法における主題の作用物質と組み合わせて投与することができる。
本発明は、ここで、一般的に記載されるが、単に特定の実施形態および本発明の実施形態を例示する目的のために含められ、本発明を限定することは意図されない以下の実施例を参照するとより容易に理解される。
ActRIIa−Fc融合タンパク質
本出願人らは、間に最小限のリンカーを有する、ヒトActRIIaの細胞外ドメインを、ヒトFcドメインまたはマウスFcドメインに融合させた、可溶性ActRIIA融合タンパク質を構築した。構築物を、それぞれ、ActRIIA−hFcおよびActRIIA−mFcと呼ぶ。
CHO細胞株から精製されたActRIIA−hFcを、下記(配列番号22)に示す。
3つの異なるリーダー配列:
(i)ミツバチメリチン(HBML):MKFLVNVALVFMVVYISYIYA(配列番号23)
(ii)組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA):MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP(配列番号24)
(iii)天然:MGAAAKLAFAVFLISCSSGA(配列番号25)
について検討した。
選択された形態は、TPAリーダーを使用し、以下のプロセシングされていないアミノ酸配列を有する。
ActRIIA−hFcタンパク質の特徴付け
ActRIIA−hFc融合タンパク質は、安定的にトランスフェクトされたCHO−DUKX B11細胞内で、pAID4ベクター(SV40 ori/エンハンサー、CMVプロモーター)から、配列番号9の組織プラスミノーゲンリーダー配列を使用して発現させた。上記の実施例1で記載した通りに精製されたタンパク質は、配列番号22の配列を有した。Fc部分は、配列番号22において示される、ヒトIgG1のFc配列である。タンパク質解析は、ActRIIA−hFc融合タンパク質は、ジスルフィド結合によるホモ二量体として形成されることを明らかにする。
ActRIIA−hFcは、非ヒト霊長動物において赤血球レベルを高める
研究では、各々、雄カニクイザル5匹および雌カニクイザル5匹ずつによる4つの群を使用し、群当たり性別当たり3匹ずつを、29日目に終了するようにスケジュールにし、群当たり性別当たり2匹ずつを、57日目に終了するようにスケジュールにした。各動物に、1、8、15、および22日目において、静脈内(IV)注射を介して、ビヒクル(群1)または1、10、もしくは30mg/kg(それぞれ、群2、3、および4)の用量のActRIIA−Fcを投与した。投薬容量は、3mL/kgで維持した。赤血球レベルの種々の尺度は、初回投与の2日前、ならびに初回投与後15、29、および57日目(残りの2匹の動物について)に評価した。
ActRIIA−hFcは、ヒト対象において赤血球レベルを高め、かつ骨形成のマーカーを増加させる
実施例1で記載したActRIIA−hFc融合タンパク質を、主に、健常な閉経後女性におけるタンパク質の安全性を評価するように実施された、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究において、ヒト患者に投与した。48例の対象を、6つのコホートに無作為化して、単一用量のActRIIA−hFcまたはプラセボを施した(5つが実薬(active):1つがプラセボ)。用量レベルは、静脈内(IV)で0.01〜3.0mg/kgの範囲とし、皮下(SC)で0.03〜0.1mg/kgの範囲とした。全ての対象は、120日間にわたり追跡した。薬物動態(PK)解析に加えて、ActRIIA−hFcの生体活性もまた、骨形成および骨吸収についての生化学的マーカーの測定ならびにFSHレベルの測定により評価した。
貧血患者の、ActRIIA−hFcによる処置
0.1mg/kg、0.3mg/kg、および1.0mg/kgという3の用量レベルで、30日ごとに投薬を行う、複数回用量のActRIIA−hFcにより患者を処置するように、臨床研究をデザインした。試験において、正常な健常対象は、一部の場合に、ヘモグロビン(Hg)およびヘマトクリット(Hct)が、正常な範囲を超えて増大することを除き、実施例4で報告した、第I相臨床試験において見られる増大と符合するヘモグロビンおよびヘマトクリットの増大を呈示した。ヘモグロビンレベルがおよそ7.5g/dLである貧血性患者にもまた、1mg/kgのレベルで2用量を施したところ、2カ月後において、およそ10.5g/dLのヘモグロビンレベルが結果としてもたらされた。患者の貧血は、慢性鉄欠損により引き起こされると考えられる、小球性貧血であった。
代替的なActRIIA−Fcタンパク質
本明細書で記載される方法に従い使用され得る、様々なActRIIA改変体は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、WO2006/012627として公開されている国際特許出願(例えば、55〜58頁を参照されたい)において記載されている。代替的な構築物は、C末端テール(ActRIIAの細胞外ドメインの最後の15アミノ酸)を欠失させている場合がある。このような構築物の配列を下記(Fc部分に下線を付す)(配列番号28)に提示する。
ActRIIB−Fc融合タンパク質の生成
本出願人らは、間に最小限のリンカー(3つのグリシンアミノ酸)を有する、ヒトActRIIBの細胞外ドメインを、ヒトFcドメインまたはマウスFcドメインに融合させた、可溶性ActRIIB融合タンパク質を構築した。構築物を、それぞれ、ActRIIB−hFcおよびActRIIB−mFcと呼ぶ。
CHO細胞株から精製されたActRIIB−hFcを、下記(配列番号29)に示す。
(i)ミツバチメリチン(HBML):MKFLVNVALVFMVVYISYIYA(配列番号23)
(ii)組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA):MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP(配列番号24)
(iii)天然:MGAAAKLAFAVFLISCSSGA(配列番号30)
について検討した。
選択された形態は、TPAリーダーを使用し、以下のプロセシングされていないアミノ酸配列(配列番号31)を有する。
変異体を、参照により本明細書に組み込まれる、WO2008/097541およびWO2006/012627において記載されている、結合アッセイおよび/またはバイオアッセイにおいて調べた。一部の場合には、アッセイを、精製タンパク質ではなく、馴化培地について実施した。ActRIIBの追加のバリエーションについては、米国特許第7,842,663号において記載されている。
ActRIIB−Fcは、非ヒト霊長動物における赤血球生成を刺激する
カニクイザルを、7つの群(群当たり性別当たり6匹ずつ)に割りつけ、ActRIIB(20〜134)−hFcを、投与量0.6、3、または15mg/kgで、2週間ごとまたは4週間ごとに、9カ月間にわたる皮下注射として投与した。対照群(群当たり性別当たり6匹ずつ)には、ActRIIB(20〜134)−hFc処置動物と同じ投薬容量(用量当たり0.5ml/kg)で、ビヒクルを施した。一般的な臨床病態パラメータ(例えば、血液学パラメータ、臨床化学パラメータ、凝固パラメータ、および尿検査パラメータ)の変化について、動物をモニタリングした。血液学パラメータ、凝固パラメータ、および臨床化学パラメータ(鉄パラメータ、リパーゼ、およびアミラーゼを含む)は、投薬を開始する前、ならびに59、143、199、227日目、および267日目(4週間ごとに投薬される群について)または281日目(2週間ごとに投薬される群について)において、2回評価した。267/281日目における評価は、最終用量を投与した2週間後に行った。
GDFトラップの生成
本出願人らは、以下の通りに、GDFトラップを構築した。アクチビンAへの結合を、GDF11および/またはミオスタチンと比べて大幅に低減した(配列番号1内の79位における、ロイシンからアスパラギン酸への置換の帰結として)、改変ActRIIBの細胞外ドメイン(L79D置換を有する配列番号1のアミノ酸20〜134)を有するポリペプチドを、間に最小限のリンカー(3つのグリシンアミノ酸)を有する、ヒトFcドメインまたはマウスFcドメインに融合させた。構築物を、それぞれ、ActRIIB(L79D 20〜134)−hFcおよびActRIIB(L79D 20〜134)−mFcと呼ぶ。79位にアスパラギン酸ではなく、グルタミン酸を有する代替的形態についても、同様に実施した(L79E)。下記の配列番号36に照らした226位において、バリンではなく、アラニンを有する代替的形態もまた、生成し、調べる全ての点において、同等に実施した。79位におけるアスパラギン酸(配列番号1に照らした;または配列番号36に照らした60位)は、下記で二重下線により指し示す。配列番号36に照らした226位におけるバリンもまた、下記で二重下線により指し示す。
