JP2017533958A - 置換クロマンおよび使用方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍおよびＲ”は、本明細書で定義されている値のいずれかを有する）の化合物および医薬として許容できるこれらの塩を提供し、これらは、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵機能不全、慢性閉塞性肺疾患および慢性閉塞性気道疾患を含む、ＣＦＴＲ媒介性および調節性疾患および状態の処置における作用剤として有用である。１つ以上の式（Ｉ）の化合物からなる医薬組成物も提供される。

Description

本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質の修飾因子である置換クロマン化合物に関し、これは、ＣＦＴＲによって媒介および調節される疾患および状態の処置に有用である。さらに、本発明は、本発明の化合物を含有する組成物およびこれらの調製方法に関する。
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、白色人種において最も一般的な常染色体性劣性遺伝疾患の１つであり、第７番染色体に位置する嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）遺伝子の機能喪失変異によって引き起こされる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｆｆ．ｏｒｇ／ＡｂｏｕｔＣＦ／；Ｒｏｗｅ Ｓ．Ｍら（２００５年）；Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ．（３５２）、１９９２−２００１頁）。米国および欧州で生まれた乳児のそれぞれ約１：３５００および１：３０００は、ＣＦに罹患し、世界中で約７５，０００例、米国ではこのうち約３０，０００例が生じている。ＣＦは毎年約１，０００例が新たに診断されており、患者の７５％超は、年齢２歳までに診断されている。ＣＦ人口のほぼ半数は、現在年齢１８歳以上である。ＣＦＴＲタンパク質（Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３８２−３８６頁；Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３５８−３６２頁；Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ら（１９８９年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０６６−１０７３頁）は、分泌および吸収上皮細胞を含む多彩な細胞型に発現するｃＡＭＰ／ＡＴＰ−媒介イオンチャネルである。ＣＦＴＲにより、細胞膜を通過する塩素および炭酸水素アニオン流、電気的中性の維持および上皮膜を通した浸透圧が制御される（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０年）、ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９−２７２７頁）。ＣＦＴＲは、他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性の制御にも関与する（Ｇｕｇｇｉｎｏ、Ｗ．Ｂ．ら（２００６年）、Ｎａｔ Ｒｅｖｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ７、４２６−４３６頁）。
ＣＦＴＲ機能における異常により、粘液脱水、炎症、再発性細菌感染症および肺の不可逆的損傷につながる気道表面液の不均衡が生じ、これにより、感染患者は早期死亡に至る。ＣＦ患者は、呼吸器疾患以外に、胃腸障害および膵機能不全に悩まされている。嚢胞性線維症を有する男性の大多数（９５％）は、精管が変化すること；欠損、萎縮性の変化または線維性の変化によって引き起こされる無精子症のため、生殖能力がない。生殖能力は、嚢胞性線維症を有する女性でも、頸管粘液の異常のため低下する。
Ｆ５０８ｄｅｌ変異は、ＣＦＴＲにおいて同定された多形現象約１９００例のうち最も一般的であり、小胞体（ＥＲ）においてＣＦＴＲのプロセッシングの欠陥を引き起こす（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｆｔｒ２．ｏｒｇ／ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐ）。ＣＦ患者の約９０％は、Ｆ５０８ｄｅｌ変異（位置５０８におけるフェニルアラニンの欠損）のコピーを少なくとも１つ保有し、患者の５０％〜６０％は、この変異のホモ接合型である。ＣＦＴＲのプロセッシングの欠陥は、ＣＦＴＲの早期分解を引き起こし、これにより、膜におけるタンパク質の輸送が減少する、またはなくなる。ＣＦ疾患を引き起こす同定された変異は１００例を超えているので、これらは表現型の結果に従って分類されており、合成、成熟、制御、コンダクタンス、量に応じた減少数、安定性の分類に応じた減少数に分けられる。
現在のＣＦ薬物を発見しようとする試みは、ＣＦＴＲを調節する２つの分類の化合物を開発することに焦点を合わせている。一方の分類は、中和剤と呼ばれ、変異ＣＦＴＲタンパク質のフォールディング欠陥の克服を支援して、成熟を促進し、細胞表面発現をさらに増大する。もう一方の分類の化合物は、増強剤と呼ばれ、膜表面においてチャネルが開口する確率を高めることにより、タンパク質の制御不全および／またはコンダクタンスの修正を支援する。
さらに、適正なタンパク質フォールディングを促進するＣＦＴＲタンパク質変異の調節はＣＦに有効であるが、ＣＦＴＲにより媒介される他の疾患も生じる。例えば、シェーグレン症候群（ＳＳ）は、口内乾燥（口渇）および乾性角結膜炎（ＫＣＳ、ドライアイ）の症状を引き起こす自己免疫性疾患であり、体中の水分生成腺の異常調節に起因し得る。慢性の閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）は、気道における進行性で不可逆的な気流の制限であり、粘液分泌過多および粘膜絨毛の分泌低下を含めたいくつかの生理学的異常によるものである。ＣＦＴＲ増強剤によりアニオン分泌が増加すると、角膜水化の進行およびＣＯＡＤにおける粘膜絨毛の分泌低下の修正で、これらのシェーグレン症候群との表現型合併症を修正したことが示唆される（Ｂｈｏｗｍｉｋ Ａら（２００９年）第１０３（４）巻、４９６−５０２頁；Ｓｌｏａｎｅ Ｐら ＰＬＯＳ Ｏｎｅ（２０１２年）第７（６）巻、２３９８０９（１−１３頁））。
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｆｆ．ｏｒｇ／ＡｂｏｕｔＣＦ／ Ｒｏｗｅ Ｓ．Ｍら（２００５年）；Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ．（３５２）、１９９２−２００１頁 Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３８２−３８６頁 Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３５８−３６２頁 Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ら（１９８９年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０６６−１０７３頁 Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０年）、ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９−２７２７頁 Ｇｕｇｇｉｎｏ、Ｗ．Ｂ．ら（２００６年）、Ｎａｔ Ｒｅｖｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ７、４２６−４３６頁 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｆｔｒ２．ｏｒｇ／ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐ Ｂｈｏｗｍｉｋ Ａら（２００９年）第１０３（４）巻、４９６−５０２頁 Ｓｌｏａｎｅ Ｐら ＰＬＯＳ Ｏｎｅ（２０１２年）第７（６）巻、２３９８０９（１−１３頁）
したがって、ＣＦＴＲを調節できる新規な化合物の必要性が存在する。詳細には、本発明は、嚢胞性線維症を処置するためのＣＦＴＲ修飾因子として作用し得る化合物について開示する。本発明は、これらの化合物を調製するための方法、これらの化合物を含む医薬組成物、および本発明の化合物を投与することにより嚢胞性線維症を処置するための方法も提供する。
（発明の要旨）
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2017533958
 （式中：
ＸはＣＲ２であり、ＹはＣＲ３であり；または
ＸはＮであり、ＹはＣＲ３であり；または
ＸはＣＲ２であり、ＹはＮであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ”は、シクロプロピル環上の任意の置換基であり、それぞれの出現において、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＲ２Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ２Ａであり；
Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１ＡまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲＺＡ、−ＳＲＺＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺＡ）２、−Ｎ（ＲＺＡ）２、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＺＢ、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＺＢ、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺＢ、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺＡ）２、−ＣＮ、およびＧ１Ａからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；またはＲ１ＡおよびＲ２Ａは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、４−６員環ヘテロ環を形成し、４−６員環ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊおよびＮ（Ｒｊ）２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＺＡは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ１Ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１Ａであり；
ＲＺＢは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ１Ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１Ａであり；
Ｒ１Ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ１４は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２およびＧ２Ａからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成し；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４−６員環ヘテロ環は、それぞれ、独立して選択される１、２または３個のＲｐ基で置換されていてもよく；
Ｇ２Ａは、それぞれの出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立して非置換であり、または独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されており；
ＲｐおよびＲｑは、それぞれの出現において、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、またはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、およびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｉは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＲｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、−ＯＲｊ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｇ１Ａ、Ｇ３ＡおよびＧＡは、それぞれの出現において、それぞれ独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり、このそれぞれが、独立して非置換であり、または独立して選択される１、２または３個のＲｓ基で置換されており；
Ｒｓは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｊは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである）
の化合物または医薬として許容できるこの塩を提供する。
本発明の別の態様は、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩および医薬担体を含む医薬組成物に関する。そのような組成物は、本発明の方法に従って、典型的には、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子活性に関連した状態および障害を処置または予防するための治療レジメンの一部として投与できる。詳細な態様において、医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせた使用に適している１つ以上のさらなる治療的活性成分を、さらに含み得る。より詳細な態様において、さらなる治療的活性成分は、嚢胞性線維症を処置するための作用剤である。
さらに、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、本明細書で開示されている医薬組成物および処置方法に有用であり、調製および使用される際に医薬として許容できる。
さらに、本発明の別の態様は、変異ＣＦＴＲタンパク質のフォールディング欠陥を正して成熟を促進し、これにより細胞表面発現をより高くする方法に関する。方法は、哺乳動物における嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子活性に関連した状態および障害を処置または予防するために有用である。より詳細には、この方法は、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵機能不全、慢性閉塞性肺疾患または慢性閉塞性気道疾患に関連した状態および障害を、処置または予防するために有用である。したがって、本発明の化合物および組成物は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子調節性疾患を処置または予防するために医薬として有用である。
化合物、化合物または医薬として許容できるこれらの塩を含む組成物、化合物を作るための方法、ならびに、化合物を投与することにより状態および障害を処置または予防するための方法は、本明細書でさらに説明される。
詳細な態様において、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、嚢胞性線維症の処置において使用するために提供される。詳細な態様において、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩの変異によって引き起こされる嚢胞性線維症の処置において使用するために提供される。
本発明は、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩、および薬における使用に適切な医薬担体を含む医薬組成物も示す。詳細な態様において、医薬組成物は、嚢胞性線維症の処置に使用するためのものである。
代替実施形態において、本発明のある化合物は、中和剤活性を有する。
別の詳細な態様において、本発明のある化合物は、薬物−薬物相互作用ポテンシャルの低下を示唆するＣＹＰ３Ａ４発現への影響をわずかにしか呈さないだけではなく、改善した効力を有し、したがって、複数の治療法の下で患者に有利になり得る。
本発明のこれらの、および他の目的は、以下の段落に記載されている。これらの目的は、本発明の範囲を狭めるとみなすべきではない。
式（Ｉ）
Figure 2017533958
 （式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍおよびＲ”は、本発明の課題を解決するための手段において上記で定義され、発明を実施するための形態において下記で定義されている）
の化合物が本明細書に記載されている。さらに、そのような化合物を含む組成物、ならびに、そのような化合物および組成物を使用して、状態および障害を処置するための方法も含まれる。
本明細書に含まれる化合物は、あらゆる置換基において、または本明細書の式において１回超出現する１つ以上の可変項目を含有し得る。それぞれの出現における可変項目の定義は、別の出現におけるこの定義から独立している。さらなる置換基の組合せは、安定な化合物を生じる組合せの場合のみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から単離できる化合物である。
定義
本明細書および意図されている特許請求の範囲において使用されている単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことが注記される。したがって、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、単一の化合物、ならびに１つ以上の同一であるまたは異なる化合物を含み、「任意選択的に、ある医薬として許容できる担体」への言及は、単一の任意の医薬として許容できる担体、ならびに１つ以上の医薬として許容できる担体などを指す。
本明細書および付記されている特許請求の範囲に使用されている以下の用語は、逆の明記がない限り、指示されている意味を有する：
本明細書で使用されている「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルケニルの非限定的な例は、ブタ−１，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニルおよび５−ヘキセニルを含む。
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖基を意味する。いくつかの例において、アルキル部分における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」により指示され、式中、置換基における炭素原子の数は、ｘが最小であり、ｙが最大である。したがって、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、１から３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。Ｃ１−Ｃ６アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、および１，２，２−トリメチルプロピルを含むが、これらに限定されない。
「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、例えば、１から１０個の炭素原子もしくは１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）、または１から４個の炭素原子もしくは１から３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３アルキレニル）、または２から６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６アルキレニル）の、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖に由来する二価基を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキレニルの例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されている「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。Ｃ２−Ｃ６アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合したフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。アリール基の非限定的な例は、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルを含む。フェニルおよび二環式アリール（模範的な環を含む）は、別段指示がない限り、置換されていてもよい。フェニルおよび二環式アリールは、二環式環系内に含有されている任意の炭素原子を介して、親分子部分に結合している。
本明細書で使用されている「シクロアルキル」という用語は、単環式シクロアルキルまたは二環式シクロアルキルである基を指す。単環式シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含有する炭素環式環系である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルキルである。単環式および二環式シクロアルキル基は、１または２個のアルキレン架橋をさらに含有し得、それぞれが１、２、３または４個分の長さの炭素原子からなり、各架橋が、環系の隣接していない２個の炭素原子をつなげる。架橋環系の非限定的な例は、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンチル）およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンチル）を含む。模範的な環を含む単環式および二環式シクロアルキルは、別段指示がない限り、置換されていてもよい。単環式シクロアルキルおよび二環式シクロアルキルは、環系内に含有されている置換可能な任意の炭素原子を介して、親分子部分に結合している。
本明細書で使用されている「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味し、このそれぞれが、別段指示がない限り、置換されていてもよい。
本明細書で使用されている「シクロアルケニル」という用語は、単環式または二環式炭化水素環基を指す。単環式シクロアルケニルは、４、５、６、７または８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する。４員環系は、１個の二重結合を有し、５または６員環系は、１または２個の二重結合を有し、７または８員環系は、１、２または３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表的な例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含むが、これらに限定されない。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合した単環式シクロアルケニル、または単環式シクロアルケニル基に縮合した単環式シクロアルケニルである。単環式および二環式シクロアルケニル環は、１または２個のアルキレン架橋を含有し得、それぞれが１、２または３個の炭素原子からなり、それぞれが環系の隣接していない２個の炭素原子をつなげる。二環式シクロアルケニル基の代表的な例は、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンを含むが、これらに限定されない。模範的な環を含む単環式および二環式シクロアルケニルは、別段指示がない限り、置換されていてもよい。単環式シクロアルケニルおよび二環式シクロアルケニルは、環系内に含有されている置換可能な任意の原子を介して、親分子部分に結合している。
本明細書で使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦを意味する。
本明細書で使用されている「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されているアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されているＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４または５個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されているＣ１−Ｃ３アルキル基を意味する。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルの代表的な例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチルおよびトリフルオロプロピルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されている「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という用語は、単環式ヘテロ環および二環式ヘテロ環の基を意味する。単環式ヘテロ環は、少なくとも１個の炭素原子が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている３、４、５、６、７または８員環の炭素環式環である。３または４員環は、０または１個の二重結合、ならびに、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０または１個の二重結合、ならびに、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。５員環のヘテロ環式環の例は、環に：１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＯおよび１個のＮ；または１個のＯおよび２個のＮを含有するものを含む。５員環のヘテロ環式基の非限定的な例は、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、チアゾリニルおよびチアゾリジニルを含む。６員環は、０、１または２個の二重結合、ならびに、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。６員環のヘテロ環式環の例は、環に：１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＳおよび１個のＯ；１個のＳおよび２個のＯ；１個のＯおよび１個のＮ；ならびに１個のＯおよび２個のＮを含有するものを含む。６員環のヘテロ環式基の例は、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルおよびトリチアニルを含む。７および８員環は、０、１、２または３個の二重結合、ならびに、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロ環の代表的な例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリチアニルを含むが、これらに限定されない。二環式ヘテロ環は、フェニル基に縮合した単環式ヘテロ環、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロ環、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロ環、または単環式ヘテロ環に縮合した単環式ヘテロ環である。二環式ヘテロ環の代表的な例は、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１（５Ｈ）−イルを含むが、これらに限定されない。単環式ヘテロ環および二環式ヘテロ環は、１または２個のアルキレン架橋をさらに含有し得、それぞれが、わずか４個の炭素原子からなり、それぞれが、環系の隣接していない２個の原子をつなげる。そのような架橋ヘテロ環の例は、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含む）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アドマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）を含むが、これらに限定されない。模範的な環を含む単環式および二環式ヘテロ環は、別段指示がない限り、置換されていてもよい。単環式および二環式ヘテロ環は、環系内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して、親分子部分に連結する。ヘテロ環式環における窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化され得（例えば１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル））、窒素原子は、任意選択的に四級化され得る。
本明細書で使用されている「４−６員環ヘテロ環」または「４−６員環ヘテロ環式」という用語は、本明細書において上記で定義されている４、５または６員環の単環式ヘテロ環を意味する。４−６員環ヘテロ環の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルを含む。模範的な環を含む４−６員環ヘテロ環は、別段の指示がない限り、置換されていてもよい。
本明細書で使用されている「５−６員環ヘテロ環」または「５−６員環ヘテロ環式」という用語は、本明細書において上記で定義されている５または６員環の単環式ヘテロ環を意味する。５−６員環ヘテロ環の例は、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、１，２−チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルを含む。模範的な環を含む５−６員環ヘテロ環は、別段の指示がない限り、置換されていてもよい。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５または６員環である。５員環は、２個の二重結合を含有する。５員環は、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子；または１、２、３もしくは４個の窒素原子、ならびに任意選択的に、１個の酸素もしくは１個の硫黄原子を含有し得る。６員環は、３個の二重結合および１、２、３または４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの代表的な例は、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルを含むが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロ環に縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリールの代表的な例は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フタラジニル、２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、および５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルを含むが、これらに限定されない。模範的な環を含む単環式および二環式ヘテロアリールは、別段指示がない限り、置換されていてもよい。単環式および二環式ヘテロアリールは、環系内に含有される置換可能な任意の炭素原子または置換可能な任意の窒素原子を介して、親分子部分に連結する。ヘテロアリール環における窒素原子は、任意選択的に酸化され得、任意選択的に四級化され得る。
本明細書で使用されている「５−６員環ヘテロアリール」という用語は、上に記載した５または６員環の単環式ヘテロアリールを意味する。５−６員環のヘテロアリールの例は、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３−チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを含む。模範的な環を含む５−６員環のヘテロアリールは、別段の指示がない限り、置換されていてもよい。
本明細書で使用されている「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素および硫黄を意味する。
本明細書で使用されている「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
「放射標識」という用語は、少なくとも１個の原子が放射性原子または放射性同位体である本発明の化合物を指し、放射性原子または同位体は、自発的にガンマ線またはエネルギー粒子、例えばアルファ粒子もしくはベータ粒子、または陽電子を放射する。そのような放射性原子の例は、３Ｈ（三重水素）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。
ある部分が「置換されている」と記載されている場合、非水素基は、この部分の置換可能な任意の原子の水素基の代わりになる。したがって、例えば、置換されているヘテロ環部分は、少なくとも１個の非水素基が、ヘテロ環における水素基の代わりになるヘテロ環部分である。ある部分において１つ超の置換が存在する場合、各非水素基は（特に指定がない限り）同一であり得るまたは異なり得ることは、認識されるべきである。
ある部分が、「置換されていてもよい」と記載されている場合、この部分は、（１）置換されていなくても（２）置換されていてもよい。ある部分が、特定の数までの非水素基で置換されていてもよいと記載されている場合、この部分は（１）置換されていなくても；（２）特定の数までのこの非水素基、またはこの部分における最大数までの置換可能な位置のいずれか少ない方により、置換されていてもよい。したがって、例えば、ある部分が、３個までの非水素基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載されている場合、その結果、３つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、置換可能な位置を有するヘテロアリールと同じ数までのみの非水素基により置換されていてもよいと考えられる。例示すると、テトラゾリル（置換可能な位置を１つのみ有する。）は、１個までの非水素基で置換されていてもよいと考えられる。さらに例示すると、アミノ窒素が、２個までの非水素基で置換されていてもよいと記載されている場合、その結果、１個目のアミノ窒素は、２個までの非水素基で置換されていてもよく、一方、２個目のアミノ窒素は、１個のみまでの非水素基で置換されていてもよいと考えられる。
別段指示がない限り、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルという用語は、さらに置換されない。
「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、疾患および／またはこれに付随する症状を軽減または無効化する方法を指す。
「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患および／もしくはこれに付随する症状の発症を予防する、または対象を疾患に罹らせない方法を指す。本明細書で使用されている、「予防する」、「予防すること」および「予防」は、疾患および／またはこれに付随する症状の発症の遅延、ならびに、対象が疾患に罹る危険性の低下も含む。
「治療有効量」という語句は、単体で、または、１つ以上の追加の治療剤または、特定の対象もしくは対象人口における処置と共に投与される際に、処置される状態または障害の１つ以上の症状の発現を予防するのに、またはある程度緩和するのに十分な、化合物または医薬として許容できるこの塩の量を意味する。例えば、ヒトまたは他の哺乳動物において、治療有効量は、研究室もしくは臨床状況で実験的に判定してよく、または米国食品医薬品局または同等の外国当局のガイドラインにより、特定の疾患および処置される対象に必要とされる量であってよい。
「対象」という用語は、本明細書では、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスを含むが、これらに限定されない哺乳動物のような動物を指すように定義されている。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
「１つ以上の」という用語は、１つから４つを指す。一実施形態において、これは１つまたは３つを指す。別の実施形態において、これは１つから３つを指す。さらなる実施形態において、これは、１つから２つを指す。さらに他の実施形態において、これは２つを指す。さらに他のさらなる実施形態において、これは１つを指す。
本明細書で使用されている、「クラスＩ変異」は、タンパク質の合成を妨害する変異を指す。これらは、ｍＲＮＡにおける翻訳を停止する早期のシグナル（停止コドン）誘導を引き起こす。欠失ＣＦＴＲタンパク質は不安定であり、急速に分解され、その結果、正味の影響は、タンパク質が頂端膜に存在しないことである。詳細には、クラスＩ変異は、ｐ．Ｇｌｙ５４２Ｘ（Ｇ５４２Ｘ）、Ｗ１２８２Ｘ、ｃ．４８９＋１Ｇ＞Ｔ（６２１＋１Ｇ＞Ｔ）またはｃ．５７９＋１Ｇ＞Ｔ（７１１＋１Ｇ＞Ｔ）変異を指す。より詳細には、クラスＩ変異は、Ｇ５４２Ｘ；またはＷ１２８２Ｘ変異を指す。
本明細書で使用されている、「クラスＩＩ変異」は、タンパク質の成熟に影響を与える変異を指す。これらは、正しくフォールディングができない、および／または頂端膜におけるその機能部位に輸送できないＣＦＴＲタンパク質の生成を引き起こす。詳細には、クラスＩＩ変異は、ｐ．Ｐｈｅ５０８ｄｅｌ（Ｆ５０８ｄｅｌ）、ｐ．Ｉｌｅ５０７ｄｅｌまたはｐ．Ａｓｎ１３０３Ｌｙｓ（Ｎ１３０３Ｋ）変異を指す。より詳細には、クラスＩＩ変異は、Ｆ５０８ｄｅｌまたはＮ１３０３Ｋ変異を指す。
本明細書で使用されている、「クラスＩＩＩ変異」は、ＣＦＴＲチャネルの制御を変化させる変異を指す。変異ＣＦＴＲタンパク質は、原形質膜に適切に輸送され、局在化されるが活性化できず、または塩素チャネルとして機能できない。詳細には、クラスＩＩＩ変異は、ｐ．Ｇｌｙ５５１Ａｓｐ（Ｇ５５１Ｄ）、Ｇ５５１Ｓ、Ｒ５５３Ｇ；Ｇ１３４９Ｄ；Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ変異を指す。より詳細には、クラスＩＩＩ変異は、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８ＲまたはＳ５４９Ｎ変異を指す。
本明細書で使用されている、「クラスＩＶ変異」は、塩化物コンダクタンスに影響を与える変異を指す。ＣＦＴＲタンパク質は、細胞膜に正しく輸送されるが、塩化物の流れを減少させ、または「ゲーティング欠陥」（大半は、膜貫通ドメイン内に局在するミスセンス変異である。）を生じる。詳細には、クラスＩＶ変異は、ｐ．Ａｒｇ１１７Ｈｉｓ（Ｒ１１７Ｈ）、Ｒ３４７Ｐまたはｐ．Ａｒｇ３３４Ｔｒｐ（Ｒ３３４Ｗ）変異を指す。
本明細書で使用されている、「クラスＶ変異」は、頂端膜において、通常通りに機能するＣＦＴＲのレベルを低下させ、または「コンダクタンス欠陥」（例えば、部分的に異常なスプライシング変異または非効率的な輸送ミスセンス変異（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｍｉｓｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ））を引き起こす変異を指す。詳細には、クラスＶ変異は、ｃ．１２１０−１２Ｔ［５］（５Ｔ対立遺伝子）、ｃ．Ｓ３１４０−２６Ａ＞Ｇ（３２７２−２６Ａ＞Ｇ）、ｃ．３８５０−２４７７Ｃ＞Ｔ（３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ）変異を指す。
本明細書で使用されている、「クラスＶＩ変異」は、存在するＣＦＴＲの安定性を低下させる変異、または他のチャネルの制御に影響を与える変異を指し、ＣＦＴＲタンパク質の内在的な不安定性を引き起こす。事実、ＣＦＴＲタンパク質に機能はあるが、細胞表面において不安定であり、急速に除去され、細胞機構によって分解される。詳細には、クラスＶＩ変異は、レスキューされたＦ５０８ｄｅｌ、１２０ｄｅｌ２３、Ｎ２８７Ｙ、４３２６ｄｅｌｌＴＣまたは４２７９ｉｎｓＡ変異を指す。より詳細には、クラスＶＩ変異は、レスキューされたＦ５０８ｄｅｌ変異を指す。
化合物
本発明の化合物は、上に記載した一般式（Ｉ）を有する。
可変基の詳細な値は、以下の通りである。そのような値は、他の任意の値、定義、特許請求の範囲または本明細書で以前に、または以下に定義されている実施形態に対して適切な場合に使用できる。
式（Ｉ）のある実施形態において、ＸはＣＲ２であり、ＹはＣＲ３である。したがって、式（Ｉ−ａ）
Figure 2017533958
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍおよびＲ”は、発明の概要および本明細書の以下の実施形態で定義されている通りである）
の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、本明細書に含まれる。
式（Ｉ）のある実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ３である。したがって、式（Ｉ−ｂ）
Figure 2017533958
 （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍおよびＲ”は、発明の概要および本明細書の以下の実施形態で定義されている通りである）
の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、本明細書に含まれる。
式（Ｉ）のある実施形態において、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。したがって、式（Ｉ−ｃ）
Figure 2017533958
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍおよびＲ”は、発明の概要および本明細書の以下の実施形態で定義されている通りである）
の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、本明細書に含まれる。
ある実施形態において、ｍは、０、１、２または３である。
ある実施形態において、ｍは０である。
ある実施形態において、ｍは２である。
ある実施形態において、Ｒ”は、存在する場合、ハロゲンである。そのような実施形態の一部において、Ｒ”はＦである。
ある実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＲ２Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ２Ａである。
ある実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂである。そのような実施形態の一部において、Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａである。そのような実施形態の一部において、Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａである。そのような実施形態の一部において、Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ１は、水素、ＣＨ３または−ＯＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｒ１は水素である。
ある実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。そのような実施形態の一部において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。そのような実施形態の一部において、Ｒ１はＦである。
ある実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ１Ａである。そのような実施形態の一部において、Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｒ１ＡはＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｒ１はＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂである。そのような実施形態の一部において、Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｒ１Ｂは、水素またはＣＨ３である。そのような実施形態の一部において、Ｒ１Ｂは水素である。そのような実施形態の一部において、Ｒ１ＢはＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂである。そのような実施形態の一部において、Ｒ１Ａは、水素、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、式中、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、−ＯＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＧ１Ａからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ１Ａは、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒｓは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＣＨ３である。そのような実施形態の一部において、Ｇ１Ａは、非置換フェニルである。そのような実施形態の一部において、ＲＺＡは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａである。そのような実施形態の一部において、ハロゲンは、Ｂｒ、ＦまたはＣｌである。そのような実施形態の一部において、Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲンまたは−ＯＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。そのような実施形態の一部において、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。
ある実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｒ２は水素である。
ある実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。そのような実施形態の一部において、ハロゲンは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。そのような実施形態の一部において、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。
ある実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｒ２はＣＦ３である。
ある実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｒ２はＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｒ２は−ＯＲ１Ａである。
ある実施形態において、Ｒ２は−ＯＲ１Ａであり、Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、−ＯＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＧ１Ａからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい。そのような実施形態の一部において、Ｇ１Ａは、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒｓは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＣＨ３である。そのような実施形態の一部において、Ｇ１Ａは非置換フェニルである。そのような実施形態の一部において、ＲＺＡは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。そのような実施形態の一部において、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２は−ＯＲ１Ａであり、Ｒ１Ａは−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＦまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＣＨ３で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
ある実施形態において、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。そのような実施形態の一部において、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。そのような実施形態の一部において、ハロゲンはＦである。
ある実施形態において、Ｒ３は水素である。
ある実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。そのような実施形態の一部において、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。そのような実施形態の一部において、ハロゲンはＦである。
ある実施形態において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａである。
ある実施形態において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４−６員環ヘテロ環または５−６員環ヘテロアリールである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルまたはピリジニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニルまたはシクロヘキシルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはフェニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは単環式シクロアルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルまたはシクロヘキシルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはシクロヘキシルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは５−６員環ヘテロアリールである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、チアゾリルまたはピリジニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはピリジニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、４−６員環ヘテロ環である。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、アゼチジニルまたはテトラヒドロフラニルである。
ある実施形態において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ４は、水素、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ５は、水素、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ４は水素であり；Ｒ５は水素である。
ある実施形態において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ５はＧ２Ａである。
ある実施形態において、Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ５はＧ２Ａである。
ある実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＧ２Ａである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａの例は、フェニル、単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルもしくはシクロヘキシル）、４−６員環ヘテロ環（例えば、アゼチジニルもしくはテトラヒドロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎｙｌ））または５−６員環ヘテロアリール（例えば、チアゾリルもしくはピリジニル）を含む。
ある実施形態において、Ｇ２Ａの例は、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル）、４−６員環ヘテロ環（例えば、アゼチジニル、テトラヒロフラニル）または５−６員環ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）を含む。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アゼチジニル、テトラヒロフラニル、チアゾリルまたはピリジニルである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒロフラニルまたはピリジニルである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａはフェニルである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは単環式シクロアルキルである。
ある実施形態において、Ｇ２ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは４−６員環ヘテロ環である。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは５−６員環ヘテロアリールである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは、フェニルまたはシクロヘキシルである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａはシクロヘキシルである。
特定の例を含む各Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、特定の例を含むＧ２Ａは非置換である。
ある実施形態において、特定の例を含むＧ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されている。
ある実施形態において、特定の例を含むＧ２Ａは、１個のＲｑ基で置換されている。
ある実施形態において、Ｒｑは、存在する場合は、
１個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ハロゲン；
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
−ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＧＡであり；ＧＡは、置換されていてもよい４−６員環ヘテロ環である）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈは、それぞれの出現において独立して、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＨおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）；
−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
ある実施形態において、Ｒｑは、存在する場合は、
１個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ハロゲン、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
−ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＧＡであり；ＧＡは、置換されていてもよい４−６員環ヘテロ環である）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈは、それぞれの出現において独立して、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
ある実施形態において、Ｒｑは、存在する場合は、−ＯＲｈであり、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルであり、またはＲｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
ある実施形態において、Ｒｑの１つは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲｑの１つは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒｈ）であり、Ｒｈはシクロペンチルであり、またはＲｈは、１または２個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；他の任意のＲｑ基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される。
ある実施形態において、Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
ある実施形態において、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２である。そのような実施形態の一部において、Ｒｉは、置換されていてもよい単環式ヘテロ環である。そのような実施形態の一部において、Ｒｈの１つは、水素または１または２個の−ＯＨで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、他のＲｈは、置換されていてもよい単環式ヘテロ環、置換されていてもよいアリール、または−ＯＨおよび置換されていてもよいフェニルからなる群から独立して選択される、１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成する。
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、４−６員環ヘテロ環を形成する。そのような実施形態の一部において、４−６員環ヘテロ環は、アゼチジニルまたはピペリジニルである。
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、非置換シクロブチルまたは非置換シクロペンチルである。
ある実施形態において、Ｒ４およびＲ５、ならびにこれらが結合している炭素原子により形成される４−６員環ヘテロ環は、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒｐは、存在する場合、それぞれが独立して、
１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２−フェニルである）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
ある実施形態において、Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素である。
ある実施形態において、Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａである。そのような実施形態の一部において、Ｒ７は−（ＣＨ２）−Ｇ３Ａである。
ある実施形態において、Ｇ３Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルである。そのような実施形態の一部において、各Ｒｓは、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたは−ＯＲｊであり、Ｒｊは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。そのような実施形態の一部において、各Ｒｓは、独立して−ＯＲｊであり、ＲｊはＣ１−Ｃ３アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ８は水素である。
ある実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、−ＯＲｊ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである。
ある実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素である。
ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンである。
ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである。そのような実施形態の一部において、ハロゲンはＦである。
ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は水素であり、またはＲ１１およびＲ１２はハロゲンである。そのような実施形態の一部において、ハロゲンはＦである。
ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は水素である。
ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンである。
ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２はＦである。
ある実施形態において、Ｒ１４は、水素またはハロゲンである。
ある実施形態において、Ｒ１４は水素である。
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍおよびＲ”の様々な実施形態が、上で論じられている。これらの置換基の実施形態を組み合わせて、本発明の様々な実施形態を形成することができる。上で論じられている置換基の実施形態を組み合わせることにより形成される、本化合物のすべての実施形態は、出願者の発明の範囲内にあり、本化合物の一部の例示的な実施形態は以下に示される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｃ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｃ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｃ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｃ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンであり；Ｒ１１およびＲ１２は水素であり、またはＲ１１およびＲ１２はハロゲンである化合物を対象とする。そのような実施形態の一部において、ハロゲンはＦである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｃ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンである化合物を対象とする。そのような実施形態の一部において、Ｒ１１およびＲ１２はＦである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｃ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。そのような実施形態の一部において、Ｒ１１およびＲ１２はＦである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉ−ｃ）の化合物であって、式中、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、水素、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、−ＯＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＧ１Ａからなる群から選択される、１個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ１Ａは、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒｓは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＣＨ３である。そのような実施形態の一部において、Ｇ１Ａは非置換フェニルである。そのような実施形態の一部において、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｃ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり；
Ｒ１４は、水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｃ）の化合物であって、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５−６員環ヘテロアリールまたは４−６員環ヘテロ環である。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルまたはアゼチジニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニルまたはシクロヘキシルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはフェニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはシクロヘキシルである。各Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物であって、
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成し；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４−６員環ヘテロ環は、それぞれ、独立して選択される１、２または３個のＲｐ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｐは、存在する場合、それぞれ独立して、
１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２−フェニルである）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物であって、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒ７は−（ＣＨ２）−Ｇ３Ａである。そのような実施形態の一部において、Ｇ３Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ３Ａは、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒｓは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＲｊであり、ＲｊはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５−６員環ヘテロアリールまたは４−６員環ヘテロ環である。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルまたはアゼチジニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニルまたはシクロヘキシルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはフェニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはシクロヘキシルである。各Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり；
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成し；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４−６員環ヘテロ環は、それぞれ、独立して選択される１、２または３個のＲｐ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｐは、存在する場合、それぞれ独立して、
１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２−フェニルである）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａであり；
Ｒ１４およびＲ３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒ７は−（ＣＨ２）−Ｇ３Ａである。そのような実施形態の一部において、Ｇ３Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ３Ａは、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒｓは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＲｊであり、ＲｊはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンであり；Ｒ１１およびＲ１２は水素であり、またはＲ１１およびＲ１２はハロゲンである化合物を対象とする。そのような実施形態の一部において、ハロゲンはＦである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンである化合物を対象とする。そのような実施形態の一部において、Ｒ１１およびＲ１２はＦである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。そのような実施形態の一部において、Ｒ１１およびＲ１２はＦである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物であって、式中、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、水素、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、−ＯＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＧ１Ａからなる群から選択される、１個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ１Ａは、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒｓは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＣＨ３である。そのような実施形態の一部において、Ｇ１Ａは非置換フェニルである。そのような実施形態の一部において、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、
Ｒ１４は、水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物であって、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５−６員環ヘテロアリールまたは４−６員環ヘテロ環である。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルまたはアゼチジニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニルまたはシクロヘキシルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはフェニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはシクロヘキシルである。各Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物であって、
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成し；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４−６員環ヘテロ環は、それぞれ、独立して選択される１、２または３個のＲｐ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｐは、存在する場合、それぞれ独立して、
１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２−フェニルである）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物であって、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒ７は−（ＣＨ２）−Ｇ３Ａである。そのような実施形態の一部において、Ｇ３Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ３Ａは、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒｓは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＲｊであり、ＲｊはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５−６員環ヘテロアリールまたは４−６員環ヘテロ環である。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルまたはアゼチジニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニルまたはシクロヘキシルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはフェニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはシクロヘキシルである。各Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成し；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４−６員環ヘテロ環は、それぞれ、独立して選択される１、２または３個のＲｐ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｐは、存在する場合、それぞれ独立して、
１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２−フェニルである）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は式（Ｉ−ａ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａであり；
Ｒ１４およびＲ３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒ７は−（ＣＨ２）−Ｇ３Ａである。そのような実施形態の一部において、Ｇ３Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ３Ａは、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒｓは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＲｊであり、ＲｊはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンであり；Ｒ１１およびＲ１２は水素であり、またはＲ１１およびＲ１２はハロゲンである化合物を対象とする。そのような実施形態の一部において、ハロゲンはＦである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンである化合物を対象とする。そのような実施形態の一部において、Ｒ１１およびＲ１２はＦである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。そのような実施形態の一部において、Ｒ１１およびＲ１２はＦである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、
Ｒ１４は、水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物であって、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５−６員環ヘテロアリールまたは４−６員環ヘテロ環である。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルまたはアゼチジニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニルまたはシクロヘキシルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはフェニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはシクロヘキシルである。各Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５−６員環ヘテロアリールまたは４−６員環ヘテロ環である。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルまたはアゼチジニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニルまたはシクロヘキシルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはフェニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはシクロヘキシルである。各Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１個のＲｑで置換されているフェニルであり；Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンであり；
Ｒ１は水素である化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｃ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｃ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｃ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｃ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンであり；Ｒ１１およびＲ１２は水素であり、またはＲ１１およびＲ１２はハロゲンである化合物を対象とする。そのような実施形態の一部において、ハロゲンはＦである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｃ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンである化合物を対象とする。そのような実施形態の一部において、Ｒ１１およびＲ１２はＦである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｃ）の化合物であって、Ｒ８は水素であり；ｍは０であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。そのような実施形態の一部において、Ｒ１１およびＲ１２はＦである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｃ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、水素、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、−ＯＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＧ１Ａからなる群から選択される、１個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ１Ａは、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒｓは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＣＨ３である。そのような実施形態の一部において、Ｇ１Ａは非置換フェニルである。そのような実施形態の一部において、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｃ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、
Ｒ１４は、水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｃ）の化合物であって、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５−６員環ヘテロアリールまたは４−６員環ヘテロ環である。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルまたはアゼチジニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニルまたはシクロヘキシルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはフェニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはシクロヘキシルである。各Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｃ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり、
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１４は、水素またはハロゲンである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５−６員環ヘテロアリールまたは４−６員環ヘテロ環である。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルまたはアゼチジニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、フェニルまたはシクロヘキシルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはフェニルである。そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａはシクロヘキシルである。各Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｃ）の化合物であって、
Ｒ８は水素であり；
ｍは０であり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１１およびＲ１２はハロゲンであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１個のＲｑで置換されているフェニルであり；Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたは−ＯＲ１Ａであり、Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態は、式（Ｉ−ｄ）
Figure 2017533958
 （式中、
ＸはＣＲ２であり、ＹはＣＲ３であり；または
ＸはＮであり、ＹはＣＲ３であり；または
ＸはＣＲ２であり、ＹはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＲ２Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ２Ａであり；
Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１ＡまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲＺＡ、−ＳＲＺＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺＡ）２、−Ｎ（ＲＺＡ）２、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＺＢ、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＺＢ、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺＢ、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺＡ）２、−ＣＮ、およびＧ１Ａからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；またはＲ１ＡおよびＲ２Ａは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、４−６員環ヘテロ環を形成し、４−６員環ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊおよびＮ（Ｒｊ）２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＺＡは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ１Ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１Ａであり；
ＲＺＢは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ１Ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１Ａであり；
Ｒ１Ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ１４は、それぞれ独立して水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２およびＧ２Ａからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成し；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４−６員環ヘテロ環は、それぞれ、独立して選択される１、２または３個のＲｐ基で置換されていてもよく；
Ｇ２Ａは、それぞれの出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立して非置換であり、または独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されており；
