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Description
いくつかの態様において、上記の態様のいずれかは、複数の後の投与を含んでいてもよい。例えば、いくつかの態様において、方法は、さらなる後の受容体を各々発現する細胞の複数の投与（例えば、第1のまたは先の受容体と何らかの方式で各々別のものである、第3、第4、第5、第6等の受容体を発現する細胞の投与）を含む反復的な様式で実施される。
[本発明1001]
（a）対象における疾患または状態に関連した抗原に特異的に結合する第1のキメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞を該対象へ投与する工程、および
（b）第1のCARとは異なる第2のCARを発現しかつ第1のCARを発現しない細胞を該対象へ投与する工程
を含む、処置方法。
[本発明1002]
第1のキメラ抗原受容体（CAR）を発現せずかつ第2のCARを発現する細胞を対象へ投与する工程を含む処置方法であって、
該対象が、第1のCARを発現する細胞の投与を以前に受けたことがあり；
第1のCARが、該対象における疾患または状態に関連した抗原に特異的に結合し；かつ
第2のCARが、第1のCARが特異的に結合する抗原または該対象における疾患もしくは状態に関連した別の抗原に特異的に結合する、方法。
[本発明1003]
第2のCARを発現する細胞を投与する前に、第1のCARを発現する細胞を対象へ投与する、本発明1002の方法。
[本発明1004]
第2のCARを発現する細胞の投与の時点でまたはその直前に、
対象が、第1のCARに対して特異的である検出可能な体液性免疫応答および/もしくは細胞性免疫応答を示しており；
疾患もしくは状態が、該対象において持続しており；かつ/または
疾患もしくは状態が、該対象において再発している、
本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
第1のCARを発現する細胞の投与と第2のCARを発現する細胞の投与との間の時間が、少なくとも約28日間、少なくとも約35日間、少なくとも約42日間、少なくとも約49日間、および/または少なくとも約60日間である、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
第1のCARが、第2のCARに存在しない少なくとも1種の免疫反応性エピトープを含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
少なくとも1種の免疫反応性エピトープが少なくとも1種のB細胞エピトープを含み；かつ/または
少なくとも1種の免疫反応性エピトープが少なくとも1種のT細胞エピトープを含む、
本発明1006の方法。
[本発明1008]
対象が、（a）における投与の前に、第1のCARを発現する細胞の用量を受けたことがなく；かつ/または
該対象が、（b）における投与の前に、第2のCARを発現する細胞の用量を受けたことがない、
本発明1001および1004〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
対象が、前記投与の前に、第2のCARを発現する細胞の用量を受けたことがない、本発明1002〜1007のいずれかの方法。
[本発明1010]
第2のCARが、第1のCARと同じ抗原に特異的に結合する、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
疾患または状態が腫瘍である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
疾患または状態がB細胞悪性腫瘍である、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
第1のCARおよび第2のCARが、前記抗原の同じエピトープに特異的に結合する、本発明1010の方法。
[本発明1014]
第1のCARが、前記抗原との結合について第2のCARと競合する、本発明1010〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
第1のCARおよび第2のCARが、前記抗原の異なるエピトープに特異的に結合する、本発明1010〜1012および1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
第2のCARが、前記疾患もしくは状態に関連した、第1のCARが結合する抗原とは別の抗原に特異的に結合するか；または
第2のCARが、第1のCARが特異的に結合する抗原に特異的に結合しない、
本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
第1のCARが、CD19、CD22、またはCD20より選択される、B細胞悪性腫瘍に関連した抗原に特異的に結合し、かつ第2のCARが、第1のCARが結合する抗原とは異なる、CD19、CD22、またはCD20のうちの別の抗原に結合する、本発明1012〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
第1のCARがCD19に特異的に結合し、かつ第2のCARがCD22に特異的に結合する、本発明1017の方法。
[本発明1019]
第2のCARを発現する細胞が、第1のCARが特異的に結合する前記抗原に特異的に結合する受容体を含まない、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1020]
対象が、第2のCARを発現する細胞の投与の約30日以内、約60日以内、または約90日以内の、第2のCARに対する検出可能な体液性免疫応答または細胞性免疫応答を示さない、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
第2のCARが、第1のCARと比較して、アミノ酸配列の1つまたは複数の違いを含む、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
1つもしくは複数の違いが、第1のCARを発現する細胞の投与の後に対象において検出可能な免疫応答を生じさせる第1のCARの領域と比較した、少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含み；かつ/または
該1つもしくは複数の違いが、第1のCARを発現する細胞の投与の後に対象において検出可能な免疫応答を生じさせる第1のCARの各領域と比較した、少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含む、
本発明1021の方法。
[本発明1023]
第2のCARを発現する細胞の投与の前に、対象におけるCAR特異的な免疫応答の存在を検出する工程をさらに含む、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
検出が、対象が特異的な免疫応答を示す第1のCARの少なくとも1個の領域の同定を含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
第2のCARが、免疫応答が特異的である第1のCARの前記領域と比較して、1つまたは複数のアミノ酸配列の違いを含有している、本発明1024の方法。
[本発明1026]
第1のCARの領域が、scFv部分、リンカー部分、対象にとって内在性でないアミノ酸配列、対象とは異なる種に由来する配列、および/もしくは2個のCARドメインの間のジャンクションからなる群より選択される1個もしくは複数個のCAR部分の中の領域を含み、かつ/または第1のCARの該領域が、2個のドメインの間のジャンクションの各側のアミノ酸を含むジャンクション領域である、本発明1022〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記領域がscFv部分の中のフレームワーク領域（FR）を含み、
該領域が重鎖FR配列を含み、
該領域が重鎖CDR配列を含み、
該領域が軽鎖FR配列を含み、かつ/または
該領域が軽鎖CDR配列を含む、
本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記領域がジャンクション領域を含み、ジャンクション領域が、第1のCARの第1のドメインと第2のドメインとを接合するジャンクションのすぐC末端側の最大15個の連続アミノ酸、および/または該ジャンクションのすぐN末端側の最大15個の連続アミノ酸を含み、任意で、該ジャンクションをさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1029]
第1のドメインおよび/または第2のドメインが、天然もしくは内在性のヒトタンパク質のドメイン、または天然もしくは内在性のヒトタンパク質のドメインもしくはその機能性部分に対して100％の同一性を有するドメインを含み、該天然もしくは内在性のヒトタンパク質が、任意で、処置される対象によって発現され；かつ/あるいは
第1のドメインおよび/または第2のドメインが、細胞外結合ドメイン、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、または細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインが、任意で、共刺激シグナル伝達ドメインまたは活性化細胞質シグナル伝達ドメインである、