(i)ミツバチメリチン(HBML):MKFLVNVALVFMVVYISYIYA(配列番号23)
(ii)組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA):MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP(配列番号24)
(iii)天然:MTAPWVALALLWGSLCAGS(配列番号30)
について検討した。
選択された形態は、TPAリーダーを使用し、以下のプロセシングされていないアミノ酸配列を有する。
GDF−11およびアクチビンに媒介されるシグナル伝達についてのバイオアッセイ
A−204レポーター遺伝子アッセイを使用して、ActRIIB−Fcタンパク質およびGDFトラップの、GDF−11およびアクチビンAによるシグナル伝達に対する効果を評価した。細胞株:ヒト横紋筋肉腫(筋肉に由来する)。レポーターベクター:pGL3(CAGA)12(Dennlerら、1998年、EMBO、17巻:3091〜3100頁において記載されている)。CAGA12モチーフは、TGFベータ応答性遺伝子(例えば、PAI−1遺伝子)内に存在するので、このベクターは、SMAD2およびSMAD3を介してシグナル伝達する因子のために一般的に使用される。
1日目:A−204細胞を、48ウェルプレートに分ける。
2日目:A−204細胞に、10ugのpGL3(CAGA)12またはpGL3(CAGA)12(10ug)+pRLCMV(1μg)およびFugeneをトランスフェクトする。
3日目:因子(培地+0.1%のBSA中に希釈された)を添加する。細胞に添加する前に、1時間にわたり、阻害剤を、因子と共に、あらかじめインキュベートする必要がある。6時間後、細胞を、PBSですすぎ、溶解させた。
ActRIIB−Fc改変体の細胞ベースの活性
ActRIIB−Fcタンパク質およびGDFトラップの活性を、上記で記載した細胞ベースのアッセイで調べた。結果を、下記の表にまとめる。一部の改変体を、異なるC末端切断構築物で調べた。上記で論じた通り、5または15アミノ酸の切断は、活性の低減を引き起こした。GDFトラップ(L79D改変体およびL79E改変体)は、GDF−11の野生型阻害をほとんど保持しながら、アクチビンA阻害の実質的な喪失を示した。
GDF11およびアクチビンAへの可溶性ActRIIB−Fcの結合:
GDF−11およびアクチビンAへの結合
ある特定のActRIIB−Fcタンパク質およびGDFトラップの、リガンドへの結合について、Biacore(商標)アッセイで調べた。
可溶性ActRIIB−Fc改変体のGDF11およびアクチビンAへの結合(Biacore(商標)アッセイ)
GDFトラップは、インビボにおける赤血球レベルを高める
12週齢の雄C57BL/6NTacマウスを、2つの処置群(N=10)の1つに割り当てた。マウスに、ビヒクルまたは改変体ActRIIBポリペプチド(「GDFトラップ」)[ActRIIB(L79D 20〜134)−hFc]を、皮下注射(SC)により、10mg/kgで、毎週2回ずつ、4週間にわたり投薬した。研究終了時において、全血液を、心臓穿刺により、EDTAを含有する管へと回収し、HM2血液解析器(Abaxis,Inc)を使用して、細胞分布について解析した。
GDFトラップは、インビボにおける赤血球レベルを高めるのに、ActRIIB−Fcより優れている
19週齢の雄C57BL/6NTacマウスを、3つの群の1つに無作為に割り当てた。マウスに、ビヒクル(10mMのトリス緩衝生理食塩液、TBS)、野生型ActRIIB(20〜134)−mFc、またはGDFトラップであるActRIIB(L79D
20〜134)−hFcを、皮下注射により、毎週2回ずつ、3週間にわたり投薬した。血液は、ベースラインおよび3週間の投薬後における回収頬部採血であり、、血液解析器(HM2、Abaxis,Inc.)を使用して、細胞分布について解析した。
短縮型ActRIIB細胞外ドメインを含むGDFトラップの生成
実施例9で記載した通り、ActRIIB(L79D 20〜134)−hFcと呼ばれるGDFトラップを、N末端における、TPAリーダーの、ロイシンからアスパラギン酸への置換(配列番号1内の残基79における)を含有するActRIIB細胞外ドメイン(配列番号1内の残基20〜134)への融合と、C末端における、ヒトFcドメインの、最小限のリンカー(3つのグリシン残基)による融合とにより生成した(図16)。この融合タンパク質に対応するヌクレオチド配列を、図17Aおよび17Bに示す。
二重短縮型ActRIIB細胞外ドメインを有するGDFトラップによる選択的リガンド結合
GDFトラップおよび他のActRIIB−hFcタンパク質の、いくつかのリガンドに対するアフィニティーを、インビトロにおいて、Biacore(商標)装置により評価した。結果を、下記の表にまとめる。Kd値は、複合体の会合および解離が極めて急速であり、konおよびkoffの正確な決定が妨げられるために、定常状態アフィニティーの当てはめにより得た。
ActRIIB−hFc改変体のリガンド選択性
代替的なヌクレオチド配列によるActRIIB(L79D 25〜131)−hFcの生成
ActRIIB(L79D 25〜131)−hFcを生成するために、天然の79位(配列番号1)においてアスパラギン酸置換を有し、N末端およびC末端を短縮した(配列番号1内の残基25〜131)ヒトActRIIB細胞外ドメインを、N末端において、天然のActRIIBリーダーの代わりに、TPAリーダー配列と融合させ、C末端において、最小限のリンカー(3つのグリシン残基)を介して、ヒトFcドメインと融合させた(図18)。この融合タンパク質をコードする1つのヌクレオチド配列を、図19Aおよび19B(配列番号42)に示し、正確に同じ融合タンパク質をコードする代替的なヌクレオチド配列を、図22Aおよび22B(配列番号46)に示す。このタンパク質は、実施例9で記載した方法を使用して、発現させ、精製した。
短縮型ActRIIB細胞外ドメインを有するGDFトラップは、マウスにおける赤血球系前駆細胞の増殖を高める
ActRIIB(L79D 25〜131)−hFcを、評価して、赤血球系前駆細胞の増殖に対するその効果を決定した。雄C57BL/6マウス(8週齢)を、1および4日目において、ActRIIB(L79D 25〜131)−hFc(10mg/kg、s.c.;n=6)またはビヒクル(TBS;n=6)で処置し、次いで、8日目に、脾臓、脛骨、大腿骨、および血液を回収するために安楽死させた。脾臓および骨髄の細胞を単離し、5%のウシ胎仔血清を含有するIscoveによる改変ダルベッコ培地中で希釈し、特製のメチルセルロースベースの培地中に懸濁させ、2または12日間にわたり培養して、それぞれ、コロニー形成単位赤芽球(CFU−E)期およびバースト形成単位赤芽球(BFU−E)期にあるクローン生成性前駆細胞のレベルを評価した。BFU−Eを決定するためのメチルセルロースベースの培地(MethoCult M3434、Stem Cell Technologies)は、CFU−Eを決定するためのメチルセルロース培地(MethoCult M3334、Stem Cell Technologies)中には存在しない、組換えマウス幹細胞因子、インターロイキン3、およびインターロイキン6を含む一方、いずれの培地も、他の成分の中でもとりわけ、エリスロポエチンを含有した。BFU−EおよびCFU−Eのいずれについても、各組織試料に由来する、二連の培養プレート内でコロニー数を決定し、結果についての統計学的解析は、処置群当たりのマウスの数に基づいた。
短縮型ActRIIB細胞外ドメインを有するGDFトラップは、非ヒト霊長動物において赤血球レベルを高める