ＲｐおよびＲｑは、それぞれの出現において、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、またはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、およびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｉは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＲｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンであり；
Ｇ１Ａ、Ｇ３ＡおよびＧＡは、それぞれの出現において、それぞれ独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立して非置換であり、または独立して選択される１、２または３個のＲｓ基で置換されており；
Ｒｓは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり、
Ｒｊは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである）
の化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒ４は、水素、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ５は、水素、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａはフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４−６員環ヘテロ環または５−６員環ヘテロアリールであり；このそれぞれは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいフェニルであり；各Ｒｑは、独立して
１個の−ＯＨで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ハロゲン；
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
−ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＧＡであり；ＧＡは４−６員環ヘテロ環である）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｒｑの１つは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲｑの１つは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒｈ）であり、Ｒｈはシクロペンチルであり、またはＲｈは、１または２個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；他の任意のＲｑ基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１個のＲｑで置換されているフェニルであり；Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよく；各Ｒｑは、独立して
１個の−ＯＨで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ハロゲン；
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
−ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＧＡであり；ＧＡは４−６員環ヘテロ環である）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、このそれぞれは、１個のＲｑで置換されていてもよく；Ｒｑは
−ＯＲｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである）であり、または
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１個のＲｑで置換されているシクロヘキシルであり；Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい４−６員環ヘテロ環であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、テトラヒドロフラニルまたはアゼチジニルであり、このそれぞれは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、テトラヒドロフラニルまたはアゼチジニルであり、このそれぞれは、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよく；各Ｒｑは、独立して
１個の−ＯＨで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ハロゲン；
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
−ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＧＡであり；ＧＡは４−６員環ヘテロ環である）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい５−６員環ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいピリジニルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成し；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４−６員環ヘテロ環は、それぞれ、独立して選択される１、２または３個のＲｐ基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、形成されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、このそれぞれは、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよい。そのような実施形態の一部において、形成されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、非置換シクロブチルまたは非置換シクロペンチルである。
そのような実施形態の一部において、各Ｒｐは、独立して、
１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２−フェニルである）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよい４−６員環ヘテロ環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、形成された４−６員環ヘテロ環は、アゼチジニル、ピペリジニルであり、このそれぞれは、独立して選択される１または２個のＲｐ基で置換されていてもよい。
そのような実施形態の一部において、各Ｒｐは、独立して、
１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２−フェニルである）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル；ならびに
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル；ならびに
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は−（ＣＨ２）−Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり；各Ｒｓは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたは−ＯＲｊであり、Ｒｊは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、各Ｒｓは、独立して−ＯＲｊであり、ＲｊはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Figure 2017533958
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、式（Ｉ−ｄ）に記載されている通りである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒ４は、水素、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ５は、水素、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａはフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４−６員環ヘテロ環または５−６員環ヘテロアリールであり；Ｇ２Ａのそれぞれは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいフェニルであり；各Ｒｑは、独立して
１個の−ＯＨで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ハロゲン；
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
−ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＧＡであり；ＧＡは４−６員環ヘテロ環である）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｒｑの１つは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲｑの１つは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒｈ）であり、Ｒｈはシクロペンチルであり、またはＲｈは、１または２個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；他の任意のＲｑ基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１個のＲｑで置換されているフェニルであり；Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよく；各Ｒｑは、独立して
１個の−ＯＨで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ハロゲン；
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
−ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＧＡであり；ＧＡは４−６員環ヘテロ環である）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、このそれぞれは、１個のＲｑで置換されていてもよく；Ｒｑは
−ＯＲｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである）であり、またはＲｑは
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１個のＲｑで置換されているシクロヘキシルであり；Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい４−６員環ヘテロ環であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、テトラヒドロフラニルまたはアゼチジニルであり、このそれぞれは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、テトラヒドロフラニルまたはアゼチジニルであり、このそれぞれは、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよく；各Ｒｑは、独立して
１個の−ＯＨで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ハロゲン；
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
−ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＧＡであり；ＧＡは４−６員環ヘテロ環である）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい５−６員環ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいピリジニルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成し；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４−６員環ヘテロ環は、それぞれ、独立して選択される１、２または３個のＲｐ基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、形成されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、このそれぞれは、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよい。そのような実施形態の一部において、形成されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、非置換シクロブチルまたは非置換シクロペンチルである。
そのような実施形態の一部において、各Ｒｐは、独立して、
１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２−フェニルである）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよい４−６員環ヘテロ環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、形成された４−６員環ヘテロ環は、アゼチジニルまたはピペリジニルであり、このそれぞれは、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよい。
そのような実施形態の一部において、各Ｒｐは、独立して、
１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２−フェニルである）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル；ならびに
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル；ならびに
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；および
Ｒ７は−（ＣＨ２）−Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり；各Ｒｓは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたは−ＯＲｊであり、Ｒｊは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、各Ｒｓは、独立して−ＯＲｊであり、ＲｊはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Figure 2017533958
 式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、式（Ｉ−ｄ）に記載されている通りである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒ４は、水素、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ５は、水素、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａはフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４−６員環ヘテロ環または５−６員環ヘテロアリールであり；このそれぞれは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいフェニルであり；各Ｒｑは、独立して
１個の−ＯＨで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ハロゲン；
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
−ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＧＡであり；ＧＡは４−６員環ヘテロ環である）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｒｑの１つは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲｑの１つは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒｈ）であり、Ｒｈはシクロペンチルであり、またはＲｈは、１または２個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；他の任意のＲｑ基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１個のＲｑで置換されているフェニルであり；Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよく；各Ｒｑは、独立して
１個の−ＯＨで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ハロゲン；
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
−ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＧＡであり；ＧＡは４−６員環ヘテロ環である）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、このそれぞれは、１個のＲｑで置換されていてもよく；Ｒｑは
ＯＲｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである）であり、または
Ｒｑは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１個のＲｑで置換されているシクロヘキシルであり；Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい４−６員環ヘテロ環であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、テトラヒドロフラニルまたはアゼチジニルであり；このそれぞれは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、テトラヒドロフラニルまたはアゼチジニルであり、このそれぞれは、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよく；各Ｒｑは、独立して
１個の−ＯＨで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ハロゲン；
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
−ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＧＡであり；ＧＡは４−６員環ヘテロ環である）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい５−６員環ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいピリジニルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成し；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４−６員環ヘテロ環は、それぞれ、独立して選択される１、２または３個のＲｐ基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、形成されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、このそれぞれは、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよい。そのような実施形態の一部において、形成されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、非置換シクロブチルまたは非置換シクロペンチルである。
そのような実施形態の一部において、各Ｒｐは、独立して、
１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２−フェニルである）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、独立して選択される１または２個のＲｐ基で置換されていてもよい４−６員環ヘテロ環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、形成された４−６員環ヘテロ環は、アゼチジニルまたはピペリジニルであり、このそれぞれは、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよい。
そのような実施形態の一部において、各Ｒｐは、独立して、
１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２−フェニルである）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル；ならびに
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｆ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル；ならびに
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は−（ＣＨ２）−Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり；各Ｒｓは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたは−ＯＲｊであり、Ｒｊは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、各Ｒｓは、独立して−ＯＲｊであり、ＲｊはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Figure 2017533958
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、式（Ｉ−ｄ）に記載されている通りである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒ４は、水素、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ５は、水素、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａはフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４−６員環ヘテロ環または５−６員環ヘテロアリールであり；このそれぞれは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいフェニルであり；各Ｒｑは、独立して
１個の−ＯＨで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ハロゲン；
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
−ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＧＡであり；ＧＡは４−６員環ヘテロ環である）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｒｑの１つは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲｑの１つは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒｈ）であり、Ｒｈはシクロペンチルであり、またはＲｈは、１または２個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；他の任意のＲｑ基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１個のＲｑで置換されているフェニルであり；Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２ＡはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよく；各Ｒｑは、独立して
１個の−ＯＨで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ハロゲン；
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
−ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＧＡであり；ＧＡは４−６員環ヘテロ環である）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、このそれぞれは、１個のＲｑで置換されていてもよく；Ｒｑは−ＯＲｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである）であり、またはＲｑは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、１個のＲｑで置換されているシクロヘキシルであり；Ｒｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは
Figure 2017533958
 であり；Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい４−６員環ヘテロ環であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、テトラヒドロフラニルまたはアゼチジニルであり、このそれぞれは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、テトラヒドロフラニルまたはアゼチジニルであり、このそれぞれは、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよく；各Ｒｑは、独立して
１個の−ＯＨで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ハロゲン；
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
−ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＧＡであり；ＧＡは４−６員環ヘテロ環である）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｇ２Ａであり、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい５−６員環ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｇ２Ａは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいピリジニルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成し；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４−６員環ヘテロ環は、それぞれ、独立して選択される１、２または３個のＲｐ基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、形成されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、このそれぞれは、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよい。そのような実施形態の一部において、形成されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、非置換シクロブチルまたは非置換シクロペンチルである。
そのような実施形態の一部において、各Ｒｐは、独立して、
１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２−フェニルである）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよい４−６員環ヘテロ環を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、形成された４−６員環ヘテロ環は、アゼチジニルまたはピペリジニルであり、このそれぞれは、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよい。
そのような実施形態の一部において、各Ｒｐは、独立して、
１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２−フェニルである）；または
−ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル；ならびに
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｇ）の化合物であって、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル；ならびに
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；および
Ｒ７は−（ＣＨ２）−Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａは、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり；各Ｒｓは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたは−ＯＲｊであり、Ｒｊは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、各Ｒｓは、独立して−ＯＲｊであり、ＲｊはＣ１−Ｃ３アルキルである。
本明細書に記載されている化合物は、１つ以上の非対称的に置換されている原子を含有し得、したがって、個別の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む）またはそれらの混合物として存在し得る。例えば、ある実施形態は、式（Ｉ−ｈ）
Figure 2017533958
 （式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａは、水素、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｃ１−Ｃ３アルキルは、−ＯＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＧ１Ａからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；Ｇ１Ａは、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒｓは、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＣＨ３であり；ＲＺＡは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１Ｂは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３およびＲ１４は、それぞれ独立して水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５はＧ２Ａであり；
Ｇ２Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４−６員環ヘテロ環、フェニルまたは５−６員環ヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立して非置換であり、または独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されており；
Ｒｑは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２またはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｉは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、それぞれ独立して水素またはハロゲンであり；
ＧＡは、それぞれの出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立して非置換であり、または独立して選択される１、２または３個のＲｓ基で置換されており；
Ｒｓは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり、
Ｒｊは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである）
の化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物であって、Ｒ３、Ｒ１４、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物であって、Ｇ２Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、アゼチジニルまたはテトラヒドロフラニルであり；このそれぞれは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物を対象とし、
Ｇ２Ａはフェニル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、アゼチジニルまたはテトラヒドロフラニルであり；このそれぞれは、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよく；Ｒ３、Ｒ１４、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ１４、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ３、Ｒ１４、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素、ＣＨ３または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ２は、水素、Ｆ、ＣＦ３または−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ３、Ｒ１４、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素である化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｇ２Ａは、１、２または３個のＲｑ基で置換されているフェニルであり；Ｒｑ基の１つはＣ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲｑ基の１つは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒｈ）であり、Ｒｈはシクロペンチルであり、またはＲｈは１または２個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；他の任意のＲｑ基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ３、Ｒ１４、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｇ２Ａは、１、２または３個のＲｑ基で置換されているフェニルであり；Ｒｑ基の１つはＣ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲｑ基の１つは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒｈ）であり、Ｒｈはシクロペンチルであり、またはＲｈは１または２個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；他の任意のＲｑ基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｇ２Ａは、フェニルまたはシクロヘキシルであり；このそれぞれは、１個のＣ（Ｏ）ＯＲｈで置換されており、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ３、Ｒ１４、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｇ２Ａは、フェニルまたはシクロヘキシルであり；このそれぞれは、１個のＣ（Ｏ）ＯＲｈで置換されており、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｇ２Ａは、１個のＣ（Ｏ）ＯＲｈで置換されているフェニルであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ３、Ｒ１４、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｇ２Ａは、１個のＣ（Ｏ）ＯＲｈで置換されているフェニルであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｇ２Ａは、１個のＣ（Ｏ）ＯＲｈで置換されているシクロヘキシルであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｈ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ３、Ｒ１４、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は水素であり；
Ｇ２Ａは、１個のＣ（Ｏ）ＯＲｈで置換されているシクロヘキシルであり、Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
そのような実施形態の一部において、Ｒｈは水素である。そのような実施形態の一部において、ＲｈはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態は、式（Ｉ−ｉ）
Figure 2017533958
 の化合物であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであって；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであって；Ｒ１Ａは、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであって、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであって；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｈは水素である化合物を対象とする。
一実施形態は、式（Ｉ−ｊ）
Figure 2017533958
 の化合物であって、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであって；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであって；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであって、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｈは、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである化合物を対象とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｊ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであって；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｈは水素である化合物を対象とする。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
ＸはＣＲ２であり、ＹはＣＲ３であり；または
ＸはＮであり、ＹはＣＲ３であり；または
ＸはＣＲ２であり、ＹはＮであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ”は、シクロプロピル環上の任意の置換基であり、それぞれの出現において、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＲ２Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ２Ａであり；
Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１ＡまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲＺＡ、−ＳＲＺＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺＡ）２、−Ｎ（ＲＺＡ）２、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＺＢ、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＺＢ、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺＢ、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺＡ）２、−ＣＮ、およびＧ１Ａからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；またはＲ１ＡおよびＲ２Ａは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、４−６員環ヘテロ環を形成し、４−６員環ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊおよびＮ（Ｒｊ）２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲＺＡは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ１Ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１Ａであり；
ＲＺＢは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ１Ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１Ａであり；
Ｒ１Ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ１４は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２およびＧ２Ａからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成し；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４−６員環ヘテロ環は、それぞれ、独立して選択される１、２または３個のＲｐ基で置換されていてもよく；
Ｇ２Ａは、それぞれの出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり、このそれぞれが、独立して非置換であり、または独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されており；
ＲｐおよびＲｑは、それぞれの出現において、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、またはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、およびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｈは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｉは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＯＲｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、−ＯＲｊ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｇ１Ａ、Ｇ３ＡおよびＧＡは、それぞれの出現において、それぞれ独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立して非置換であり、または独立して選択される１、２または３個のＲｓ基で置換されており；
Ｒｓは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｊは、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである化合物を対象とする。
模範的な式（Ｉ）の化合物は：
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
エチルｒｅｌ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
エチルｒｅｌ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸；
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
ｒａｃ−メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
メチル３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
ｒａｃ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−シクロプロピル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
ｒａｃ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−シクロプロピル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸；
３−（｛３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸；
メチル４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシレート；
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（３−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシレート；
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシレート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ベンズアミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−｛［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］ベンズアミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−｛［３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（３−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（カルボキシメトキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１’−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
ベンジル４’−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−１−カルボキシレート；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［７−フルオロ−１’−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（１’−アセチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−４’−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［７’−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−４’−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチル−７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−４’−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［１’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［２−（アゼチジン−３−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛７−メトキシ−２−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［７−（ジフルオロメトキシ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３’−カルボン酸；
エチルｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート；
メチルｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート；
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；
２−［（４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸；
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；
２−［（４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−２−フルオロベンゾエート；
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−３−フルオロベンゾエート；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸；
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート；
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート；
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート；
ｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−３−フルオロ安息香酸；
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸；
エチルｒａｃ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
エチルｒａｃ−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
エチル３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロブタンカルボキシレート；
３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロブタンカルボン酸；
ｒａｃ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
ｒａｃ−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート；
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート；
ｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
メチルｒｅｌ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
メチルｒｅｌ−６−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
メチルｒｅｌ−６−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
メチルｒｅｌ−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
エチルｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−２−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
ｒａｃ−１−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（６−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−メトキシクロマン−２−イル）ベンゾエート；および
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
を含むが、これらに限定されない。
化合物の名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ ２０１２命名アルゴリズムまたはＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ ｖ．１２．０．２．１０７６の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することにより割り当てられている。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、４５：１３−３０頁におけるＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙで定義されている立体配置である。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を想定しており、これらは、本発明の範囲内に明確に含まれる。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物を含む。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉もしくはキラル中心を含有する市販の出発原料から合成的に、またはラセミ混合物の調製に続いての、当業者に周知の分割方法によって調製できる。これらの分割方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９年）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているキラル補助剤への鏡像異性体の混合物の結合、生じたジアステレオ異性体の混合物の、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる分離、ならびに、任意で、光学的に純粋な生成物の助剤からの光学的遊離、または（２）キラルクロマトグラフカラム上における、光学的鏡像異性体の混合物の直接分離、または（３）分別再結晶法により例示されている。
相対配置であるが絶対配置ではない、これらの配置が公知のキラル中心は、自由裁量で標識してよく、正式名称は、ｒｅｌ−が接頭辞として付けられている（相対の場合）。例えば、エチルｒｅｌ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾエートは、
Figure 2017533958
 を意味する。
ある名称は、比が約１：１の２つの鏡像異性体のラセミ混合物を指し示すｒａｃ−が接頭辞として付けられている（ラセミ体の場合）。
本発明の化合物は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体として存在してよく、環上の置換基は、置換基が、互いに環の同一側に（ｃｉｓ）、または、互いに環の反対側に（ｔｒａｎｓ）存在する手段で結合し得る。例えば、シクロブタンは、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ形状で存在してよく、単一の異性体またはｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物として存在してよい。本発明の化合物の個々のｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体は、選択的な有機変換を使用して、市販の出発原料から合成的に調製できる、または、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物を精製することにより、単一の異性体形態で調製できる。そのような方法は、当業者に周知であり、再結晶化またはクロマトグラフィーによる異性体の分離を含み得る。
本発明の化合物が、互変異性型ならびに幾何異性体を所有し得、これらも、本発明の態様を構成することは理解されるべきである。
本開示は、医薬として許容できる同位体標識した式（Ｉ）のあらゆる化合物を含み、１個以上の原子は、同一の原子数を有するが、本質的に優勢な原子質量または質量数と、原子質量または質量数が異なる原子で置き換えられる。本開示の化合物に包含されるのに適している同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリンならびに３５Ｓのような硫黄の同位体を含む。同位体標識した式（Ｉ）のある化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物および／または基質組織分布の研究に有用である。放射性同位体三重水素、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすさ、および検出手段の容易さという観点において、この目的に特に有用である。重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体を用いた置換は、代謝安定性を高め、例えば、インビボでの半減期を増加させ、または投与必要量を減少させ、ひいては一部の状況で好ましくなり得ることによる、ある治療上の利点が得られる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのような陽電子放射同位体を用いた置換は、基質受容体占有率の試験を行うための、陽電子放出断層法（ＰＥＴ）の研究で有用になり得る。同位体標識した式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来技術または旧来用いられていた標識していない試薬の代わりに、適切な同位体標識した試薬を使用した、添付の実施例に記載されているものに類似したプロセスにより調製され得る。
したがって、本明細書内の式の図は、考えられる互変異性体、幾何学的異性体または立体異性体のうち１つのみを表し得る。本発明は、互変異性体、幾何学的異性体または立体異性体のいずれか、およびこれらの混合物を包含し、これらは、式の図内に用いられている互変異性体、幾何学的異性体または立体異性体のいずれか１つのみに限定されないことは理解されるべきである。
式（Ｉ）の化合物は、医薬として許容できる塩の形態で使用され得る。「医薬として許容できる塩」という語句は、適切な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させる用途に適しており、妥当な利益／危険性比で釣り合う塩を意味する。
医薬として許容できる塩は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６：１−１９頁に記載されている。
式（Ｉ）の化合物は、塩基もしくは酸性官能基またはその両方を含有し得、望ましい場合は、適切な酸または塩基を使用することにより医薬として許容できる塩に変換できる。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中に、インサイチュで調製できる。
酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。また、塩基性の窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの、これらに限定されないような低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどであるが、これらに限定されないような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどのような作用剤で四級化され得る。水もしくは油溶性または分散性生成物は、このようにして得られる。医薬として許容できる酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸である。
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中に、カルボン酸含有部分を、医薬として許容できる金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などであるが、これらに限定されないような適切な塩基またはアンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることにより、インサイチュで調製できる。医薬として許容できる塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などであるが、これらに限定されないようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属系カチオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む、非毒性第四級アンモニアおよびアミンカチオンなどを含むが、これらに限定されない。塩基付加塩を形成するために有用な有機アミンの他の例は、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどを含む。
本明細書で使用される「医薬として許容できるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、適切な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させる用途に適しており、妥当な利益／危険性比で釣り合いがとれ、意図された用途に有効な本発明の化合物のプロドラッグを表す。
本発明は、合成手段により形成される、またはプロドラッグのインビボ生体内変化により形成される、式（Ｉ）の化合物を想定する。
本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態ならびに半水和物のような水和物形態を含む溶媒和形態で存在できる。一般に、とりわけ水およびエタノールのような医薬として許容できる溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的に関して、非溶媒和形態に相当する。
一般的合成
一般式（Ｉ）の化合物および特定の例を含む、様々な実施形態における本明細書に記載されている化合物は、当業界で公知の方法論により、例えば、スキーム１〜９で描写されている反応スキームにより、調製できる。以下のスキームに使用される変数Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ”、Ｇ２Ａ、Ｘ、Ｙおよびｍは、特に注記がなければ、発明の概要および発明を実施するための形態のセクションに記載されている通りの意味を有する。
スキームおよび特定の例の説明に使用される略語は、以下の意味を有する：ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析、Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣは分取高速液体クロマトグラフィー、ＭｅＯＨはメタノール、ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＮＭＲは核磁気共鳴、ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸およびＴＨＦはテトラヒドロフラン。
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載されている一般的な手順を利用して調製できる。式（１）の酸は、ＤＭＦであるが、これに限定されないような溶媒中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンであるが、これに限定されないような塩基の存在下で、室温にて式（２）のアミンと反応させて、一般式（Ｉ）のアミドを得ることができる。
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、（ａ）ジクロロメタンであるがこれに限定されないような溶媒中の触媒量のＤＭＦの存在下で、室温にて塩化オキサリルを用いて酸（１）を処理して、対応する酸塩化物（３）を得ること、ならびに、（ｂ）ジクロロメタンであるが、これに限定されないような溶媒中の、トリエチルアミンであるがこれに限定されないような塩基の存在下で、室温にて酸塩化物（３）をアミン（２）と反応させることにより調製できる。
Figure 2017533958
式（２）の必要なアミンは、スキーム２−５で例示されているように、当業者により選択されるいくつかの方法のいずれか、および合成中間体により調製され得る。一般式（２）のラセミアミンは、スキーム２で示されている対応するクロマノンから調製され得る。クロマノン（４）は、メトキシアミンのようなヒドロキシルアミンまたはアルコキシアミンで処理して、式（５）のオキシムを得ることができる。（５）のオキシム基は、水素、および炭素上白金またはラネーニッケルまたは酸化白金（ＩＶ）であるが、これらに限定されないような触媒の存在下で、当業者により公知の方法論を使用して、例えば、水素化分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｏｙｓｉｓ）により還元して、一般式（２）のアミンを得ることができる。
あるいは、クロマノン（４）は、水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されないような還元剤で処理して、アルコール（６）を得ることができる。アルコール（６）は、メタンスルホン酸無水物であるが、これに限定されないようなスルホニル化剤を用いて活性化し、続いてテトラブチルアンモニウムアジドであるが、これに限定されないような求核性アジド源に取って代えることにより、一般式（７）のアジドへと変換できる。あるいは、アルコール（６）は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであるが、これに限定されないような塩基の存在下で、ジフェニルホスホリルアジドで処理して、アジド（７）を得ることができる。アミン（２）は、トリフェニルホスフィンであるが、これに限定されないようなホスフィン剤と、ＴＨＦであるが、これに限定されないような適切な水混和性有機共溶媒を用いて処理することによる、アジド（７）の還元により調製され得る。
Figure 2017533958
キラルアミンは、スキーム３および４で概説されている合成方法を使用して調製され得る。式（８）、（１５）および（１６）のキラルアミンは、スキーム１で概説されている合成方法を使用して、本明細書に記載されている標的化合物に変換され得る。
クロマノン（４）は、当業者に知られているキラル水素化物源（Ｃｏｒｅｙ、Ｅ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８年、５３、２８６１頁；Ｋａｗａｎａｍｉ，Ｓ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３年、５９、８４１１頁；Ｃｏｒｅｙ、Ｅ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍ．２００２年、１３、１３４７頁）で処理して、一般式（９）のキラルアルコールが得られる。アルコール（９）は、スキーム２に記載されている試薬および反応条件を用いることにより、式（１０）のアジドに、続いて、アミン（８）に変換され得る。
Figure 2017533958
あるいは、キラルアミンの塩酸塩は、Ｅｌｌｍａｎおよび共働者により記載されている（Ｔａｎｕｗｉｄｊａｊａ、Ｊ．；Ｅｌｌｍａｎ、Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７年、７２、６２６）、スキーム４に例示されている一般的な手順に従って調製できる。クロマノン（４）は、チタン（ＩＶ）エトキシドのようなルイス酸の存在下で、ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドのようなキラルスルフィンアミドと縮合して、Ｎ−スルフィニルイミン中間体（１１）および（１２）を得ることができる。（１１）および（１２）のジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーにより分離され得る。その後、それぞれのＮ−スルフィニルイミン中間体（１１）および（１２）に、水素化ホウ素ナトリウムのような試薬を用いて還元を施して、一般式（１３）および（１４）のスルフィンアミドを得ることができる。ＨＣｌまたは塩化アセチルおよびメタノールを用いた、スルフィンアミド（１３）および（１４）の処理により、アミン（１５）および（１６）の塩酸塩が得られる。
Figure 2017533958
式（１７）の、式中、Ｒ５はＧ２Ａであるオキシムの立体選択的水素化分解は、スキーム５に例示されているように、炭素上白金または酸化白金（ＩＶ）／酢酸のような還元剤の存在下で達成され得る。還元により、選択的に、式（１８）の単一の鏡像異性体が得られる。
Figure 2017533958
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり、Ｒ５はアルキルまたはＧ２Ａである一般式（６）および（９）のアルコールは、スキーム６に示されているように調製され得る。一般式（２０）のエタノンは、約−７８℃にて、ＴＨＦのような溶媒中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理して、続いて、式（１９）のアルデヒドを用いて処理して、式（２１）のヒドロキシケトンを得ることができる。任意選択的に、ジエチルメトキシボランのような錯化剤の存在下で、水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されないような還元剤を用いた（２１）の還元により、式（２２）のジオールが得られる。ジオール（２２）の環化は、上昇温度（例えば約６０℃から約９０℃）にて、ＤＢＵの存在下で達成され得る。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体は、（２３）のカラムクロマトグラフィーにより得られる。
Figure 2017533958
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり、Ｒ５はアルキルまたはＧ２Ａであるクロマノン（４）は、スキーム７に示されているように調製され得る。一般式（２０）のエタノンは、約−７８℃にて、ＴＨＦのような溶媒中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させて、続いて、式（２４）の酸塩化物を用いて処理して、式（２５）の中間体を得ることができる。上昇温度（例えば約９０℃から約１２０℃）にて、ＤＭＦであるが、これに限定されないような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下での（２５）の環化により、クロメノン（２６）が得られる。クロメノン（２６）のクロマノン（２６Ａ）への変換は、ａ）適切な還元剤を用いて（２６）を還元して、対応するクロマノール（２３）を得ること、ｂ）ジョーンズ試薬であるが、これに限定されないような酸化剤を用いて、クロマノールを酸化させることにより達成され得る。
Figure 2017533958
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり、Ｒ５はアルキルまたはＧ２Ａであるクロマノン（４）は、スキーム８で示されているように調製され得る。ヒドロキシエタノン（２７）は、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で、アルデヒド（２８）で処理して、中間体（２９）を得ることができる。（２９）から（２６Ａ）への環化は、上昇温度（例えば約１００℃）で、濃ＨＣｌを用いた処理により達成され得る。
あるいは、クロマノン（２６Ａ）は、ａ）リチウムジイソプロピルアミドおよびアルデヒド（２８）を用いて、ヒドロキシエタノン（２７）を処理して、中間体（３０）を得ること、ｂ）トリフルオロ酢酸無水物およびＤＢＵの存在下で、（３０）を環化することから調製され得る。
Figure 2017533958
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであるキラルコルマノン（３２）は、スキーム９で示されているように調製され得る。ヒドロキシエタノン（２７）は、上昇温度（約１００℃から約１２０℃）にて、またはマイクロ波照射下にて１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンで処理して、クロメノン（３１）を得ることができる。（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾールおよびビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウムのような触媒の存在下で、アリールまたはヘテロアリールボロン酸（またはこれらのエステル）を用いて（３１）を処理することにより、キラルクロマノン（３２）が得られる。
Figure 2017533958
個別の各ステップの最適な反応条件および反応時間は、用いられる詳細な反応物および使用される反応物に存在する置換基に応じて変化させてよい。他に特に規定がなければ、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者により容易に選択できる。特定の手順を合成例セクションで示す。反応は、従来の手段で、例えば、残渣から溶媒を除去し、結晶化、蒸留、抽出、粉砕およびクロマトグラフィーであるが、これらに限定されないような当業界で一般的に公知の方法論に従ってさらに精製することにより、さらに加工してよい。特に記載がなければ、出発原料および試薬は、市販であってもよく、化学の文献に記載されている方法を使用して、市販材料から当業者により調製されていてもよい。
反応条件の適切な操作を含めた日常的実験、合成経路の試薬および順序、反応条件と適合しない恐れのある任意の化学的官能基の保護ならびに方法の反応順序における適切な箇所での脱保護は、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基ならびにそのような適切な保護基を使用して、様々な置換基を保護および脱保護するための方法は、当業者によく知られている；その例は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９年）で見出すことができ、これは、その全体を参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の合成は、本明細書において上で、および特定の実施例で記載されている合成スキームに記載されているものに類似した方法により達成できる。
出発原料は、市販されていなければ、標準的な有機化学技術、公知の合成に類似した技術、構造的に類似した化合物または上に記載されているスキームに類似した技術もしくは合成例セクションに記載されている手順から選択される手順により調製してよい。
化合物の光学活性形態が必要とされる場合、これは、光学活性出発原料（例えば、適切な反応ステップの不斉誘導により調製される。）を使用して本明細書に記載されている手順の１つを実行することにより、または、（クロマトグラフ分離、再結晶化または酵素的分割のような）標準的手順を使用して、化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物を分割することにより、得られる。
同様に、化合物の純粋な幾何学的異性体が必要とされる場合、これは、出発原料として純粋な幾何学的異性体を使用して、上の手順の１つを実行することにより、または、クロマトグラフ分離のような標準的手順を使用して、化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物を分割することにより調製できる。
医薬組成物
本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるこの塩の治療有効量を、これらの医薬として許容できる担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物も提供する。「医薬組成物」という語句は、医学的または獣医学的使用における投与に適している組成物を指す。
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、単体で、または１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、対象に経口的に、直腸的に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤またはドロップ剤により）、口腔内に、または経口もしくは経鼻スプレーとして投与され得る。本明細書で使用されている「非経口的に」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入を含む投与様式を指す。
本明細書で使用されている「医薬として許容できる担体」という用語は、非毒性、不活性の固体、半固体または液体であるフィラー、希釈剤、カプセル化材料または任意の種類の製剤助剤を意味する。医薬として許容できる担体としての役割を果たすことができる材料の一部の例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースであるが、これらに限定されないような糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンであるが、これらに限定されないようなデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースであるが、これらに限定されないようなセルロースおよびこの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；ココアバターおよび坐剤ワックスであるが、これらに限定されないような賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油であるが、これらに限定されないような油；グリコール；例えばプロピレングリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルであるが、これらに限定されないようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムであるが、これらに限定されないような緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝液ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであるが、これらに限定されないようなならびに他の非毒性の相溶性滑沢剤ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味料および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、配合者の判断に応じて、組成物に存在してよい。
非経口注入のための医薬組成物は、医薬として許容できる滅菌水溶液または非水溶液、分散体、懸濁液またはエマルション、ならびに、使用直前に、滅菌注入溶液または分散体中で再構成するための滅菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールのような）ポリオール、（オリーブ油のような）植物油、（オレイン酸エチルのような）注射可能な有機エステルおよび適切なこれらの混合物を含む。例えば、レシチンのようなコーティング材料を使用することにより、分散体の場合は、必要とされる粒径を維持することにより、および界面活性剤を使用することにより適正な流動性が維持できる。
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントも含有し得る。微生物の影響は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸を包含することにより、予防を確実にすることができる。これは、糖、塩化ナトリウムのような等張剤を含むことも望ましいことがある。注入可能な医薬品形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような、吸収を遅延させる作用剤を包含することにより生じる。
いくつかの例では、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注入から、薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶解度が低い結晶または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することにより達成され得る。その結果、薬物の吸収速度は、この溶解速度によって決まり、続いて、結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の吸収の遅延は、油ビヒクル中の薬物を溶解または懸濁することにより達成され得る。
注入可能なデポー製剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコール酸のような生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作られる。薬物対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度は調整される。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。注入可能なデポー製剤も、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を閉じ込めることにより調製される。
注入可能な製剤は、例えば、細菌捕捉フィルタで濾過することにより、または、使用直前に滅菌水もしくは他の注入可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散できる滅菌固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことにより滅菌できる。
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および粒剤を含む。ある実施形態において、固体剤形は、式（Ｉ）の化合物の１％から９５％（ｗ／ｗ）を含有し得る。ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、５％から７０％（ｗ／ｗ）の範囲で、固体剤形として存在し得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの不活性な医薬として許容できる賦形剤または担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のようなフィラーまたは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのような結合剤；ｃ）グリセロールのような保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムのような崩壊剤；ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤；ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤、ならびにｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物のような滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
医薬組成物は単位剤形であってよい。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装調製物であってよく、包装は、バイアルまたはアンプル中に包装された錠剤、カプセル剤および散剤のような個別量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤そのものであってよく、または適切な数のこれらのいずれかの包装形態であってよい。単位用量の調製物の活性成分の量は、詳細な用途および活性成分の効力に応じて、０．１ｍｇから１０００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇまたは１％から９５％（ｗ／ｗ）の単位用量で変動してもよく、または調整されてもよい。組成物は、必要に応じて、他の治療剤も含有してよい。
対象に投与される用量は、用いられる特定の化合物の効き目および対象の状態、ならびに処置される対象の体重または表面積により決定され得る。用量の規模も、特定の対象において特定の化合物を投与することに付随する何らかの有害な副作用の存在、性質および程度により決定されると考えられる。処置される障害の処置または予防において投与される化合物の有効量を測定する場合、医師は、化合物の循環血漿量、化合物の毒性および／または疾患の進展のような要因を評価できる。
投与に関して、化合物は、化合物のＬＤ５０、化合物の薬物動態学的プロファイル、禁忌である薬物および様々な濃度での化合物の副作用を含み得るが、これらに限定されない、対象の全体的および総合的な健康に適用される要因により決定される量で投与できる。投与は、単回または分割投与により達成できる。
本発明の医薬的方法に利用される化合物は、１日に約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの初回投与量で投与できる。ある実施形態において、一日用量の範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。しかし、投与量は、対象の要求、処置される状態の重症度および用いられる化合物に応じて変動し得る。特定の状況に対する適正な投与量の決定は、医師の技量の範囲内である。処理は、化合物の最適な用量未満であるより少ない投与量で開始できる。その後、投与量は、状況下で最適な効果が達成されるまで少量ずつ増加させる。簡便のために、必要に応じて、全一日投与量を分割して、１日の間に少しずつ投与してもよい。
ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの担体を使用して、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤中のフィラーとして、類似した種類の固体組成物を用いてもよい。
錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および粒剤の固体剤形は、医薬製剤分野に周知のエンテリックコーティングおよび他のコーティングのようなコーティングおよびシェルを用いて調製できる。これらは、任意選択的に、乳白剤を含有してよく、活性成分（複数可）のみを、またはこれらを優先的に、腸管のある一部で、任意選択的に遅延させる手段で放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスを含む。
活性化合物は、適切な場合は、１つ以上の上述の担体を用いたマイクロカプセル化形態であってもよい。
経口投与の液体剤形は、医薬として許容できるエマルション剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒のような当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（詳細には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤を含有し得る。
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤のようなアジュバント、甘味剤、香味料ならびに芳香剤も含んでいてよい。
懸濁液剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁剤を含有していてよい。
直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、これは、化合物を、適切な非刺激性担体、または室温で固体であるが、体温で液体になるので、直腸または膣口で溶融し、活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスのような担体と混合することにより調製できる。
化合物は、リポソームの形態でも投与され得る。リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質に由来し得る。リポソームは、水性媒体に分散している単層または複層の水和液晶により形成される。リポソームを形成することが可能な非毒性の、生理学的に許容でき、代謝できる任意の脂質を使用してよい。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有し得る。脂質の例は、天然および合成リン脂質ならびにホスファチジルコリン（レシチン）を含むが、これらに限定されず、別々にまたは一緒に使用される。
記載されているリポソームを形成する方法は、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（ｌ９７６年）、３３頁以下の例を参照されたい。
本明細書に記載されている化合物の局所投与用の剤形は、散剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、医薬として許容できる担体および任意の要求される防腐剤、必要なことがある緩衝液または高圧ガスと混合できる。眼用製剤、眼軟膏、散剤および溶液も、本発明の範囲内として包含される。
使用方法
任意の量および任意の投与経路を使用した化合物および組成物は、嚢胞性線維症、膵機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）を処置または予防するために対象に投与できる。
「投与すること」という用語は、化合物を対象と接触させる方法を指す。したがって、化合物は、注入、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、非経口的にまたは腹腔内注入により投与できる。また、本明細書に記載されている化合物は、吸入、例えば、鼻腔内吸入により投与できる。さらに、化合物は、経皮的に、局所的におよび移植により投与できる。ある実施形態において、化合物およびこれらの組成物は、経口的に送達できる。化合物は、直腸内、口腔内、膣内、眼内にも、または吹送によっても送達できる。ＣＦＴＲ調節性障害および状態は、障害または状態の性質に応じて、化合物または医薬として許容できるこれらの塩およびこれらの組成物を使用して、予防的、急性的および慢性的に処置され得る。典型的には、これらの方法のそれぞれにおける宿主または対象はヒトであるが、他の哺乳動物も、本明細書において上で明記されているように、化合物または医薬として許容できるこれらの塩およびこれらの組成物の投与による利益を得ることができる。
本発明の化合物は、ＣＦＴＲの修飾因子として有用である。したがって、化合物および組成物は、ＣＦＴＲの過剰活性または不活性が関与する疾患、障害または状態の重症度または進展の処置または抑制に特に有用である。したがって、本発明は、対象における嚢胞性線維症、膵機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）を処置する方法を提供し、この方法は、対象に、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）または（Ｉ−ｊ）の化合物もしくは医薬として許容できるこれらの塩の治療有効量を投与するステップまたは上記のような好ましいこの実施形態を、医薬として許容できる担体の有無を問わず含む。詳細には、この方法は、嚢胞性線維症を処置または予防するためのものである。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
一実施形態は、薬に使用するための、本発明の化合物もしくは医薬として許容できるこの塩、または本発明の化合物もしくは医薬として許容できるこの塩を含む医薬組成物を対象とする。
一実施形態は、嚢胞性線維症、膵機能不全、シェーグレン症候群（ＳＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）または慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）の処置に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）もしくは（Ｉ−ｊ）による化合物または医薬として許容できるこの塩、または本発明の化合物もしくは医薬として許容できるこの塩を含む医薬組成物を対象とする。より詳細な実施形態では、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容できるこの塩、および１つ以上の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、追加の治療剤は、本発明の化合物以外の嚢胞性線維症の処置剤である。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
本化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、単体の活性剤として投与され得、または、他の化合物を含む１つ以上の追加の治療剤と同時投与され得、他の化合物は同一のまたは類似した治療活性を実証し、そのような併用投与に関して安全であり効果があると判定されている。本化合物は、対象に同時投与してよい。「同時投与される」という用語は、同一の医薬組成物または別の医薬組成物として組み合わせることによる、２つ以上の異なる治療剤の対象への投与を意味する。したがって、同時投与は、２つ以上の治療剤を含む単一の医薬組成物を同時に投与すること、または２つ以上の異なる組成物を、同一の対象に同時に、もしくは異なる時間に投与することに関与する。
本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、１つ以上の追加の治療剤の治療有効量と同時投与して、ＣＦＴＲ媒介性疾患を処置でき、治療剤の例は、抗生物質（例えば、アミノグリコシド、コリスチン、アズトレオナム、シプロフロキサシンおよびアジスロマイシン）、去痰薬（例えば、高張生理食塩水、アセチルシステイン、ドルナーゼアルファおよびデヌホソル）、膵臓酵素サプリメント（例えば、パンクレアチンおよびパンクレリパーゼ）、上皮性ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮａＣ）阻害剤、ＣＦＴＲ修飾因子（例えば、ＣＦＴＲ増強剤、ＣＦＴＲ中和剤）およびＣＦＴＲ増幅因子を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、ＣＦＴＲ媒介性疾患は、嚢胞性線維症である。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、ＣＦＴＲ修飾因子およびＣＦＴＲ増幅因子からなる群から選択される１つ以上の追加の治療剤と同時投与できる。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、１つまたは２つのＣＦＴＲ修飾因子および１つのＣＦＴＲ増幅因子と同時投与できる。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、１つの増強剤、１つ以上の中和剤および１つのＣＦＴＲ増幅因子と同時投与できる。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、１つ以上のＣＦＴＲ修飾因子と同時投与できる。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、１つのＣＦＴＲ修飾因子と同時投与できる。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、２つのＣＦＴＲ修飾因子と同時投与できる。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、３つのＣＦＴＲ修飾因子と同時投与できる。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、１つの増強剤および１つ以上の中和剤と同時投与できる。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、１つの増強剤および２つの中和剤と同時投与できる。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、１つの増強剤と同時投与できる。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、１つ以上の中和剤と同時投与できる。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、１つの中和剤と同時投与できる。一実施形態において、本発明の化合物または医薬として許容できるこれらの塩は、２つの中和剤と同時投与できる。
増強剤の例は、Ｉｖａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ−７７０）、ＣＴＰ−６５６、ＮＶＳ−ＱＢＷ２５１、ＦＤ１８６０２９３およびＮ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを含むが、これらに限定されない。増強剤の例は、公報：ＷＯ２００５１２０４９７、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２００９０７６５９３、ＷＯ２０１００４８５７３、ＷＯ２００６００２４２１、ＷＯ２００８１４７９５２、ＷＯ２０１１０７２２４１、ＷＯ２０１１１１３８９４、ＷＯ２０１３０３８３７３、ＷＯ２０１３０３８３７８、ＷＯ２０１３０３８３８１、ＷＯ２０１３０３８３８６およびＷＯ２０１３０３８３９０；ならびに米国特許出願第１４／２７１，０８０号および第１４／４５１，６１９号明細書でも開示されている。
一実施形態において、増強剤は、
Ｉｖａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ−７７０、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）；
ＣＴＰ−６５６；
ＮＶＳ−ＱＢＷ２５１；
ＦＤ１８６０２９３；
２−（２−フルオロベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド）−５，５，７，７−テトラメチル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−アミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
２−［（２−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチル−ブタノイル）アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
［５−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素リン酸；
［３−［（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）カルバモイル］ピラゾール−１−イル］メチル二水素リン酸；
Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−４−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５，５，７，７−テトラメチル−２−［［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；および
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−５，５，７，７−テトラメチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
からなる群から選択され得る。
中和剤の非限定的な例は、Ｌｕｍａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ−８０９）、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６６１）、ＶＸ−９８３、ＧＬＰＧ２６６５、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＦＤＬ１６９、ＦＤＬ３０４、ＦＤ２０５２１６０およびＦＤ２０３５６５９を含む。中和剤の例は、公報：ＵＳ２０１４０２７４９３３およびＷＯ２０１４１６０４７８；および米国特許出願第６２／０７３５８６号明細書でも開示されている。
一実施形態において、中和剤（複数可）は、
Ｌｕｍａｃａｆｔｏｒ（ＶＸ−８０９）；
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６６１）；
ＶＸ−９８３；
ＧＬＰＧ２６６５；
ＶＸ−１５２；
ＶＸ−４４０；
ＦＤＬ１６９
ＦＤＬ３０４；
ＦＤ２０５２１６０；
ＦＤ２０３５６５９；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；
３−［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸；および
４−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］安息香酸
からなる群から選択できる。
一実施形態において、追加の治療剤は、ＣＦＴＲ増幅因子である。ＣＦＴＲ増幅因子は、増強剤および中和剤のような公知のＣＦＴＲ修飾因子の効果を向上させる。ＣＦＴＲ増幅因子の例は、ＰＴＩ１３０である。増幅因子の例は、公報ＷＯ２０１５１３８９０９およびＷＯ２０１５１３８９３４でも開示されている。
一実施形態において、追加の治療剤は、上皮性ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮａＣ）の活性を、チャネルを遮ることにより直接的に、または、ＥＮａＣ活性の増加を引き起こすプロテアーゼ（例えば、チャネル活性化プロテアーゼであるセリンプロテアーゼ）を調節することにより間接的に低下させる作用剤である。そのような作用剤の模範は、カモスタット（トリプシン様プロテアーゼ阻害剤）、ＱＡＵ１４５、５５２−０２、ＧＳ−９４１１、ＩＮＯ−４９９５、Ａｅｒｏｌｙｔｉｃ、アミロリドおよびＶＸ−３７１を含む。上皮性ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮａＣ）の活性を低下させる追加の作用剤は、例えば、ＰＣＴ公報国際公開第２００９０７４５７５号パンフレットおよび米国特許第８９９９９７６号明細書で見出すことができる。
一実施形態において、ＥＮａＣ阻害剤はＶＸ−３７１である。
本発明は、本発明の１つ以上の化合物および／または塩ならびに、任意選択的に、１つ以上の追加治療剤を含むキットも対象とする。
本発明は、本発明の化合物、塩、組成物および／またはキットを、１つ以上の追加の治療剤の有無を問わず使用する方法も対象として、例えば、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質を調節し、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質を調節することにより処置できる疾患（嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵機能不全、慢性閉塞性肺疾患および慢性閉塞性気道疾患を含む。）を処置する。
本発明は、医薬の調製における、本発明の１つ以上の化合物および／または塩の使用も対象とする。医薬は、任意選択的に、１つ以上の追加の治療剤を含み得る。一部の実施形態において、医薬は、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵機能不全、慢性閉塞性肺疾患および慢性閉塞性気道疾患の処置に有用である。特定の実施形態において、医薬は、嚢胞性線維症の処置に使用するためのものである。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
本発明は、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、膵機能不全、慢性閉塞性肺疾患および慢性閉塞性気道疾患を処置するための医薬の製造における、本発明の１つ以上の化合物および／または塩の使用も対象とする。医薬は、任意選択的に、１つ以上の追加の治療剤を含み得る。特定の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症を処置するための医薬の製造における、本発明の１つ以上の化合物および／または塩の使用を対象とする。より詳細な実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる。
出願者の発明のさらなる利益は、本特許出願を読むことで当業者に明らかになる。
以下の実施例は、例示の目的に使用され得、本発明の範囲を狭めるとみなすべきではない。
一般的な逆相精製手順：
分取ＬＣ／ＭＳ方法 ＴＦＡ１
試料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）で、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中の０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）のグラジエントを、３０ｍＬ／分の流量で使用した（０〜０．５分、５％Ａ、０．５〜６．５分、直線グラジエント５〜１００％Ａ、６．５〜８．５分、１００％Ａ、８．５〜９．０分、直線グラジエント１００〜５％Ａ、９．０〜１０分５％Ａ）。試料体積の１．０ｍＬを、フロー反応器の流れからＨＰＬＣ系に直接注入した。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した：Ｇｉｌｓｏｎ ３０５および３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ ８０６圧力測定モジュール；Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／Ｖｉｓ １５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ ５０６Ｃインターフェイスボックス；Ｇｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクションコレクタ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッタ；Ｔｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ質量分析計。この系は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｘｃａｌｉｂｕｒ ２．０．７ソフトウェアおよびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｖｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃ ６．０を使用して社内で文書化されたカスタムアプリケーションの組合せによって調整した。
分取ＬＣ／ＭＳ方法 ＴＦＡ２
試料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）で、分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中の０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）のグラジエントを、５０ｍＬ／分の流量で使用した（０〜１．０分、５％Ａ、１．０〜８．５分、直線グラジエント５〜１００％Ａ、８．５〜１１．５分、１００％Ａ、１１．５〜１２．０分、直線グラジエント９５〜５％Ａ）。試料を、１．５ｍＬのＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１：１）に注入した。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した：Ｗａｔｅｒｓ ＬＣ４０００分取ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ ９９６ダイオードアレイ検出器；Ｗａｔｅｒｓ ７１７＋オートサンプラ；Ｗａｔｅｒｓ ＳＡＴ／ＩＮモジュール、Ａｌｌｔｅｃｈ Ｖａｒｅｘ ＩＩＩ蒸発光散乱検出器；Ｇｉｌｓｏｎ ５０６Ｃインターフェイスボックス；および２つのＧｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクションコレクタ。この系は、フラクションコレクタの調整およびフラクショントラッキングのためにＡｂｂｏｔｔが開発したＶｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃアプリケーションを使用して自動化されたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ３２ソフトウェアを使用して、調整した。ＵＶシグナル閾値に基づいて分画を収集し、続いて、７０：３０のメタノール：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ（水溶液）を０．８ｍＬ／分の流量で使用したＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒでの正ＡＰＣＩイオン化法を使用して、フローインジェクション分析質量分析により、選択された分画を分析した。ループ注入質量スペクトルは、Ａｂｂｏｔｔが開発したＶｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃアプリケーションによって調整される、分画注入のためのＮａｖｉｇａｔｏｒ １．８ソフトウェアおよびＧｉｌｓｏｎ２１５リキッドハンドラを動作させるＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒを使用して取得した。
分取ＬＣ／ＭＳ方法 ＴＦＡ４
試料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）で、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中の０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）のグラジエントを、３０ｍＬ／分の流量で使用した（０〜０．１分、５％Ａ、０．１〜０．５分、直線グラジエント５〜３０％Ａ、０．５〜６．５分、直線グラジエント３０〜７０％Ａ、６．５〜７．０分、直線グラジエント７０〜１００％Ａ、７．０〜８．５分、１００％Ａ、８．５〜９．０分、直線グラジエント１００〜５％Ａ、９．０〜１０分５％Ａ）。試料体積の１．０ｍＬを、フロー反応器の流れからＨＰＬＣ系に直接注入した。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した：Ｇｉｌｓｏｎ ３０５および３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ ８０６圧力測定モジュール；Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／Ｖｉｓ １５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ ５０６Ｃインターフェイスボックス；Ｇｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクションコレクタ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッタ；Ｔｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ質量分析計。この系は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｘｃａｌｉｂｕｒ ２．０．７ソフトウェアおよびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｖｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃ ６．０を使用して社内で文書化されたカスタムアプリケーションの組合せによって調整した。
分取ＬＣ／ＭＳ方法 ＴＦＡ６
試料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）で、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中の０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）のグラジエントを、３０ｍＬ／分の流量で使用した（０〜０．５分、１５％Ａ、０．５〜８．０分、直線グラジエント１５〜１００％Ａ、８．０〜９．０分、１００％Ａ、７．０〜８．９分、１００％Ａ、９．０〜９．１分、直線グラジエント１００〜１５％Ａ、９．１〜１０分、１５％Ａ）。試料体積の１．０ｍＬを、フロー反応器の流れからＨＰＬＣ系に直接注入した。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した：Ｇｉｌｓｏｎ ３０５および３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ ８０６圧力測定モジュール；Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／Ｖｉｓ １５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ ５０６Ｃインターフェイスボックス；Ｇｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクションコレクタ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッタ；Ｔｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ質量分析計。この系は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｘｃａｌｂｉｕｒ ２．０．７ソフトウェアおよびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｖｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃ ６．０を使用して社内で文書化されたカスタムアプリケーションの組合せによって調整した。
分取ＬＣ／ＭＳ方法 ＴＦＡ８
試料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）で、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中の０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）のグラジエントを、３０ｍＬ／分の流量で使用した（０〜０．５分、３５％Ａ、０．５〜８．０分、直線グラジエント３５〜１００％Ａ、８．０〜９．０分、１００％Ａ、７．０〜８．９分、１００％Ａ、９．０〜９．１分、直線グラジエント１００〜３５％Ａ、９．１〜１０分、３５％Ａ）。試料体積の１．０ｍＬを、フロー反応器の流れからＨＰＬＣ系に直接注入した。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した：Ｇｉｌｓｏｎ ３０５および３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ ８０６圧力測定モジュール；Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／Ｖｉｓ １５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ ５０６Ｃインターフェイスボックス；Ｇｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクションコレクタ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッタ；Ｔｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ質量分析計。この系は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｘｃａｌｉｂｕｒ ２．０．７ソフトウェアおよびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｖｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃ ６．０を使用して社内で文書化されたカスタムアプリケーションの組合せによって調整した。
分取ＬＣ／ＭＳ方法 ＡＡ２
試料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）で、分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム（Ｂ）のグラジエントを、５０ｍＬ／分の流量で使用した（０〜１．０分、５％Ａ、１．０〜８．５分、直線グラジエント５〜１００％Ａ、８．５〜１１．５分、１００％Ａ、１１．５〜１２．０分、直線グラジエント９５〜５％Ａ）。試料を、１．５ ｍＬのＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１：１）に注入した。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した：Ｗａｔｅｒｓ ＬＣ４０００分取ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ ９９６ダイオードアレイ検出器；Ｗａｔｅｒｓ ７１７＋オートサンプラ；Ｗａｔｅｒｓ ＳＡＴ／ＩＮモジュール、Ａｌｌｔｅｃｈ Ｖａｒｅｘ ＩＩＩ蒸発光散乱検出器；Ｇｉｌｓｏｎ ５０６Ｃインターフェイスボックス；および２つのＧｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクションコレクタ。この系は、フラクションコレクタの調整およびフラクショントラッキングのためにＡｂｂｏｔｔが開発したＶｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃアプリケーションを使用して自動化されたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ３２ソフトウェアを使用して、調整した。ＵＶシグナル閾値に基づいて分画を収集し、続いて、７０：３０のメタノール：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ（水溶液）を０．８ｍＬ／分の流量で使用したＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒでの正ＡＰＣＩイオン化法を使用して、フローインジェクション分析質量分析により、選択された分画を分析した。ループ注入質量スペクトルは、Ａｂｂｏｔｔが開発したＶｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃアプリケーションによって調整される、分画注入のためのＮａｖｉｇａｔｏｒ １．８ソフトウェアおよびＧｉｌｓｏｎ２１５リキッドハンドラを動作させるＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒを使用して取得した。
分取ＬＣ／ＭＳ方法 ＡＡ７
試料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）で、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中の０．１％酢酸アンモニウム（Ｂ）のグラジエントを、３０ｍＬ／分の流量で使用した（０〜０．５分、２５％Ａ、０．５〜８．０分、直線グラジエント２５〜１００％Ａ、８．０〜９．０分、１００％Ａ、７．０〜８．９分、１００％Ａ、９．０〜９．１分、直線グラジエント１００〜２５％Ａ、９．１〜１０分、２５％Ａ）。試料体積の１．０ｍＬを、フロー反応器の流れからＨＰＬＣ系に直接注入した。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した：Ｇｉｌｓｏｎ ３０５および３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ ８０６圧力測定モジュール；Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／Ｖｉｓ １５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ ５０６Ｃインターフェイスボックス；Ｇｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクションコレクタ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッタ；Ｔｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ質量分析計。この系は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｘｃａｌｉｂｕｒ ２．０．７ソフトウェアおよびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｖｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃ ６．０を使用して社内で文書化されたカスタムアプリケーションの組合せによって調整した。
分取ＬＣ／ＭＳ方法 ＡＡ８
試料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）で、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中の０．１％酢酸アンモニウム（Ｂ）のグラジエントを、３０ｍＬ／分の流量で使用した（０〜０．５分、３５％Ａ、０．５〜８．０分、直線グラジエント３５〜１００％Ａ、８．０〜９．０分、１００％Ａ、７．０〜８．９分、１００％Ａ、９．０〜９．１分、直線グラジエント１００〜３５％Ａ、９．１〜１０分、３５％Ａ）。試料体積の１．０ｍＬを、フロー反応器の流れからＨＰＬＣ系に直接注入した。以下のモジュールからなるカスタム精製系を使用した：Ｇｉｌｓｏｎ ３０５および３０６ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ ８０６圧力測定モジュール；Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／Ｖｉｓ １５５検出器；Ｇｉｌｓｏｎ ５０６Ｃインターフェイスボックス；Ｇｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクションコレクタ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッタ；Ｔｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ質量分析計。この系は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｘｃａｌｉｂｕｒ ２．０．７ソフトウェアおよびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｖｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃ ６．０を使用して社内で文書化されたカスタムアプリケーションの組合せによって調整した。
［実施例１］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例６（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２３３μＬ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（水中０．８Ｍ溶液２３３μＬ）を加えた。得られた２相混合物を室温で１６時間激しく撹拌し、続いて更に水酸化リチウム水和物（０．８Ｍ溶液２３３μＬ）を加えた。反応混合物を室温で更に５時間撹拌し、６Ｍ ＨＣｌ（０．０４０ｍＬ）を加えることにより酸性化し、得られた２相混合物を４ｇシリカゲルカートリッジ上に直接ローディングし、１５分かけて３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して、標題化合物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔｄ，Ｊ＝９．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．２２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２２．１（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例２］
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例５Ｅ（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２６μＬ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（０．８Ｍ溶液３２６μＬ）を加えた。得られた２相混合物を室温で１６時間激しく撹拌し、続いて更に水酸化リチウム水和物（０．８Ｍ溶液３２６μＬ）を加えた。反応物を室温で更に５時間撹拌し、６Ｍ ＨＣｌ（０．０５０ｍＬ）を加えることにより酸性化し、得られた２相混合物を４ｇシリカゲルカートリッジ上に直接ローディングし、１５分かけて３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して、標題化合物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１１．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２２．１（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例３］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（１２３９μＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ６８０１５−９８−５）（１２０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（２４５ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシクロマン−４−アミン（１５６ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（２７６μＬ、１．９８２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。４５分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水層を除去した。得られた油状物を水で摩砕し、濾過して、白色固体２８３ｍｇを得た。固体をジクロロメタンに溶解し、５〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で２４ｇシリカゲルカートリッジを用いて精製して、２種のジアステレオマーの混合物１８９ｍｇを得た。混合物をＣＯ２中１６％メタノールを用いるメタノール中流速７０ｍＬ／分で保持時間７．２分にて濃度２０ｍｇ／ｍＬでのサンプルを用い、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（登録商標）、２１×２５０ｍｍ、５ミクロンを用いて、１００ｂａｒの逆圧を維持した分取超臨界流体クロマトグラフィーセットに供して、標題化合物（１１１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、収率４１．５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄｔｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．６，６．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
絶対立体化学をＸ線回析分析により割り当てた。
［実施例４］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（１２３９μＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１２０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（２４５ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシクロマン−４−アミン（１５６ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（２７６μＬ、１．９８２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。４５分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水層を除去し、得られた油状物を水で摩砕し、濾過して、白色固体２８３ｍｇを得た。固体をジクロロメタンに溶解し、５〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で２４ｇシリカゲルカートリッジを用いて精製して、２種のジアステレオマーの混合物１８９ｍｇを得た。混合物をＣＯ２中１６％メタノールを用いるメタノール中流速７０ｍＬ／分で保持時間４．５分にて濃度２０ｍｇ／ｍＬでのサンプルを用い、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ、２１×２５０ｍｍ、５ミクロンを用いて、１００ｂａｒの逆圧を維持した分取超臨界流体クロマトグラフィーセットに供して、標題化合物（１０６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率３９．７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄｔｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．６，６．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
実施例５Ａ
７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．０ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．２５１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中１１５℃で１５秒間加熱して赤色溶液を得、これは冷却すると固化した。固体をヘプタンで摩砕して、エナミン中間体を赤色結晶物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．９６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．エナミンをジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、還流状態で１時間ＨＣｌ（４ｍＬ）にて処理した。水層を除去し、ジクロロメタン３×４０ｍＬで抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（０．８５４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、収率６４．４％）を淡黄色結晶物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５Ｂ
（Ｒ）−メチル３−（７−メトキシ−４−オキソクロマン−２−イル）ベンゾエート
４ｍＬのバイアルに、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（９．４４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（６．９６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２７．８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２０４ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）を仕込み、ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中で５分間撹拌し、淡黄色が観察された。この懸濁液に実施例５Ａ（１００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）および水（０．０５１ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの側面を更にジクロロエタン（１．０ｍＬ）で洗浄した。バイアルを密栓し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、ジクロロメタン次いで酢酸エチルで溶出した。溶媒を除去し、粗製物を２０分かけて５〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で１２ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（１３３ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５Ｃ
（Ｒ）−メチル３−（７−メトキシ−４−（メトキシイミノ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例５Ｂ（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９．４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（６４０μＬ）中６０℃で終夜撹拌した。更に０．３当量（７ｍｇ）のアミンを加え、６０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液で順次洗浄した。溶媒を除去し、粗製物を２０分かけて５〜２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する１２ｇシリカゲルカートリッジを用いて精製して、標題化合物（１０７ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を薄ピンク色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５Ｄ
３−（（２Ｒ）−４−アミノ−７−メトキシクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例５Ｃ（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を、５０ｍＬの圧力ボトル中Ｒａ−Ｎｉ２８００、水スラリー液（１５０ｍｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）に加え、水素ガス３０ｐｓｉでおよび周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を除去した。残留物（４４ｍｇ）をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、０．３ｍＬ）を滴下添加し、得られた懸濁液を濾過して、標題化合物の塩酸塩を２種のジアステレオマーの混合物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，６Ｈ），８．０６（ｄｔ，Ｊ＝６．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．３，２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２９７．１（Ｍ−ＮＨ３）−．
実施例５Ｅ
メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
実施例５Ｄからの生成物（９０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．３ｍＬ中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３５μＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液となった後、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（実施例８Ｄに記載した通りに調製）（８４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ中溶液を、周囲温度で滴下添加し、反応物を１時間撹拌した。反応混合物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル５ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。１０分間撹拌した後、水層を除去し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で更に２回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮した。３分かけて１０〜２０％メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタン次いで１７分かけて２０％メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタン次いで１０分かけて２０〜３０％メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタン濃度勾配を使用する４０ｇシリカゲルカートリッジを用いて、残留物をクロマトグラフィーにかけ、標題化合物を最初に溶出する異性体としておよび実施例６を２番目に溶出する異性体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５３６．１（Ｍ−Ｈ）−．
相対立体化学はＨ ＮＭＲ ＮＯＥ分析により確認した。
［実施例６］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
実施例５Ｅに記載した通りのカラムクロマトグラフィーから、標題化合物を２番目に溶出する異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５３６．１（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例７］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
実施例８Ｄに記載した通りの２種の異性体の分離から、標題化合物（３６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率２１．７６％）を最初に溶出する異性体として採取した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１１．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
実施例８Ａ
（Ｒ）−メチル３−（４−オキソクロマン−２−イル）ベンゾエート
２０ｍＬのバイアルに、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（５６．９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（４１．９ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６７ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）および３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１２３１ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応物をジクロロエタン（５ｍＬ）中で５分間撹拌し、淡黄色が観察された。この懸濁液に４Ｈ−クロメン−４−オン（ＣＡＳ１１０１３−９７−１）（５００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および水（０．３０８ｍＬ、１７．１１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの側面を更にジクロロエタン（５ｍＬ）で洗浄した。バイアルを密栓し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルおよびセライトのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで溶出して、赤色溶液を得た。溶媒を除去し、粗製物を４０分かけて５〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配を使用する４０ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（３２９ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ、収率３４．１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
実施例８Ｂ
（Ｒ）−メチル３−（４−（ヒドロキシイミノ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例８Ａ（２００ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を、エタノール（３５４２μＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（５９．１ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６９．７ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。溶媒を窒素の気流下で除去した。粗製物を水（２×２ｍＬ）で洗浄し、窒素の気流下で乾燥させて、標題化合物（２１０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，７．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８Ｃ
メチル３−（（２Ｒ）−４−アミノクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例８Ｂ（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）を、５０ｍＬの圧力ボトル中Ｒａ−Ｎｉ２８００、水スラリー液（３５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に加え、３０ｐｓｉのＨ２にて周囲温度で１６時間振盪した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（９４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄褐色粉体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝７．８，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｔ，Ｊ＝７．１，３．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１．５Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．９，７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８３（ｍ，１．５Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ）
実施例８Ｄ
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（７５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７７４μＬ）中溶液に、二塩化オキサリル（１０８μＬ、１．２３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２００μＬ中溶液の１／４を、続いて１滴のＤＭＦを加えた。反応物は激しく発泡した。残りの塩化オキサリル溶液を滴下添加した。反応物を３０分間撹拌し、溶媒を窒素の気流下で除去した。残留物をジクロロメタン２×０．５ｍＬで溶解し、窒素の気流下で乾燥した。この残留物をジクロロメタン（７７４μＬ）に溶解し、実施例８Ｃからの生成物（８８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２９μｌ、０．９２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７７４μＬ）中混合物に加えた。１５分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、濃縮し、得られた油状物を１２ｇシリカゲルカートリッジ上で精製し、５〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出して、２種のジアステレオマーの混合物１３７ｍｇを得た。ジアステレオマーの混合物を、３０％ＭＴＢＥ／ヘプタンを用いて再度クロマトグラフィーにかけて、実施例７を最初に溶出する異性体としておよび標題化合物を２番目に溶出する異性体として（３６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率２１．３０％）透明泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，１０．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例９］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例８Ｄのテトラヒドロフラン（１６４μＬ）および水（８２μＬ）中懸濁液に、水酸化リチウム（２．１２４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、更に水酸化リチウム（２．２０９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。反応物を１０滴の１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、この粗製物を５〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配を使用する４ｇシリカゲルカートリッジを用いて直接クロマトグラフィーにかけて、標題化合物（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１０］
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例７を実施例６の代わりに用い、実施例１に記載した条件と同様の条件を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１１］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
実施例１１Ａ
（Ｒ）−メチル３−（６−メチル−４−オキソクロマン−２−イル）ベンゾエート
ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（５１．９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（３８．３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１５３ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１１２４ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１０ｍＬ）の混合物を、２０ｍＬのバイアル中室温で５分間撹拌し、続いて６−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＣＡＳ３１４０４１−５４−８、ＭＦＣＤ００２１８５９８、５００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および水（０．２６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密栓し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を真空で除去し、粗製物をヘプタン中５〜４０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出する４０ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（４１０ｍｇ、４４．３％）を得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１Ｂ
（Ｒ）−メチル３−（４−（ヒドロキシイミノ）−６−メチルクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１Ａ（３９０ｍｇ、１．３１６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２１６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で４時間撹拌した。溶媒を圧力下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（３９３ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１Ｃ
メチル３−（（２Ｒ）−４−アミノ−６−メチルクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１Ｂ（３９０ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの圧力ボトル中Ｒａ−Ｎｉ２８００、水スラリー液（１．１７ｇ）に加えた。混合物に水素３０ｐｓｉを仕込み、周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテルに溶解し、続いてジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）を滴下添加した。沈澱した白色固体を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物の塩酸塩（３５５ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ２８１（Ｍ−ＮＨ２）＋。
実施例１１Ｄ
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（３３２ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）に数滴のＤＭＦを加え、続いて二塩化オキサリル（０．２９０ｍｌ、３．４３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは溶媒としてメタノールと共に完結したメチルエステルのピークを示した。溶媒を真空で除去し、過剰の塩化オキサリルをジクロロエタンと共沸させることにより除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の実施例１１Ｃからの生成物（３４０ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）およびピリジン（５４３ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。４０ｇシリカゲルカートリッジを用い、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより残留物を精製して、実施例１２を最初に溶出する異性体としておよび標題化合物を２番目に溶出する異性体として得た（１３３ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、収率２２．３０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．５３−５．２９（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１２］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
実施例１１Ｄに記載した通りのクロマトグラフィーから、標題化合物を最初に溶出する異性体として単離した（９７ｍｇ、収率１６．２７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，４．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１１．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１３］
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例１２（９６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＬｉＯＨ（２ｍＬ）のメタノール（６ｍＬ）中混合物を、３５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２ｍＬ）に溶解し、ｐＨを２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１〜２に調節した。沈澱した白色固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（８３ｍｇ、収率８９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，１１．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１４］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例１１Ｄ（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＬｉＯＨ（１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）中混合物を、３５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２ｍＬ）に溶解し、ｐＨを２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１〜２に調節した。沈澱した白色固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（３０ｍｇ、収率８８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，９．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１５］
３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例１７を実施例６の代わりに用い、実施例１に記載した条件と同様の条件を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２０−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝７０．０，８．８，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，１１．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１６］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
１８Ｅ（１３０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＬｉＯＨ（１ｍｌ）のメタノール（４ｍＬ）中混合物を、３５℃で４時間撹拌し、溶媒を圧力下で除去し、残留物を水（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ１〜２に調節した。沈澱した白色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（１１４ｍｇ、収率９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６０−５．３５（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１７］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
実施例１８Ｅに記載した通りの異性体の分離から、標題化合物（２９０ｍｇ、収率２６．５％）を最初に溶出する異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，１１．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０３（ｍ，２Ｈ）．）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１８］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
実施例１８Ａ
１−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（２ｍｌ、１４．１２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２．０６３ｍｌ、１５．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間加熱し、次いで冷却した。沈澱したオレンジ色固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して、中間体（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得、これをＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。混合物を２時間還流させ、ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。水層を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を濃縮して、粗製のオレンジ色固体を得た。ヘプタン中５〜４０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出する８０ｇシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．８２ｇ、収率８０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８Ｂ
（Ｒ）−メチル３−（７−メチル−４−オキソクロマン−２−イル）ベンゾエート
２０ｍＬのバイアルに、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（０．３５３ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（０．２６０ｇ、１．２７４ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１．０３８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）および（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３．８２ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ）を仕込み、ジクロロエタン（１０ｍＬ）中室温で５分間撹拌した。この懸濁液に実施例１８Ａ（１．７０ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）および水（０．２５６ｍＬ、１４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密栓し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物をセライトのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。溶媒を圧力下で除去し、粗製物をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出する８０ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（２．６ｇ、収率８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，０Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｓ，０Ｈ），３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１３．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８Ｃ
（Ｒ）−メチル３−（４−（メトキシイミノ）−７−メチルクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１８Ｂ（１．２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．６６４ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン、塩酸（０．６７６ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で終夜撹拌した。溶媒を圧力下で蒸発させ、残留物を水で洗浄し、濾過し、乾燥して、標題化合物（１．３ｇ、４．００ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８Ｄ
メチル３−（（２Ｒ）−４−アミノ−７−メチルクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１８Ｃ（８２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの圧力ボトル中Ｒａ−Ｎｉ２８００、水スラリー液（２．５ｇ）に加え、水素３０ｐｓｉを仕込んだ。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を圧力下で除去した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテルに溶解し、続いてジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下添加した。沈澱した白色固体を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物の塩酸塩を約１対１のシス／トランス異性体として得た（７０５ｍｇ、２．３７１ｍｍｏｌ、収率９４％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ２８１（Ｍ−ＮＨ２）＋。
実施例１８Ｅ
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（５５９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１１９６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて実施例１８Ｄからの生成物（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．４６１ｍｌ、８．３９ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）を加え、溶液をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘプタン中０〜２５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出する４０ｇシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにより精製して、実施例１７を最初に溶出する異性体としておよび標題化合物を２番目に溶出する異性体として得た（４００ｍｇ、収率３６．６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２１．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４９−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔｄ，Ｊ＝３．６，２．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例２１Ｄ（８０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）中混合物を、３５℃で４時間撹拌した；ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去し、水（２ｍＬ）を加えた。混合物に２Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨを１〜２に調節した。白色固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（５５ｍｇ、収率７０．６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｔ，Ｊ＝１８．５，７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２０］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例２０Ａ
（Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）クロマン−４−オン
２５０−ｍＬの丸底フラスコに、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（１．９９１ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（０．０９４ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（０．１２８ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）およびアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３７７ｇ、２．３１３ｍｍｏｌ）を仕込み、ジクロロエタン（１５．４２ｍＬ）を加えた。反応物を周囲温度で５分間撹拌し、この時点で懸濁液中に黄色が観察された。反応混合物に７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＣＡＳ５９８８７−８９−７、ＭＦＣＤ００２０９３７１、１．２５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）および水（０．６９４ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を加え、更にジクロロエタン（１０．２８ｍＬ）を用いてフラスコの側壁を洗い流した。反応物を６０℃で１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、最初は１００％ジクロロメタンだが次いで２０％酢酸エチル／８０％ジクロロメタンを用いるシリカ／セライトフィルターに通して濾過して、ボロン酸を効率的に除去した。合わせた濾液を濃縮し、粗製物を４０ｇシリカゲルカラム上にローディングし、２５分かけて５−５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｂ
（Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）クロマン−４−オンＯ−メチルオキシム
実施例２０Ａ（１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をピリジン（３．７０ｍＬ）に溶解し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９２７ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物を飽和塩化アンモニウム水溶液とメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの間で分配した。有機層の濃縮から得られた粗製物を、３０分かけて５〜２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する４０ｇシリカゲルカートリッジを用いて精製して、標題化合物（５０５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０Ｃ
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）クロマン−７−オール
実施例２０Ｂ（４３０ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（４８．９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を水素の雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物に更に１５％触媒を加え、これを更に２時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４ｍＬ）に溶解した。溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、０．７１８ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた固体を濾取し、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物の塩酸塩（４０７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２５５．１（Ｍ−ＮＨ２）．
実施例２０Ｄ
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（４０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（８２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、実施例２０Ｃからの生成物（５０．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１５ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでヘプタン中５〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出する２５ｇシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率３０．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｔｄ，Ｊ＝９．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４９４（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例２１］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
実施例２１Ａ
（Ｒ）−メチル３−（６−メトキシ−４−オキソクロマン−２−イル）ベンゾエート
２０ｍＬのバイアルに、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（０．３７７ｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（０．２７８ｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１．１１０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）および（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３．０６ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物をジクロロエタン（５ｍＬ）中室温で５分間撹拌し、淡黄色が観察された。この懸濁液に６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＣＡＳ１１７４０８−９８−７、２．０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）および水（０．２５６ｍＬ、１４．１９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの側面を更にジクロロエタン（５ｍＬ）で洗浄した。バイアルを密栓し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。バイアルの側面上にＰｄがプレートアウトすると共に、反応物は徐々に黒色に変色した。混合物をシリカゲルおよびセライトのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで溶出して、赤色溶液を得た。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物を５〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出する４０ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（１．８５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、収率５２．２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２９．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