本発明1028の方法。
[本発明1030]
第1のドメインおよび第2のドメインが、ヒト対象においてインビボで同一分子に存在しないか、または単一の天然もしくは内在性のヒトタンパク質もしくはヒトポリペプチドに存在しない、本発明1029の方法。
[本発明1031]
第1のドメインおよび第2のドメインがそれぞれ、細胞外リガンド結合ドメインおよびヒンジドメイン、ヒンジドメインおよび膜貫通ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン、ならびに、細胞内共刺激シグナル伝達ドメインおよび活性化細胞質シグナル伝達ドメインであるかまたはそれらを含み、これらはそのようなドメインの機能性部分を含んでいてもよい、本発明1029または本発明1030の方法。
[本発明1032]
第1のドメインが膜貫通ドメインまたはその機能性部分であるかまたはそれを含み、かつ第2のドメインが共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能性部分であるかまたはそれを含む、本発明1029〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
膜貫通ドメインがCD28膜貫通ドメインまたはその機能性部分であり、かつ共刺激シグナル伝達ドメインが4-1BBシグナル伝達ドメインまたはその機能性部分である、本発明1032の方法。
[本発明1034]
第2のCARが、
第1のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメインおよび/もしくは第2のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメイン；
第1のドメインと配列が同一であるドメインおよび第2のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメイン；または
第1のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメインおよび第2のドメインと配列が同一であるドメイン
を含み、
第2のCARに存在するドメインの少なくとも一方または両方が、修飾されたジャンクション領域を含む部分において、第1のCARの第1のドメインおよび第2のドメインの一方または両方と比較して、少なくとも1つまたは複数のアミノ酸配列の違いを含む、本発明1029〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
第1のCARが、SEQ ID NO:5に示されたアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:5と少なくとも95％同一であるアミノ酸の配列を含むそのバリアントもしくは機能性部分を共に含む、CD28膜貫通ドメインおよび4-1BB共刺激ドメインを含み、かつジャンクション領域を含み；かつ
第2のCARが、第1のCARと比較して修飾された配列を含み、修飾が、SEQ ID NO:5に示されたナンバリングに基づく残基13〜42または15〜40の配列を含む部分における少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含む、本発明1032〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
第2のCARが、第1のCARと比較して20以下のアミノ酸配列の違いを含むか、または第2のCARが、第1のCARに対して少なくとも95％のアミノ酸配列同一性を含む、本発明1021〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
1つまたは複数の配列の違いのうちの少なくとも1つを含有している第2のCARの領域が、
1000nM未満のIC50のヒト白血球抗原（HLA）分子に対する結合親和性を有する第1のCARの対応する領域と比較して、より少ない8〜15アミノ酸部分を含有しているか；または
参照キメラ受容体のジャンクション領域の対応する部分の配列を有するペプチド断片の同じヒト白血球抗原（HLA）分子に対する結合親和性より低いHLA分子に対する結合親和性を有するか；または
第1のCARの対応する領域と比較して、ヒト白血球抗原（HLA）分子に対する、該領域の中の少なくとも1個のペプチド断片の結合親和性、もしくは該領域の中の8〜15アミノ酸部分の配列を有する全てのペプチド断片の低下した平均結合親和性を有する、
本発明1021〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
対象への投与の後に対象において第1のCARの中の領域に対して生じる免疫応答と比較して、低下した検出可能な免疫応答が、第2のCARを発現する細胞の投与の後に、対象において少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含む第2のCARの対応する領域に対して生じる、本発明1021〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
第1のCARが、CD28膜貫通ドメインまたはその機能性部分および4-1BB共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能性部分を含み；かつ
第2のCARが、第1のCARのそのようなドメインの一方または両方とは異なる膜貫通ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインを含む、
本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1040]
第2のCARが、第1のCARの対応する領域とアミノ酸配列が同一である少なくとも1個の領域を含む、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
第1のCARの対応する領域が、第2のCARを発現する細胞の投与の時点で、検出可能な体液性免疫応答または細胞性免疫応答を対象が示さない領域である、本発明1040の方法。
[本発明1042]
第1のCARの対応する領域が、共刺激ドメイン、ITAM含有ドメイン、膜貫通ドメイン、形質導入マーカーもしくは発現マーカー、宿主にとって内在性の配列、および/または宿主と同じ種に由来する抗体ドメインからなる群より選択されるCAR部分の中の領域を含む、本発明1040または本発明1041の方法。
[本発明1043]
第2のCARを発現する細胞の投与の後のCAR発現細胞の最大数、経時的なCAR発現細胞の曲線下面積（AUC）、および/または対象における検出可能なCAR発現細胞の持続時間が、第1のCARを発現する細胞の投与を実施し、続いて第1のCARを発現する細胞の第2の投与を実施することを含む代替投薬計画を含む方法を介して達成されたものと比較して、より大きく、かつ該第2の投与が、第2のCARを発現する細胞の投与と同時に実施される、本発明1001〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記方法が、1マイクロリットル当たり少なくとも約10個もしくは少なくとも10個のCAR発現細胞、末梢血単核細胞（PBMC）の総数の少なくとも50％、少なくとも約1×10 5 個のCAR発現細胞、もしくはDNA 1マイクログラム当たり少なくとも1,000コピーもしくは少なくとも2,000コピーもしくは少なくとも3,000コピーもしくは少なくとも4,000コピーもしくは少なくとも5,000コピーのCARコードDNAの、対象の血液の中のCAR発現細胞の最大濃度もしくは最大数をもたらし；かつ/または
第2のCARを発現する細胞の投与の開始の後、30日目、60日目、もしくは90日目に、CAR発現細胞が、対象の血液もしくは血清の中で検出可能であり；かつ/または
第2のCARを発現する細胞の投与の開始の後、30日目、60日目、もしくは90日目に、対象の血液が、少なくとも20％のCAR発現細胞、1マイクロリットル当たり少なくとも10個のCAR発現細胞、もしくは少なくとも1×10 4 個のCAR発現細胞を含有している、
本発明1001〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
第1のCARを発現する細胞の用量および/または第2のCARを発現する細胞の用量が、独立に、対象における疾患または状態の負荷の低減のために十分な量の細胞を含む、本発明1001〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
第1のCARを発現する細胞の投与および/または第2のCARを発現する細胞の投与が、対象における疾患または状態の負荷の低減を達成し、それによって、疾患または状態を処置する、本発明1001〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
細胞がT細胞である、本発明1001〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
T細胞が対象に対して自己である、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