2つのGDFトラップである、ActRIIB(L79D 20〜134)−hFcおよびActRIIB(L79D 25〜131)−hFcを、カニクイザルにおける赤血球生成を刺激するそれらの能力について評価した。サルを、GDFトラップ(10mg/kg;n=4匹の雄/4匹の雌)、またはビヒクル(n=2匹の雄/2匹の雌)で、1および8日目に、皮下処置した。血液試料は、1(処置前のベースライン)、3、8、15、29、および44日目に回収し、赤血球レベル(図24)、ヘマトクリット(図25)、ヘモグロビンレベル(図26)、および網状赤血球レベル(図27)について解析した。ビヒクルで処置されたサルは、全ての処置後時点において、反復した血液サンプリングの予想される効果である、赤血球、ヘマトクリット、およびヘモグロビンのレベルの低下を呈示した。これに対し、ActRIIB(L79D 20〜134)−hFcまたはActRIIB(L79D 25〜131)−hFcによる処置は、最初の処置後時点(3日目)までに、これらのパラメータを増大させ、それらを、実質的に上昇したレベルで、研究期間にわたり維持した(図24〜26)。ActRIIB(L79D 20〜134)−hFcまたはActRIIB(L79D 25〜131)−hFcで処置されたサルにおける網状赤血球レベルが、8、15、および29日目において、ビヒクルと比較して実質的に上昇した(図27)ことは、重要である。この結果は、GDFトラップによる処置が、赤血球前駆体の生成を増大させ、赤血球レベルの上昇を結果としてもたらすことを実証する。
ActRIIB5に由来するGDFトラップ
他の研究者らも、ActRIIBの膜貫通ドメインを含むエクソン4が、異なるC末端配列により置きかえられた、ActRIIBの代替的な可溶性形態(ActRIIB5と表記される)について報告している(例えば、WO2007/053775を参照されたい)。
そのリーダーを有さない天然ヒトActRIIB5の配列は、以下の通りである。
マウスにおける、EPOおよび短縮型ActRIIB細胞外ドメインを有するGDFトラップによる組み合わせ処置の効果
EPOが、赤血球系前駆体の増殖を増大させることにより、赤血球の形成を誘導するのに対し、GDFトラップは、EPOの効果を補完または増強する形で、赤血球の形成に潜在的に影響を及ぼし得る。したがって、本出願人らは、EPOおよびActRIIB(L79D 25〜131)−hFcによる組み合わせ処置の、赤血球生成パラメータに対する効果について探索した。雄C57BL/6マウス(9週齢)に、組換えヒトEPO単独(エポエチンアルファ、1800単位/kg)、ActRIIB(L79D 25〜131)−hFc単独(10mg/kg)、EPOおよびActRIIB(L79D 25〜131)−hFcの両方、またはビヒクル(トリス緩衝生理食塩液)の単回i.p.注射を施した。血液、脾臓、および大腿骨を回収するために、マウスを、投薬の72時間後に安楽死させた。
(実施例22)
MDSのマウスモデルにおける無効赤血球生成および貧血へのGDFトラップの効果
(実施例23)
GDFトラップに治療応答性のMDS患者における細胞学的および遺伝学的シグネチャー
本明細書中で言及される全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許が、具体的かつ個別に参考として援用されると示されるかのように、その全体が本明細書に参考として援用される。
Claims (195)
- ヒト患者において鉄芽球性貧血を処置または予防するための方法であって、配列番号44のアミノ酸配列を含むポリペプチドの投与を必要とする患者に配列番号44のアミノ酸配列を含むポリペプチドを投与する工程を含み、前記患者が、0.75〜1.75mg/kgの前記ポリペプチドを前記患者に投与する工程を含む投薬スケジュール中である、方法。
- 前記ポリペプチドが配列番号44のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがダイマーである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがGDF11に結合する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがGDF8に結合する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがGDF11およびGDF8に結合する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸および脂質部分にコンジュゲートしたアミノ酸から選択される1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがグリコシル化されており、哺乳動物のグリコシル化パターンを有する、請求項7に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、チャイニーズハムスター卵巣細胞株から得ることができるグリコシル化パターンを有する、請求項8に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが前記患者に皮下投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投薬スケジュールが前記ポリペプチドを前記患者に3週おきに1回投与する工程をさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が望ましくないほど高いレベルの内因性EPOを有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が1つまたは複数のEPO受容体アゴニストによって以前に処置されたことがある、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が前記EPO受容体アゴニストに対して不十分な応答を有する、請求項13に記載の方法。
- 前記患者が前記EPO受容体アゴニストに対してもはや応答性でない、請求項13に記載の方法。
- 前記EPO受容体アゴニストがEPOである、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が赤血球レベルを増加させる、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置がヘモグロビンレベルを増加させる、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が2週以上の間1.5g/dL以上のヘモグロビンの増加をもたらす、請求項18に記載の方法。
- 前記処置が8週以上の間1.5g/dL以上のヘモグロビンの増加をもたらす、請求項18に記載の方法。
- 前記患者が処置の開始の前に1回または複数回の血液細胞輸血を投与されたことがある、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が低輸血負荷患者である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が高輸血負荷患者である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が血液細胞輸血負荷を減少させる、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が処置の開始の前の等しい時間と比べて少なくとも4週間、50%以上血液細胞輸血を減少させる、請求項24に記載の方法。
- 前記処置が処置の開始の前の等しい時間と比べて少なくとも8週間、50%以上血液細胞輸血を減少させる、請求項24に記載の方法。
- 前記患者が骨髄異形成症候群を有する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が低または中間の国際予後スコアリングシステム(IPSS)またはIPSS−Rスコアを有する、請求項27に記載の方法。