実施例２１Ｂ
（Ｒ）−メチル３−（６−メトキシ−４−（メトキシイミノ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
２１Ａ（１．８５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．９７２ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン、塩酸（０．９８９ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を５〜４０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出する８０ｇシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（１．７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＴＦＡ ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１Ｃ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−６−メトキシクロマン−２−イル）ベンゾエート
酢酸（１０ｍＬ）中の実施例２１Ｂ（１．５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）に、炭素担持５％白金（８５７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に水素３０ｐｓｉを仕込み、周囲温度で２４時間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．５ｍＬ）を滴下添加した。沈澱した固体を濾取し、乾燥させて、標題化合物の塩酸塩（８４２ｍｇ、収率５４．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９７（Ｍ−ＮＨ２）＋。
実施例２１Ｄ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−６−メトキシクロマン−２−イル）ベンゾエート
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（７７９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１４２７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌し、実施例２１Ｂからの生成物（８４０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．８６８ｍＬ、１０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。ヘプタン中５〜４０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出する８０ｇシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより混合物を精製して、標題化合物（８３５ｍｇ、収率５７．９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２２］
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例２２Ａ
（Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノン（１０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６００ｍＬ）中溶液に、ニコチンアルデヒド（１６．９５ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（約６００ｍＬ）を滴下添加することにより中和した。得られた沈殿物を濾取し、酢酸エチルおよびメタノールに溶解した。溶媒を真空で除去し、次いで固体を少量のメタノールで摩砕し、濾過して、標題化合物（４．６ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ、収率３０．０７％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．２１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．４５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２Ｂ
７−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）クロマン−４−オン
実施例２２Ａからの生成物（２．０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の９６％エタノール（１００ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）および水（６ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で７２時間加熱（１００℃でブロック）し、冷却した。溶媒を真空で除去した。粗製物を２〜３％メタノール／ジクロロメタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、収率６５．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．６９−８．７２（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２Ｃ
７−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）クロマン−４−オンオキシム
実施例２２Ｂからの生成物（１．１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３５９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．４２４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ））で処理した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗製物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、窒素の気流下乾燥させて、標題化合物（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率７７％）を茶褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２Ｄ
７−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）クロマン−４−アミン
実施例２２Ｃ（５００ｍｇ、１．８５０ｍｍｏｌ）のアンモニア−メタノール溶液（７Ｍ、５０ｍＬ）中溶液を、ラネーニッケル（１０９ｍｇ、１．８５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を水素の５気圧下室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物にエーテル中１Ｍ塩化水素を加えた。沈殿物を集めて、標題化合物の塩酸塩（２３５ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、収率４９．６％）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２−８．９５（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１４−２．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２Ｅ
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（４５．５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、二塩化オキサリル（０．０６０ｍＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ中溶液の半分を、続いて１滴のＤＭＦを加えた。反応物は激しく発泡し、次いで残りの塩化オキサリル溶液を滴下添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を窒素の気流下で除去し、次いでジクロロメタン２×１ｍＬで溶解し、窒素の気流下で乾燥した。この試薬をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、実施例２２Ｄからの生成物（５０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中混合物に加えた。室温で２０分撹拌した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を除去し、有機相を濃縮した。得られた油状物をジクロロメタンに溶解し、１６分にて５〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出する１２ｇシリカゲルカートリッジ上で精製して、粗生成物（７１ｍｇ）を油状物として得た。粗生成物を２×０．２５ｍｍプレート上にローディングし、１００％酢酸エチルで溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）クロマン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率５４．８％）を淡色泡状物として得た。この物質をＣＯ２中１６％メタノールを用いるメタノール中流速７０ｍＬ／分で濃度１０ｍｇ／ｍＬでのサンプルを用い、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ、５ミクロンを用いて、１００ｂａｒの逆圧を維持した分取超臨界流体クロマトグラフィーセットにより更に精製して、標題化合物（保持時間＝３．８分１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率２１．９４％）および実施例５７（保持時間＝５．１分）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２３］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例２３Ａ
７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）エタノン（１２．７５ｇ、８４ｍｍｏｌ）をトリエチルオルトホルメート（８０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）に溶解し、濃過塩素酸（７ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加した。酸添加の間、温度はゆっくり上昇したが４０℃は超えなかった。暗赤色が徐々に生成した。反応物を３０分間撹拌し、次いでジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈すると、暗赤色固体が沈澱した。固体を濾過し、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、更には精製せずに使用した（標題化合物の過塩素酸錯体と未反応の出発物との混合物が存在した）。粗製の中間体混合物１４ｇに水１５０ｍＬを加え、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、この間赤色固体は茶褐色に変色した。得られた固体を濾取し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を一定重量になるまで乾燥して、標題化合物（５．３１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、３９％）を薄紫色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３Ｂ
（Ｒ）−メチル３−（７−ヒドロキシ−４−オキソクロマン−２−イル）ベンゾエート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（０．３０８ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（０．２２７ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．９０５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（５．９９ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を仕込み、ジクロロエタン（３７ｍＬ）中で５分間撹拌し、淡黄色が観察された。この懸濁液に実施例２３Ａ（３．０ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）および水（１．６６７ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を加え、更にジクロロエタン（２５ｍＬ）を用いてフラスコの側面を濯いだ。反応混合物を６０℃で加熱した。反応物は進行するにつれ暗色に変色し、Ｐｄ黒の沈殿物がフラスコの側面に現れた。反応物を同一温度で合計反応時間１８時間として終夜撹拌した。反応は転化率約５０％で停滞したように見えたので、これを室温に冷却し、１００％ジクロロメタンから９０：１０ジクロロメタン：酢酸エチルを用いるシリカ／セライトプラグに通して濾過した。混合物をメチルｔ−ブチルエーテルと共に加熱して、灰白色固体を得、これはＬＣ−ＭＳにより純粋であり、更には精製せずに使用した（２ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３Ｃ
（Ｒ）−メチル３−（７−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例２３Ｂ（２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン１３ｍＬに溶解した。Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１５ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を６０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の残留物を酢酸エチルと１：１水中飽和塩化アンモニウム溶液との間で分配した。合わせた有機抽出物を濃縮し、２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する８０ｇシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３Ｄ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−ヒドロキシクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例２３Ｃ（２００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を酢酸（２．５ｍＬ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（１３．８７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をＨ２の雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリンジフィルターに通して濾過した。濾液を濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテル（６ｍＬ）中で懸濁させ、続いて２当量のジオキサン中ＨＣｌを加え、超音波処理して微細な懸濁液とし、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物の塩酸塩（９３ｍｇ）を薄オレンジ色固体として得、これを更には精製せずに使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ．ｓ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝２８３．０（Ｍ−ＮＨ３）−．
実施例２３Ｅ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−ヒドロキシクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例２３Ｄを実施例８Ｃの代わりに用い、実施例８Ｄに記載した条件を用いて標題化合物を調製して、標題化合物を生成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，９．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５２２．２（Ｍ−Ｈ）−．
実施例２３Ｆ
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
水酸化リチウム水和物（１６．１６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を水０．１７０ｍＬに溶解し、得られた溶液を実施例２３Ｅ（４８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５７μＬ）中溶液に加えた。反応物を周囲温度で１５時間激しく撹拌した。粗製物を２０分かけて１０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する１２ｇシリカゲルカートリッジ上に直接ローディングして、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．３７（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｑ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５０７．９（Ｍ−Ｈ）−
［実施例２４］
エチルｒｅｌ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例２４Ａ
メチル３−（３−（３−クロロピリジン−４−イル）−３−オキソプロパノイル）ベンゾエート
メチル３−アセチルベンゾエート（２．２７８ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下−７８℃にてテトラヒドロフラン中１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２８．１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）でＮ２下処理した。−７８℃で１５分間撹拌した後、３−クロロイソニコチノイルクロリド（２．２５ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で全てを一度に処理し、室温に加温した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、加熱（６０℃）しながら真空乾固して、標題化合物（３．１ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２４Ｂ
メチル３−（４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例２４Ａからの生成物（３．１ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３４８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下９５℃に２０分間加熱し、１１０℃に２０分間加熱し、１２０℃に２０分間加熱した。混合物を約０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で全てを一度に処理し、水（１５０ｍＬ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で終夜真空乾固して、標題化合物（２．３８ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４Ｃ
メチル３−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例２４Ｂからの生成物（１．２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中溶液を、コバルト（ＩＩ）フタロシアニン（０．１２２ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）で処理し、ＮａＢＨ４（０．６４６ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０分間撹拌し、更にＮａＢＨ４（約０．３ｇ）で処理し、室温で２０分間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、固体のＮａＨＣＯ３でｐＨを約８に塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した（２回、最初の抽出物をセライトに通して濾過した）。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中５０％〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３６−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４Ｄ
メチル３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例２４Ｃからの生成物（２４０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液を、出発物が消費されるまでＪｏｎｅｓ試薬で滴下処理した。混合物を回転蒸発器において最少の加熱で２ｍＬ容量にまで濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。層を分離し、水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中１５％〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４Ｅ
実施例２４Ｄからの生成物（６７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４３．０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（２９８μＬ、１．４１９ｍｍｏｌ）の２−メチル−テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液を、７０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］中０％〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、実施例２４Ｅを最初に溶出する異性体としておよび実施例２４Ｆを２番目に溶出する異性体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５６−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ−Ｈ）−．
実施例２４Ｆ
実施例２４Ｅに記載した通りに粗製物のクロマトグラフィーから、実施例２４Ｆを２番目に溶出する異性体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５６−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ−Ｈ）−．
実施例２４Ｇ
実施例２４Ｆからの生成物（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４ｍｇ）で処理し、０℃で１５分間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、実施例２４Ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３５−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４Ｈ
エチルｒｅｌ−３−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート塩酸塩
実施例２４Ｇからの生成物（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、６０℃で加熱しながら３０分間真空乾固して、実施例２４Ｈを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２６−９．０６（ｍ，３Ｈ），８．６０−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．０９−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４Ｉ
エチルｒｅｌ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例２４Ｈからの生成物（１４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１０．１３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７．４９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中混合物を、トリエチルアミン（１７．４９μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中５０％〜１００％［１：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０２（ｍ，４Ｈ），５．５７−５．４５（ｍ，２Ｈ），５．３４−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２５］
エチルｒｅｌ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例２５Ａ
実施例２４Ｅ（１０．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４ｍｇ）で処理し、０℃で１５分間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、実施例２５Ａを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３２−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５Ｂ
エチルｒｅｌ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート塩酸塩
実施例２５Ａからの生成物（９．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、６０℃で加熱しながら３０分間真空乾固して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１１（ｂｓ，３Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５Ｃ
エチルｒｅｌ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例２５Ｂからの生成物（７．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９．６２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（５．５７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中混合物を、トリエチルアミン（９．６２μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘプタン中５０％〜１００％［１：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，１０．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２６］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
実施例２６Ａ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−（ジフルオロメトキシ）クロマン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
実施例２７Ｅに記載した通りの粗生成物の精製から、標題化合物（９．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率９．０４％）を２番目に溶出する化合物として単離した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６Ｂ
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
２６Ａ（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）中混合物を、３５℃で４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。溶媒を除去し、水（１ｍＬ）を加えた。混合物のｐＨを２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ１〜２に調節した。沈澱した白色固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｑ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄｔ，Ｊ＝２６．３，８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝５８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．２３（ｍ，５Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５６４．２（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例２７］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例２７Ａ
７−（ジフルオロメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
アセトニトリル（４０ｍＬ）および水（２０．００ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＣＡＳ５９８８７−８９−７、ＭＦＣＤ００２０９３７１、２．０ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）およびジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（４．３８ｍＬ、２４．６７ｍｍｏｌ）に、激しく撹拌しながら５０％水酸化カリウム水溶液（８．３０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を注射器により滴下添加した。添加の間、温度は最大温度３８℃にまで上昇した。添加後、ＬＣ／ＭＳは、転化率が少量の副生成物ピークを有するまでになっていることを示した。更に水を混合物に加えた。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をヘプタン中酢酸エチル（５〜４０％）で溶出する８０ｇシリカゲルカートリッジ上で精製して、標題化合物（１．３１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７Ｂ
（Ｒ）−メチル３−（７−（ジフルオロメトキシ）−４−オキソクロマン−２−イル）ベンゾエート
（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（９０１ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（４９．１ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）−パラジウム（６６．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（１９６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍｌ）中混合物を、周囲温度で５分間撹拌し、これに実施例２７Ａ（８５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および水（０．３６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で終夜加熱した。反応混合物をジクロロエタンで希釈し、セライトのプラグに通して濾過した。混合物をブラインで洗浄し、濃縮した。粗製物を４０ｇシリカゲルカートリッジ上にローディングし、５〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して、標題生成物を白色固体として得た。分析的キラルＳＦＣは９３％ｅｅを示した。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７Ｃ
（Ｒ）−メチル３−（７−（ジフルオロメトキシ）−４−（メトキシイミノ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例２７Ｂ（４１０ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９７ｍｇ、２．３５４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１９３ｍｇ、２．３５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。溶媒を真空で蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（３９５ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ、収率８９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７Ｄ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−（ジフルオロメトキシ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
５％ローディングの炭素担持白金（１９９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコ中で実施例２７Ｃ（３８５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液に加えた。フラスコに水素風船を装着し、室温で４８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、約６０％のみが転化していることを示した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をヘプタン中（９５％酢酸エチル／５％メタノール／２％トリエチルアミン）で１０〜１００％濃度勾配にて溶出する１２ｇシリカゲルカートリッジ上で精製して標題化合物（６３ｍｇ、３４％）を得、これは過剰に還元された副生成物メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−（ジフルオロメトキシ）クロマン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを約１５％含んでいた。得られた混合物を更には精製せずに使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．２６（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３３（Ｍ−ＮＨ２）＋．
実施例２７Ｅ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−（ジフルオロメトキシ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（４１．６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を５分間撹拌し、実施例２７Ｄ（６０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１２０ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。粗生成物を分取ＬＣ方法ＴＦＡ２により精製して、標題化合物（４３ｍｇ、収率４３．７％）を最初に溶出する化合物としておよび実施例２６Ａを２番目に溶出する化合物として得た。
実施例２７Ｆ
３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−（ジフルオロメトキシ）クロマン−２−イル）安息香酸
実施例２７Ｅ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）および２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液中混合物を、３５℃で４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。溶媒を除去し、水（１ｍＬ）を加え、混合物のｐＨを２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１〜２に調節した。沈澱した白色固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（３２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−６．９９（ｍ，７Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝４４．１，９．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５８（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例２８］
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸
実施例３０（２３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中溶液を、１Ｍ ＮａＯＨ（１５滴）で処理した。混合物を５０℃で１５分間撹拌し、６０℃に３０分間加熱し、冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｔｄ，Ｊ＝９．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．２９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２９］
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸
実施例２９Ａ
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例３７Ｇからの生成物をヘプタン中５０％〜６５％［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を最初に溶出する異性体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１１．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７（Ｍ−Ｈ）−．
実施例２９Ｂ
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸
実施例２９Ａからの生成物を実施例３０からの生成物の代わりに用い、実施例２８と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３（Ｍ−Ｈ）．
［実施例３０］
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例３７Ｇからの生成物をヘプタン中５０％〜６５％［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を２番目に溶出する異性体として得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例３１］
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸
実施例３３Ｆからの生成物を実施例３０からの生成物の代わりに用い、実施例２８に記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．６４−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３２］
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸
実施例３４からの生成物を実施例３０からの生成物の代わりに用い、実施例２８に記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２８（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．０８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３３］
ｒａｃ−メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例３３Ａ
メチル３−（３−（２−クロロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパノイル）ベンゾエート
メチル３−アセチルベンゾエート（１０８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下−７８℃でテトラヒドロフラン中１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）に加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、２−クロロニコチノイルクロリド（１０７ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ（約２ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温に加温し、次いで酢酸エチル（約３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物は終夜静置すると固化した。この残留物を１：１ヘプタン：酢酸エチルで処理し、混合物をヘプタンで希釈した。固体を濾取し、５：１ヘプタン：酢酸エチルで洗浄し、真空乾固して、標題化合物（５５．５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率２８．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３Ｂ
メチル３−（４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例３３Ａからの生成物（３．０６ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３３１ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中混合物を、１００℃で３０分間加熱し、約０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で全てを一度に処理し、次いで水（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で１５分間撹拌し、固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で加熱しながら２時間真空乾固して、標題化合物（２．５３ｇ、９．００ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３Ｃ
メチル３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例３３Ｂからの生成物（０．４９ｇ、１．７４２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中溶液を、コバルト（ＩＩ）フタロシアニン（０．０５０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）で処理し、ＮａＢＨ４（０．５２７ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）との間で分配した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）に溶解し、ピリジニウムクロロクロメート（０．７５１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。この物質をセライトに通して濾過した。層を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、シリカゲル（約３ｇ）で処理し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中３０％〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出して、標題化合物（１１５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、収率２３．３０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３Ｄ
メチル３−（４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例３３Ｃからの生成物（１１５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０２ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を、６０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと水との間で分配した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層を単離し、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２５％〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（９９ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３１−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３Ｅ
メチル３−（４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例３３Ｄからの生成物（９９ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を、５０ｍＬの圧力ボトル中Ｒａ−Ｎｉ２８００、水スラリー液（０．５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）に加え、３０ｐｓｉＨ２の雰囲気中室温で１６時間振盪した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
実施例３３Ｆ
ｒａｃ−メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例３３Ｅからの生成物を実施例２４Ｈからの生成物の代わりに用い、実施例２４Ｉに記載した手順と同様の手順を用いて調製し精製して、クロマトグラフィーカラムから標題化合物を２番目に溶出する異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．３５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３４］
ｒａｃ−メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例３３Ｅからの生成物を実施例２４Ｈからの生成物の代わりに用い、実施例２４Ｉに記載した手順と同様の手順を用いて調製および精製して、クロマトグラフィーカラムから標題化合物を最初に溶出する異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．０３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３５］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
実施例３５Ａ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−メトキシクロマン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
実施例５Ｃを実施例２０Ｂの代わりに用い、実施例２０Ｃに記載した条件を用いて、標題化合物を調製した。標題化合物はフェニル環が過剰に還元された副生成物であった。粗製のアミン（３０ｍｇ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２ｍＬ）中溶液にＨＣｌ（２．０当量、ジオキサン中４Ｍ）を加えることにより調製した、この塩酸塩を生成することにより標題化合物を単離して、標題化合物の塩酸塩を無色固体として得た。固体を濾取し、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
実施例３５Ｂ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−メトキシクロマン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
実施例３５Ａからの生成物を実施例２０Ｃからの生成物の代わりに用い、実施例２０Ｄに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．３９−０．８３（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５４２．２（Ｍ−Ｈ）−．
実施例３５Ｃ
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
実施例３５Ｂを実施例６の代わりに用い、実施例１に記載した条件と同様の条件を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．１４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４１−１．０３（ｍ，１６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２８．３（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例３６］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
実施例３６Ａ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−フルオロクロマン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
実施例３９Ｅの精製から、標題化合物を２番目に溶出する化合物として単離した（１９ｍｇ、収率８．０％）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６Ｂ
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
メタノール（２ｍＬ）中の実施例３６Ａ（１９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を３５（℃）で２時間撹拌した。溶媒を除去し、水（１ｍＬ）を加えた。混合物のｐＨを２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１〜２に調節した。沈澱した白色固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（１４．５ｍｇ、収率８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｑ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．１，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄｔ，Ｊ＝２２．７，１４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．１７−１．０２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３７］
メチル３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例３７Ａ
メチル３−（３−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパノイル）ベンゾエート
２，６−ジクロロニコチノイルクロリドを３−クロロイソニコチノイルクロリドの代わりに用い、実施例２４Ａに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。
実施例３７Ｂ
メチル３−（７−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例３７Ａからの生成物を実施例３３Ａからの生成物の代わりに用い、実施例３３Ｂに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。
実施例３７Ｃ
メチル３−（７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
ＫＯｔＢｕ（８８９ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液を、実施例３７Ｂからの生成物（５００ｍｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を１００℃で１０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で全てを一度にクエンチした。混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、混合物を５分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、６０℃で９０分間真空乾固して、標題化合物（４２０ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
実施例３７Ｄ
メチル３−（７−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例３７Ｃからの生成物を実施例３３Ｂからの生成物の代わりに用い、実施例３３Ｃに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７Ｅ
メチル３−（７−メトキシ−４−（メトキシイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例３７Ｄからの生成物を実施例３３Ｃからの生成物の代わりに用い、実施例３３Ｄに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１９−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７Ｆ
メチル３−（４−アミノ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例３７Ｅからの生成物を実施例３３Ｄからの生成物の代わりに用い、実施例３３Ｅに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７Ｇ
メチル３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例３７Ｆからの生成物を実施例２４Ｈからの生成物の代わりに用い、実施例２４Ｉに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。粗生成物をヘプタン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，１．５Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，０．５Ｈ），７．１７−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．４３−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４７−５．３８（ｍ，０．５Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０３−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１．５Ｈ），３．９２（ｓ，１．５Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，１１．６，４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，０．５Ｈ），１．７７−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０５（ｍ，２Ｈ）．
［実施例３８］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例３９Ｅ（９０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）のメタノール（６ｍＬ）中混合物を、３５℃で４時間撹拌し、溶媒を除去し、水（１ｍＬ）を加えた。混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１〜２に調節し、沈澱した白色固体を水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（６４ｍｇ、収率７３．１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７１−６．５２（ｍ，２Ｈ），５．６１−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．２２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３９］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
実施例３９Ａ
７−フルオロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．９４８ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間加熱し、冷却した。沈澱したオレンジ色固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得、これをジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。混合物を２時間還流させた。水層を除去し、有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機物を濃縮し、残留物をヘプタン中５〜３０％酢酸エチルで溶出する８０ｇシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７６０ｍｇ、収率７１．４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９Ｂ
（Ｒ）−メチル３−（７−フルオロ−４−オキソクロマン−２−イル）ベンゾエート
ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（１３６ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（１００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３９９ｍｇ、２．４４９ｍｍｏｌ）、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１１０２ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１０ｍＬ）の混合物を、バイアル（２０ｍＬ）中で５分間撹拌し、次いで実施例３９Ａ（６７０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および水（０．２５６ｍＬ、１４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密栓し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物をセライトのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。有機層を真空で除去し、粗製物をヘプタン中酢酸エチルで５〜４０％濃度勾配にて溶出する８０ｇシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（７６７ｍｇ、収率６２．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９Ｃ
（Ｒ）−メチル３−（７−フルオロ−４−（メトキシイミノ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例３９Ｂ（７６０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４１５ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン、塩酸（４２３ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で終夜撹拌した。溶媒を圧力下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、圧力下で濃縮した。残留物をヘプタン中酢酸エチルで５〜３５％濃度勾配にて溶出する８０ｇシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７５２ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．６２（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９Ｄ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−フルオロクロマン−２−イル）ベンゾエート
酢酸（１０ｍＬ）中の実施例３９Ｃ（３００ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）に、炭素担持５％白金（３５５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に水素風船を装着し、周囲温度で４８時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは出発物の２／３が生成物に変換していることを示したが、還元された安息香酸環が検出された。混合物を窒素でパージし、酢酸エチルで希釈し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解し、続いて４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下添加した。沈澱した白色固体を濾取し、乾燥して、標題化合物（１５３ｍｇ、収率４９．６％）を得、これはメチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−フルオロクロマン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを約１２％含んでいた。
実施例３９Ｅ
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１０８ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（２２０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を５分間撹拌し、続いて実施例３９Ｄ（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中酢酸エチルで０〜３０％濃度勾配にて溶出する４０ｇシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を最初に溶出する化合物として（１４０ｍｇ、収率６０．０％）および実施例３６Ａを２番目に溶出する化合物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．６９−６．５８（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲおよび分析的キラルＳＦＣ（５−３０％メタノール：ＣＯ２、３ｍＬ／分にて１０分、１５０ｂａｒ、カラムＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ）は、単離された生成物が純度９４％ｅｅを有するシス−立体異性体であることを示した。
［実施例４０］
ｒａｃ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−シクロプロピル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例４０Ａ
３−シクロプロピル−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
１Ｍ ＮａＯＨの溶液（３００ｍＬ）に、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノン（５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてシクロプロパンカルバルデヒド（６．３３ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間かけて周囲温度で撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌによりｐＨ５に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を１５〜５０％石油エーテル：酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．５ｇ、２２．８４％）を白色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０Ｂ
２−シクロプロピル−７−メトキシクロマン−４−オン
実施例４０Ａ（２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のエタノール２００ｍＬおよび水１０ｍＬ中溶液に、濃ＨＣｌ（２１ｍＬ）を加えた。反応物を１６時間還流させた。エタノールを減圧下で除去し、水５０ｍＬを加えた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を１０〜１５％石油エーテル：酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．４ｇ、７０．０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２６（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．６４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０Ｃ
２−シクロプロピル−７−メトキシクロマン−４−オンオキシム
実施例４０Ｂ（９４０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸ナトリウム（４２４ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３５９ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた白色固体を濾取し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物（９８０ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０Ｄ
２−シクロプロピル−７−メトキシクロマン−４−アミン
実施例４０Ｃ（５００ｍｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）のアンモニア−メタノール溶液（５０ｍＬ）中溶液を、ニッケル（１２６ｍｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を水素下室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物にエーテル中１Ｍ塩化水素を加え、次いで有機物を濃縮して、標題化合物の塩酸塩（４８０ｍｇ、１．７６１ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４６（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０３（Ｍ−ＮＨ２）＋．
実施例４０Ｅ
ｒａｃ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−シクロプロピル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１４２ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）に、二塩化オキサリル（０．２０５ｍＬ、２．３４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液の半分を、続いて１滴のＤＭＦを加えた。反応物は激しく発泡し、次いで残りの塩化オキサリル溶液を滴下添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を窒素の気流下で除去し、次いでジクロロメタン２×１ｍＬで溶解し、窒素の気流下で乾燥した。中間体をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、実施例４０Ｄからの生成物（１５０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２７ｍＬ、２．３４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸塩水溶液でクエンチし、水層を除去した。有機相を濃縮し、得られた油状物をジクロロメタンに溶解し、２０分にて５〜６０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出する２４ｇシリカゲルカートリッジ上で精製して、ジアステレオマーの混合物１１０ｍｇを得た。混合物をＣＯ２中１６％メタノールを用いるメタノール中流速７０ｍＬ／分で濃度２５ｍｇ／ｍＬでのサンプルを用い、Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（登録商標）（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）を用いて、１００ｂａｒの逆圧を維持した分取超臨界流体クロマトグラフィーセットにより更に精製して、標題化合物（保持時間＝４．４分、２４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率９．２３％）および実施例４１（保持時間＝３．７分）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９７（ｍ，３Ｈ），０．６０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２８（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４１］
ｒａｃ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−シクロプロピル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例４０Ｅに記載した通りの分取超臨界流体クロマトグラフィーから、標題化合物（保持時間＝３．７分、２１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率８．０７％）を単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９７（ｍ，３Ｈ），０．６０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２８（ｍ，１Ｈ），０．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４２］
４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸
実施例４５からの生成物（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１９３μＬ）および水（９７μＬ）中懸濁液に、水酸化リチウム（２．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を窒素の気流下で除去し、反応物を１０滴の１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。この粗製物を５〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出する４ｇシリカゲルカートリッジ上で直接クロマトグラフィーにかけて、標題化合物（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率４１．３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄｔｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．３，６．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４３］
３−（｛３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸
実施例４３Ａ
エチル３−（３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−メチルクロマン−２−イル）ベンズアミド）−１−メチルシクロペンタンカルボキシレート
４ｍＬのバイアル中、実施例１６からの生成物を含むストック溶液３００μＬ（０．１３Ｍ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジメチルアセトアミド中ジイソプロピルエチルアミン（０．３９Ｍ、０．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）を含むストック溶液（ジメチルアセトアミド中０．１５Ｍ、３００μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．２当量）に加えた。エチル３−アミノ−１−メチルシクロペンタンカルボキシレートのストック溶液（ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１４５μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、ＬＣにより完結と決定されるまで、反応物を室温で撹拌した。バイアルをＧｉｌｓｏｎ ＧＸ−２７１オートサンプラー中に直接ローディングし、分取ＬＣ方法ＴＦＡ８を用いて精製して、標題化合物を得た。
実施例４３Ｂ
３−（｛３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸
実施例４３Ａをメタノール（１ｍＬ）に溶解した。水酸化カリウムのストック溶液（水中４．０Ｍ、１００μＬ）を加え、反応物を５０℃で３０分間加熱し、この後反応はＬＣにより完結していると判断した。溶媒を窒素の気流下で除去し、残留物をアセトニトリル（６００μＬ）およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４００μＬ）に再溶解した。バイアルをＧｉｌｓｏｎ ＧＸ−２７１オートサンプラー中に直接ローディングし、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（１５．７ｍｇ、収率６６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．８８−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，２Ｈ），５．３８−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４４］
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸
実施例４７Ｅを実施例６の代わりに用い、実施例１に記載した条件と同様の条件を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８１（ｍ，４Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４５］
メチル４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシレート
５０ｍＬの圧力ボトルに、実施例５６からの生成物（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ｄｐｐｆ（Ｈｅｒａｅｕｓ）（１．２９４ｍｇ、１．７６９μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応物をアルゴンで数回、続いて一酸化炭素で脱気した。混合物を７０ｐｓｉの一酸化炭素にて１００℃で１６時間加熱した。反応混合物にＤＭＦ（２ｍＬ）および調製したての触媒を加え、アルゴンおよび一酸化炭素での脱気を繰り返し、混合物を７０ｐｓｉの一酸化炭素にて１００℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、茶褐色油状物を得た。残留物を水でクエンチして、茶褐色固体を得た。水層を除去し、得られた固体をジクロロメタンに溶解し、２０分かけて５〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出する１２ｇシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（３２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，６．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄｔｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．４，６．４，３．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４６］
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（３−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシレート
実施例４６Ａ
（２Ｒ，４Ｒ）−メチル４−アミノ−２−（３−メトキシシクロヘキシル）クロマン−６−カルボキシレート
実施例４７Ｄから、標題化合物を還元からの副生成物として得た。
実施例４６Ｂ
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（３−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシレート
実施例４６Ａを実施例４７Ｄの代わりに用い、実施例４７Ｅの調製に従って標題化合物を得た（１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２１．７８％）。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，１１．７，５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｔｑ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３０．６，１０．１，６．９，３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０２（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４７］
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシレート
実施例４７Ａ
（Ｒ）−６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）クロマン−４−オン
２０ｍＬのバイアルに、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（０．２９５ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（０．２１８ｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．８６９ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）および（３−メトキシフェニル）ボロン酸（２．７０ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）を仕込み、ジクロロエタン（５ｍＬ）中で５分間撹拌し、淡黄色が観察された。この懸濁液に６−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＣＡＳ５１４８３−９２−２）（２．０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）および水（０．２５６ｍＬ、１４．１９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの側面を更にジクロロエタン（５ｍＬ）で洗浄した。バイアルを密栓し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルおよびセライトのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで溶出して、薄黄色溶液を得た。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を５〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出する４０ｇシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（２．１０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、収率７０．９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．８７（ｍ，４Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４７Ｂ
（Ｒ）−メチル２−（３−メトキシフェニル）−４−オキソクロマン−６−カルボキシレート
２５０ｍＬのステンレス鋼製圧力ボトルに、実施例４７Ａ（２．０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ｄｐｐｆ（Ｈｅｒａｅｕｓ）（０．０８８ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．６７３ｍＬ、１２．０１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応器をアルゴンで数回、続いて一酸化炭素で脱気し、反応物を６０ｐｓｉの一酸化炭素にて１００℃に１６時間加熱した。反応混合物にＤＭＦ（２ｍＬ）および調製したての触媒を加え、アルゴンおよび一酸化炭素での脱気を繰り返し、混合物を６０ｐｓｉの一酸化炭素で１００℃にて１６時間加熱した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を４０分かけて酢酸エチル中５〜３０％ヘプタンで溶出する４０ｇシリカゲルカートリッジ上で精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ、収率２４．００％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７Ｃ
（Ｒ）−メチル４−（メトキシイミノ）−２−（３−メトキシフェニル）クロマン−６−カルボキシレート
実施例４７Ｂ（４５０ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２３６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２０ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物を分取ＬＣ方法ＡＡ２により精製して、標題化合物（２０４ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、収率４１．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７Ｄ
（２Ｒ，４Ｒ）−メチル４−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）クロマン−６−カルボキシレート
実施例４７Ｃ（２０４ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）中混合物に、酸化白金（ＩＶ）（１３．５７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素でパージし、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物を分取ＬＣ方法ＡＡ２により精製して、標題化合物（１０５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、収率５６．１％）を白色固体として、ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ２９７（Ｍ−ＮＨ２）＋；および実施例４６Ａ（４２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率２２．００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ３０３（Ｍ−ＮＨ２）＋。