第1のキメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞によって以前に処置された対象における疾患または状態の処置のための医薬の製造のための、第2のキメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞を含む組成物の使用であって、
第1のCARが、該対象における該疾患または状態に関連した抗原に特異的に結合し；かつ
第2のCARが、第1のCARが特異的に結合する該抗原、または該疾患もしくは状態に関連した別の抗原に特異的に結合する、使用。
[本発明1050]
第1のキメラ受容体（CAR）によって以前に処置された対象における疾患または状態の処置において使用するための、第2のキメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞を含む組成物であって、
第1のCARが、該対象における該疾患または状態に関連した抗原に特異的に結合し；かつ
第2のCARが、第1のCARが特異的に結合する該抗原、または該疾患もしくは状態に関連した別の抗原に特異的に結合する、組成物。
[本発明1051]
前記使用が、第1のCARに対して特異的である検出可能な体液性免疫応答および/もしくは細胞性免疫応答を示す対象におけるものであり；
該疾患もしくは状態が、第1のCARを発現する細胞の投与の後に該対象において持続しており；かつ/または
該疾患もしくは状態が、第1のCARを発現する細胞の投与の後に該対象において再発している、
本発明1049の使用または本発明1050の組成物。
[本発明1052]
前記組成物が、第1のCARを発現する細胞の投与の少なくとも約28日後、少なくとも約35日後、少なくとも約42日後、少なくとも約49日後、および/または少なくとも約60日後に使用するためのものである、本発明1049〜1051のいずれかの使用または組成物。
[本発明1053]
第1のCARが、第2のCARに存在しない少なくとも1種の免疫反応性エピトープを含む、本発明1049〜1052のいずれかの使用または組成物。
[本発明1054]
少なくとも1種の免疫反応性エピトープが少なくとも1種のB細胞エピトープを含み；かつ/または
少なくとも1種の免疫反応性エピトープが少なくとも1種のT細胞エピトープを含む、
本発明1053の使用または組成物。
[本発明1055]
対象が、前記使用の前に、第2のCARを発現する細胞の用量を受けたことがない、本発明1049〜1054のいずれかの使用または組成物。
[本発明1056]
第2のCARが、第1のCARと同じ抗原に特異的に結合する、本発明1049〜1055のいずれかの使用または組成物。
[本発明1057]
疾患または状態が腫瘍である、本発明1049〜1056のいずれかの使用または組成物。
[本発明1058]
疾患または状態がB細胞悪性腫瘍である、本発明1049〜1057のいずれかの使用または組成物。
[本発明1059]
第1のCARおよび第2のCARが、前記抗原の同じエピトープに特異的に結合する、本発明1056〜1058のいずれかの使用または組成物。
[本発明1060]
第1のCARが、前記抗原との結合について第2のCARと競合する、本発明1056〜1059のいずれかの使用または組成物。
[本発明1061]
第1のCARおよび第2のCARが、前記抗原の異なるエピトープに特異的に結合する、本発明1056〜1058および1060のいずれかの使用または組成物。
[本発明1062]
第2のCARが、前記疾患もしくは状態に関連した、第1のCARが結合する抗原とは別の抗原に特異的に結合するか；または
第2のCARが、第1のCARが特異的に結合する抗原に特異的に結合しない、
本発明1049〜1055のいずれかの使用または組成物。
[本発明1063]
第1のCARが、CD19、CD22、またはCD20より選択される、B細胞悪性腫瘍に関連した抗原に特異的に結合し、かつ第2のCARが、第1のCARが結合する抗原とは異なる、CD19、CD22、またはCD20のうちの別の抗原に結合する、本発明1058〜1062のいずれかの使用または組成物。
[本発明1064]
第1のCARがCD19に特異的に結合し、かつ第2のCARがCD22に特異的に結合する、本発明1063の使用または組成物。
[本発明1065]
第2のCARを発現する細胞が、第1のCARが特異的に結合する前記抗原に特異的に結合する受容体を含まない、本発明1049〜1055のいずれかの使用または組成物。
[本発明1066]
第2のCARの使用が、対象への投与の約30日以内、約60日以内、または約90日以内の、第2のCARに対する検出可能な体液性免疫応答または細胞性免疫応答をもたらさない、本発明1049〜1065のいずれかの使用または組成物。
[本発明1067]
第2のCARが、第1のCARと比較してアミノ酸配列の1つまたは複数の違いを含む、本発明1049〜1066のいずれかの使用または組成物。
[本発明1068]
1つもしくは複数の違いが、第1のCARを発現する細胞の投与の後に対象において検出可能な免疫応答を生じさせる第1のCARの領域と比較した、少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含み；かつ/または
該1つもしくは複数の違いが、第1のCARを発現する細胞の投与の後に対象において検出可能な免疫応答を生じさせる第1のCARの各領域と比較した、少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含む、
本発明1067の使用または組成物。
[本発明1069]
対象が、第1のCARに対するCAR特異的な免疫応答が該対象において検出されている対象である、本発明1049〜1068のいずれかの使用または組成物。
[本発明1070]
検出が、対象が特異的な免疫応答を示す第1のCARの少なくとも1個の領域の同定を含む、本発明1069の使用または組成物。
[本発明1071]
第2のCARが、免疫応答が特異的である第1のCARの前記領域と比較して、1つまたは複数のアミノ酸配列の違いを含有している、本発明1070の使用または組成物。
[本発明1072]
第1のCARの領域が、scFv部分、リンカー部分、対象にとって内在性でないアミノ酸配列、対象とは異なる種に由来する配列、および/もしくは2個のCARドメインの間のジャンクションからなる群より選択される1個もしくは複数個のCAR部分の中の領域を含み、かつ/または第1のCARの該領域が、2個のドメインの間のジャンクションの各側のアミノ酸を含むジャンクション領域である、本発明1068〜1071のいずれかの使用または組成物。
[本発明1073]
前記領域がscFv部分の中のフレームワーク領域（FR）を含み、
該領域が重鎖FR配列を含み、
該領域が重鎖CDR配列を含み、
該領域が軽鎖FR配列を含み、かつ/または
該領域が軽鎖CDR配列を含む、
本発明1072の使用または組成物。
[本発明1074]
前記領域がジャンクション領域を含み、ジャンクション領域が、第1のCARの第1のドメインと第2のドメインとを接合するジャンクションのすぐC末端側の最大15個の連続アミノ酸、および/または該ジャンクションのすぐN末端側の最大15個の連続アミノ酸を含み、任意で、該ジャンクションをさらに含む、本発明1072の使用または組成物。
[本発明1075]
第1のドメインおよび/または第2のドメインが、天然もしくは内在性のヒトタンパク質のドメイン、または天然もしくは内在性のヒトタンパク質のドメインもしくはその機能性部分に対して100％の同一性を有するドメインを含み、該天然または内在性のヒトタンパク質が、任意で、処置される対象によって発現され；かつ/あるいは
第1のドメインおよび/または第2のドメインが、細胞外結合ドメイン、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、または細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインが、任意で、共刺激シグナル伝達ドメインもしくは活性化細胞質シグナル伝達ドメインである、
本発明1074の使用または組成物。
[本発明1076]
第1のドメインおよび第2のドメインが、ヒト対象においてインビボで同一分子に存在しないか、または単一の天然もしくは内在性のヒトタンパク質もしくはヒトポリペプチドに存在しない、本発明1074または本発明1075の使用または組成物。
[本発明1077]
第1のドメインおよび第2のドメインがそれぞれ、細胞外リガンド結合ドメインおよびヒンジドメイン、ヒンジドメインおよび膜貫通ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン、ならびに、細胞内共刺激シグナル伝達ドメインおよび活性化細胞質シグナル伝達ドメインであるかまたはそれらを含み、これらはそのようなドメインの機能性部分を含んでいてもよい、本発明1074〜1076のいずれかの使用または組成物。
[本発明1078]
第1のドメインが、膜貫通ドメインまたはその機能性部分であるかまたはそれを含み、かつ第2のドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能性部分であるかまたはそれを含む、本発明1074〜1077のいずれかの使用または組成物。
[本発明1079]
膜貫通ドメインが、CD28膜貫通ドメインまたはその機能性部分であり、かつ共刺激シグナル伝達ドメインが、4-1BBシグナル伝達ドメインまたはその機能性部分である、本発明1078の使用または組成物。
[本発明1080]