- 前記鉄芽球性貧血患者が、自身の骨髄において骨髄赤血球前駆体の百分率として少なくとも5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%の環状芽球を有する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が好中球レベルを増加させる、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がSF3B1の1つまたは複数の変異について陽性反応を示す骨髄細胞を有する、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がDNMT3Aの1つまたは複数の変異について陽性反応を示す骨髄細胞を有する、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がTET2の1つまたは複数の変異について陽性反応を示す骨髄細胞を有する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が鉄過負荷を減少させる、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 骨髄障害を処置または予防することを必要とする対象において骨髄障害を処置または予防するための方法であって、前記対象にActRIIアンタゴニストを投与する工程を含み、前記対象がSF3B1変異について陽性反応を示す骨髄細胞を有し、必要に応じて、SF3B1遺伝子の変異がエクソン、イントロンまたは5’もしくは3’非翻訳領域にあり、必要に応じて、SF3B1の変異が、前記遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸配列の変化を引き起こすか、またはアミノ酸配列の変化を引き起こさず、必要に応じて、前記SF3B1遺伝子の変異が、K182E、E491G、R590K、E592K、R625C、R625G、N626D、N626S、H662Y、T663A、K666M、K666Q、K666R、Q670E、G676D、V701I、I704N、I704V、G740R、A744P、D781G、A1188V、N619K、N626H、N626Y、R630S、I704T、G740E、K741N、G742D、D894G、Q903R、R1041H、I1241T、G347V、E622D、Y623C、R625H、R625L、H662D、H662Q、T663I、K666E、K666N、K666T、K700EおよびV701Fの変化から選択される、前記遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸変化を引き起こす、方法。
- 前記対象が、鉄芽球性貧血、慢性リンパ球性白血病(CLL)および急性骨髄性白血病(AML)から選択される障害を有する、請求項35に記載の方法。
- 前記ActRIIアンタゴニストの投与が鉄芽球性貧血の1つまたは複数の合併症を処置または予防する、請求項35または36に記載の方法。
- 前記対象がMDSを有する、請求項35に記載の方法。
- 前記対象が環状芽球を有する、請求項38に記載の方法。
- 前記対象がSF3B1、SRSF2、DNMT3AおよびTET2のうちの1つまたは複数に体細胞性変異を有する、請求項35〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が低または中間の国際予後スコアリングシステム(IPSS)またはIPSS−Rスコアを有する、請求項38〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、自身の骨髄において骨髄赤血球前駆体の百分率として少なくとも5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%の環状芽球を有する、請求項35〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が1つまたは複数のEPO受容体アゴニストによって以前に処置されたことがある、請求項35〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が前記EPO受容体アゴニストに対して不十分な応答を有する、請求項43に記載の方法。
- 前記対象が前記EPO受容体アゴニストにもはや応答性でない、請求項43に記載の方法。
- 前記EPO受容体アゴニストがEPOである、請求項43〜45のいずれか一項に記載の方法。
- MDSを処置または予防することを必要とする対象においてMDSを処置または予防するための方法であって、前記対象にActRIIアンタゴニストを投与する工程を含み、前記対象がEPO受容体アゴニストによって以前に処置されたことがある、方法。
- 前記対象が、単一系統異形成を有する不応性血球減少症を伴うMDS(RCUD);多系統異形成および環状鉄芽球を有する不応性血球減少症を伴うMDS(RCMD−RS);SF3B1、SRSF2、DNMT3AおよびTET2のうちの1つまたは複数の体細胞性変異を伴うMDS;ASXL1またはZRSR2の体細胞性変異のないMDS;鉄過負荷を伴うMDS;ならびに好中球減少症を伴うMDSから選択されるMDSのサブタイプを有する、請求項47に記載の方法。
- 前記対象が低または中間の国際予後スコアリングシステム(IPSS)またはIPSS−Rスコアを有する、請求項47または48に記載の方法。
- 前記対象が環状芽球を有する、請求項47〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、自身の骨髄において骨髄赤血球前駆体の百分率として少なくとも5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%の環状芽球を有する、請求項50に記載の方法。
- 前記対象が前記SF3B1遺伝子の変異について陽性反応を示す骨髄細胞を有する、請求項47〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が1つまたは複数のEPO受容体アゴニストによって以前に処置されたことがある、請求項47〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が前記EPO受容体アゴニストに対して不十分な応答を有する、請求項53に記載の方法。
- 前記対象が前記EPO受容体アゴニストにもはや応答性でない、請求項53に記載の方法。
- 前記EPO受容体アゴニストがEPOである、請求項53〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が赤血球レベルを増加させる、請求項47〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が前記ActRIIアンタゴニスト処置の開始の前に1回または複数回の血液細胞輸血を投与されたことがある、請求項47〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が血液細胞輸血負荷を減少させる、請求項47〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、前記ActRIIアンタゴニスト処置の開始の前の等しい時間と比べて4〜8週間、血液細胞輸血を50%を超えて減少させる、請求項59に記載の方法。
- 前記処置が鉄過負荷を減少させる、請求項47〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が肝臓の鉄含有量を減少させる、請求項47〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が好中球レベルを増加させる、請求項47〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が急性骨髄性白血病(AML)への変換を遅延させる、請求項47〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 対象において骨髄障害を処置または予防するための方法であって、ActRIIアンタゴニストの有効量の投与を必要とする対象にActRIIアンタゴニストの有効量を投与する工程を含み、前記対象が、SF3B1、DNMT3AおよびTET2からなる群から選択される遺伝子の1つまたは複数の変異について陽性反応を示す骨髄細胞を有する、方法。
- 前記対象が1つまたは複数のSF3B1変異について陽性反応を示す、請求項65に記載の方法。
- 前記SF3B1変異のうちの1つまたは複数がSF3B1エクソンにある、請求項66に記載の方法。
- 前記SF3B1変異のうちの1つまたは複数がSF3B1イントロンにある、請求項66または67に記載の方法。