実施例４７Ｅ
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシレート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（３４．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（８２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで実施例４７Ｄ（４５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１００ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を１２ｇシリカゲルカートリッジ上で精製し、２０分かけて５〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出して、標題化合物（４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率５８．３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８３（ｍ，４Ｈ），５．４６（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄｔｄ，Ｊ＝９．５，６．５，３．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４８］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ベンズアミド
実施例４８Ａ
３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−メチルクロマン−２−イル）−Ｎ−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
４ｍＬのバイアル中、実施例１６からの生成物を含むストック溶液３００μＬ（０．１３Ｍ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジメチルアセトアミド中のジイソプロピルエチルアミン（０．３９Ｍ、０．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）を含むストック溶液（ジメチルアセトアミド中０．１５Ｍ、３００μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．２当量）に加えた。（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミンのストック溶液（ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１４５μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、ＬＣにより完結と決定されるまで、反応物を室温で撹拌した。物質をＧｉｌｓｏｎ ＧＸ−２７１オートサンプラー中に直接ローディングし、分取ＬＣ方法ＴＦＡ８を用いて精製して、標題化合物を得た。
実施例４８Ｂ
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ベンズアミド
実施例４８Ａをアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を加え、反応はＬＣにより完結していると直ちに判断した。物質をＧｉｌｓｏｎ ＧＸ−２７１オートサンプラー中に直接ローディングし、分取ＬＣ方法ＴＦＡ８を用いて精製して、標題化合物（２５．３ｍｇ、収率９４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．８７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．１９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１５−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４９］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
４ｍＬのバイアル中、実施例１６からの生成物を含むストック溶液３００μＬ（０．１３Ｍ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジメチルアセトアミド中ジイソプロピルエチルアミン（０．３９Ｍ、０．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）を含むストック溶液（ジメチルアセトアミド中０．１５Ｍ、３００μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．２当量）に加えた。（Ｒ）−ピロリジン−３−オールのストック溶液（ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１４５μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、ＬＣにより完結と決定されるまで、反応物を室温で撹拌した。物質をＧｉｌｓｏｎ ＧＸ−２７１オートサンプラー中に直接ローディングし、分取ＬＣ ＡＡ８を用いて精製して、標題化合物（２１．７ｍｇ、収率９７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．５６−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．１９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｐ，Ｊ＝１３．０，５．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｔｔ，Ｊ＝９．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５０］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを（Ｒ）−ピロリジン−３−オールの代わりに用い、実施例４９の調製における手順に従って実施例５０を調製した（２３．１ｍｇ、収率９７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．９０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｐｄ，Ｊ＝７．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，４Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５１］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを（Ｒ）−ピロリジン−３−オールの代わりに用い、実施例４９の調製における手順に従って実施例５１を調製した（１９．１ｍｇ、収率８６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．９０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．２２（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．１２−１．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５７９．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５２］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ピペリジン−３−イルメタノールを（Ｒ）−ピロリジン−３−オールの代わりに用い、実施例４９の調製における手順に従って実施例５２を調製した（２３．０ｍｇ、収率９９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．５５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．２２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６０５．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５３］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−｛［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
モルホリン−２−イルメタノールを（Ｒ）−ピロリジン−３−オールの代わりに用い、実施例４９の調製における手順に従って実施例５３を調製した（１６．５ｍｇ、収率７０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．５５−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．３６−５．２３（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５４］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］ベンズアミド
１−（アミノメチル）シクロブタノールを（Ｒ）−ピロリジン−３−オールの代わりに用い、実施例４９の調製における手順に従って実施例５４を調製した（２１．７ｍｇ、収率９５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．９０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．２２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５９１．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５５］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−｛［３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
（３−メチルアゼチジン−３−イル）メタノールを（Ｒ）−ピロリジン−３−オールの代わりに用い、実施例４９の調製における手順に従って実施例５４を調製し、分取ＬＣ方法ＡＡ７により精製した（２２．６ｍｇ、収率９９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．８，７．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５９１．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５６］
Ｎ−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例５６Ａ
７−ブロモクロマン−４−オンオキシム
７−ブロモクロマン−４−オン（ＣＡＳ１８４４２−２２−３、０．５２３ｇ、２．３０３ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１９２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．２２７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）でエタノール（５ｍＬ）中にて処理した。反応物を３０℃で１６時間、次いで１００℃で１００時間撹拌した。溶媒を窒素の気流下で除去し、粗製物を水で摩砕し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（０．４２９ｇ、１．７７２ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５６Ｂ
７−ブロモクロマン−４−アミン
実施例５６Ａからの生成物（３６０ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を、５０ｍＬの圧力ボトル中Ｒａ−Ｎｉ２８００、水スラリー液（１９４ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を３０ｐｓｉの水素でおよび室温で３２時間振盪した。反応物を濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｑ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，６．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５６Ｃ
Ｎ−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（８２６μＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（８０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（１６３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで実施例５６Ｂからの生成物（７５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１８４μＬ、１．３２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。４５分後、混合物を水でクエンチし、水層を除去し、得られた油状物をジクロロメタンに溶解し、５〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出する１２ｇシリカゲルカートリッジ上で精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，５．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄｔｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．４，６．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４５０（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例５７］
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例２２Ｅに記載した通りに、分取超臨界流体クロマトグラフィーから保持時間５．１分で、標題化合物を単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．２９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５８］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
実施例８Ｄからのジアステレオマー混合物としてのメチル３−（（２Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）クロマン−２−イル）ベンゾエート（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６４μＬ）およびメタノール（８２μＬ）中溶液に、ナトリウムテトラヒドロボレート（１．８６４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌した。３０分後、更にナトリウムテトラヒドロボレート（１．８６４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、更に水素化ホウ素ナトリウムを約８時間毎に４８時間加えた。反応物を酢酸アンモニウム水溶液２ｍＬでクエンチし、次いでメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、５〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出する１２ｇシリカゲルカートリッジ上で精製して、標題化合物（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率８５％）をジアステレオマーの６：４比混合物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０５（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．６Ｈ），５．５２−５．４５（ｍ，０．４Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．４Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．９Ｈｚ，０．４Ｈ），５．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．４，２．９Ｈｚ，０．６Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７５−４．６９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０，２．０Ｈｚ，０．４Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，２．８Ｈｚ，０．６Ｈ），２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，１１．０，４．７Ｈｚ，０．６Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，２．４Ｈ），１．１２−１．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５９］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（４０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４１３μＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（８２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで７−メトキシクロマン−４−アミン、硫酸塩（４５．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（９２μＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。４５分後、混合物を飽和重炭酸塩水溶液でクエンチし、水層を除去した。得られた油状物を水で摩砕してピンク色粘着物を得、これをジクロロメタンに溶解し、５〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出する１２ｇシリカゲルカートリッジ上で精製して、標題化合物（６１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６０］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
４ｍＬのバイアル中、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を含むストック溶液３００μＬ（０．２５Ｍ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジメチルアセトアミド中のジイソプロピルエチルアミン（０．７４Ｍ、０．２２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）を含むストック溶液（ジメチルアセトアミド中０．３０Ｍ、３００μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．２当量）に加えた。７−メトキシ−２−フェニル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩のストック溶液（ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、２７８μＬ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、ＬＣにより完結と決定されるまで、反応物を５０℃で撹拌した。物質をＧｉｌｓｏｎ ＧＸ−２７１オートサンプラー中に直接ローディングし、分取ＬＣ方法ＴＦＡ４を用いて精製して、標題化合物（２７．１ｍｇ、収率７６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４４−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．２７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．１９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６１］
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−メトキシ−クロマン−４−イルアミン塩酸塩を７−メトキシ−２−フェニル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩の代わりに用い、実施例６０に記載した手順と同様の手順に従って、実施例６１（３３．７ｍｇ、収率８３％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．１７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．１５−０．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６２］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−クロマン−４−イルアミンを７−メトキシ−２−フェニル−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例６０に記載した手順と同様の手順に従って、実施例６２塩酸塩（３９．４ｍｇ、収率９８％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２１−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６３］
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
２−（４−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−クロマン−４−イルアミン塩酸塩を７−メトキシ−２−フェニル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩の代わりに用い、実施例６０に記載した手順と同様の手順に従って、実施例６３（２６．５ｍｇ、収率６９％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．５６−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．２７（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６４］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロマン−４−イルアミン塩酸塩を７−メトキシ−２−フェニル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩の代わりに用い、実施例６０に記載した手順と同様の手順に従って、実施例６４（３４．８ｍｇ、収率９１％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．３３（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６５］
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
２−（２−クロロ−フェニル）−クロマン−４−イルアミン塩酸塩を７−メトキシ−２−フェニル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩の代わりに用い、実施例６０に記載した手順と同様の手順に従って、実施例６５（３５．８ｍｇ、収率９９％）を調製した。粗製物を分取ＬＣ方法ＴＦＡ１を用いて精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９８−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１８−０．９６（ｍ，２Ｈ）．
［実施例６６］
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−クロマン−４−イルアミンを７−メトキシ−２−フェニル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩の代わりに用い、実施例６０に記載した手順と同様の手順に従って、実施例６６（１５．２ｍｇ、収率３９％）を調製した。粗製物を分取ＬＣ方法ＴＦＡ１を用いて精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．６４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０１（ｍ，５Ｈ），６．９４−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．２８（ｍ，０．５Ｈ），５．２６−５．２３（ｍ，０．５Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９９−４．８６（ｍ，０．５Ｈ），２．３１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１１−０．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６７］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
２−フェニル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩を７−メトキシ−２−フェニル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩の代わりに用い、実施例６０に記載した手順と同様の手順に従って、実施例６７（１５．２ｍｇ、収率４５％）を調製した。粗製物を分取ＬＣ方法ＴＦＡ１を用いて精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．５６−７．００（ｍ，１１Ｈ），６．９８−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．４６−５．３２（ｍ，０．７Ｈ），５．３０−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．３Ｈ），２．２５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６８］
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
２−（４−クロロ−フェニル）−クロマン−４−イルアミン塩酸塩を７−メトキシ−２−フェニル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩の代わりに用い、実施例６０に記載した手順と同様の手順に従って、実施例６８（２７．１ｍｇ、収率７５％）を調製した。粗製物を分取ＬＣ方法ＴＦＡ１を用いて精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．５９−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．２１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６９］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−クロマン−４−イルアミンを７−メトキシ−２−フェニル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩の代わりに用い、実施例６０に記載した手順と同様の手順に従って、実施例６９（３３．４ｍｇ、収率８８％）を調製した。粗製物を分取ＬＣ方法ＴＦＡ１を用いて精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０７−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．７２（ｍ，３Ｈ），５．３７−５．２７（ｍ，０．５Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１４−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７０］
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
２−（３−クロロ−フェニル）−クロマン−４−イルアミン塩酸塩を７−メトキシ−２−フェニル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩の代わりに用い、実施例６０に記載した手順と同様の手順に従って、実施例７０（３１．０ｍｇ、収率８６％）を調製した。粗製物を分取ＬＣ方法ＴＦＡ１を用いて精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４７−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．００（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．１Ｈｚ，０．４Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．６Ｈ），２．２７−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７１］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
２−（４−フルオロ−フェニル）−クロマン−４−イルアミンを７−メトキシ−２−フェニル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩の代わりに用い、実施例６０に記載した手順と同様の手順に従って、実施例７１（３２．８ｍｇ、収率９５％）を調製した。粗製物を分取ＬＣ方法ＴＦＡ１を用いて精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．５１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０１（ｍ，６Ｈ），６．９６−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２７−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７２］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸のストック溶液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ジメチルアセトアミド中０．２１８Ｍおよび０．６５４Ｍ、各々、２８４μＬ、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸０．０６１ｍｍｏｌ（１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１８ｍｍｏｌ（３．０当量））、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ジメチルアセトアミド中０．２６Ｍ、２８４μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．２当量）および３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミン（Ｖｏｎ Ｐ．Ｐｆｅｉｆｆｅｒら、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ（１９４９）、５６４、２０８−１９）（ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、２３２μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、これら各々の原料バイアルから吸引し、ＰＦＡ（ペルフルオロアルコキシ）ミキシングチューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、インジェクションループ中にローディングした。反応セグメントを流通反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内容積１．８ｍＬ）セット中に１００℃で注入し、１８０μＬ／分−１（滞留時間１０分）で反応器に通した。反応器から出た時点で、反応物をインジェクションループ中に直接ローディングし、分取ＬＣ方法ＴＦＡ１を用いて精製して、標題化合物（１０．６９ｍｇ、収率４９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．６１（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，０Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１５−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７３］
Ｎ−（３−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
３−ベンジル−クロマン−４−イルアミン（Ｖｏｎ Ｐ．Ｐｆｅｉｆｆｅｒら、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ（１９４９）、５６４、２０８−１９）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例７３（５．５６ｍｇ、収率１９％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．５２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０−６．９６（ｍ，９Ｈ），６．９４−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２１−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７４］
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（４Ｒ）−２，２−ジエチルクロマン−４−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例７４（２．９ｍｇ、収率１１％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．０３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７６（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７５］
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例７５（１０．１ｍｇ、収率４２％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．３９（ｍ，４Ｈ），２．１４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７６］
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−クロマン−４−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例７６（３．３ｍｇ、収率１２％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７７］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例７７（１．４ｍｇ、収率５％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．４３（ｍ，４Ｈ），２．１９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７８］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
（４Ｒ）−スピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例７８（２．９ｍｇ、収率１０％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．４６（ｍ，１０Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７９］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン塩酸塩（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例７９（４．２ｍｇ、収率１５％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．４０（ｍ，４Ｈ），２．１４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８０］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン塩酸塩（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例８０（７．６４ｍｇ、収率２５％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８１］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ジフルオロメチル−２−メチル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例８１（１０．７ｍｇ、収率４０％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．１２（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８２］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジフルオロメチル−２−メチル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例８２（９．４ｍｇ、収率３５％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１４−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８３］
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−ジフルオロメチル−２−メチル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例８３（９．７ｍｇ、収率３３％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．０４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８４］
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−ジフルオロメチル−２−メチル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例８４（１１．２ｍｇ、収率３８％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８５］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−２−トリフルオロメチル−クロマン−４−イルアミン塩酸塩（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例８５（９．１ｍｇ、収率３２％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８６］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシスクシネート（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例８６（４．１ｍｇ、収率１５％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１９−０．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８７］
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス−フルオロメチル−クロマン−４−イルアミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例８７（２．７ｍｇ、収率９％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．４０（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８８］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−コハク酸と共に（Ｓ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イルアミン（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例８８（１．８ｍｇ、収率７％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６６（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１４−１．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８９］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
（Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシスクシネート（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例８９（２．０ｍｇ、収率８％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．６３（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例９０］
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イルアミン（ＷＯ２０１００４５４０２Ａ１）を３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−メトキシ−クロマン−４−イルアミンの代わりに用い、実施例７２に記載した手順と同様の手順に従って、実施例９０（５．３ｍｇ、収率１９％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例９１］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸のストック溶液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ジメチルアセトアミド中０．２１８Ｍおよび０．６５４Ｍ、各々、２８４μＬ、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸０．０６１ｍｍｏｌ（１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１８ｍｍｏｌ（３．０当量））、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ジメチルアセトアミド中０．２６Ｍ、２８４μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．２当量）および３−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−クロマン−４−イルアミン（Ｖｏｎ Ｐ．Ｐｆｅｉｆｆｅｒら、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ（１９４９）、５６４、２０８−１９）（ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、２３２μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、４ｍＬのバイアル中室温で混合した。反応はＬＣにより完結していると判断し、反応混合物をインジェクションループ中に直接ローディングし、分取ＬＣ方法ＴＦＡ１を用いて精製して、標題化合物（９．９ｍｇ、収率２９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３８−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，５Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例９２］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
実施例９２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（ＣＡＳ番号９３６６４８−３３−８、ＭＦＣＤ１２９１２０４８）（５００ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１１３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。混合物を約２ｍＬ容量に濃縮し、水中１０％酢酸（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２０％〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（０．５ｇ、１．４８２ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｓ，２Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝２９．３，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｑ，Ｊ＝１３．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
実施例９２Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−７−フルオロスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
実施例９２Ａからの生成物（０．５ｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４４７ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）で、続いてジフェニルホスホリルアジド（０．５４４ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で２時間、次いで室温で２日間撹拌した。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）と１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、１％クエン酸水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中１０％〜３３％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３９−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝２２．９，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｑ，Ｊ＝１３．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
実施例９２Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−７−フルオロスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
実施例９２Ｂからの生成物（０．２３ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）で処理し、トリフェニルホスフィン（０．３３３ｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル中０％〜１００％［３：１酢酸エチル：エタノール］の濃度勾配で溶出し、次いで７５：２５：２酢酸エチル：エタノール：飽和ＮＨ４ＯＨ溶液で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（０．１５ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、収率７０．３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，１０Ｈ）．
実施例９２Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
実施例９２Ｃからの生成物（０．１５ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１８６ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）および１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．１０８ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中混合物を、トリエチルアミン（０．１２４ｍｌ、０．８９２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中５０％〜１００％［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の濃度勾配で溶出し、次いで［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］中０％〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（２２０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例９３］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例９２Ｄからの生成物（２１０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中溶液を、６０℃で２分間加熱し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）と１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）との間で分配した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．１８（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．４６（ｍ，８Ｈ），１．１４−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例９４］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例２３Ｅからの生成物（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（１３．０８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（６０．１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５２．８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルカートリッジ上で精製して、標題化合物（６０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，９．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５８０（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例９５］
メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
フェニルメタノールを２−メトキシエタノールの代わりに用い、実施例９４に記載した条件と同様の条件を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，９．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔｄ，Ｊ＝３．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６１２（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例９６］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（カルボキシメトキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例９６Ａ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
メチル２−ヒドロキシアセテートを２−メトキシエタノールの代わりに用い、実施例９４に記載した条件と同様の条件を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６Ｂ
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（カルボキシメトキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
メタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の実施例９６Ａ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。混合物を分取ＬＣ方法ＴＦＡ２により精製して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．１６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５６６（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例９７］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例９４（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１２．３５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。反応混合物を分取ＬＣ方法ＡＡ２により精製して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５６６（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例９８］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例９５（６０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１４．０５ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。反応混合物を分取ＬＣ方法ＡＡ２により精製して、標題化合物（４３ｍｇ、収率７３．３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３０．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），１．０７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５９８（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例９９］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１’−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
実施例９３からの生成物（９．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）中溶液を、過剰の（Ｓ）−グリシドール（２０ｍｇ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、６５℃で４５分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、ヘプタン（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル中０％〜１００％［３：１酢酸エチル：メタノール］の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに直接かけて、標題化合物（５．６ｍｇ、１０．４８μｍｏｌ、収率４９．２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１００］
ベンジル４’−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−１−カルボキシレート
実施例１００Ａ
ベンジル３−（２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
ジイソプロピルアミン（１．５７３ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中溶液を−１０℃に冷却し、ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（４．４１ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、−１０℃で５分間撹拌し、４’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（０．８１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液で滴下処理し、−１０℃と０℃との間で１時間撹拌し、−６０℃に冷却し、ベンジル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１．４０２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液で１５分かけて滴下処理し、−６０℃と−５０℃との間で１０分間撹拌し、ＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶液（５０ｍＬ）で処理し、室温に加温した。混合物を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２０％〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（１．３５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１２．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．７１−６．６３（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１００Ｂ
ベンジル７’−フルオロ−４’−オキソスピロ［アゼチジン−３，２’−クロマン］−１−カルボキシレート
実施例１００Ａからの生成物（１．２５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のピリジン（２．８１ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）中溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（０．７３７ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）で２０分かけて滴下処理し、０℃で３０分間撹拌し、更にトリフルオロ酢酸無水物（０．５ｍＬ）で滴下処理し、０℃で３０分間撹拌し、更にトリフルオロ酢酸無水物（０．７ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物をエタノール（１０ｍＬ）で希釈し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６ｍＬ）で処理し、５０℃で５分間撹拌し、更に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１ｍＬ）で処理し、５０℃で１５分間撹拌し、室温で終夜撹拌した。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ ＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中１５％〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（０．５４ｇ、１．５８２ｍｍｏｌ、収率４５．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１００Ｃ
ベンジル７’−フルオロ−４’−ヒドロキシスピロ［アゼチジン−３，２’−クロマン］−１−カルボキシレート
実施例１００Ｂからの生成物をｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代わりに用い、実施例９２Ａに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３７−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８７−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１００Ｄ
ベンジル４’−アジド−７’−フルオロスピロ［アゼチジン−３，２’−クロマン］−１−カルボキシレート
実施例１００Ｃからの生成物を実施例９２Ａからの生成物の代わりに用い、実施例９２Ｂに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３９−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１００Ｅ
ベンジル４’−アミノ−７’−フルオロスピロ［アゼチジン−３，２’−クロマン］−１−カルボキシレート
実施例１００Ｄからの生成物を実施例９２Ｂからの生成物の代わりに用い、実施例９２Ｃに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｓ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．６７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１００Ｆ
ベンジル４’−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−１−カルボキシレート
実施例１００Ｅからの生成物（８６ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）および１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１２２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中混合物を、トリエチルアミン（１４０μＬ、１．００５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中５０％〜１００％［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（９０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．２７（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．０９（ｍ，３Ｈ），４．０９−３．９５（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６５（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１０１］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［７−フルオロ−１’−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例９３からの生成物（１１．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（２滴）で処理した。混合物を室温で１５分間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離した。酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２５％〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（１１．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．１８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１０２］
Ｎ−（１’−アセチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例９３からの生成物（１１．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のピリジン（０．３ｍＬ）中溶液を、無水酢酸（２滴）で処理し、室温で３０分間撹拌した。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層を１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル中２５％〜１００％［３：１酢酸エチル：エタノール］の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５１（ｍ，１．５Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１２．１，３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，０．５Ｈ），２．８９（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．２，１４．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１０３］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−４’−イル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例１００Ｆからの生成物（８１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％Ｐｄ（１５ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（１ｍＬ）の混合物を、風船を用いるＨ２の雰囲気下室温で１時間撹拌し、６０℃で５分間加熱し、室温で１５分間再度撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（６３．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率１０２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１０４］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［７’−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−４’−イル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１０３からの生成物を実施例９３からの生成物の代わりに用い、実施例１０１に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１０５］
Ｎ−（１−アセチル−７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−４’−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例１０３からの生成物を実施例９３からの生成物の代わりに用い、実施例１０２に記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製し、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．６，８．４，６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１０６］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例１０６Ａ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−（２−フルオロエトキシ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の実施例２３Ｅ（６５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）および２−フルオロエタノール（１１．９３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（６５．１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５７．２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。溶媒を除去し、残留物をヘプタン中酢酸エチルで５〜４０％濃度勾配にて溶出する１２ｇシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６３ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６Ｂ
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
メタノール（２ｍＬ）中の実施例１０６Ａ（６０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を除去し、水（１ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１〜２に調節した。沈澱した白色固体を濾取し、乾燥して、標題化合物（４３ｍｇ、収率７４％）を得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），２．６−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５４（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１０７］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［１’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１０７Ａ
１’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−７−メトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（１１２ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（５４３ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、続いて７−メトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン、塩酸（ＣＡＳ１０３１４１６−３７−１、ＭＦＣＤ１１９７３５８７）（２７０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６６３ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ヘプタン中５〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３０５ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０７Ｂ
（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−（７−メトキシ−４−（メトキシイミノ）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
実施例１０７Ａ、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、塩酸（１４４ｍｇ、１．７２７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１４２ｍｇ、１．７２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＬＣ方法ＡＡ２により精製して、標題化合物（３００ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０７Ｃ
１−（４−アミノ−７−メトキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
酢酸（５ｍＬ）中の実施例１０７Ｂ（３００ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）および５％白金（１５５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）に、水素３０ｐｓｉを２４時間仕込んだ。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＬＣ方法ＴＦＡ２により精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１１０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、収率３９．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋２Ｈ）＋。
実施例１０７Ｄ
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［１’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（５７．６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（１２３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、続いて実施例１０７Ｃ（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１５１ｍｌ、０．８６５ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。ヘプタン中５〜５０％酢酸エチルで溶出する２４ｇシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより反応混合物を精製して、標題化合物（３５ｍｇ、収率２８．３％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１０（ｔｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１０８］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例１０８Ａ
７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
１−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（４００ｍｇ、１．９５９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．２８６ｍｌ、２．１５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間加熱し、冷却した。沈澱したオレンジ色固体を濾取し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得、これをジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。混合物を２時間還流させた。水層を除去し、有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。残留物をヘプタン中５〜３０％酢酸エチルで溶出する８０ｇシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３１０ｍｇ、収率７３．９％）を白色固体として得た。
実施例１０８Ｂ
（Ｒ）−メチル３−（４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）クロマン−２−イル）ベンゾエート
ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（４６．６ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（３４．３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１３７ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（５０４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（５ｍＬ）の混合物を、バイアル（２０ｍＬ）中室温で５分間撹拌した。実施例１０８Ａ（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および水（０．２５６ｍＬ、１４．１９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。バイアルを密栓し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物をセライトのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。有機層を真空で除去し、粗製物をヘプタン中５〜４０％酢酸エチルで溶出する８０ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（２３０ｍｇ、収率４６．９％）を得た。
実施例１０８Ｃ
（Ｒ）−メチル３−（４−（メトキシイミノ）−７−（トリフルオロメチル）クロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１０８Ｂ（２３０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１０８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン、塩酸（１１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物（２２５ｍｇ、収率９０％）を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８Ｄ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−（トリフルオロメチル）クロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１０８Ｃ（２７０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）および酢酸（３０ｍＬ）の混合物に、５０ｍＬの圧力ボトル中５％白金／炭素含水物（９０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、３０ｐｓｉの水素でおよび周囲温度で３２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油状物を分取ＬＣ方法ＴＦＡ２により精製して、標題化合物およびメチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−（トリフルオロメチル）クロマン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを得た。
実施例１０８Ｅ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−（トリフルオロメチル）クロマン−２−イル）ベンゾエート
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（７６ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（１６２ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で５分間撹拌し、続いて実施例１０８Ｄ（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１９８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。ヘプタン中５〜４０％酢酸エチルで溶出する１２ｇシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４５ｍｇ、収率２７．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．４８（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔｄ，Ｊ＝６．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５７４（Ｍ−Ｈ）−
実施例１０８Ｆ
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例１０８Ｅ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）のメタノール（１ｍＬ）中混合物を、３５℃で２時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。水（０．５ｍＬ）を残留物に加え、ｐＨを１〜２に調節した。沈澱した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（３３ｍｇ、８５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，６Ｈ），５．７１−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５６０（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１０９］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
実施例１０９Ａ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−（トリフルオロメチル）クロマン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（５２．２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（１１２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、続いてメチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−（トリフルオロメチル）クロマン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（７０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１３６ｍｌ、０．７８４ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。ヘプタン中５〜４０％酢酸エチルで溶出する１２ｇシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率３５．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０９Ｂ
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
実施例１０９Ａ（３６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．２ｍＬ）のメタノール（１ｍＬ）中混合物を、３５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、水（０．５ｍＬ）を加えた。混合物のｐＨを１〜２に調節した。沈澱した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（２８ｍｇ、８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１−６．９７（ｍ，６Ｈ），５．４９−５．２４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．０，１０．１，３．８Ｈｚ，４Ｈ），１．５８−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｑ，Ｊ＝１２．８，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１１０］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
実施例１１０Ａ
（Ｒ）−メチル４−（７−メトキシ−４−オキソクロマン−２−イル）ベンゾエート