第2のCARが、
第1のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメインおよび/もしくは第2のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメイン；
第1のドメインと配列が同一であるドメインおよび第2のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメイン；または
第1のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメインおよび第2のドメインと配列が同一であるドメイン
を含み、
第2のCARに存在するドメインの少なくとも一方または両方が、修飾されたジャンクション領域を含む部分において、第1のCARの第1のドメインおよび第2のドメインの一方または両方と比較して、少なくとも1つまたは複数のアミノ酸配列の違いを含む、
本発明1074〜1079のいずれかの使用または組成物。
[本発明1081]
第1のCARが、SEQ ID NO:5に示されたアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:5と少なくとも95％同一であるアミノ酸の配列を含むそのバリアントもしくは機能性部分を共に含む、CD28膜貫通ドメインおよび4-1BB共刺激ドメインを含み、かつジャンクション領域を含み；かつ
第2のCARが、第1のCARと比較して修飾された配列を含み、修飾が、SEQ ID NO:5に示されたナンバリングに基づく残基13〜42または15〜40の配列を含む部分における少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含む、
本発明1078〜1080のいずれかの使用または組成物。
[本発明1082]
第2のCARが、第1のCARと比較して20以下のアミノ酸配列の違いを含むか、または第2のCARが、第1のCARに対して少なくとも95％のアミノ酸配列同一性を含む、本発明1067〜1081のいずれかの使用または組成物。
[本発明1083]
1つまたは複数の配列の違いのうちの少なくとも1つを含有している第2のCARの領域が、
1000nM未満のIC50のヒト白血球抗原（HLA）分子に対する結合親和性を有する第1のCARの対応する領域と比較して、より少ない8〜15アミノ酸部分を含有しているか；または
参照キメラ受容体のジャンクション領域の対応する部分の配列を有するペプチド断片の同じヒト白血球抗原（HLA）分子に対する結合親和性より低いHLA分子に対する結合親和性を有するか；または
第1のCARの対応する領域と比較して、ヒト白血球抗原（HLA）分子に対する、該領域の中の少なくとも1個のペプチド断片の結合親和性、もしくは該領域の中の8〜15アミノ酸部分の配列を有する全てのペプチド断片の低下した平均結合親和性を有する、本発明1067〜1082のいずれかの使用または組成物。
[本発明1084]
第2のCARの使用が、対象への投与の後に対象において第1のCARの領域に対して生じる免疫応答と比較して、対象において少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含む第2のCARの対応する領域に対して生じる検出可能な免疫応答の低下をもたらす、本発明1067〜1083のいずれかの使用または組成物。
[本発明1085]
第1のCARが、CD28膜貫通ドメインまたはその機能性部分および4-1BB共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能性部分を含み；かつ
第2のCARが、第1のCARのそのようなドメインの一方または両方とは異なる膜貫通ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインを含む、
本発明1049〜1070のいずれかの使用または組成物。
[本発明1086]
第2のCARが、第1のCARの対応する領域とアミノ酸配列が同一である少なくとも1個の領域を含む、本発明1049〜1085のいずれかの使用または組成物。
[本発明1087]
第1のCARの対応する領域が、第2のCARを発現する細胞の投与の時点で、検出可能な体液性免疫応答または細胞性免疫応答を対象が示さない領域である、本発明1086の使用または組成物。
[本発明1088]
第1のCARの対応する領域が、共刺激ドメイン、ITAM含有ドメイン、膜貫通ドメイン、形質導入マーカーもしくは発現マーカー、宿主にとって内在性の配列、および/または宿主と同じ種に由来する抗体ドメインからなる群より選択されるCAR部分の中の領域を含む、本発明1086または本発明1087の使用または組成物。
[本発明1001]
（a）対象における疾患または状態に関連した抗原に特異的に結合する第1のキメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞を該対象へ投与する工程、および
（b）第1のCARとは異なる第2のCARを発現しかつ第1のCARを発現しない細胞を該対象へ投与する工程
を含む、処置方法。
[本発明1002]
第1のキメラ抗原受容体（CAR）を発現せずかつ第2のCARを発現する細胞を対象へ投与する工程を含む処置方法であって、
該対象が、第1のCARを発現する細胞の投与を以前に受けたことがあり；
第1のCARが、該対象における疾患または状態に関連した抗原に特異的に結合し；かつ
第2のCARが、第1のCARが特異的に結合する抗原または該対象における疾患もしくは状態に関連した別の抗原に特異的に結合する、方法。
[本発明1003]
第2のCARを発現する細胞を投与する前に、第1のCARを発現する細胞を対象へ投与する、本発明1002の方法。
[本発明1004]
第2のCARを発現する細胞の投与の時点でまたはその直前に、
対象が、第1のCARに対して特異的である検出可能な体液性免疫応答および/もしくは細胞性免疫応答を示しており；
疾患もしくは状態が、該対象において持続しており；かつ/または
疾患もしくは状態が、該対象において再発している、
本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
第1のCARを発現する細胞の投与と第2のCARを発現する細胞の投与との間の時間が、少なくとも約28日間、少なくとも約35日間、少なくとも約42日間、少なくとも約49日間、および/または少なくとも約60日間である、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
第1のCARが、第2のCARに存在しない少なくとも1種の免疫反応性エピトープを含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
少なくとも1種の免疫反応性エピトープが少なくとも1種のB細胞エピトープを含み；かつ/または
少なくとも1種の免疫反応性エピトープが少なくとも1種のT細胞エピトープを含む、
本発明1006の方法。
[本発明1008]
対象が、（a）における投与の前に、第1のCARを発現する細胞の用量を受けたことがなく；かつ/または
該対象が、（b）における投与の前に、第2のCARを発現する細胞の用量を受けたことがない、
本発明1001および1004〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
対象が、前記投与の前に、第2のCARを発現する細胞の用量を受けたことがない、本発明1002〜1007のいずれかの方法。
[本発明1010]
第2のCARが、第1のCARと同じ抗原に特異的に結合する、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
疾患または状態が腫瘍である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
疾患または状態がB細胞悪性腫瘍である、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
第1のCARおよび第2のCARが、前記抗原の同じエピトープに特異的に結合する、本発明1010の方法。
[本発明1014]
第1のCARが、前記抗原との結合について第2のCARと競合する、本発明1010〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
第1のCARおよび第2のCARが、前記抗原の異なるエピトープに特異的に結合する、本発明1010〜1012および1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
第2のCARが、前記疾患もしくは状態に関連した、第1のCARが結合する抗原とは別の抗原に特異的に結合するか；または
第2のCARが、第1のCARが特異的に結合する抗原に特異的に結合しない、
本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
第1のCARが、CD19、CD22、またはCD20より選択される、B細胞悪性腫瘍に関連した抗原に特異的に結合し、かつ第2のCARが、第1のCARが結合する抗原とは異なる、CD19、CD22、またはCD20のうちの別の抗原に結合する、本発明1012〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