- 前記SF3B1変異のうちの1つまたは複数がSF3B1の5’および/または3’領域にある、請求項66〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SF3B1変異のうちの1つまたは複数が、前記変異したSF3B1遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸の欠失、付加および/または置換を引き起こす、請求項66〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のSF3B1変異が、K182E、E491G、R590K、E592K、R625C、R625G、N626D、N626S、H662Y、T663A、K666M、K666Q、K666R、Q670E、G676D、V701I、I704N、I704V、G740R、A744P、D781G、A1188V、N619K、N626H、N626Y、R630S、I704T、G740E、K741N、G742D、D894G、Q903R、R1041H、I1241T、G347V、E622D、Y623C、R625H、R625L、H662D、H662Q、T663I、K666E、K666N、K666T、K700E、V701FおよびE783Kからなる群から選択される、1つまたは複数のアミノ酸の置換を引き起こす、請求項70に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のSF3B1変異が、エクソン14、エクソン15およびエクソン16からなる群から選択されるSF3B1エクソンにある、請求項67に記載の方法。
- 前記対象が1つまたは複数のDNMT3A変異について陽性反応を示す、請求項65〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNMT3A変異のうちの1つまたは複数がDNMT3Aエクソンにある、請求項73に記載の方法。
- 前記DNMT3A変異の1つまたは複数がDNMT3Aイントロンにある、請求項73または74に記載の方法。
- 前記DNMT3A変異の1つまたは複数がDNMT3Aの5’および/または3’領域にある、請求項73〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNMT3A変異のうちの1つまたは複数が、前記変異したDNMT3A遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸の欠失、付加および/または置換を引き起こす、請求項73〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のDNMT3A変異が、R882C、R882H、P904LおよびP905Pからなる群から選択される、1つまたは複数のアミノ酸の置換を引き起こす、請求項77に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のDNMT3A変異が、エクソン10、エクソン18およびエクソン22からなる群から選択されるDNMT3Aエクソンにある、請求項74に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のDNMT3A変異が中途の終止コドンを導入する、請求項73に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のDNMT3A変異が、Y436XおよびW893Xからなる群から選択される、請求項80に記載の方法。
- 前記対象が1つまたは複数のTET2変異について陽性反応を示す、請求項65〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TET2変異のうちの1つまたは複数がTET2エクソンにある、請求項82に記載の方法。
- 前記TET2変異のうちの1つまたは複数がTET2イントロンにある、請求項82または83に記載の方法。
- 前記TET2変異のうちの1つまたは複数がTET2の5’および/または3’領域にある、請求項82〜84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TET2変異のうちの1つまたは複数が、前記変異したTET2遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸の欠失、付加および/または置換を引き起こす、請求項82〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のTET2変異が、E47Q、Q1274R、W1291R、G1370R、G1370E、N1387SおよびY1724Hからなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸の置換を引き起こす、請求項86に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のTET2変異が、エクソン1、エクソン4、エクソン5、エクソン6、エクソン7、エクソン8およびエクソン9からなる群から選択されるTET2エクソンにある、請求項83に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のTET2変異が中途の終止コドンを導入する、請求項82に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のTET2変異が、R550X、Q1009X、Y1337X、R1404X、R1516XおよびQ1652Xからなる群から選択される、請求項89に記載の方法。
- 前記対象が貧血を有する、請求項65〜90のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が望ましくないほど高いレベルの内因性EPOを有する、請求項65〜91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が1つまたは複数のEPO受容体アゴニストによって以前に処置されたことがある、請求項65〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が前記EPO受容体アゴニストに対して不十分な応答を有する、請求項93に記載の方法。
- 前記対象が前記EPO受容体アゴニストにもはや応答性でない、請求項93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EPO受容体アゴニストがEPOである、請求項93〜95のいずれか一項に記載の方法。
- 処置が白血病への変換を遅延させる、請求項65〜96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が急性骨髄性白血病への変換を遅延させる、請求項96に記載の方法。
- 前記対象が前白血病患者である、請求項65〜98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が前記対象において赤血球レベルおよび/またはヘモグロビンレベルを増加させる、請求項65〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が前記ActRIIアンタゴニスト処置の開始の前に1回または複数回の血液細胞輸血を投与されたことがある、請求項65〜100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が血液細胞輸血負荷を減少させる、請求項65〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が前記ActRIIアンタゴニスト処置の開始の前の等しい時間と比べて4〜8週間、血液細胞輸血を約30%を超えて、約40%を超えて、約50%を超えて、約60%を超えて、約70%を超えて、約80%を超えて、約90%を超えてまたは100%減少させる、請求項102に記載の方法。
- 前記処置が、前記ActRIIアンタゴニスト処置の開始の前の等しい時間と比べて4〜8週間、血液細胞輸血を約50%を超えて減少させる、請求項102に記載の方法。
- 前記処置が鉄過負荷を減少させる、請求項65〜104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が肝臓および/または脾臓で鉄含有量を減少させる、請求項65〜105のいずれか一項に記載の方法。
- 骨髄異形成症候群(MDS)および/またはMDSの1つまたは複数の合併症を処置または予防するための方法であって、ActRIIアンタゴニストの有効量の投与を必要とする対象にActRIIアンタゴニストの有効量を投与する工程を含み、前記対象が、SF3B1、DNMT3AおよびTET2からなる群から選択される遺伝子の1つまたは複数の変異について陽性反応を示す骨髄細胞を有する、方法。