２０ｍＬのバイアルに、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（０．２６４ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（０．１９５ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．７７７ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）および（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２．８６ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応物をジクロロエタン（５ｍＬ）中で５分間撹拌し、淡茶褐色懸濁液が観察された。この懸濁液に実施例５Ａ（１．４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）および水（０．７１６ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの側面を更にジクロロエタン（５ｍＬ）で洗浄した。バイアルを密栓し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルおよびセライトのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで溶出して、赤色溶液を得た。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を２０分かけて５〜６０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で２４ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィーにかけると、白色固体がフラクションコレクションの中間で沈殿し、ＩＲ検出ユニット中のラインを塞いだ。出口ラインの閉塞物を除き、白色固体を濾過し、濾液を濃縮し、１００％ジクロロメタンで溶出する１２ｇカートリッジを用いて再度クロマトグラフィーにかけて白色固体を得、これを合わせて、標題化合物（１．６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２−６．６６（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１０Ｂ
（Ｒ）−メチル４−（７−メトキシ−４−（メトキシイミノ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１０Ａからの生成物（０．６ｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２４１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のピリジン（１．９２１ｍＬ）中溶液を、２０ｍＬのバイアル中周囲温度で５分間および６５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を１０％メタノール／ジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、真空で濃縮した。得られた白色固体を１０％ジクロロメタン／ヘキサンで濯ぎ、濾取して、標題化合物を白色固体として得た（０．５８１ｇ、１．７０２ｍｍｏｌ、収率８９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１１．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１０Ｃ
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−メトキシクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１０Ｂ（５８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および酢酸（２０ｍＬ）の混合物に、５０ｍＬの圧力ボトル中白金（１８０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を加え、３０ｐｓｉの水素でおよび周囲温度で３２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油状物を２４ｇカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２０分かけて５〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して、標題化合物（２４０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、収率４５．１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１０Ｄ
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（８３ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（１８３ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌し、続いて実施例１１０Ｃ（１０８ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４４ｍＬ、１．０３４ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を周囲温度で５時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加えた。得られた白色沈殿物を濾過し、２０分かけて５〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する１２ｇカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１２６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率６８．０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｑ，Ｊ＝９．５，８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５３６（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１１１］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例１１０Ｄからの生成物（８１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム（０．２０１ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）でクエンチし、水（２ｍＬ）を加えた。有機物を窒素の気流下で除去して、灰白色沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、次いで１２ｇシリカゲルカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２０分かけて５〜９０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出して、標題化合物（６５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．２８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２２（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１１２］
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例１１２Ａ
メチル３−（３−（６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシプロパノイル）ベンゾエート
メチル３−アセチルベンゾエート（１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．３０ｍｌ、７．３０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、−７８℃で１５分間撹拌し、６−クロロ−２−フルオロニコチンアルデヒド（０．８９５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液で滴下処理し、−７８℃で１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で処理し、混合物をほぼ室温に加温した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中２０％〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出して、標題化合物（１．３５ｇ、４．００ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１２Ｂ
実施例１１２Ａからの生成物（１．３５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中１Ｍジエチルメトキシボラン（４．４０ｍｌ、４．４０ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で１５分間撹拌し、ＮａＢＨ４（０．１６６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で３０分間撹拌し、酢酸（４ｍＬ）で処理し、室温に加温した。混合物をほぼ濃縮乾固した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約３０ｍＬ）と０．５Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（２回）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．３８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、収率１０２％）を異性体の混合物として得た。主要な異性体のＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０５−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１２Ｃ
メチルｒａｃ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１２Ｂからの生成物（１．３８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の２−メチル−テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（約３ｍＬ）で処理し、７５℃で１６時間加熱し、次いで８０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液で洗浄した。この酸性水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中２５％〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出して、標題化合物を最初に溶出する異性体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１２．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１１２Ｄ
メチルｒａｃ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１２Ｃに記載した通りのカラムクロマトグラフィーから、標題化合物を２番目に溶出する異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１２Ｅ
メチルｒａｃ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１２Ｄからの生成物（１２２ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１５μＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）で処理し、ジフェニルホスホリルアジド（１４０μＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で週末にかけて撹拌した。混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。酢酸エチル層を１０％クエン酸溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中１０％〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出して、標題化合物（１０４．７ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．１７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１２Ｆ
メチルｒａｃ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１２Ｅからの生成物（１０４．７ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５９ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２１９μＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）中溶液を、７０℃で２時間加熱した。２−メチル−テトラヒドロフランを加え、反応物を９０℃で加熱したため、テトラヒドロフランは反応物から除去され、混合物を９０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理し、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ＞７に塩基性化し、抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（６４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、収率６６．１％）を得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１２Ｇ
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例１１２Ｆからの生成物を実施例１００Ｅからの生成物の代わりに用い、実施例１００Ｆに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，１０．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１１３］
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例１１３Ａ
メチル３−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシプロパノイル）ベンゾエート
２，６−ジフルオロニコチンアルデヒド（ＣＡＳ番号１５５６０１−６５−３）を６−クロロ−２−フルオロニコチンアルデヒドの代わりに用い、実施例１１２Ａに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．８７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
実施例１１３Ｂ
メチル３−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロキシプロピル）ベンゾエート
実施例１１３Ａからの生成物を実施例１１２Ａからの生成物の代わりに用い、実施例１１２Ｂに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１１３Ｃ
メチルｒａｃ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１３Ｂからの生成物を実施例１１２Ｂからの生成物の代わりに用い、実施例１１２Ｃに記載した手順と同様の手順を用いて調製して、標題化合物を最初に溶出する異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．０８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｓ，１Ｈ），２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，１２．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１３Ｄ
メチルｒａｃ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１３Ｂからの生成物を実施例１１２Ｂからの生成物の代わりに用い、実施例１１２Ｃに記載した手順と同様の手順を用いて調製して、標題化合物を２番目に溶出する異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，１１．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１３Ｅ
メチルｒａｃ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１３Ｄからの生成物を実施例１１２Ｄからの生成物の代わりに用い、実施例１１２Ｅに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１３Ｆ
メチルｒａｃ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１３Ｅからの生成物を実施例１１２Ｅからの生成物の代わりに用い、実施例１１２Ｆに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１１３Ｇ
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例１１３Ｆからの生成物（３．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中溶液を、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（ＣＡＳ番号１００４２９４−６５−８）（３．９２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．８４μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと１０％クエン酸との間で分配した。層を分離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中５０％〜１００％［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の濃度勾配で溶出して、標題化合物（１．７ｍｇ、３．２３μｍｏｌ、収率２７．９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．３０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１１４］
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸
実施例１１２Ｇからの生成物を実施例３０からの生成物の代わりに用い、実施例２８に記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．３９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２７（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１１５］
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１１５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノンを４’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレートをベンジル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレートの代わりに用い、実施例１００Ａに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１２．４７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．４２（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０（Ｍ−Ｈ）−．
実施例１１５Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−メトキシ−４−オキソクロマン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１１５Ａからの生成物を実施例１００Ａからの生成物の代わりに用い、実施例１００Ｂに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６５（２Ｍ−Ｈ）−．
実施例１１５Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−メトキシ−４−（メトキシイミノ）クロマン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１１５Ｂからの生成物（５４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４０．６ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を、６０℃で９０分間加熱し、次いで濃縮して、ピリジンを除去した。残留物を酢酸エチル（約３０ｍＬ）と水（約１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（５７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｑｔ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７（Ｍ−ｔＢｕ）＋．
実施例１１５Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−７−メトキシクロマン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１１５Ｃからの生成物を実施例３３Ｄからの生成物の代わりに用い、実施例３３Ｅに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を（シスおよびトランス異性体の１：１混合物として）調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２６（ｓ，０．５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９８（ｓ，０．５Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１０−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．０，１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，５Ｈ），１．４３（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１５Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１１５Ｄからの生成物を実施例１００Ｅからの生成物の代わりに用い、実施例１００Ｆに記載した手順と同様の手順を用い、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中５％〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物をシスおよびトランス異性体の１：１混合物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４９−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２８−５．２０（ｍ，０．５Ｈ），４．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，４．６，２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．９，１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，１．５Ｈ），３．７４（ｓ，１．５Ｈ），３．７３（ｓ，１．５Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．０，１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，４．５Ｈ），１．４４（ｓ，４．５Ｈ），１．０７（ｄｑ，Ｊ＝１１．６，２．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５７（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１１６］
Ｎ−［２−（アゼチジン−３−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例１１５Ｅからの生成物（６５．６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中溶液を、５５℃に２分間加熱し、濃縮乾固した。残留物を１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，１．５Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２４（ｔｄ，Ｊ＝９．８，８．７，６．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，４．７，２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．０，１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．０，２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８６−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，１．５Ｈ），３．７４（ｓ，１．５Ｈ），３．０１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．２，１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），１．９７（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１１７］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛７−メトキシ−２−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
実施例１１６からの生成物を実施例９３からの生成物の代わりに用い、実施例１０１に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物をシスおよびトランス異性体の１：１混合物として調製し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中５％〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，１．５Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５１−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２８−５．２１（ｍ，０．５Ｈ），４．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，４．６，２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．０，１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０４−３．８２（ｍ，４．５Ｈ），３．７４（ｓ，１．５Ｈ），３．７４（ｓ，１．５Ｈ），２．９０（ｓ，１．５Ｈ），２．８９（ｓ，１．５Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．１，１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３５（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１１８］
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例１１８Ａ
メチルｒａｃ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１３Ｃからの生成物を実施例１１２Ｄからの生成物の代わりに用い、実施例１１２Ｅに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１８Ｂ
メチルｒａｃ−３−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１８Ａからの生成物を実施例１１２Ｅからの生成物の代わりに用い、実施例１１２Ｆに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１８Ｃ
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート
実施例１１８Ｂからの生成物を実施例１００Ｅからの生成物の代わりに用い、実施例１００Ｆに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，０Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−４．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１１９］
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例１１９Ａ
８−フルオロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに用い、実施例３９Ａに記載した条件と同様の条件を用いて、標題化合物を調製した。
実施例１１９Ｂ
（Ｒ）−メチル３−（８−フルオロ−４−オキソクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１９Ａを実施例３９Ａの代わりに用い、実施例３９Ｂに記載した条件と同様の条件を用いて、標題化合物を調製した。
実施例１１９Ｃ
（Ｒ）−メチル３−（８−フルオロ−４−（メトキシイミノ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１９Ｂを実施例３９Ｂの代わりに用い、実施例３９Ｃに記載した条件と同様の条件を用いて、標題化合物を調製した。
実施例１１９Ｄ
メチル３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−８−フルオロクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１９Ｃを実施例３９Ｃの代わりに用い、実施例３９Ｄに記載した条件と同様の条件を用いて、標題化合物を調製した。
実施例１１９Ｅ
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−８−フルオロクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１９Ｄを実施例３９Ｄの代わりに用い、実施例３９Ｅに記載した条件と同様の条件を用いて、標題化合物を調製した。
実施例１１９Ｆ
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例１１９Ｅを実施例３９Ｅの代わりに用い、実施例３８に記載した条件と同様の条件を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝４６．４，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝３０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１２０］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
実施例１２０Ａ
（Ｒ）−メチル４−（４−オキソクロマン−２−イル）ベンゾエート
ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（０．３４１ｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（０．２５２ｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１．００４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（４．０４ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（８ｍＬ）の混合物を、２０ｍＬのバイアル中室温で５分間撹拌し、続いて４Ｈ−クロメン−４−オン（ＣＡＳ１１０１３−９７−１、１．５ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）および水（０．２５６ｍＬ、１４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密栓し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。バイアルの側面上にＰｄがプレートアウトすると共に、反応混合物は徐々に黒色に変色した。混合物をセライトのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで溶出して赤色溶液を得、これを水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過後、溶媒を真空で除去した。粗製物を１００ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中５〜４０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出して、標題化合物（１．６６ｇ、収率５７．３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１３−２．８６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝２８３（Ｍ＋１）＋．
実施例１２０Ｂ
（Ｒ）−メチル４−（４−（メトキシイミノ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１２０Ａ（１．６５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．９５９ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン、塩酸（０．９７６ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、６０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をエーテルで洗浄して、標題化合物（１．７５８ｇ、収率９７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２０Ｃ
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１２０Ｂからの生成物（１．７５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）中の炭素担持５％白金（０．０５当量）で処理した。反応混合物を水素（１気圧）下室温で２４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは転化率が９５％を超えていることを示すと共に、若干過剰に還元された副生成物が検出された。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを残留物に加え、続いて４Ｍ ＨＣｌのテトラヒドロフラン中溶液（２ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈澱した白色固体を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物の塩酸塩（１．２ｇ、収率６６．８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２３．２，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ−ＮＨ２）＋．
実施例１２０Ｄ
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）クロマン−２−イル）ベンゾエート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（３００ｍｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート、６４２ｍｇ、１．６８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、続いて実施例１２０Ｃ（３１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７８５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは、転化が完結していることを示した。反応混合物をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルで溶出する５０ｇシリカゲルカートリッジ上に直接ローディングして、標題化合物（３２０ｍｇ、収率５６．０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．５３−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），１．０８（ｔｄ，Ｊ＝３．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５０６．１（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１２１］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
メタノール（４ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の実施例１２０Ｄ（３００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（８５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去した。水（４ｍＬ）を残留物に加え、２Ｍ ＨＣｌを加えて混合物のｐＨをｐＨ１〜２に調節した。沈澱した白色固体を濾取し、乾燥して、標題化合物（２５２ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１２２］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
メタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の実施例１２３Ｅ（１３０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（３２．６ｍｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で４時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは、転化が完結していることを示した。溶媒を減圧下で除去し、水（２ｍＬ）を加えた。２Ｍ ＨＣｌを加えて混合物のｐＨをｐＨ１〜２に調節した。沈澱した白色固体を濾取し、乾燥して、標題化合物（１１０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．７３−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｑ，Ｊ＝３．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１２３］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
実施例１２３Ａ
（Ｒ）−メチル４−（７−ヒドロキシ−４−オキソクロマン−２−イル）ベンゾエート
ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（２７１ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（２００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（７９８ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２２０３ｍｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（８ｍＬ）の混合物を、２０ｍＬのバイアル中室温で５分間撹拌し、続いて７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＣＡＳ５９８８７−８９−７、ＭＦＣＤ００２０９３７１、１３２３ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）および水（２５６ｍｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密栓し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。バイアルの側面上にＰｄがプレートアウトすると共に、反応物は徐々に黒色に変色した。混合物をセライトのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで溶出して赤色溶液を得、これをブラインで洗浄した。溶媒を真空で除去し、粗製物を１００ｇシリカゲルカートリッジを用いてクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中５〜４０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出して、標題化合物（１．６２ｇ、収率６６．６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．４５（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２３Ｂ
（Ｒ）−メチル４−（７−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１２３Ａ（９６０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５２８ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン、塩酸（５３８ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をエーテルで洗浄して、標題化合物（８１０ｍｇ、２．４７５ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２３Ｃ
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−ヒドロキシクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１２３Ｂ（５７０ｍｇ、１．７４１ｍｍｏｌ）の混合物を、炭素担持５％白金（０．０５当量）で酢酸（５ｍＬ）中にて処理した。反応物を水素（１気圧）下室温で２４時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは９５％を超える転化率を示した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＬＣ方法ＴＦＡ２により精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ２８３（Ｍ−ＮＨ２）＋。
実施例１２３Ｄ
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−ヒドロキシクロマン−２−イル）ベンゾエート
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１６２ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート、３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で５分間撹拌し、続いて実施例１２３Ｃ（２００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４６６ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。混合物をヘプタン中５〜５０％酢酸エチルで溶出する２５ｇシリカゲルカートリッジ上にローディングして、標題化合物（２０４ｍｇ、収率５８．３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝３７．７，８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４９−６．３２（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５２１．９（Ｍ−Ｈ）−．
実施例１２３Ｅ
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−（ジフルオロメトキシ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
アセトニトリル（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物中の実施例１２３Ｄ（１９０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（０．１２９ｍｌ、０．７２６ｍｍｏｌ）に、激しく撹拌しながら５０％水酸化カリウム水溶液（２４４ｍｇ、２．１７８ｍｍｏｌ）を注射器により滴下添加した。添加が完了した後、ＬＣ／ＭＳは少量の副生成物ピークと共に転化率が完結していることを示した。更に水を混合物に加え、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＬＣ方法ＴＦＡ２により精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、収率７２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９−８．００（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．７５−６．６６（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１２４］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例１２４Ａ
７−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンＯ−メチルオキシム
７−ヒドロキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン（ｃａｓ番号１７７７１−３３−４）（６８０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５８０ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン、塩酸（５９１ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（７４０ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２４Ｂ
４−アミノ−２，２−ジメチルクロマン−７−オール塩酸塩
実施例１２４Ａ（７４０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍＬ）に、５０ｍＬの圧力ボトル中５％Ｐｔ／Ｃ含水物（２４０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０ｐｓｉの水素および室温で４０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を除去した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を得られた残留物に加え、続いてジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下添加した。白色固体を濾取し、乾燥して、標題化合物（４６０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ−ＮＨ２）＋。
実施例１２４Ｃ
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ６８０１５−９８−５）（４８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（１１４２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、実施例１２４Ｂを加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．３９５ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５０５ｍｇ、１．２１０ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．０８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１７．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１２５］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［７−（ジフルオロメトキシ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の実施例１２４Ｃの生成物（１５０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（０．１２８ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）を、氷水浴中で＜５℃に冷却した。水酸化カリウム（０．１８５ｍＬ、２．１５６ｍｍｏｌ、５０％水溶液）を、激しく撹拌しながら注射器により滴下添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、ＬＣ／ＭＳ方法ＴＦＡ１により精製して、標題化合物（８５ｍｇ、５０．６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６３−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４，（１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．１７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１２６］
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１２６Ａ
２−アセチル−５−メトキシフェニルテトラヒドロフラン−２−カルボキシレート
塩化オキサリル（１４．８３ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃でテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（１８．５ｇ、１５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１１６ｇ、１．５９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中混合物に注射器により滴下添加した。混合物を更に１時間撹拌し、次いで０℃で１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノン（ＣＡＳ５５２−４１−０）（２６．５ｇ、１５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６．６ｍＬ、４７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中混合物に注射器により滴下添加した。得られた混合物を室温で約３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中０〜９０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（３６．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２６Ｂ
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオン
実施例１２６Ａからの生成物（１８ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液を、Ｎ２の雰囲気下−７０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（１７０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１８ｇ、５４．５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｃ
７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例１２６Ｂからの生成物（１０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液を、塩化鉄（ＩＩＩ）（１８．４１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、標題化合物（９．３２ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｄ
７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）クロマン−４−オン
実施例１２６Ｃからの生成物（１２ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（３．３７ｇ）およびトリエチルアミン（３４．０ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去した。粗製物を石油エーテル中０〜９０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．７ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、収率１４．０５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２６Ｅ
７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）クロマン−４−オンオキシム
実施例１２６Ｄからの生成物（７００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２９４ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３４７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）でメタノール（１ｍＬ）中にて処理した。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物を石油エーテル中０〜９０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７４２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｆ
７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）クロマン−４−アミン塩酸塩
メタノール（１０ｍＬ）をＮＨ３ガス気流で１分間処理した。実施例１２６Ｅからの生成物（０．７４２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、続いてニッケル（０．１６５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５気圧のＨ２下室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテル中ＨＣｌで処理し、次いで濃縮して、標題化合物（０．７６２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３３（Ｍ−ＮＨ３）＋。
実施例１２６Ｇ
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例１２６Ｆからの生成物（５０．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（５５．９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（１０１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下トリエチルアミン（９９μＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）と１０％クエン酸（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（約１５ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中５０〜１００％［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６７．９ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，１．５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５０−６．４３（ｍ，１．５Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３１−５．２２（ｍ，０．５Ｈ），５．０３−４．９５（ｍ，０．５Ｈ），４．１０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２，２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），２．１０−１．８３（ｍ，４．５Ｈ），１．７７−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４７２（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１２７］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート
標題化合物を実施例１２３Ｄに記載した通りに調製した。
［実施例１２８］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
メタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の実施例１２７の生成物（３３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（１５．１０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで約１〜２に調節した。沈澱した白色固体を濾取し、乾燥して、標題化合物（３０ｍｇ、収率９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｑ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１２９］
４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３’−カルボン酸
実施例１２９Ａ
メチル７−メトキシ−４−オキソスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３’−カルボキシレート
メタノール（１０ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノン（ＣＡＳ５５２−４１−０）（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）に、室温でメチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（１１５７ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．７５４ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を水で洗浄し、ＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中酢酸エチル（０〜３０％）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２００ｍｇ、２４％）を得た。
実施例１２９Ｂ
メチル７−メトキシ−４−（メトキシイミノ）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３’−カルボキシレート
実施例１２９Ａ（１９６ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１６ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン、塩酸（１１８ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を圧力下で除去して、標題化合物の粗生成物（２０３ｍｇ、９４％）を得、これを更には精製せずに使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．４，５．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔｄ，Ｊ＝６．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７５（ｄｔ，Ｊ＝３２．６，２．８Ｈｚ，６Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．２８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２９Ｃ
メチル４−アミノ−７−メトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３’−カルボキシレート
実施例１２９Ｂ（２００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、５０ｍＬの圧力ボトル中ラネーニッケル（１ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素３０ｐｓｉでおよび室温で５２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固して、標題化合物（１５０ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６１（Ｍ−ＮＨ２）＋。
実施例１２９Ｄ
メチル４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−メトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３’−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（３４．９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（８２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで実施例１２９Ｃ（４０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１００ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６０ｍｇ、収率８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ），３．２９（ｔｔ，Ｊ＝９．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５００．２（Ｍ−Ｈ）−．
実施例１２９Ｅ
４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３’−カルボン酸
実施例１２９Ｄ（５８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（２７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、次いで水（１ｍＬ）を加えた。混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１〜２に調節した。沈澱した白色固体を集め、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を固体として得た（５３ｍｇ、９４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｔｄ，Ｊ＝１７．２，９．２，８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３１（ｐ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．１４−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝４８６．２（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１３０］
エチルｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート
実施例１３０Ａ
エチル７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エタノン（ＣＡＳ５５２−４１−０）（１０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１７５ｍＬ）に溶解した。シュウ酸ジエチル（４１．１ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を、続いてナトリウムエトキシドのエタノール中２．５Ｍ溶液（９４ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で１時間加熱し、室温に冷却し、ＨＣｌ（７．３１ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）で酸性化し、次いで真空で濃縮した。この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕し、固体を濾取して、標題化合物を灰白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３０Ｂ
エチル７−メトキシ−４−オキソクロマン−２−カルボキシレート
実施例１３０Ａからの生成物（２．１６ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．６４６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６９５ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気（風船）下８５℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、濾過して固体を除去し、濃縮した。残留物をヘプタン中５０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率３６．７％）を得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３０Ｃ
エチル７−メトキシ−４−（メトキシイミノ）クロマン−２−カルボキシレート
実施例１３０Ｂからの生成物（０．８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８０１ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液を、６０℃で７５分間加熱し、冷却し、濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３０Ｄ
メチル４−アミノ−７−メトキシクロマン−２−カルボキシレートおよびエチル４−アミノ−７−メトキシクロマン−２−カルボキシレート
実施例１３０Ｃからの生成物のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を、５０ｍＬの圧力ボトル中Ｒａ−Ｎｉ２８００、水スラリー液（６ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）に加え、水素３０ｐｓｉでおよび室温で４時間振盪した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）メチルエステルとしてｍ／ｚ２２０（Ｍ−ＮＨ３）＋およびエチルエステルとしてｍ／ｚ２３５（Ｍ−ＮＨ３）＋。
実施例１３０Ｅ
エチルｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート
実施例１３０Ｄからの生成物（６５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（６８９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（１４７５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下トリエチルアミン（１０８２μＬ、７．７６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で９０分間撹拌した。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）およびブラインで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中１０から１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を最初に溶出する生成物として得た。この生成物をヘプタン中２５〜１００％［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより更に精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４７４（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１３１］
メチルｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート
実施例１３０Ｅに記載した通りの最初のクロマトグラフィーから、標題化合物を２番目に溶出する異性体として単離した。この生成物をヘプタン中２５〜１００％［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより更に精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｔｑ，Ｊ＝７．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｐ，Ｊ＝６．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４６０（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１３２］
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
実施例１３２Ａ
（Ｅ）−メチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（２−ヒドロキシベンゾイル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（０．７０４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９３６１８２−８６−４、Ｂｉｄｄｌｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００７、１２９（１３）、ｐ３８３０−３８３１）、メチル２−ホルミルチアゾール−５−カルボキシレート（ＣＡＳ番号１４０８０７５−３５−３、０．５１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０１５ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）および酢酸（８．５３μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）のベンゼン中混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて終夜加熱還流した。混合物を濃縮し、ヘプタン中１５〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２６ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ、収率２２．４１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３８８（Ｍ−Ｈ）−．
実施例１３２Ｂ
メチル２−（４−オキソクロマン−２−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
実施例１３２Ａからの生成物（０．２５ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）および１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素（０．０５３ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を、室温で２日間撹拌した。混合物をＤＬ−１０−ショウノウスルホン酸（０．１４９ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をヘプタン中１０から１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１４ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３２Ｃ
エチルｒｅｌ−２−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）クロマン−２−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
実施例１３２Ｂからの生成物（７０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）エトキシド（３３１ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４４．０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を、７０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。存在する固体を珪藻土に通して濾別した。酢酸エチル層を単離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をヘプタン中５０〜１００％［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の濃度勾配で、次いで［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］中０〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で更に溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３５．６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率３６．２％）を最初に溶出する異性体として得た。立体化学は任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３２Ｄ
エチルｒｅｌ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノクロマン−２−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
実施例１３２Ｃからの生成物（３５．６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３．３１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌し、更にＮａＢＨ４（５ｍｇ）で処理し、０℃で７５分間撹拌した。反応物をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２１９μＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を固体のＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２６．２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。立体化学は任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３２Ｅ
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
実施例１３２Ｄからの生成物を実施例１３０Ｄからの生成物の代わりに用い、実施例１３０Ｅに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．４５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２７（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１３３］
２−［（４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
実施例１３２Ｅからの生成物（３６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を、メタノール（１ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１５分間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えることにより酸性化した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（３１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率９１％）を２：１比のシス：トランス異性体として得た。アミノ基が結合しているキラル中心の立体化学は、“Ｓ”として任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ，０．３５Ｈ），８．３６（ｓ，０．６５Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，０．３５Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２．６５Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２．３５Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，０．６５Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．３５Ｈ），５．５９−５．４９（ｍ，１．９５Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ，０．３５Ｈ），５．１４−５．１０（ｍ，０．３５Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．０，２．７Ｈｚ，０．６５Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，０．３５Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．２，５．０Ｈｚ，０．３５Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，９．９Ｈｚ，０．６５Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４９９（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１３４］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸
実施例１３０Ｅからの生成物のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を、メタノール（２ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１５分間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌを加えることにより酸性化した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４４６（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１３５］
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
実施例１３５Ａ
エチルｒｅｌ−２−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）クロマン−２−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
実施例１３２Ｃに記載したクロマトグラフィー精製から、標題化合物を２番目に溶出する異性体として単離した。立体化学は任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３５Ｂ
エチルｒｅｌ−２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノクロマン−２−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
実施例１３５Ａからの生成物を実施例１３２Ｃからの生成物の代わりに用い、実施例１３２Ｄに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。立体化学は任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３５Ｃ
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
実施例１３５Ｂからの生成物を実施例１３０Ｄからの生成物の代わりに用い、実施例１３０Ｅに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。立体化学は任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．９，７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．４４（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１３６］
２−［（４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
実施例１３５Ｃからの生成物を実施例１３２Ｅからの生成物の代わりに用い、実施例１３３に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を２：１比のシス：トランス異性体として単離した。アミノ基が結合しているキラル中心の立体化学は、“Ｒ”として任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，０．３５Ｈ），８．３４（ｓ，０．６５Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，３．５Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，３．５Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．３５Ｈ），５．５７−５．４６（ｍ，１．９５Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．１Ｈｚ，０．３５Ｈ），５．１４−５．０８（ｍ，０．３５Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，０．６５Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，０．３５Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，０．３５Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，９．７Ｈｚ，０．６５Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４９９（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１３７］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−２−フルオロベンゾエート
実施例１３７Ａ
（Ｒ）−メチル２−フルオロ−４−（７−メトキシ−４−オキソクロマン−２−イル）ベンゾエート
２０ｍＬのバイアル中に、ビス（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）パラジウム（８４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（６１．９ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２４７ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）および（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物をジクロロエタン（１０ｍＬ）中で５分間撹拌し、７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（ＣＡＳ５７５１−５２−０）（５３４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および水（０．２５６ｍＬ、１４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌し、珪藻土のプラグに通して濾過し、溶出し、酢酸エチルで洗浄して、赤色溶液を得た。溶媒を真空下で除去し、粗製物をヘプタン中酢酸エチルで０〜４０％の濃度勾配にて溶出する２４ｇシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（２３５ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、２８．２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３７Ｂ