第1のCARがCD19に特異的に結合し、かつ第2のCARがCD22に特異的に結合する、本発明1017の方法。
[本発明1019]
第2のCARを発現する細胞が、第1のCARが特異的に結合する前記抗原に特異的に結合する受容体を含まない、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1020]
対象が、第2のCARを発現する細胞の投与の約30日以内、約60日以内、または約90日以内の、第2のCARに対する検出可能な体液性免疫応答または細胞性免疫応答を示さない、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
第2のCARが、第1のCARと比較して、アミノ酸配列の1つまたは複数の違いを含む、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
1つもしくは複数の違いが、第1のCARを発現する細胞の投与の後に対象において検出可能な免疫応答を生じさせる第1のCARの領域と比較した、少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含み；かつ/または
該1つもしくは複数の違いが、第1のCARを発現する細胞の投与の後に対象において検出可能な免疫応答を生じさせる第1のCARの各領域と比較した、少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含む、
本発明1021の方法。
[本発明1023]
第2のCARを発現する細胞の投与の前に、対象におけるCAR特異的な免疫応答の存在を検出する工程をさらに含む、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
検出が、対象が特異的な免疫応答を示す第1のCARの少なくとも1個の領域の同定を含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
第2のCARが、免疫応答が特異的である第1のCARの前記領域と比較して、1つまたは複数のアミノ酸配列の違いを含有している、本発明1024の方法。
[本発明1026]
第1のCARの領域が、scFv部分、リンカー部分、対象にとって内在性でないアミノ酸配列、対象とは異なる種に由来する配列、および/もしくは2個のCARドメインの間のジャンクションからなる群より選択される1個もしくは複数個のCAR部分の中の領域を含み、かつ/または第1のCARの該領域が、2個のドメインの間のジャンクションの各側のアミノ酸を含むジャンクション領域である、本発明1022〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記領域がscFv部分の中のフレームワーク領域（FR）を含み、
該領域が重鎖FR配列を含み、
該領域が重鎖CDR配列を含み、
該領域が軽鎖FR配列を含み、かつ/または
該領域が軽鎖CDR配列を含む、
本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記領域がジャンクション領域を含み、ジャンクション領域が、第1のCARの第1のドメインと第2のドメインとを接合するジャンクションのすぐC末端側の最大15個の連続アミノ酸、および/または該ジャンクションのすぐN末端側の最大15個の連続アミノ酸を含み、任意で、該ジャンクションをさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1029]
第1のドメインおよび/または第2のドメインが、天然もしくは内在性のヒトタンパク質のドメイン、または天然もしくは内在性のヒトタンパク質のドメインもしくはその機能性部分に対して100％の同一性を有するドメインを含み、該天然もしくは内在性のヒトタンパク質が、任意で、処置される対象によって発現され；かつ/あるいは
第1のドメインおよび/または第2のドメインが、細胞外結合ドメイン、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、または細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインが、任意で、共刺激シグナル伝達ドメインまたは活性化細胞質シグナル伝達ドメインである、
本発明1028の方法。
[本発明1030]
第1のドメインおよび第2のドメインが、ヒト対象においてインビボで同一分子に存在しないか、または単一の天然もしくは内在性のヒトタンパク質もしくはヒトポリペプチドに存在しない、本発明1029の方法。
[本発明1031]
第1のドメインおよび第2のドメインがそれぞれ、細胞外リガンド結合ドメインおよびヒンジドメイン、ヒンジドメインおよび膜貫通ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン、ならびに、細胞内共刺激シグナル伝達ドメインおよび活性化細胞質シグナル伝達ドメインであるかまたはそれらを含み、これらはそのようなドメインの機能性部分を含んでいてもよい、本発明1029または本発明1030の方法。
[本発明1032]
第1のドメインが膜貫通ドメインまたはその機能性部分であるかまたはそれを含み、かつ第2のドメインが共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能性部分であるかまたはそれを含む、本発明1029〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
膜貫通ドメインがCD28膜貫通ドメインまたはその機能性部分であり、かつ共刺激シグナル伝達ドメインが4-1BBシグナル伝達ドメインまたはその機能性部分である、本発明1032の方法。
[本発明1034]
第2のCARが、
第1のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメインおよび/もしくは第2のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメイン；
第1のドメインと配列が同一であるドメインおよび第2のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメイン；または
第1のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメインおよび第2のドメインと配列が同一であるドメイン
を含み、
第2のCARに存在するドメインの少なくとも一方または両方が、修飾されたジャンクション領域を含む部分において、第1のCARの第1のドメインおよび第2のドメインの一方または両方と比較して、少なくとも1つまたは複数のアミノ酸配列の違いを含む、本発明1029〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
第1のCARが、SEQ ID NO:5に示されたアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:5と少なくとも95％同一であるアミノ酸の配列を含むそのバリアントもしくは機能性部分を共に含む、CD28膜貫通ドメインおよび4-1BB共刺激ドメインを含み、かつジャンクション領域を含み；かつ
第2のCARが、第1のCARと比較して修飾された配列を含み、修飾が、SEQ ID NO:5に示されたナンバリングに基づく残基13〜42または15〜40の配列を含む部分における少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含む、本発明1032〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
第2のCARが、第1のCARと比較して20以下のアミノ酸配列の違いを含むか、または第2のCARが、第1のCARに対して少なくとも95％のアミノ酸配列同一性を含む、本発明1021〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
1つまたは複数の配列の違いのうちの少なくとも1つを含有している第2のCARの領域が、
1000nM未満のIC50のヒト白血球抗原（HLA）分子に対する結合親和性を有する第1のCARの対応する領域と比較して、より少ない8〜15アミノ酸部分を含有しているか；または
参照キメラ受容体のジャンクション領域の対応する部分の配列を有するペプチド断片の同じヒト白血球抗原（HLA）分子に対する結合親和性より低いHLA分子に対する結合親和性を有するか；または
第1のCARの対応する領域と比較して、ヒト白血球抗原（HLA）分子に対する、該領域の中の少なくとも1個のペプチド断片の結合親和性、もしくは該領域の中の8〜15アミノ酸部分の配列を有する全てのペプチド断片の低下した平均結合親和性を有する、
本発明1021〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
対象への投与の後に対象において第1のCARの中の領域に対して生じる免疫応答と比較して、低下した検出可能な免疫応答が、第2のCARを発現する細胞の投与の後に、対象において少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含む第2のCARの対応する領域に対して生じる、本発明1021〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