- 前記対象が1つまたは複数のSF3B1変異について陽性反応を示す、請求項107に記載の方法。
- 前記変異のうちの1つまたは複数がSF3B1エクソンにある、請求項108に記載の方法。
- 前記SF3B1変異のうちの1つまたは複数がSF3B1イントロンにある、請求項107または108に記載の方法。
- 前記SF3B1変異のうちの1つまたは複数がSF3B1の5’および/または3’領域にある、請求項107〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SF3B1変異のうちの1つまたは複数が、前記変異したSF3B1遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸の欠失、付加および/または置換を引き起こす、請求項107〜111のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のSF3B1変異が、K182E、E491G、R590K、E592K、R625C、R625G、N626D、N626S、H662Y、T663A、K666M、K666Q、K666R、Q670E、G676D、V701I、I704N、I704V、G740R、A744P、D781G、A1188V、N619K、N626H、N626Y、R630S、I704T、G740E、K741N、G742D、D894G、Q903R、R1041H、I1241T、G347V、E622D、Y623C、R625H、R625L、H662D、H662Q、T663I、K666E、K666N、K666T、K700E、V701FおよびE783Kからなる群から選択される、1つまたは複数のアミノ酸の置換を引き起こす、請求項112に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のSF3B1変異が、エクソン14、エクソン14およびエクソン16からなる群から選択されるSF3B1エクソンにある、請求項109に記載の方法。
- 前記対象が1つまたは複数のDNMT3A変異について陽性反応を示す、請求項107〜114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNMT3A変異のうちの1つまたは複数がDNMT3Aエクソンにある、請求項115に記載の方法。
- 前記DNMT3A変異のうちの1つまたは複数がDNMT3Aイントロンにある、請求項115または116に記載の方法。
- 前記DNMT3A変異のうちの1つまたは複数がDNMT3Aの5’および/または3’領域にある、請求項115〜117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNMT3A変異のうちの1つまたは複数が、前記変異したDNMT3A遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸の欠失、付加および/または置換を引き起こす、請求項115〜118のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のDNMT3A変異が、R882C、R882H、P904LおよびP905Pからなる群から選択される、1つまたは複数のアミノ酸の置換を引き起こす、請求項119に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のDNMT3A変異が、エクソン10、エクソン18およびエクソン22からなる群から選択されるDNMT3Aエクソンにある、請求項116に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のDNMT3A変異が中途の終止コドンを導入する、請求項115に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のDNMT3A変異が、Y436XおよびW893Xからなる群から選択される、請求項122に記載の方法。
- 前記対象が1つまたは複数のTET2変異について陽性反応を示す、請求項107〜123のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TET2変異のうちの1つまたは複数がTET2エクソンにある、請求項124に記載の方法。
- 前記TET2変異のうちの1つまたは複数がTET2イントロンにある、請求項124または125に記載の方法。
- 前記TET2変異のうちの1つまたは複数がTET2の5’および/または3’領域にある、請求項124〜126のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TET2変異のうちの1つまたは複数が、前記変異したTET2遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸の欠失、付加および/または置換を引き起こす、請求項124〜127のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のTET2変異が、E47Q、Q1274R、W1291R、G1370R、G1370E、N1387SおよびY1724Hからなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸の置換を引き起こす、請求項128に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のTET2変異が、エクソン1、エクソン4、エクソン5、エクソン6、エクソン7、エクソン8およびエクソン9からなる群から選択されるTET2エクソンにある、請求項125に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のTET2変異が中途の終止コドンを導入する、請求項124に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のTET2変異が、R550X、Q1009X、Y1337X、R1404X、R1516XおよびQ1652Xからなる群から選択される、請求項131に記載の方法。
- 前記対象が貧血を有する、請求項107〜132のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が望ましくないほど高いレベルの内因性EPOを有する、請求項107〜133のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が1つまたは複数のEPO受容体アゴニストによって以前に処置されたことがある、請求項107〜134のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が前記EPO受容体アゴニストに対して不十分な応答を有する、請求項135に記載の方法。
- 前記対象が前記EPO受容体アゴニストにもはや応答性でない、請求項136のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EPO受容体アゴニストがEPOである、請求項135〜137のいずれか一項に記載の方法。
- 処置が白血病への変換を遅延させる、請求項107〜138のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が急性骨髄性白血病への変換を遅延させる、請求項139に記載の方法。
- 前記処置が前記対象において赤血球レベルおよび/またはヘモグロビンレベルを増加させる、請求項107〜140のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が前記ActRIIアンタゴニスト処置の開始の前に1回または複数回の血液細胞輸血を投与されたことがある、請求項107〜141のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が血液細胞輸血負荷を減少させる、請求項107〜142のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が前記ActRIIアンタゴニスト処置の開始の前の等しい時間と比べて4〜8週間、血液細胞輸血を約30%を超えて、約40%を超えて、約50%を超えて、約60%を超えて、約70%を超えて、約80%を超えて、約90%を超えてまたは100%減少させる、請求項143に記載の方法。
- 前記処置が、前記ActRIIアンタゴニスト処置の開始の前の等しい時間と比べて4〜8週間、血液細胞輸血を約50%を超えて減少させる、請求項143に記載の方法。