（Ｒ）−メチル２−フルオロ−４−（７−メトキシ−４−（メトキシイミノ）クロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１３７Ａ（２３０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１４ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１６ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。得られた白色固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物（２２８ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）；；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３７Ｃ
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−メトキシクロマン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート、塩酸
実施例１３７Ｂ（２２０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）および炭素担持白金（１１９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中混合物に、水素風船を装着し、室温で２４時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは転化率約５０％を示した。風船を再充填した。反応混合物に更に白金触媒（０．０５当量）を仕込み、更に２４時間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳは転化率９５％を示した。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを滴下添加した。沈澱した白色固体を濾過し、乾燥して、標題化合物（１１０ｍｇ、４８．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ−ＮＨ２）＋。
実施例１３７Ｄ
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−２−フルオロベンゾエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（８７ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（１８６ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで実施例１３７Ｃ（１２０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２２７ｍＬ、１．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中５〜４０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出して、標題化合物（１２０ｍｇ、収率６６．２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，９．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５４（Ｍ−Ｈ）＋．
［実施例１３８］
メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−３−フルオロベンゾエート
（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸を（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸の代わりに用い、実施例１３７Ａ−１３７Ｄに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物（１１５ｍｇ、収率６６．２％）を調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｑ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１３９］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸
実施例１３７Ｄ（１０５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を３５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、水（０．５ｍＬ）を得られた残留物に加えた。混合物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１〜２に調節した。得られた白色固体を濾取し、乾燥して、標題化合物（９７ｍｇ、収率９５％）を得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．３０（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５４０（Ｍ−Ｈ）＋．
［実施例１４０］
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１４０Ａ
エチル２−（１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロピル）チアゾール−４−カルボキシレート
ジイソプロピルアミン（９２３μＬ、６．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下−７８℃に冷却し、ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２．２４６ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌し、２’−ヒドロキシアセトフェノン（２８６μＬ、２．３７６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌し、−７８℃に冷却し、エチル２−ホルミルチアゾール−４−カルボキシレート（ＣＡＳ＃７３９５６−１７−９）（４００ｍｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液で処理し、−７８℃で１０分間撹拌し、ＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。混合物を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中２５〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３８ｇ、１．１８３ｍｍｏｌ、収率５４．８％）を得た。
実施例１４０Ｂ
エチル２−（４−オキソクロマン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
トルエン中４０重量／重量％ジエチルアゾジカルボキシレート（０．６１９ｍＬ、１．３６０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３５７ｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１５分間撹拌した。実施例１４０Ａからの生成物（０．３８ｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を、１０分かけて滴下添加した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で３０分間撹拌した。反応は進行していなかった。分離フラスコ中、トリフェニルホスフィン（０．３５７ｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下０℃に冷却し、トルエン中４０重量／重量％ジエチルアゾジカルボキシレート（０．６１９ｍＬ、１．３６０ｍｍｏｌ）で３分かけて処理し、１５分間撹拌し、元の反応混合物に１５分かけて滴下移液した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をヘプタン中１０から１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。単離した不純物を含む生成物をヘプタン中［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより更に精製して、標題化合物（７０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、収率１９．５２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
実施例１４０Ｃ
エチルｒｅｌ−２−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）クロマン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１４０Ｂからの生成物を実施例１３２Ｂからの生成物の代わりに用い、実施例１３２Ｃに記載した手順と同様の手順から、標題化合物を最初に溶出する異性体として単離した。立体化学は任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４０Ｄ
エチルｒｅｌ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノクロマン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１４０Ｃからの生成物（３１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（８．６６ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。混合物をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１９１μＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を固体のＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチル（２回、２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。立体化学は任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４０Ｅ
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１４０Ｄからの生成物を実施例１２６Ｆからの生成物の代わりに用い、実施例１２６Ｇに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製し、［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］中０〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。立体化学は任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．０９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２７（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１４１］
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１４１Ａ
エチルｒｅｌ−２−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）クロマン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１４０Ｂからの生成物を実施例１３２Ｂからの生成物の代わりに用い、実施例１３２Ｃに記載した手順と同様の手順から、標題化合物を２番目に溶出する異性体として単離した。立体化学は任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４１Ｂ
エチルｒｅｌ−２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノクロマン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレートおよび
エチルｒｅｌ−２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノクロマン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１４１Ａからの生成物を実施例１４０Ｃからの生成物の代わりに用い、実施例１４０Ｄに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物をシスおよびトランス異性体の４：１混合物として得た。立体化学は任意に割り当てた。主要なシス異性体のピークのＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４１Ｃ
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１４１Ｂからの生成物を実施例１２６Ｆからの生成物の代わりに用い、実施例１２６Ｇに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］中０〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を最初に溶出する異性体として得た。立体化学は任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１１．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，６．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１４２］
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１４１Ｃに記載した通りに、粗製物のクロマトグラフィーから、標題化合物を２番目に溶出する異性体として単離した。立体化学は任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２７（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１４３］
ｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
実施例１４０Ｅからの生成物を実施例１５１Ｇからの生成物の代わりに用い、実施例１５２に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。立体化学は任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１９−１．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４９９（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１４４］
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
実施例１４１Ｃからの生成物を実施例１５１Ｇからの生成物の代わりに用い、実施例１５２に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。立体化学は任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．１１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，６．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，６．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１４５］
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
実施例１４２からの生成物を実施例１５１Ｇからの生成物の代わりに用い、実施例１５２に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４９９（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１４６］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−３−フルオロ安息香酸
実施例１３８（１００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）のメタノール（２ｍＬ）中混合物を、３５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、水（０．５ｍＬ）を加えた。混合物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１〜２に調節した。沈澱した白色固体を濾取し、乾燥して、標題化合物（８５ｍｇ、収率８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８，８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝２０．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｔｄ，Ｊ＝９．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，４．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１４−１．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５４０（Ｍ−Ｈ）＋．
［実施例１４７］
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート
実施例１４７Ａ
メチル３−（７−メトキシ−４−オキソクロマン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート
メチル３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレートをメチル３−オキソシクロブタンカルボキシレートの代わりに用い、実施例１２９Ａに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製し精製した。
実施例１４７Ｂ
メチル３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート
実施例１４７Ａを実施例１２９Ａの代わりに用い、実施例１２９Ｂに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製し精製した（収率７３％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４７Ｃ
メチルｒａｃ−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−メトキシクロマン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート塩酸塩
酢酸中の実施例１４７Ｂ（１５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）に水素風船を装着し、触媒として炭素担持５％白金（１７７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を用いてアミンに還元し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、溶媒を圧力下で除去した。残留物にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２ｍＬ）を加え、続いてジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）をゆっくり加えた。沈澱した白色固体を濾取し、乾燥して、標題化合物（１０５ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、収率６８．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ−ＮＨ２）＋。
実施例１４７Ｄ
メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（７８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（１６８ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、続いて実施例１４７Ｃ（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０５ｍＬ、１．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ヘプタン中０〜４０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６８ｍｇ、４３．８％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔｄｄ，Ｊ＝９．６，６．２，３．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２６（Ｍ−Ｈ）＋．
［実施例１４８］
ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸
実施例１４７Ｄ（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に、４ｍＬのバイアル中メタノール（１．５ｍＬ）を加え、続いて水中４Ｎ ＬｉＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を３５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、水（１ｍＬ）を加え、続いて２Ｎ ＨＣｌを滴下添加してｐＨを１〜２に調節した。沈澱した白色固体を濾取し、乾燥して、標題化合物（２１．５ｍｇ、９６％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｐｄ，Ｊ＝１９．３，７．６，６．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−１．０５（ｍ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５１２（Ｍ−Ｈ）
［実施例１４９］
エチルｒａｃ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例１４９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパノエート
ジイソプロピルアミン（２６．６ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、窒素下および−７８℃でヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１１０ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を暫く撹拌した後、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を１５分かけて加えた。次いで、溶液を−７８℃で約１００分撹拌した後、サリチル酸メチル（６．４５ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を、約２０分かけて反応混合物に加えた。反応混合物を室温に終夜加温し、次いで反応混合物を１Ｍクエン酸水溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィー（３０から５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）にかけて、多少精製された物質および更にまだ不純物を含むフラクションを得た。不純物を含むフラクションを濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィー（２５から５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンで溶出）にかけた。両方のカラムからの所望のフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物（９．５５ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４９（ｓ，９Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋，２５４（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
実施例１４９Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシベンゾイル）アクリレート
実施例１４９Ａ（１．６６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモピコリンアルデヒド（１．３３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸（１７．５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン−スターク装置を装着した丸底フラスコ中無水トルエン（３０ｍＬ）中で穏やかな還流状態にて４０分間加熱した。加熱を増加させて極めてゆっくり水を共沸留去した。１時間後、穏やかな還流になるまで加熱を再度落とし、３Åモレキュラーシーブス（３．５グラム）を加えた。３０分還流した後、反応混合物を室温に冷却した。シーブスを濾別し、クロロホルムで濯ぎ、濾液を濃縮して暗色シロップ状にし、これをシリカ上でのクロマトグラフィー（２０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタン）にかけて不純物を含む固体を得、これをヘプタン中でスラリー化した。標題化合物を濾取し、ヘプタンで濯いで、黄色粉体（１．１０５ｇ）とした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４１（ｓ，９Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４９Ｃ
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）クロマン−４−オン
実施例１４９Ｂ（１．１０３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオ尿素（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、無水トルエン（１５ｍＬ）中室温で３時間次いで４０℃で終夜撹拌した。（ｒａｃ）−ショウノウスルホン酸（３１６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０℃で２日間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をシリカカラム上に置き、クロマトグラフィー（２０から３５％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタン）にかけて、標題化合物（４１４ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．１１−３．１５（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．６６−８．６８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４９Ｄ
エチル６−（４−オキソクロマン−２−イル）ニコチネート
実施例１４９Ｃ（４１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、５０ｍＬの圧力ボトル中エタノール（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３７７ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応器をアルゴンで数回脱気し、次いで一酸化炭素で充填し、７０ｐｓｉで１００℃にて１６時間加熱した。サンプルを濃縮し、シリカ（８０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）に通して濾過し、濾液を濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィー（６０から１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）にかけて、標題化合物をオレンジ色固体として得た（２４２ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４９Ｅ
エチル６−（４−（エトキシイミノ）クロマン−２−イル）ニコチネート
実施例１４９Ｄ（２３９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（３ｍＬ）中５０℃で９０分間加熱し、次いで室温に冷却し、濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィー（３０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタン）にかけて、標題化合物をオレンジ色シロップ状物として得た（２６２ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４９Ｆ
エチル６−（４−アミノクロマン−２−イル）ニコチネート
実施例１４９Ｅ（２５９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）を、５０ｍＬの圧力ボトル中Ｒａ−Ｎｉ２８００水スラリー液（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）に加え、３０ｐｓｉでの水素下および室温で１６時間撹拌または振盪した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィー（アセトニトリル中０から３％濃ＮＨ４ＯＨ水溶液）にかけて、標題化合物をシロップ状物として得た（１１９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４９Ｇ
エチルｒａｃ−６−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）クロマン−２−イル）ニコチネート
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１３２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１．３ｍＬ）中で１００分間撹拌し、次いで実施例１４９Ｆ（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに移し、アセトニトリル（０．２ｍＬ）で濯いだ。数分後、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３．５時間撹拌した。次いで溶液を濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィー（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン中５から２０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）にかけて、標題化合物を最初に溶出する異性体（８４ｍｇ）としておよび実施例１５０（８５ｍｇ）を２番目に溶出する異性体として得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０４−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０１−５．０６（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１９−９．２１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１５０］
エチルｒａｃ−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例１４９Ｇに記載したクロマトグラフィーから、標題化合物を２番目に溶出する異性体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０４−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．５５（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１５１］
エチル３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロブタンカルボキシレート
実施例１５１Ａ
エチル３−メチレンシクロブタンカルボキシレート
３−メチレンシクロブタンカルボン酸（ＣＡＳ番号１５７６０−３６−８）（２．０６ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（１．７８２ｍＬ、２２．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．１７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下室温で終夜撹拌した。混合物を撹拌した０．２Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０００ｍＬ）の０℃混合物中にゆっくり注ぎ入れた。層を分離し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル層を水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２．５ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８３（ｐ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５１Ｂ
エチル３−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシレート
実施例１５１Ａからの生成物（２．５ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を、ボラン−メチルスルフィド錯体（４．４６ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で約３時間撹拌した。過ホウ酸ナトリウム（１．７５１ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中懸濁液を（最初にゆっくり）、続いてジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃に２時間加熱し、室温に終夜ゆっくり冷却した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２．８ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ、収率９９％）をシスおよびトランス異性体の１：１混合物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１５１Ｃ
エチル３−ホルミルシクロブタンカルボキシレート
Ｋａｓａｒら、ＷＯ２０１２１５４２０４Ａ１、２０１２に記載されている手順に従って、塩化オキサリル（３．１０ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１５ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（５．０２ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液で滴下処理し、続いて実施例１５１Ｂからの生成物（２．８ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、トリエチルアミン（２４．６７ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で２０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。層を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中０〜９０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
実施例１５１Ｄ
エチル３−（４−オキソクロマン−２−イル）シクロブタンカルボキシレート
２’−ヒドロキシアセトフェノン（２１２ｍｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）および実施例１５１Ｃからの生成物（２０３ｍｇ、１．３００ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中混合物を、ピロリジン（１０７μＬ、１．３００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中１０から３０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．２７ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，０．５Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，２．５Ｈ），２．５２−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５１Ｅ
エチル３−（４−（メトキシイミノ）クロマン−２−イル）シクロブタンカルボキシレート
実施例１５１Ｄからの生成物（２７０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液を、６５℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、真空乾固して、標題化合物（０．２７ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｔｄ，Ｊ＝６．５，３．１Ｈｚ，０．１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．５，１．５Ｈｚ，０．９Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．２２−２．９９（ｍ，１．５Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，０．５Ｈ），２．６２−２．２１（ｍ，５Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５１Ｆ
エチル３−（４−アミノクロマン−２−イル）シクロブタンカルボキシレート
実施例１５１Ｅからの生成物（０．２７ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を、５０ｍＬの圧力ボトル中Ｒａ−Ｎｉ２８００、水スラリー液（３ｇ、２３．００ｍｍｏｌ）に加え、Ｈ２の雰囲気下３０ポンド／インチ２の圧にて室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮して、標題化合物（２３０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、収率９４％）を異性体の混合物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．２３−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．２１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５７−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．８，６．４，１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５９（Ｍ−ＮＨ３）＋．
実施例１５１Ｇ
エチル３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロブタンカルボキシレート
実施例１５１Ｆからの生成物を実施例１２６Ｆからの生成物の代わりに用い、実施例１２６Ｇに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。粗製物をヘプタン中１５〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．０７（ｍ，３．５Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，１．５Ｈ），６．９１−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．５０（ｍ，０．５Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３６−５．２６（ｍ，０．５Ｈ），５．０５−４．９８（ｍ，０．５Ｈ），４．２２−３．９９（ｍ，２．５Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，０．５Ｈ），３．１５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５３（ｍ，０．５Ｈ），２．５１−２．１４（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．７，７．８，２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１４−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１５２］
３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロブタンカルボン酸
実施例１５１Ｇからの生成物（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液を、メタノール（１．５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．０８（ｍ，３．５Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，１．５Ｈ），６．９１−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３１（ｓ，０．５Ｈ），５．０５−４．９８（ｍ，０．５Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，０．５Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，０．５Ｈ），３．２２−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５７（ｍ，０．５Ｈ），２．５５−２．１７（ｍ，５Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，０．５Ｈ），１．８１−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１５３］
ｒａｃ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１４９Ｇからの生成物（１８ｍｇ、３５μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１４０μＬ）およびメタノール（３５μＬ）に溶解し、２滴の３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（約４０μＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１滴の濃ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ブラインとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの間で分配した。水相を分離し、更にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。反応が完結していないことが判明した際、物質を反応条件に再度供し、終夜撹拌し、前回同様後処理して、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０９−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．１１（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｂｓ，１Ｈ），５．２０−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２３−９．２８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１５４］
ｒａｃ−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１５０からの生成物（１８ｍｇ、３５μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１７０μＬ）およびメタノール（７０μＬ）に溶解し、３滴の３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（約７０μＬ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、１滴の濃ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ブラインとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの間で分配した。水相を分離し、更にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで濯いだ。次いで濾過ディスクをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、標題化合物（６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ−Ｈ）−。
［実施例１５５］
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１５５Ａ
エチル２−（１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピル）チアゾール−４−カルボキシレート
２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン（２６９ｍｇ、１．６２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液を２’−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに用い、実施例１４０Ａに記載した手順と同様の手順を用い、ＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶液の代わりに飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５５Ｂ
エチル２−（７−メトキシ−４−オキソクロマン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１５５Ａからの生成物（０．３８ｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６７ｇ、２．１６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、２０分かけてトルエン中４０重量／重量％ジエチルアゾジカルボキシレート（０．７３９ｍＬ、１．６２２ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理し、室温で１時間撹拌し、シリカゲル（３ｇ）で処理し、濃縮乾固した。このシリカゲル懸濁液を、ヘプタン中１５〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、不純物を含む生成物を得た。不純物を含む生成物をヘプタン中５０〜１００％［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより更に精製して、標題化合物（０．１５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、収率４１．６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５５Ｃ
エチルｒｅｌ−２−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−７−メトキシクロマン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１５５Ｂからの生成物を実施例１３２Ｂからの生成物の代わりに用い、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの代わりに用い、実施例１３２Ｃに記載した手順と同様の手順を用いて標題化合物を調製した。［１：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］中０〜１００％［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を最初に溶出する異性体として得た。この化合物は多少の不純物を含んでおり、ヘプタン中２０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより更に精製して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋．立体化学は任意に割り当てた。
実施例１５５Ｄ
エチルｒｅｌ−２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−メトキシクロマン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１５５Ｃからの生成物を実施例１４０Ｃからの生成物の代わりに用い、実施例１４０Ｄに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１８（Ｍ−ＮＨ３）＋。立体化学は任意に割り当てた。
実施例１５５Ｅ
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１５５Ｄからの生成物を実施例１２６Ｆからの生成物の代わりに用い、実施例１２６Ｇに記載した手順と同様の手順を用い、［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］中０〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．１７−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５７（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１５６］
ｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
実施例１５５Ｅからの生成物を実施例１５１Ｇからの生成物の代わりに用い、実施例１５２に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２９（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１５７］
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１５７Ａ
エチルｒｅｌ−２−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−７−メトキシクロマン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１５５Ｃに記載した最初のクロマトグラフィーから、不純物を含む標題化合物を２番目に溶出する異性体として得た。この物質をヘプタン中２０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより更に精製して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋．立体化学は任意に割り当てた。
実施例１５７Ｂ
エチルｒｅｌ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−７−メトキシクロマン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１５７Ａからの生成物を実施例１４０Ｃからの生成物の代わりに用い、実施例１４０Ｄに記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１８（Ｍ−ＮＨ３）＋．
実施例１５７Ｃ
エチルｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
実施例１５７Ｂからの生成物を実施例１２６Ｆからの生成物の代わりに用い、実施例１２６Ｇに記載した手順と同様の手順を用い、［９：１ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］中０〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５５７（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１５８］
ｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
実施例１５７Ｃからの生成物を実施例１５１Ｇからの生成物の代わりに用い、実施例１５２に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．１７−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２９（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１５９］
メチルｒｅｌ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例１５９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート
ジイソプロピルアミン（３６．３ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中溶液に、窒素下および−７８℃でヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１５０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１５分間撹拌した後、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．２ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を１５分かけて加えた。次いで、溶液を−７８℃で１００分間撹拌した後、メチル４−メトキシサリチレート（１２．７５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液を、２０分かけて反応混合物に加えた。反応混合物を室温に終夜加温し、フラスコを水浴中に置き、反応混合物を１Ｍクエン酸水溶液（１１０ｍＬ）でクエンチした。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー（２５から６０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）にかけて不純物を含む生成物を得、これをシリカ上でのクロマトグラフィー（２５から７０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）にかけて、標題化合物を薄色油状物として得た（４．８８ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４８（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．４４−６．５１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋，２８４（Ｍ＋ＮＨ２）＋．
実施例１５９Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−メトキシ−４−オキソクロマン−３−カルボキシレート
実施例１５９Ａ（７９９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモピコリンアルデヒド（５５８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸（１８μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（９．０ｍＬ）および無水メタノール（３．０ｍＬ）中室温で４．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー（１５％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタン）に２回かけて、（Ｅ／Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アクリレートと環化生成物との混合物８３６ｍｇを得た。混合物をピペリジン（３０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）と共にメタノール（６ｍＬ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）中で撹拌し、１時間後水（３ｍＬ）を加えた。白色沈殿物を濾取し、１：１メタノール／水で洗浄し、２回目のクロップを同様に単離した。両方のクロップを真空乾固して、標題化合物（８３６ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４０（ｓ，９Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．６７−８．６８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４３４／４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５９Ｃ
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−７−メトキシクロマン−４−オン
実施例１５９Ｂ（７９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および（ｒａｃ）−ショウノウスルホン酸（２１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、窒素下無水トルエン（１０ｍＬ）中８５℃で終夜加熱し、室温にした。反応混合物をヘプタン（２ｍＬ）で希釈し、クロマトグラフィー（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン中２０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）のためシリカ上に直接置いて、標題化合物を白色粉体として得た（３５０ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３４／３３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５９Ｄ
メチル６−（７−メトキシ−４−オキソクロマン−２−イル）ニコチネート
実施例１５９Ｃ（３４９ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、５０ｍＬのＨａｓｔ Ｃ反応器中でメタノール（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応器をアルゴンで数回脱気し、次いで一酸化炭素で充填し、６０ｐｓｉで１００℃にて１１時間加熱した。サンプルを濃縮し、水とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの間で分配した。水相を分離し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で次いでブラインで再度洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（２５から５０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタン）にかけて、不純物を含む標題化合物（７９ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２０−９．２１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５９Ｅ
メチル６−（４−（エトキシイミノ）−７−メトキシクロマン−２−イル）ニコチネート
不純物を含む実施例１５９Ｄからのメチル６−（７−メトキシ−４−オキソクロマン−２−イル）ニコチネート（７７ｍｇ、＜０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍＬ）中５０℃で２０分間加熱した。更にＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で更に３時間加熱した。懸濁液を室温にし、濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィー（３０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタン）にかけて、標題化合物を不純物を含む固体として得た（約７５ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１９−９．２２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５９Ｆ
メチル６−（４−アミノ−７−メトキシクロマン−２−イル）ニコチネート
不純物を含む実施例１５９Ｅからのメチル６−（４−（エトキシイミノ）−７−メトキシクロマン−２−イル）ニコチネート（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を、５０ｍＬの圧力ボトル中Ｒａ−Ｎｉ２８００水スラリー液（７００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）に加え、水素下３０ｐｓｉで室温にて３６時間振盪した。サンプルを濾過し、濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィー（０から５％濃ＮＨ４ＯＨ水溶液／アセトニトリル）にかけて、標題化合物を琥珀色シロップ状物として得た（３８ｍｇ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５９Ｇ
メチルｒｅｌ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２．４ｍｇ、１８μｍｏｌ）の混合物を、無水アセトニトリル（３５０μＬ）中で１００分間撹拌し、次いで実施例１５９Ｆ（約３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに移し、アセトニトリル（１００μＬ）で濯いだ。数分後、ジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、９２μｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン中５から２５％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）にかけて、ジアステレオマーの混合物を得た。適切なフラクションを合わせ、濃縮し、ＣＯ２中１５％メタノールおよび０．１％ジエチルアミンの共溶媒を流速７０ｍＬ／分で用い、濃度メタノール中５ｍｇ／ｍＬでのサンプルを用い、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ Ｓ．Ｓ（２１×２５０ｍｍ）カラムを用いて、１０ＭＰａの最大逆圧を維持した分取超臨界流体クロマトグラフィーセットに供して、実施例１５９Ｇ（保持時間＝１１．５０分）を得た。立体化学は任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ１．０４−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，４．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１６０］
メチルｒｅｌ−６−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例１５９Ｇに記載した分取超臨界流体クロマトグラフィーから、標題化合物（保持時間＝１４．２０分）を単離した。立体化学は任意に割り当てた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ１．０５−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，４．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１４−９．１５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１６１］
メチルｒｅｌ−６−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例１５９Ｇに記載した分取超臨界流体クロマトグラフィーから、標題化合物（保持時間＝１６．１９分）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７（Ｍ−Ｈ）−。立体化学は任意に割り当てた。
［実施例１６２］
メチルｒｅｌ−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例１５９Ｇに記載した分取超臨界流体クロマトグラフィーから、標題化合物（保持時間＝１９．８０分）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３７（Ｍ−Ｈ）−。立体化学は任意に割り当てた。
［実施例１６３］
エチルｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート
実施例１６３Ａ
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−エチル４−アミノ−７−メトキシクロマン−２−カルボキシレート塩酸塩
実施例１３０Ｃからの生成物（１．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液を、酸化白金（ＩＶ）（０．２４４ｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコをＮ２でスパージし、次いで反応物をＨ２の風船下室温で終夜撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。得られた無色油状物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、シクロペンチルメチルエーテル中３Ｍ ＨＣｌ（０．３２６ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）で酸性化した。混合物を濃縮し、真空下５０℃で終夜置いて、標題化合物をシス：トランスの１３：１比として得た。主要なシス異性体のピークのみがＮＭＲにて報告されている：１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６３Ｂ
エチルｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート
実施例１６３Ａからの生成物（２．１ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０５ｍＬ、２１．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍＬ）中溶液を、０℃で１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド（実施例８Ｄに記載した通りに調製）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液で滴下処理し、次いで０℃で３０分間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。層を分離し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を濃縮した。残留物をヘプタン中０〜４０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して生成物を得、これはシスおよびトランス異性体の１４：１混合物であった。この生成物１．５ｇを酢酸エチル／ヘプタンから沈澱させて、ジアステレオマー的に純粋な標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４７４（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１６４］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸
実施例１６３Ｂからの生成物を実施例１５１Ｇからの生成物の代わりに用い、実施例１５２に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４４６（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１６５］
ｒｅｌ−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１６５Ａ
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．８０２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の２−メチル−テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を、チタン（ＩＶ）エトキシド（５．１５ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下９０℃で２時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。混合物を珪藻土に通して濾過して、固体を除去した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中３０％から１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（３７７ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ、収率２３．２６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．４３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４３３（Ｍ−Ｈ）−．
実施例１６５Ｂ
メチルｒｅｌ−６−（（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル）ニコチネート
ジイソプロピルアミン（１６３μＬ、１．１４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下−２０℃にてヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（４３７μＬ、１．０９１ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した。分離フラスコ中、実施例１６５Ａからの生成物（１４０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下−２０℃で１分かけてリチウムジイソプロピルアミンの溶液で処理した。得られた混合物を−２０℃で１時間撹拌し、−７８℃に冷却し、メチル６−ホルミルニコチネート（８６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液で処理し、０℃に加温し、−３０℃に冷却し、１０％酢酸のテトラヒドロフラン中溶液（約１．５ｍＬ）で処理し、室温に加温した。混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）にかけて、標題化合物（５２ｍｇ、収率２３％）を２番目に溶出する異性体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
立体化学は任意に割り当てた。
実施例１６５Ｃ
メチルｒｅｌ−６−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−７−メトキシクロマン−２−イル）ニコチネート
実施例１６５Ｂからの生成物（５２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１．４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液を、０℃でジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン中４０重量％溶液（５４．５μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）にて３分かけて滴下処理し、０℃で１０分間撹拌し、周囲温度で１時間撹拌し、濃縮し、ヘプタン中酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で直接クロマトグラフィーにかけて、標題化合物（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率３６．１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２０−９．１８（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
立体化学は任意に割り当てた。
実施例１６５Ｄ
メチルｒｅｌ−６−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−メトキシクロマン−２−イル）ニコチネート
実施例１６５Ｃからの生成物（１７．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４．７４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０９μＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で５分間撹拌し、次いで周囲温度で３０分間撹拌した。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。水層を固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）．立体化学は任意に割り当てた。
実施例１６５Ｅ
メチルｒｅｌ−６−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−メトキシクロマン−２−イル）ニコチネート
実施例１６５Ｄからの生成物を実施例１２６Ｆからの生成物の代わりに用い、実施例１２６Ｇに記載した手順と同様の手順を用い、ヘプタン中３０−１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．３０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５３７（Ｍ−Ｈ）−．
実施例１６５Ｆ
ｒｅｌ−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１６５Ｅからの生成物を実施例１５１Ｇからの生成物の代わりに用い、実施例１５２に記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．３２（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５２３（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例１６６］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
実施例１６４のストック溶液およびジイソプロピルエチルアミン（ジメチルアセトアミド中０．０８９Ｍおよび０．２６Ｍ、各々、３４４μＬ、実施例１６４（０．０３１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン０．０９２ｍｍｏｌ（３．０当量））、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ジメチルアセトアミド中０．１１Ｍ、３４４μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．２当量）および２−プロピルアミノ−エタノール（ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１１７μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、これら各々の原料バイアルから吸引し、ＰＦＡミキシングチューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、インジェクションループ中にローディングした。反応セグメントを流通反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内容積１．８ｍＬ）セット中に７５℃で注入し、１８０μＬ／分−１（滞留時間１０分）で反応器に通した。反応器から出た時点で、反応物をインジェクションループ中に直接ローディングし、分取ＬＣ方法ＴＦＡ１を用いて精製して、標題化合物（１１．４ｍｇ、収率７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１２０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．１８（ｍ，６Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．１４−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１６７］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
２−ベンジルアミノ−エタノールを２−プロピルアミノ−エタノールの代わりに用い、実施例１６６の調製における手順に従って実施例１６７を調製し、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（７．３ｍｇ、収率４１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１２０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３５−７．１２（ｍ，８Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１６８］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
２−メチルアミノ−１−フェニル−エタノールを２−プロピルアミノ−エタノールの代わりに用い、実施例１６６の調製における手順に従って実施例１６８を調製し、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（１５．５ｍｇ、収率８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１２０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４２−７．１２（ｍ，８Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６３−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔｔ，Ｊ＝５．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１６９］
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
２−ピペラジン−１−イル−エタノールを２−プロピルアミノ−エタノールの代わりに用い、実施例１６６の調製における手順に従って実施例１６９を調製し、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（１５．２ｍｇ、収率７３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１２０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．０７（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１５−０．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１７０］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オールを２−プロピルアミノ−エタノールの代わりに用い、実施例１６６の調製における手順に従って実施例１７０を調製し、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（５．６ｍｇ、収率３５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１４−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１７１］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
２−アミノ−２−フェニル−エタノールを２−プロピルアミノ−エタノールの代わりに用い、実施例１６６の調製における手順に従って実施例１７１を調製し、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（１４．２ｍｇ、収率８１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．０６（ｍ，６Ｈ），７．０１−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔｄ，Ｊ＝５．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．９３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１７２］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
１，１−ジオキソチアン−４−アミンを２−プロピルアミノ−エタノールの代わりに用い、実施例１６６の調製における手順に従って実施例１７２を調製し、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（９．０ｍｇ、収率５１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｐ，Ｊ＝７．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２４−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．５３−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９９（ｍ，２Ｈ）．＼；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１７３］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−アミンを２−プロピルアミノ−エタノールの代わりに用い、実施例１６６の調製における手順に従って実施例１７３を調製し、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（２．３ｍｇ、収率１３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．６０（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１５−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１７４］
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を２−プロピルアミノ−エタノールの代わりに用い、実施例１６６の調製における手順に従って実施例１７４を調製し、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（７．３ｍｇ、収率４１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．０６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），２．２６−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１５−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１７５］
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
１，４−オキサゼパン塩酸塩を２−プロピルアミノ−エタノールの代わりに用い、実施例１６６の調製における手順に従って実施例１７５を調製し、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（１４．１ｍｇ、収率８６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．４０（ｍ，１１Ｈ），２．２１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１４−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１７６］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチルオキセタン−３−アミンを２−プロピルアミノ−エタノールの代わりに用い、実施例１６６の調製における手順に従って実施例１７６を調製し、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（１６．２ｍｇ、収率＞９９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６１（ｍ，５Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１４−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１７７］