第1のCARが、CD28膜貫通ドメインまたはその機能性部分および4-1BB共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能性部分を含み；かつ
第2のCARが、第1のCARのそのようなドメインの一方または両方とは異なる膜貫通ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインを含む、
本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1040]
第2のCARが、第1のCARの対応する領域とアミノ酸配列が同一である少なくとも1個の領域を含む、本発明1001〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
第1のCARの対応する領域が、第2のCARを発現する細胞の投与の時点で、検出可能な体液性免疫応答または細胞性免疫応答を対象が示さない領域である、本発明1040の方法。
[本発明1042]
第1のCARの対応する領域が、共刺激ドメイン、ITAM含有ドメイン、膜貫通ドメイン、形質導入マーカーもしくは発現マーカー、宿主にとって内在性の配列、および/または宿主と同じ種に由来する抗体ドメインからなる群より選択されるCAR部分の中の領域を含む、本発明1040または本発明1041の方法。
[本発明1043]
第2のCARを発現する細胞の投与の後のCAR発現細胞の最大数、経時的なCAR発現細胞の曲線下面積（AUC）、および/または対象における検出可能なCAR発現細胞の持続時間が、第1のCARを発現する細胞の投与を実施し、続いて第1のCARを発現する細胞の第2の投与を実施することを含む代替投薬計画を含む方法を介して達成されたものと比較して、より大きく、かつ該第2の投与が、第2のCARを発現する細胞の投与と同時に実施される、本発明1001〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記方法が、1マイクロリットル当たり少なくとも約10個もしくは少なくとも10個のCAR発現細胞、末梢血単核細胞（PBMC）の総数の少なくとも50％、少なくとも約1×10 5 個のCAR発現細胞、もしくはDNA 1マイクログラム当たり少なくとも1,000コピーもしくは少なくとも2,000コピーもしくは少なくとも3,000コピーもしくは少なくとも4,000コピーもしくは少なくとも5,000コピーのCARコードDNAの、対象の血液の中のCAR発現細胞の最大濃度もしくは最大数をもたらし；かつ/または
第2のCARを発現する細胞の投与の開始の後、30日目、60日目、もしくは90日目に、CAR発現細胞が、対象の血液もしくは血清の中で検出可能であり；かつ/または
第2のCARを発現する細胞の投与の開始の後、30日目、60日目、もしくは90日目に、対象の血液が、少なくとも20％のCAR発現細胞、1マイクロリットル当たり少なくとも10個のCAR発現細胞、もしくは少なくとも1×10 4 個のCAR発現細胞を含有している、
本発明1001〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
第1のCARを発現する細胞の用量および/または第2のCARを発現する細胞の用量が、独立に、対象における疾患または状態の負荷の低減のために十分な量の細胞を含む、本発明1001〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
第1のCARを発現する細胞の投与および/または第2のCARを発現する細胞の投与が、対象における疾患または状態の負荷の低減を達成し、それによって、疾患または状態を処置する、本発明1001〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
細胞がT細胞である、本発明1001〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
T細胞が対象に対して自己である、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
第1のキメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞によって以前に処置された対象における疾患または状態の処置のための医薬の製造のための、第2のキメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞を含む組成物の使用であって、
第1のCARが、該対象における該疾患または状態に関連した抗原に特異的に結合し；かつ
第2のCARが、第1のCARが特異的に結合する該抗原、または該疾患もしくは状態に関連した別の抗原に特異的に結合する、使用。
[本発明1050]
第1のキメラ受容体（CAR）によって以前に処置された対象における疾患または状態の処置において使用するための、第2のキメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞を含む組成物であって、
第1のCARが、該対象における該疾患または状態に関連した抗原に特異的に結合し；かつ
第2のCARが、第1のCARが特異的に結合する該抗原、または該疾患もしくは状態に関連した別の抗原に特異的に結合する、組成物。
[本発明1051]
前記使用が、第1のCARに対して特異的である検出可能な体液性免疫応答および/もしくは細胞性免疫応答を示す対象におけるものであり；
該疾患もしくは状態が、第1のCARを発現する細胞の投与の後に該対象において持続しており；かつ/または
該疾患もしくは状態が、第1のCARを発現する細胞の投与の後に該対象において再発している、
本発明1049の使用または本発明1050の組成物。
[本発明1052]
前記組成物が、第1のCARを発現する細胞の投与の少なくとも約28日後、少なくとも約35日後、少なくとも約42日後、少なくとも約49日後、および/または少なくとも約60日後に使用するためのものである、本発明1049〜1051のいずれかの使用または組成物。
[本発明1053]
第1のCARが、第2のCARに存在しない少なくとも1種の免疫反応性エピトープを含む、本発明1049〜1052のいずれかの使用または組成物。
[本発明1054]
少なくとも1種の免疫反応性エピトープが少なくとも1種のB細胞エピトープを含み；かつ/または
少なくとも1種の免疫反応性エピトープが少なくとも1種のT細胞エピトープを含む、
本発明1053の使用または組成物。
[本発明1055]
対象が、前記使用の前に、第2のCARを発現する細胞の用量を受けたことがない、本発明1049〜1054のいずれかの使用または組成物。
[本発明1056]
第2のCARが、第1のCARと同じ抗原に特異的に結合する、本発明1049〜1055のいずれかの使用または組成物。
[本発明1057]
疾患または状態が腫瘍である、本発明1049〜1056のいずれかの使用または組成物。
[本発明1058]
疾患または状態がB細胞悪性腫瘍である、本発明1049〜1057のいずれかの使用または組成物。
[本発明1059]
第1のCARおよび第2のCARが、前記抗原の同じエピトープに特異的に結合する、本発明1056〜1058のいずれかの使用または組成物。
[本発明1060]
第1のCARが、前記抗原との結合について第2のCARと競合する、本発明1056〜1059のいずれかの使用または組成物。
[本発明1061]
第1のCARおよび第2のCARが、前記抗原の異なるエピトープに特異的に結合する、本発明1056〜1058および1060のいずれかの使用または組成物。
[本発明1062]
第2のCARが、前記疾患もしくは状態に関連した、第1のCARが結合する抗原とは別の抗原に特異的に結合するか；または
第2のCARが、第1のCARが特異的に結合する抗原に特異的に結合しない、
本発明1049〜1055のいずれかの使用または組成物。
[本発明1063]
第1のCARが、CD19、CD22、またはCD20より選択される、B細胞悪性腫瘍に関連した抗原に特異的に結合し、かつ第2のCARが、第1のCARが結合する抗原とは異なる、CD19、CD22、またはCD20のうちの別の抗原に結合する、本発明1058〜1062のいずれかの使用または組成物。
[本発明1064]
第1のCARがCD19に特異的に結合し、かつ第2のCARがCD22に特異的に結合する、本発明1063の使用または組成物。
[本発明1065]
第2のCARを発現する細胞が、第1のCARが特異的に結合する前記抗原に特異的に結合する受容体を含まない、本発明1049〜1055のいずれかの使用または組成物。
[本発明1066]
第2のCARの使用が、対象への投与の約30日以内、約60日以内、または約90日以内の、第2のCARに対する検出可能な体液性免疫応答または細胞性免疫応答をもたらさない、本発明1049〜1065のいずれかの使用または組成物。
[本発明1067]
第2のCARが、第1のCARと比較してアミノ酸配列の1つまたは複数の違いを含む、本発明1049〜1066のいずれかの使用または組成物。
[本発明1068]
1つもしくは複数の違いが、第1のCARを発現する細胞の投与の後に対象において検出可能な免疫応答を生じさせる第1のCARの領域と比較した、少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含み；かつ/または