- 前記処置が鉄過負荷を減少させる、請求項107〜145のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が肝臓および/または脾臓で鉄含有量を減少させる、請求項107〜145のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、単一系統異形成を有する不応性血球減少症を伴うMDS(RCUD);多系統異形成および環状鉄芽球を有する不応性血球減少症を伴うMDS(RCMD−RS);SF3B1、SRSF2、DNMT3AおよびTET2のうちの1つまたは複数における体細胞性変異を伴うMDS;ASXL1またはZRSR2の体細胞性変異のないMDS;鉄過負荷を伴うMDS;ならびに好中球減少症を伴うMDSから選択されるMDSのサブタイプを有する、請求項107〜147のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、低、中間1または中間2から選択される国際予後スコアリングシステム(IPSS)スコアを有する、請求項107〜148のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が環状芽球を有する、請求項107〜149のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、自身の骨髄において骨髄赤血球前駆体の百分率として少なくとも5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%または95%の環状芽球を有する、請求項150に記載の方法。
- 前記ActRIIアンタゴニストがActRIIAポリペプチドである、請求項1〜151のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ActRIIAポリペプチドが、
a)配列番号10のアミノ酸配列を含むか、または配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b)配列番号11のアミノ酸配列を含むか、または配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c)配列番号22のアミノ酸配列を含むか、または配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d)配列番号26のアミノ酸配列を含むか、または配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
e)配列番号28のアミノ酸配列を含むか、または配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
f)配列番号9のアミノ酸30〜110と同一であるアミノ酸配列を含むか、または配列番号9のアミノ酸30〜110の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、請求項152に記載の方法。 - 前記ActRIIアンタゴニストがActRIIBポリペプチドである、請求項1〜151のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ActRIIBポリペプチドが、
a)配列番号1のアミノ酸29〜109と同一であるアミノ酸配列を含むか、または配列番号1のアミノ酸29〜109の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b)配列番号1のアミノ酸25〜131と同一であるアミノ酸配列を含むか、または配列番号1のアミノ酸25〜131の配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c)配列番号2のアミノ酸配列を含むか、または配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d)配列番号3のアミノ酸配列を含むか、または配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
e)配列番号4のアミノ酸配列を含むか、または配列番号4のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
f)配列番号5のアミノ酸配列を含むか、または配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
g)配列番号6のアミノ酸配列を含むか、または配列番号6のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
h)配列番号36のアミノ酸配列を含むか、または配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
i)配列番号37のアミノ酸配列を含むか、または配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
j)配列番号38のアミノ酸配列を含むか、または配列番号38のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
k)配列番号49のアミノ酸配列を含むか、または配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
l)配列番号50のアミノ酸配列を含むか、または配列番号50のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
m)配列番号51のアミノ酸配列を含むか、または配列番号51のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
n)配列番号41のアミノ酸配列を含むか、または配列番号41のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
o)配列番号44のアミノ酸配列を含むか、または配列番号44のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
p)配列番号45のアミノ酸配列を含むか、または配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
q)配列番号29のアミノ酸配列を含むか、または配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択される、請求項154に記載の方法。 - 前記ActRIIBポリペプチドが配列番号1に関して79位に酸性アミノ酸を含む、請求項155に記載の方法。
- 前記ActRIIアンタゴニストがGDFトラップポリペプチドである、請求項1〜156のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、ActRIIポリペプチドドメインに加えて、in vivo半減期、in vitro半減期、投与、組織局在化または分布、タンパク質複合体の形成および精製のうちの1つまたは複数を増強する1つまたは複数の異種ポリペプチドドメインを含む融合タンパク質である、請求項152〜157のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、免疫グロブリンFcドメインおよび血清アルブミンから選択される異種ポリペプチドドメインを含む、請求項158に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンFcドメインがIgG1 Fcドメインである、請求項159に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンFcドメインが配列番号15または16から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項159に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、前記ActRIIポリペプチドドメインと前記免疫グロブリンFcドメインとの間に配置されるリンカードメインをさらに含む、請求項158〜161のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンカードメインがTGGGまたはGGGリンカーである、請求項162に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、