該1つもしくは複数の違いが、第1のCARを発現する細胞の投与の後に対象において検出可能な免疫応答を生じさせる第1のCARの各領域と比較した、少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含む、
本発明1067の使用または組成物。
[本発明1069]
対象が、第1のCARに対するCAR特異的な免疫応答が該対象において検出されている対象である、本発明1049〜1068のいずれかの使用または組成物。
[本発明1070]
検出が、対象が特異的な免疫応答を示す第1のCARの少なくとも1個の領域の同定を含む、本発明1069の使用または組成物。
[本発明1071]
第2のCARが、免疫応答が特異的である第1のCARの前記領域と比較して、1つまたは複数のアミノ酸配列の違いを含有している、本発明1070の使用または組成物。
[本発明1072]
第1のCARの領域が、scFv部分、リンカー部分、対象にとって内在性でないアミノ酸配列、対象とは異なる種に由来する配列、および/もしくは2個のCARドメインの間のジャンクションからなる群より選択される1個もしくは複数個のCAR部分の中の領域を含み、かつ/または第1のCARの該領域が、2個のドメインの間のジャンクションの各側のアミノ酸を含むジャンクション領域である、本発明1068〜1071のいずれかの使用または組成物。
[本発明1073]
前記領域がscFv部分の中のフレームワーク領域（FR）を含み、
該領域が重鎖FR配列を含み、
該領域が重鎖CDR配列を含み、
該領域が軽鎖FR配列を含み、かつ/または
該領域が軽鎖CDR配列を含む、
本発明1072の使用または組成物。
[本発明1074]
前記領域がジャンクション領域を含み、ジャンクション領域が、第1のCARの第1のドメインと第2のドメインとを接合するジャンクションのすぐC末端側の最大15個の連続アミノ酸、および/または該ジャンクションのすぐN末端側の最大15個の連続アミノ酸を含み、任意で、該ジャンクションをさらに含む、本発明1072の使用または組成物。
[本発明1075]
第1のドメインおよび/または第2のドメインが、天然もしくは内在性のヒトタンパク質のドメイン、または天然もしくは内在性のヒトタンパク質のドメインもしくはその機能性部分に対して100％の同一性を有するドメインを含み、該天然または内在性のヒトタンパク質が、任意で、処置される対象によって発現され；かつ/あるいは
第1のドメインおよび/または第2のドメインが、細胞外結合ドメイン、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、または細胞内シグナル伝達ドメインを含み、細胞内シグナル伝達ドメインが、任意で、共刺激シグナル伝達ドメインもしくは活性化細胞質シグナル伝達ドメインである、
本発明1074の使用または組成物。
[本発明1076]
第1のドメインおよび第2のドメインが、ヒト対象においてインビボで同一分子に存在しないか、または単一の天然もしくは内在性のヒトタンパク質もしくはヒトポリペプチドに存在しない、本発明1074または本発明1075の使用または組成物。
[本発明1077]
第1のドメインおよび第2のドメインがそれぞれ、細胞外リガンド結合ドメインおよびヒンジドメイン、ヒンジドメインおよび膜貫通ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン、ならびに、細胞内共刺激シグナル伝達ドメインおよび活性化細胞質シグナル伝達ドメインであるかまたはそれらを含み、これらはそのようなドメインの機能性部分を含んでいてもよい、本発明1074〜1076のいずれかの使用または組成物。
[本発明1078]
第1のドメインが、膜貫通ドメインまたはその機能性部分であるかまたはそれを含み、かつ第2のドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能性部分であるかまたはそれを含む、本発明1074〜1077のいずれかの使用または組成物。
[本発明1079]
膜貫通ドメインが、CD28膜貫通ドメインまたはその機能性部分であり、かつ共刺激シグナル伝達ドメインが、4-1BBシグナル伝達ドメインまたはその機能性部分である、本発明1078の使用または組成物。
[本発明1080]
第2のCARが、
第1のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメインおよび/もしくは第2のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメイン；
第1のドメインと配列が同一であるドメインおよび第2のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメイン；または
第1のドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を有するドメインおよび第2のドメインと配列が同一であるドメイン
を含み、
第2のCARに存在するドメインの少なくとも一方または両方が、修飾されたジャンクション領域を含む部分において、第1のCARの第1のドメインおよび第2のドメインの一方または両方と比較して、少なくとも1つまたは複数のアミノ酸配列の違いを含む、
本発明1074〜1079のいずれかの使用または組成物。
[本発明1081]
第1のCARが、SEQ ID NO:5に示されたアミノ酸の配列またはSEQ ID NO:5と少なくとも95％同一であるアミノ酸の配列を含むそのバリアントもしくは機能性部分を共に含む、CD28膜貫通ドメインおよび4-1BB共刺激ドメインを含み、かつジャンクション領域を含み；かつ
第2のCARが、第1のCARと比較して修飾された配列を含み、修飾が、SEQ ID NO:5に示されたナンバリングに基づく残基13〜42または15〜40の配列を含む部分における少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含む、
本発明1078〜1080のいずれかの使用または組成物。
[本発明1082]
第2のCARが、第1のCARと比較して20以下のアミノ酸配列の違いを含むか、または第2のCARが、第1のCARに対して少なくとも95％のアミノ酸配列同一性を含む、本発明1067〜1081のいずれかの使用または組成物。
[本発明1083]
1つまたは複数の配列の違いのうちの少なくとも1つを含有している第2のCARの領域が、
1000nM未満のIC50のヒト白血球抗原（HLA）分子に対する結合親和性を有する第1のCARの対応する領域と比較して、より少ない8〜15アミノ酸部分を含有しているか；または
参照キメラ受容体のジャンクション領域の対応する部分の配列を有するペプチド断片の同じヒト白血球抗原（HLA）分子に対する結合親和性より低いHLA分子に対する結合親和性を有するか；または
第1のCARの対応する領域と比較して、ヒト白血球抗原（HLA）分子に対する、該領域の中の少なくとも1個のペプチド断片の結合親和性、もしくは該領域の中の8〜15アミノ酸部分の配列を有する全てのペプチド断片の低下した平均結合親和性を有する、本発明1067〜1082のいずれかの使用または組成物。
[本発明1084]
第2のCARの使用が、対象への投与の後に対象において第1のCARの領域に対して生じる免疫応答と比較して、対象において少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含む第2のCARの対応する領域に対して生じる検出可能な免疫応答の低下をもたらす、本発明1067〜1083のいずれかの使用または組成物。
[本発明1085]
第1のCARが、CD28膜貫通ドメインまたはその機能性部分および4-1BB共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能性部分を含み；かつ
第2のCARが、第1のCARのそのようなドメインの一方または両方とは異なる膜貫通ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインを含む、
本発明1049〜1070のいずれかの使用または組成物。
[本発明1086]
第2のCARが、第1のCARの対応する領域とアミノ酸配列が同一である少なくとも1個の領域を含む、本発明1049〜1085のいずれかの使用または組成物。
[本発明1087]
第1のCARの対応する領域が、第2のCARを発現する細胞の投与の時点で、検出可能な体液性免疫応答または細胞性免疫応答を対象が示さない領域である、本発明1086の使用または組成物。
[本発明1088]
第1のCARの対応する領域が、共刺激ドメイン、ITAM含有ドメイン、膜貫通ドメイン、形質導入マーカーもしくは発現マーカー、宿主にとって内在性の配列、および/または宿主と同じ種に由来する抗体ドメインからなる群より選択されるCAR部分の中の領域を含む、本発明1086または本発明1087の使用または組成物。
Claims (33)
- 第1のキメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞によって以前に処置された対象における疾患または状態の処置のための医薬の製造のための、第2のキメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞を含む組成物の使用であって、
第1のCARが、該対象における該疾患または状態に関連した抗原に特異的に結合し；かつ
第1のCARとは異なる第2のCARが、第1のCARが特異的に結合する該抗原、または該疾患もしくは状態に関連した別の抗原に特異的に結合する、使用。 - 第1のキメラ受容体（CAR）によって以前に処置された対象における疾患または状態の処置において使用するための、第2のキメラ抗原受容体（CAR）を発現する細胞を含む組成物であって、
第1のCARが、該対象における該疾患または状態に関連した抗原に特異的に結合し；かつ
第1のCARとは異なる第2のCARが、第1のCARが特異的に結合する該抗原、または該疾患もしくは状態に関連した別の抗原に特異的に結合する、組成物。 - 前記使用が、第1のCARに対して特異的である検出可能な体液性免疫応答および/もしくは細胞性免疫応答を示す対象におけるものであり；
前記疾患もしくは状態が、第1のCARを発現する細胞の投与の後に該対象において持続しており；かつ/または
前記疾患もしくは状態が、第1のCARを発現する細胞の投与の後に該対象において再発している、
請求項1記載の使用または請求項2記載の組成物。 - 前記組成物が、第1のCARを発現する細胞の投与の少なくとも約28日後、少なくとも約35日後、少なくとも約42日後、少なくとも約49日後、および/または少なくとも約60日後に使用するためのものである、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 第1のCARが、第2のCARに存在しない少なくとも1種の免疫反応性エピトープを含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 前記少なくとも1種の免疫反応性エピトープが少なくとも1種のB細胞エピトープを含み；かつ/または
前記少なくとも1種の免疫反応性エピトープが少なくとも1種のT細胞エピトープを含む、
請求項5記載の使用または組成物。 - 前記対象が、前記使用の前に、第2のCARを発現する細胞の用量を受けていない、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 第2のCARが、第1のCARと同じ抗原に特異的に結合する、請求項1〜7のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 前記疾患または状態が腫瘍である、請求項1〜8のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 前記疾患または状態がB細胞悪性腫瘍である、請求項1〜9のいずれか一項記載の使用または組成物。
- B細胞悪性腫瘍が白血病またはリンパ腫である、請求項10記載の使用または組成物。
- B細胞悪性腫瘍が白血病であり、かつ白血病がB細胞急性リンパ芽球性白血病（ALL）である、請求項11記載の使用または組成物。
- 第1のCARおよび第2のCARが、前記抗原の同じエピトープに特異的に結合し；かつ/または第1のCARが、前記抗原との結合について第2のCARと競合する、請求項8〜12のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 第1のCARおよび第2のCARが、前記抗原の異なるエピトープに特異的に結合する、請求項8〜13のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 第2のCARが、前記疾患もしくは状態に関連した、第1のCARが結合する抗原とは別の抗原に特異的に結合するか；または
第2のCARが、第1のCARが特異的に結合する抗原に特異的に結合しない、
請求項1〜7のいずれか一項記載の使用または組成物。 - 第1のCARが、CD19、CD22、またはCD20より選択される、B細胞悪性腫瘍に関連した抗原に特異的に結合し、かつ第2のCARが、第1のCARが結合する抗原とは異なる、CD19、CD22、またはCD20のうちの別の抗原に結合する、請求項10〜15のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 第1のCARがCD19に特異的に結合し、かつ第2のCARがCD22に特異的に結合する、請求項16記載の使用または組成物。
- 前記対象が、第1のCARが標的とする抗原の抗原喪失および/またはダウンレギュレーションまたは修飾を示す、請求項1〜17のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 第2のCARを発現する細胞が、第1のCARが特異的に結合する前記抗原に特異的に結合する受容体を含まない、請求項1〜7のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 第2のCARの使用が、対象への投与の約30日以内、約60日以内、または約90日以内の、第2のCARに対する検出可能な体液性免疫応答または細胞性免疫応答をもたらさない、請求項1〜19のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 第2のCARが、第1のCARと比較してアミノ酸配列の1つまたは複数の違いを含み、
該1つもしくは複数の違いが、第1のCARを発現する細胞の投与の後に対象において検出可能な免疫応答を生じさせる第1のCARの領域と比較して、少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含み；かつ/または
該1つもしくは複数の違いが、第1のCARを発現する細胞の投与の後に対象において検出可能な免疫応答を生じさせる第1のCARの各領域と比較して、少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含む、
請求項1〜20のいずれか一項記載の使用または組成物。 - 前記対象が、第1のCARに対するCAR特異的な免疫応答が該対象において検出されている対象である、請求項1〜21のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 第2のCARが、第1のCARと比較して20以下のアミノ酸配列の違いを含むか、または第2のCARが、第1のCARに対して少なくとも95％のアミノ酸配列同一性を含む、請求項21または22記載の使用または組成物。
- 1つまたは複数の配列の違いのうちの少なくとも1つを含有している第2のCARの領域が、
1000nM未満のIC50のヒト白血球抗原（HLA）分子に対する結合親和性を有する第1のCARの対応する領域と比較して、より少ない8〜15アミノ酸部分を含有しているか；または
参照キメラ受容体のジャンクション領域の対応する部分の配列を有するペプチド断片の同じヒト白血球抗原（HLA）分子に対する結合親和性より低いHLA分子に対する結合親和性を有するか；または
第1のCARの対応する領域と比較して、ヒト白血球抗原（HLA）分子に対する、該領域の中の少なくとも1個のペプチド断片の結合親和性、もしくは該領域の中の8〜15アミノ酸部分の配列を有する全てのペプチド断片の低下した平均結合親和性を有する、
請求項21〜23のいずれか一項記載の使用または組成物。 - 第2のCARの使用が、対象への投与の後に対象において第1のCARの領域に対して生じる免疫応答と比較して、対象において少なくとも1つのアミノ酸配列の違いを含む第2のCARの対応する領域に対して生じる検出可能な免疫応答の低下をもたらす、請求項21〜24のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 第1のCARが、CD28膜貫通ドメインまたはその機能性部分および4-1BB共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能性部分を含み；かつ
第2のCARが、第1のCARのそのようなドメインの一方または両方とは異なる膜貫通ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインを含む、
請求項1〜22のいずれか一項記載の使用または組成物。 - 第2のCARが、第1のCARの対応する領域とアミノ酸配列が同一である少なくとも1個の領域を含む、請求項1〜26のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 第1のCARの対応する領域が、第2のCARを発現する細胞の投与の時点で、検出可能な体液性免疫応答または細胞性免疫応答を対象が示さない領域である、請求項27記載の使用または組成物。
- 第1のCARの対応する領域が、共刺激ドメイン、ITAM含有ドメイン、膜貫通ドメイン、形質導入マーカーもしくは発現マーカー、宿主にとって内在性の配列、および/または宿主と同じ種に由来する抗体ドメインからなる群より選択されるCAR部分の中の領域を含む、請求項27または28記載の使用または組成物。
- 前記細胞がT細胞である、請求項1〜29のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 前記T細胞が対象に対して自己である、請求項30記載の使用または組成物。
- 前記組成物が、対象における疾患または状態の負荷の低減のために十分な量の第2のCARを発現する細胞を含む、請求項1〜31のいずれか一項記載の使用または組成物。
- 前記組成物が、対象への約1×10 6 個〜約1×10 8 個のCAR発現T細胞の投与のために製剤化されている、請求項1〜32のいずれか一項記載の使用または組成物。
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