a)配列番号22のアミノ酸配列を含むか、または配列番号22のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
b)配列番号28のアミノ酸配列を含むか、または配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択されるポリペプチドを含むActRIIA−Fc融合タンパク質である、請求項158に記載の方法。 - 前記ポリペプチドが、
a)配列番号29のアミノ酸配列を含むか、または配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
b)配列番号36のアミノ酸配列を含むか、または配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
c)配列番号29のアミノ酸配列を含むか、または配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
d)配列番号38のアミノ酸配列を含むか、または配列番号38のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
e)配列番号41のアミノ酸配列を含むか、または配列番号41のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
f)配列番号44のアミノ酸配列を含むか、または配列番号44のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
g)配列番号45のアミノ酸配列を含むか、または配列番号45のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド;および
h)配列番号51のアミノ酸配列を含むか、または配列番号51のアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
から選択されるポリペプチドを含むActRIIB−Fc融合タンパク質である、請求項158に記載の方法。 - 前記ActRIIB−Fc融合タンパク質が配列番号1に関して79位に酸性アミノ酸を含む、請求項165に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分にコンジュゲートしたアミノ酸および有機誘導体化剤にコンジュゲートしたアミノ酸から選択される1つまたは複数のアミノ酸改変を含む、請求項152〜166のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがグリコシル化されており、哺乳動物のグリコシル化パターンを有する、請求項167に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがグリコシル化されており、チャイニーズハムスター卵巣細胞株から得ることができるグリコシル化パターンを有する、請求項168に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがGDF11に結合する、請求項152〜169のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがGDF8に結合する、請求項152〜170のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがアクチビンに結合する、請求項152〜171のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがアクチビンAに結合する、請求項172に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがアクチビンBに結合する、請求項172または173に記載の方法。
- 前記ActRIIアンタゴニストが抗GDF11抗体である、請求項1〜151のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ActRIIアンタゴニストが抗GDF8抗体である、請求項1〜151のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ActRIIアンタゴニストが抗アクチビン抗体である、請求項1〜151のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ActRIIアンタゴニストがアクチビンAに結合する、請求項177に記載の方法。
- 前記ActRIIアンタゴニストがアクチビンBに結合する、請求項177に記載の方法。
- 前記ActRIIアンタゴニストがアクチビンAおよびアクチビンBに結合する、請求項177に記載の方法。
- 前記ActRIIアンタゴニストが、GDF11、GDF8、アクチビンA、アクチビンAB、アクチビンC、アクチビンE、BMP7、GDF3およびBMP6のうちの1つまたは複数にさらに結合する多特異性抗体である、請求項175〜180のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ActRIIアンタゴニストが抗ActRII抗体である、請求項1〜151のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ActRII抗体がActRIIAに結合する、請求項182に記載の方法。
- 前記抗ActRII抗体がActRIIBに結合する、請求項182に記載の方法。
- 前記抗ActRII抗体がActRIIAおよびActRIIBに結合する、請求項182に記載の方法。
- 前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項175〜185のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が単鎖抗体、F(ab’)2断片、単鎖ダイアボディー、タンデム単鎖Fv断片、タンデム単鎖ダイアボディー、または単鎖ダイアボディー、および免疫グロブリン重鎖定常領域の少なくとも一部を含む融合タンパク質である、請求項175〜186のいずれか一項に記載の方法。
- 鉄芽球性貧血のために1つまたは複数の支持療法を施す工程をさらに含む、請求項1〜187のいずれか一項に記載の方法。
- MDSのために1つまたは複数の支持療法を施す工程をさらに含む、請求項1〜187のいずれか一項に記載の方法。
- 前記支持療法が赤血球、顆粒球および栓球のうちの1つまたは複数の輸血である、請求項188または189に記載の方法。
- 前記支持療法が1つまたは複数の鉄キレート化剤の投与を含む、請求項188〜190のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の鉄キレート化剤が、
a)デフェロキサミン;
b)デフェリプロン;および
c)デフェラシロクス
から選択される、請求項191に記載の方法。 - 前記支持療法がEPO受容体活性化因子を投与する工程を含む、請求項188〜192のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EPO受容体活性化因子が、EPO、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンデルタ、エポエチンオメガ、ダーベポエチンアルファ、メトキシ−ポリエチレン−グリコールエポエチンベータおよび合成赤血球生成タンパク質(SEP)から選択される、請求項193に記載の方法。
- 前記支持療法が、G−CSF類似体、GM−CSF類似体、鉄キレート化剤、ヘプシジンまたはヘプシジン受容体活性化因子、レナリドマイド、サリドマイド、ポマリドマイド、アザシチジン、デシタビン、抗胸腺細胞グロブリンおよびトロンボ模倣剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、p38MAPK阻害剤、グルタチオンSトランスフェラーゼπ阻害剤、アレムツズマブ、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤からなる群から選択される1つまたは複数の作用因子の投与を含む、請求項188〜194のいずれか一項に記載の方法。
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