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
モルホリンを２−プロピルアミノ−エタノールの代わりに用い、実施例１６６の調製における手順に従って実施例１７７を調製し、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（１０．２ｍｇ、収率６４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．０５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，０Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１５−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１７８］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
２−アミノ−２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノールを２−プロピルアミノ−エタノールの代わりに用い、実施例１６６の調製における手順に従って実施例１７８を調製し、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（５．５ｍｇ、収率３０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））スペクトルはジアステレオマーピークを含む。δ７．３５−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．０７−６．８０（ｍ，４Ｈ），６．５６−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１７９］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
３−（２−アミノエチル）フェノール塩酸塩を２−プロピルアミノ−エタノールの代わりに用い、実施例１６６の調製における手順に従って実施例１７９を調製し、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（１１．８ｍｇ、収率６８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．５５（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１６−０．９７；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１８０］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
２−アミノ−プロパン−１，３−ジオールを２−プロピルアミノ−エタノールの代わりに用い、実施例１６６の調製における手順に従って実施例１８０を調製し、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（１１．３ｍｇ、収率７１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｐ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１５−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１８１］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
１−アミノ−インダン−２−オールを２−プロピルアミノ−エタノールの代わりに用い、実施例１６６の調製における手順に従って実施例１８１を調製し、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（１１．３ｍｇ、収率７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））スペクトルはジアステレオマーピークを含む。δ７．３４−６．７７（ｍ，８Ｈ），６．５７−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１５−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１８２］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
実施例１３４のストック溶液およびジイソプロピルエチルアミン（ジメチルアセトアミド中０．０８９Ｍおよび０．２６Ｍ、各々、３４４μＬ、実施例１３４（０．０３１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン０．０９２ｍｍｏｌ（３．０当量））、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ジメチルアセトアミド中０．１１Ｍ、３４４μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．２当量）および２−アミノフェノール（ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１１７μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、これら各々の原料バイアルから吸引し、ＰＦＡミキシングチューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、インジェクションループ中にローディングした。反応セグメントを流通反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内容積１．８ｍＬ）セット中に７５℃で注入し、１８０μＬ／分−１（滞留時間１０分）で反応器に通した。反応器から出た時点で、反応物をインジェクションループ中に直接ローディングし、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（５．７ｍｇ、収率３４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１５−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１８３］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
２−プロピルアミノ−エタノールを２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１８３を調製して、標題化合物（９．６ｍｇ、収率５９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１２０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．８６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．２０（ｍ，６Ｈ），２．１５−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１８４］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
２−ベンジルアミノ−エタノールを２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１８４を調製して、標題化合物（７．４ｍｇ、収率４１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１２０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３９−７．１１（ｍ，８Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，１０．５，８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１１−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１８５］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
２−メチルアミノ−１−フェニル−エタノールを２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１８５を調製して、標題化合物（１１．２ｍｇ、収率６３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．４４−７．０６（ｍ，８Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１８６］
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
ピペリジン−４−オールを２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１８６を調製して、標題化合物（６．８ｍｇ、収率４２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１２０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９１（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，９．５Ｈｚ，４Ｈ），１．１１−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１８７］
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
２−ピペラジン−１−イル−エタノールを２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１８７を調製して、標題化合物（１５．９ｍｇ、収率７７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１２０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７４（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１８８］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１８８を調製して、標題化合物（９．０ｍｇ、収率５６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．００（ｍ，２Ｈ），２．２２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９７（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１８９］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オールを２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１８９を調製して、標題化合物（８．８ｍｇ、収率５５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１９−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９０］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
２−アミノ−２−フェニル−エタノールを２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１９０を調製して、標題化合物（１１．４ｍｇ、収率６５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））スペクトルはジアステレオマーピークを含む。δ７．３７−６．９１（ｍ，９Ｈ），６．５７−６．４３（ｍ，２Ｈ），４．９５−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．５９（ｍ，５Ｈ），２．２１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１２−０．９４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９１］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
１，１−ジオキソチアン−４−アミンを２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１９１を調製して、標題化合物（９．８ｍｇ、収率５５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．３９（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１４−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９２］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−アミンを２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１９２を調製して、標題化合物（３．３ｍｇ、収率１９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．４２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９３］
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１９３を調製して、標題化合物（９．８ｍｇ、収率５８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００１２０℃，ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．２２−１．９３（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１２−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９４］
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−２−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
１，４−オキサゼパン塩酸塩を２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１９４を調製して、標題化合物（８．７ｍｇ、収率５３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１２０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，７Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．１７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１２−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９５］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
Ｎ−メチルオキセタン−３−アミンを２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１９５を調製して、標題化合物（１３．７ｍｇ、収率８６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．５５−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２１−０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９６］
ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド
モルホリンを２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１９６を調製して、標題化合物（９．５ｍｇ、収率６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．１４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９７］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
２−アミノ−２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノールを２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１９７を調製して、標題化合物（１１．３ｍｇ、収率７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））スペクトルはジアステレオマーピークを含む。δ７．３３−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．０４−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．５６−６．４１（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１３−０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９８］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
３−（２−アミノエチル）フェノール塩酸塩を２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１９８を調製して、標題化合物（１２．７ｍｇ、収率７３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．５５（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２１−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９９］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
２−アミノ−プロパン−１，３−ジオールを２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例１９９を調製して、標題化合物（１０．７ｍｇ、収率６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））δ７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．５９−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２１−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２００］
ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
１−アミノ−インダン−２−オールを２−アミノフェノールの代わりに用い、実施例１８２の調製における手順に従って実施例２００を調製して、標題化合物（１１．３ｍｇ、収率７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））スペクトルはジアステレオマーピークを含む。δ７．３７−６．９０（ｍ，８Ｈ），６．５７−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２２−０．９７（ｍ，２Ｈ）．；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２０１］
ｒａｃ−１−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１３４のストック溶液およびジイソプロピルエチルアミン（ジメチルアセトアミド中０．０４４Ｍおよび０．１３Ｍ、各々、１．０ｍＬ、実施例１３４（０．０４４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン０．１３ｍｍｏｌ（３．０当量））および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ジメチルアセトアミド中０．０５４Ｍ、１．０ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を合わせ、室温で１０分間撹拌した。ピロリジン−３−カルボン酸（ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１６７μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を７５℃で３０分間撹拌した。反応物をインジェクションループ中に直接ローディングし、分取ＬＣ方法ＴＦＡ６を用いて精製して、標題化合物（５．７ｍｇ、収率３４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１２０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６：Ｄ２Ｏ＝９：１（ｖ／ｖ））スペクトルはジアステレオマーピークを含む。δ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝３９．１Ｈｚ，５Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２０２］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸
実施例２０２Ａ
（Ｒ）−メチル４−（４−（（ベンジルオキシ）イミノ）−７−メトキシクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例１１０Ａ（２９．５２ｇ、９５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン１９０ｍＬに溶解した。Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．８４ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で１６時間加熱した。反応フラスコを室温に冷却し、真空で濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮し、ヘプタンで摩砕して固形物を得、これを濾過し、次いで乳鉢／乳棒を用いて粉砕し、一定重量になるまで乾燥して標題化合物３５ｇを得、これを更には精製せずに使用した。主要な異性体の分析データを以下に示す。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０２Ｂ
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−７−メトキシクロマン−２−イル）ベンゾエート塩酸塩
実施例２０２Ａ（２０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を、３００−ｍＬのステンレス鋼製反応器中で酢酸３００ｍＬおよび５％Ｐｔ／Ｃ含水物（含水物重量１．５ｇ、水５８．９％、乾燥ベース０．８８４ｇまたは４．４２％）に溶解した。上部空間をアルゴンで不活性化し、次いで水素で３０ｐｓｉに加圧した。混合物を水素３０ｐｓｉ下室温で１８時間振盪した。出発物の消失にて反応をＨＰＬＣにより監視した。約９５％転化を達成した時点で（１８時間、ＬＣ−ＭＳにより監視）、反応器を開放し、反応混合物を０．４５μｍＧＨＰ Ａｃｒｏｄｉｓｃ膜に通して濾過した。溶媒を真空で除去して、粗製物６０ｇを得た。透明な溶液が得られるまで、粗製物を４：１メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：ヘプタン２５０ｍＬ中７０℃で加熱した。ＨＣｌ（シクロプロピルメチルエーテル中３Ｍ、４７．９ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を同一温度で滴下添加し、白色固体が反応混合物から沈澱した。フラスコを１時間かけて室温に冷却し、得られた灰白色固体をフリット漏斗を用いて濾別した。固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、漏斗中で乾燥した。得られた白色固体をトルエン（２０ｍＬ）中７０℃で３０分間更に加熱して、更に不純物を除去した。室温に冷却した後、得られた固体をフリット漏斗を用いて濾過し、トルエン７５ｍＬおよびヘプタン１００ｍＬで洗浄し、次いで一定重量になるまで乾燥して、標題化合物１９．８ｇ（収率７９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｓ，３Ｈ），８．０８−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．１Ｈｚ，３Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９７．１（Ｍ−ＮＨ３）＋．
実施例２０２Ｃ
メチル１−（６−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート
１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６．５２ｍＬ）中で懸濁させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９１１ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を、続いて塩化鉄（ＩＩＩ）（０．６７０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、粗製の暗色油状物を得た。粗製物をテトラヒドロフランとメタノールとの２：１混合物（合計２０ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳ−ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２Ｍ、５．３７ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了した後、ＴＬＣはメチルエステルへの転化が完結していることを示した。溶媒を真空で除去し、得られた粗製残留物を２０分かけて０〜１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する４０ｇシリカゲルカラム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１．５６ｇを無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０９（ｍ，２Ｈ）．
実施例２０２Ｄ
１−（６−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
実施例２０２Ｃ（１．３５４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．１０ｍＬ）に溶解し、カリウムトリメチルシラノレート（０．７７８ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた薄黄色溶液を４０℃で２時間加熱した。フラスコを室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）と共に５分間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物１．２５ｇを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），１．９７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３８．３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋．
実施例２０２Ｅ
１−（６−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリド
実施例２０２Ｄ（１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．７９ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を二塩化オキサリル（０．７９１ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。得られた粗製の油状物をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、真空で濃縮した。乾燥ジクロロメタン５ｍＬ中溶液として化合物を調製した後、得られた酸塩化物をアミドカップリング反応に直ちに使用した。
実施例２０２Ｆ
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（６−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−メトキシクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例２０２Ｂ（１．０９２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５．６１ｍＬ）中溶液を、１００−ｍＬの丸底フラスコ中氷水浴中で＜５℃に冷却し、トリエチルアミン（１．３０５ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）を加えた。調製したての実施例２０２Ｅ（１．０６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ中溶液を注射器により滴下添加し、反応物を同一温度で１５分間撹拌した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）と共に室温で５分間撹拌した。標準の水性後処理後、得られた粗製の固体を、加熱した酢酸エチル／ヘプタン混合物（１：４、１０ｍＬ）と共に７５℃で３０分間スラリー化し、次いで室温に冷却した。得られた白色固体をフリット漏斗を用いて濾過することにより集め、一定重量になるまで乾燥して、標題化合物１．２５ｇを得た。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２４．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｔｄ，Ｊ＝９．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．１６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９７．１（Ｍ−アミド＋Ｈ）＋．
実施例２０２Ｇ
メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（６−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−ヒドロキシクロマン−２−イル）ベンゾエート
実施例２０２Ｆ（１ｇ、１．６２２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（１．７９８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、溶液をアセトン−ドライアイス浴中で＜−２０℃に冷却した。三塩化ホウ素溶液（ジクロロメタン中１Ｍ、４．８７ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加し、反応物を同一温度で１時間維持した。得られた溶液を氷水中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を真空で濃縮しておよそ５ｍＬにし、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２０ｍＬで希釈した。揮発物を真空で除去し、得られた粗製物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１５ｍＬを用いてスラリー化し、真空で部分的に濃縮し、次いで続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、再度濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いてスラリー化した。スラリー液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで有機層を真空で濃縮し、シリカの１インチパッドに通して濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで溶出した。溶媒を真空で除去して粗製の白色固体を得、これを更には精製せずに使用した。１ＨＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．００−５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８３．１（Ｍ−アミド＋Ｈ）＋．
実施例２０２Ｈ
４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（６−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−（ジフルオロメトキシ）クロマン−２−イル）安息香酸
実施例２０２Ｇ（０．９８０ｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．１３ｍＬ）中で懸濁させた。懸濁液をアセトン−ドライアイス浴中で＜−２５℃に冷却し、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（０．４３４ｍＬ、２．４４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて温度が−１５℃未満に維持される速度で水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、８．１３ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了後（２分）、反応物を更に１５分間撹拌し、この時点でこれを室温に加温した。メタノール（５ｍＬ）を加え、反応物を４０℃で１５分間加熱した。フラスコを室温に冷却し、酢酸イソプロピル１０ｍＬで希釈し、ＫＯＨ（２Ｍ、３×１０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を２０分かけて０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する４０ｇシリカゲルカラム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２７５ｍｇを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６；９０℃）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，，１Ｈ；ＣＦ２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．３０（ｍ，２Ｈ），２．２２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝９．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６３６．０（Ｍ−Ｈ）−．
［実施例２０３］
４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
実施例１２２からの生成物（０．１００ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）（０．０８６ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中混合物を、室温で９０分間撹拌し、この時点で濁った白色混合物が見られた。次いで混合物を塩化リチウム（２．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（２２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で終夜撹拌した。この後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流速５０ｍＬ／分（０〜０．５分１０％Ａ、０．５〜７．０分直線濃度勾配１０〜９５％Ａ、７．０〜１０．０分９５％Ａ、１０．０〜１２．０分直線濃度勾配９５〜１０％Ａ）でアセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の濃度勾配を使用して、標題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、収率４０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．１７（ｍ，６Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．３２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３４（ｍ，２Ｈ）．１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
生物学的活性の測定
細胞アッセイ
細胞表面発現 − ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＣＳＥ−ＨＲＰ）アッセイ：
試験化合物を用いて修正した後でのＦ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ細胞表面発現を測定するための細胞アッセイを、ヒト肺由来の上皮細胞株（ＣＦＢＥ４１ｏ−）で展開した（Ｖｅｉｔ Ｇら、（２０１２年）Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ．２３（２１）：４１８８−４２０２頁）。これは、Ｆ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ変異を、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）と共に、４番目の細胞外表面ループで発現させ、次いで、試験中和剤化合物で終夜インキュベートしたこれらの細胞、ＣＦＢＥ４１ｏ−Ｆ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ−ＨＲＰからの発光リードアウトを使用してＨＲＰ活性を測定することにより達成される。簡潔には、この最初のアッセイのために、ＣＦＢＥ４１ｏ−Ｆ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ−ＨＲＰ細胞を、３８４−ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ；Ｃａｔ ７８１０８０）に４，０００細胞／ウェルで、０．５μｇ／ｍＬのドキシサイクリンと共に平板培養して、Ｆ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ−ＨＲＰの発現を誘導し、３７℃、５％ＣＯ２で７２時間さらにインキュベートした。次いで、試験化合物を必要とされる濃度で添加し、３３℃で１８〜２４時間さらにインキュベートした。試験した最高濃度は、３倍希釈を使用した８−ポイント濃度反応曲線で２０μＭであった。３つのレプリカプレートで１つのＥＣ５０の判定を実行した。すべてのプレートは、陽性対照のプレート上濃度反応と同様に、陰性対照（ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）および陽性対照（３μＭの３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）を含有していた。インキュベーション後、プレートをダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）で５回洗浄し、続いて、ＨＲＰ基質を、ルミノール（５０μＬ）を添加し、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；製品番号２１０４−００１０）での発光リードアウトを使用してＨＲＰ活性を測定した。Ａｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標）Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ ｖ３．３を使用して、実験からの測定したままのカウントを分析する。
０．５超のＺ’は、プレートの品質対照基準を通過するものとして使用した。
Ｚ’は：
１−［３＊ＳＤ陽性対照＋３＊ＳＤ陰性対照／絶対値（平均値陽性対照−平均値陰性対照）］と定義され、
式中、「ＳＤ」は標準偏差である。
試験化合物の試験濃度８例のそれぞれで測定した％活性を、以下の式を使用してプレート上の陽性対照に正規化した：
％活性＝［（試験化合物反応−ＤＭＳＯ反応／（陽性対照反応−ＤＭＳＯ反応）］＊１００
任意の試験濃度で、試験化合物に対して達成される最大％活性は、ヒルの可変勾配方程式による以下の一般的なシグモイド曲線（Ａｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標）Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ ｖ３．３ソフトウェアを使用してモデル４２として記載した）を使用して計算したＥＣ５０と共に、表１に提示されている：
ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ
濃度、反応、最高値、最低値、ＥＣ５０およびヒルの勾配を伴う一般的なシグモイド曲線
このモデルは、可調ベースラインａに応じたシグモイド曲線について説明している。この方程式を使用して、独立した変数「ｘ」に対して反応が増加または減少する曲線を適合させることができる。
「ｘ」は、試験下での薬物の濃度である。
「ｙ」は反応である。
「ａ」は最大の反応であり、「ｄ」は最小の反応である。
「ｃ」は、曲線に対する変曲点（ＥＣ５０）である。すなわち、「ｙ」は、ｘ＝ｃの場合、漸近線の下部と上部の中間である。
「ｂ」は、勾配因子またはヒル係数である。ｂの符号は、用量の増加に応じて反応が増大する場合に正であり、用量の増大に応じて反応が低下する場合に負である（阻害）。
Figure 2017533958
Figure 2017533958
Figure 2017533958
Figure 2017533958
Figure 2017533958
ヒト気管支上皮細胞のコンダクタンスアッセイにおける経上皮クランプ回路：
初代ヒト気管支上皮細胞（ｈＢＥ）を使用した細胞ベースアッセイを第２のアッセイとして使用して、新規なＦ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ中和剤を、初代ｈＢＥ細胞においてのＦ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌＣＦＴＲ変異に対する活性について試験した。アッセイは、ＴＥＣＣ−２４（２４ウェルの経上皮クランプ回路）という機器を使用し、この機器は、極性化上皮細胞により生成された等価短絡電流値（Ｉｅｑ）を測定することで、変異チャネルの機能を測定する。この機器は、開回路フォーマットで経上皮電位差（Ｖｔ）および経上皮抵抗（Ｒｔ）を測定することで作動し、Ｉｅｑは、オーム法（Ｉｅｑ＝Ｖｔ／Ｒｔ）を使用して計算される。２４ウェルフォーマットでアッセイを実行し、２４ウェルすべてを、このアッセイで高いスループットを示した同一時点で測定した。
Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌＣＦＴＲの患者からの初代ヒト気管支上皮（ｈＢＥ）細胞は、１×１０６から２５０×１０６細胞に増殖した（Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ Ｔ，Ｂｕｒｔｏｎ Ｂ，Ｃｌａｒｋ ＨおよびＶａｎＧｏｏｒ Ｆ；Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅ Ｂｉｏｌ ７４１；Ａｍａｒａｌ ＭＤおよびＫｕｎｚｅｌｍａｎｎ Ｋ編、２０１１年）。この目的のために、ホモ接合型変異を有するＣＦ患者から単離した細胞を、３Ｔ３条件培地をコーティングし、Ｕｌｔｒｏｓｅｒ（登録商標）Ｇを補充した分化培地を使用して、気相液相界面で３５日間成長させた２４ウェルＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃａｔ＃３３７８）フィルタプレートにシードした。実験の前に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の３ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）を使用して、頂端面の粘液を７２時間除去した。実験の前に、ＰＢＳを使用して、頂端面を再度２４時間洗浄した。中和剤化合物の望ましい用量反応により、細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で１８〜２４時間インキュベートした。中和剤化合物は、上皮細胞の基底側にのみ添加した。
ＴＥＣＣで中和剤活性を測定する日に、細胞を炭酸水素塩および血清を含まないＦ−１２クーン培地に切り替え、インキュベータなしでＣＯ２中にて９０分間平衡を保った。測定のときに、フィルタの頂端側および基底側を、Ｆ−１２ Ｃｏｏｎ改変培地（２０ｍＭ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４（１Ｍトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）を使用）に浸し、３６．５℃で測定を行った。２４チャネル経上皮電流クランプ（ＴＥＣＣ−２４）を使用して、経上皮電圧（Ｖｔ）および経上皮耐性（Ｒｔ）を測定した。ベンザミル（頂端に６μＭ添加；上皮ＥＮａＣチャネルを阻害するため）、フォルスコリン（頂端および基底側に１０μＭ添加；ＣＦＴＲチャネルを活性化するため）、対照増強剤（Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；先端および基底側に１μＭ添加；ＣＦＴＲチャネルを増強するため）ならびにブメタニド（基底側に２０μＭ添加；Ｎａ：２Ｃｌ：Ｋ共輸送体を阻害するため、ＣＦＴＲチャネルにより発生するＣｌ−分泌阻害の間接的測定）の連続添加に対する電流反応を測定した。
対照増強剤（Ｎ−（３−カルバモイル−５，５，７，７−テトラメチル−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）と合わせた陰性対照（ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）が含有されているすべてのプレートは、ｎｕｌｌ反応を示し、対照増強剤と合わせた陽性対照（３μＭの３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸）が含有されているすべてのプレートは１００％反応を示すようにして、変異ＣＦＴＲチャネルの修正を測定した。陽性対照値に対する最大パーセント活性が報告される。
試験化合物の６例の試験濃度それぞれで測定した％活性を、以下の式を使用して、プレート上の陽性対照で正規化した：
％活性＝［（試験化合物反応−ＤＭＳＯ反応）／（陽性対照反応−ＤＭＳＯ反応）］＊１００
４つのパラメータの可変勾配を使用した以下のログ（アゴニスト）ｖｓ反応は、ＥＣ５０を計算するために使用される（Ｐｒｉｓｍ ｖ５ソフトウェアで４ＰＬ）：
Ｆ（ｘ）＝Ｄ＋（Ａ−Ｄ）／（１＋（ｘ／Ｃ）＾Ｂ）
式中：
「ｘ」は、試験下での薬物の濃度である。
「Ｆ（ｘ）」は反応である。
「Ａ」は最大反応であり、「Ｄ」は最小反応である。
「Ｃ」は、曲線に対する変曲点（ＥＣ５０）である。すなわち、「Ｆ（ｘ）」は、ｘ＝Ｃの場合、漸近線の下部と上部の中間である。
「Ｂ」は、勾配因子またはヒル係数である。Ｂの符号は、用量の増加に応じて反応が増大する場合に正であり、用量の増加に応じて反応が低下する場合に負である（阻害）。
試験した中和剤化合物に対する最大パーセント活性およびＥＣ５０値を、表２に提示する。
Figure 2017533958
ＣＹＰ３Ａ４誘導：
凍結保存初代ヒト肝細胞を解凍し、処理前に終夜培養した。培養した肝細胞を試験化合物（１０μＭ）、ビヒクル対照（０．１％ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）またはＣＹＰ３Ａ４のプロトタイプの誘導物質（リファンピン１０μＭ）で４８時間処理し、培地を２４時間ごとに新しくした。４８時間の処理に続き、ＲＮＡ単離のために肝細胞を採取し、逆転写し、続いてＲＴ−ＰＣＲを使用してＣＹＰ３Ａ４のｍＲＮＡを定量した（リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応）。
肝細胞におけるＣＹＰ３Ａ４発現の指標として、ビヒクル対照（０．１％ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）で処理した肝細胞で変化が予想されないが、プロトタイプの誘導物質（リファンピン）で処理した肝細胞において有意に上昇すると予想される、ＣＹＰ３Ａ４のｍＲＮＡレベルを使用した。化合物で処理した肝細胞で測定したＣＹＰ３Ａ４のｍＲＮＡレベルは、陽性対照（リファンピン１０μＭ）の反応の割合として表現した。
誘導倍率＝処理したものの倍率／ビヒクル対照の倍率
％陽性対照＝（処理したものの誘導倍率−１）／（プロトタイプの誘導物質の誘導倍率−１）
処理した肝細胞の試験化合物における、陽性対照（リファンピン）の反応の２０％未満のＣＹＰ３Ａ４のｍＲＮＡレベルの上昇は、ＣＹＰ３Ａ４誘導に対する危険性が低いと考えられる。
Figure 2017533958
先述の発明を実施するための形態および付随する実施例は、例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものとして受け取られず、これらは、付記されている特許請求の範囲およびこれらの同等物により定義されているだけであることは理解される。実施形態に対して様々な変化および修飾は、当業者に明らかと考えられる。そのような変化および修飾は、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤もしくは方法、または本発明を使用するそのような変化および修飾のいずれかの組合せに関連するものを含むが、これらに限定されず、これらの精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。

Claims (60)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2017533958
     （式中、
    ＸがＣＲ２であり、ＹがＣＲ３であり；または
    ＸがＮであり、ＹがＣＲ３であり；または
    ＸがＣＲ２であり、ＹがＮであり；
    ｍが、０、１、２または３であり；
    Ｒ”が、シクロプロピル環上の任意の置換基であり、それぞれの出現において、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＲ２Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ２Ａであり；
    Ｒ１ＡおよびＲ２Ａが、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１ＡまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲＺＡ、−ＳＲＺＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺＡ）２、−Ｎ（ＲＺＡ）２、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＺＢ、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＺＢ、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺＢ、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺＡ）２、−ＣＮ、およびＧ１Ａからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；またはＲ１ＡおよびＲ２Ａが、これらが結合する窒素原子と一緒になって、４−６員環ヘテロ環を形成し、４−６員環ヘテロ環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊおよびＮ（Ｒｊ）２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    ＲＺＡが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ１Ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１Ａであり；
    ＲＺＢが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ１Ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１Ａであり；
    Ｒ１Ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ１４が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
    Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ５が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２およびＧ２Ａからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ４およびＲ５が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成し；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４−６員環ヘテロ環が、それぞれ、独立して選択される１、２または３個のＲｐ基で置換されていてもよく；
    Ｇ２Ａが、それぞれの出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり、このそれぞれが、独立して非置換であり、または独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されており；
    ＲｐおよびＲｑが、それぞれの出現において、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、またはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、およびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒｈが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒｉが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ７が、水素、ハロゲン、−ＯＲｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａであり；
    Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、−ＯＲｊ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｇ１Ａ、Ｇ３ＡおよびＧＡが、それぞれの出現において、それぞれ独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり、このそれぞれが、独立して非置換であり、または独立して選択される１、２または３個のＲｓ基で置換されており；
    Ｒｓが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
    Ｒｊが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｒｋが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである）
    を有する化合物または医薬として許容できるこの塩。
  2. 式（Ｉ−ａ）
    Figure 2017533958
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍおよびＲ”が、請求項１に記載されている通りである）
    を有する、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  3. 式（Ｉ−ｂ）
    Figure 2017533958
     （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍおよびＲ”が、請求項１に記載されている通りである）
    を有する、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  4. 式（Ｉ−ｃ）
    Figure 2017533958
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍおよびＲ”が、請求項１に記載されている通りである）
    を有する、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  5. Ｒ８が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  6. Ｒ８が水素であり；
    ｍが０である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  7. Ｒ８が水素であり；
    ｍが０であり；
    Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が、それぞれ独立して水素またはハロゲンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  8. Ｒ８が水素であり；
    ｍが０であり；
    Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  9. Ｒ８が水素であり；
    ｍが０であり；
    Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が、それぞれ独立して水素またはハロゲンであり；
    Ｒ１１およびＲ１２が水素であり、またはＲ１１およびＲ１２がハロゲンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  10. Ｒ８が水素であり；
    ｍが０であり；
    Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が水素であり；
    Ｒ１１およびＲ１２がハロゲンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  11. Ｒ８が水素であり；
    ｍが０であり；
    Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が水素であり；
    Ｒ１１およびＲ１２がハロゲンであり；
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａが、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  12. Ｒ８が水素であり；
    ｍが０であり；
    Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が水素であり；
    Ｒ１１およびＲ１２がハロゲンであり；
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａが、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａが、水素、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルが、−ＯＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＧ１Ａからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１Ｂが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１、２および４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  13. Ｒ８が水素であり；
    ｍが０であり；
    Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が水素であり；
    Ｒ１１およびＲ１２がハロゲンであり；
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａが、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ３が、水素またはハロゲンである、請求項１、２および３のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  14. Ｒ８が水素であり；
    ｍが０であり；
    Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が水素であり；
    Ｒ１１およびＲ１２がハロゲンであり；
    Ｒ１４が、水素またはハロゲンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  15. Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；
    Ｒ６が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ７が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  16. Ｒ４およびＲ５が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成し；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４−６員環ヘテロ環が、それぞれ、独立して選択される１、２または３個のＲｐ基で置換されていてもよく；
    Ｒ６が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ７が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１または２に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  17. Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ５が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ６が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ７が−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａである、請求項１または２に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  18. 式（Ｉ−ｄ）
    Figure 2017533958
     （式中、
    ＸがＣＲ２であり、ＹがＣＲ３であり；または
    ＸがＮであり、ＹがＣＲ３であり；または
    ＸがＣＲ２であり、ＹがＮであり；
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＲ１ＡＲ２Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ２Ａであり；
    Ｒ１ＡおよびＲ２Ａが、それぞれの出現において、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１ＡまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、それぞれ、−ＯＲＺＡ、−ＳＲＺＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺＡ）２、−Ｎ（ＲＺＡ）２、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＺＢ、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＺＢ、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＺＢ、−Ｎ（ＲＺＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＺＡ）２、−ＣＮ、およびＧ１Ａからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；またはＲ１ＡおよびＲ２Ａが、これらが結合する窒素原子と一緒になって、４−６員環ヘテロ環を形成し、４−６員環ヘテロ環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｊおよびＮ（Ｒｊ）２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    ＲＺＡが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ１Ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１Ａであり；
    ＲＺＢが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｇ１Ａまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１Ａであり；
    Ｒ１Ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ１４が、それぞれ独立して水素またはハロゲンであり；
    Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ５が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧ２Ａであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、およびＧ２Ａからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ４およびＲ５が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成し；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４−６員環ヘテロ環が、それぞれ、独立して選択される１、２または３個のＲｐ基で置換されていてもよく；
    Ｇ２Ａが、それぞれの出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立して非置換であり、または独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されており；
    ＲｐおよびＲｑが、それぞれの出現において、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、またはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、およびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒｈが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒｉが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ７が、水素、ハロゲン、−ＯＲｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａであり；
    Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が、それぞれ独立して水素またはハロゲンであり；
    Ｇ１Ａ、Ｇ３ＡおよびＧＡが、それぞれの出現において、それぞれ独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立して非置換であり、または独立して選択される１、２または３個のＲｓ基で置換されており；
    Ｒｓが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり、Ｒｊが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｒｋが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである）
    を有する、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  19. 式（Ｉ−ｅ）
    Figure 2017533958
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４が、請求項１８に記載されている通りである）
    を有する、請求項１８に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  20. 式（Ｉ−ｆ）
    Figure 2017533958
     （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４が、請求項１８に記載されている通りである）
    を有する、請求項１８に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  21. 式（Ｉ−ｇ）
    Figure 2017533958
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４が、請求項１８に記載されている通りである）
    を有する、請求項１８に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  22. Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が水素である、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  23. Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａが、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１Ｂが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２２に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  24. Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ６が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ７が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２３に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  25. Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ５がＧ２Ａであり、Ｇ２Ａがフェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４−６員環ヘテロ環または５−６員環ヘテロアリールであり；このそれぞれが、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよく；
    Ｒ６が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ７が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２３に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  26. Ｇ２Ａが、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいフェニルである、請求項２５に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  27. Ｇ２Ａが、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいフェニルであり；各Ｒｑが、独立して、
    １個の−ＯＨで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
    ハロゲン；
    Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
    −ＯＲｈ（式中、Ｒｈが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）；
    −Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈがＧＡであり；ＧＡが４−６員環ヘテロ環である）；
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい）；または
    −ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈが、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である、請求項２５に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  28. Ｇ２Ａが、１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；各Ｒｑが、独立して、
    １個の−ＯＨで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
    ハロゲン；
    Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
    −ＯＲｈ（式中、Ｒｈが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）；
    −Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈがＧＡであり；ＧＡが４−６員環ヘテロ環である）；
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）；
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒｈが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、１または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい）；または
    −ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈが、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である、請求項２５に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  29. Ｇ２Ａがシクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、このそれぞれが、１個のＲｑで置換されていてもよく、Ｒｑが、
    −ＯＲｈ（式中、ＲｈがＣ１−Ｃ３アルキルである）であり、または
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）である、請求項２５に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  30. Ｇ２Ａが、１個のＲｑで置換されているシクロヘキシルであり；
    Ｒｑが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２５に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  31. Ｇ２Ａが、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい４−６員環ヘテロ環である、請求項２５に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  32. Ｇ２Ａが、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい５−６員環ヘテロアリールである、請求項２５に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  33. Ｒ４およびＲ５が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは４−６員環ヘテロ環を形成し；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび４−６員環ヘテロ環が、それぞれ、独立して選択される１、２または３個のＲｐ基で置換されていてもよく；
    Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２３に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  34. Ｒ４およびＲ５が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、各Ｒｐが、独立して、
    １または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
    −Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈがＣ１−Ｃ６アルキルである）；
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２−フェニルである）；または
    −ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈが、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である、請求項３３に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  35. Ｒ４およびＲ５が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、１または２個のＲｐ基で置換されていてもよい４−６員環ヘテロ環を形成し、各Ｒｐが、独立して、
    １または２個の−ＯＨ基で置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
    −Ｃ（Ｏ）Ｒｈ（式中、ＲｈがＣ１−Ｃ６アルキルである）；
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ（式中、Ｒｈが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＨ２−フェニルである）；または
    −ＳＯ２Ｒｈ（式中、Ｒｈが、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）である、請求項３３に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  36. Ｒ４が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ５が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ６が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ７が−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３Ａである、請求項２３に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  37. Ｒ７が、−（ＣＨ２）−Ｇ３Ａであり、Ｇ３Ａが、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり；各Ｒｓが、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたは−ＯＲｊであり、Ｒｊが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項３６に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  38. 式（Ｉ−ｈ）
    Figure 2017533958
     （式中、
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａが、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｂであり；Ｒ１Ａが、水素、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｃ１−Ｃ３アルキルが、−ＯＲＺＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＧ１Ａからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；Ｇ１Ａが、１、２または３個のＲｓ基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒｓが、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＣＨ３であり；ＲＺＡが、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ１Ｂが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ１４が、それぞれ独立して水素またはハロゲンであり；
    Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ５がＧ２Ａであり；
    Ｇ２Ａが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４−６員環ヘテロ環、フェニルまたは５−６員環ヘテロアリールであり、このそれぞれが、独立して非置換であり、または独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されており；
    Ｒｑが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２またはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＳＲｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒｈが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒｉが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＧＡであり、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルが、それぞれ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＮおよびＧＡからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ６が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ７が、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が、それぞれ独立して水素またはハロゲンであり；
    ＧＡが、それぞれの出現において、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり、このそれぞれが、独立して非置換であり、または独立して選択される１、２または３個のＲｓ基で置換されており；Ｒｓが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
    Ｒｊが、それぞれの出現において、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    Ｒｋが、それぞれの出現において、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである）
    を有する、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  39. Ｇ２Ａが、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、アゼチジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、このそれぞれが、独立して選択される１、２または３個のＲｑ基で置換されていてもよい、請求項３８に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  40. Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１Ａが、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＲ１Ａが、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルが、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡがＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項３８に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  41. Ｒ４が水素であり；
    Ｒ６が水素であり；
    Ｒ７が水素である、請求項４０に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  42. Ｇ２Ａが、１、２または３個のＲｑ基で置換されているフェニルであり；
    Ｒｑ基の１つがＣ（Ｏ）ＯＲｈであり、Ｒｈが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＲｑ基の１つが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒｈ）であり、Ｒｈがシクロペンチルであり、またはＲｈが１または２個の−ＯＨ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    他の任意のＲｑ基が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項４１に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  43. Ｇ２Ａがフェニルまたはシクロヘキシルであり；このそれぞれが、１個のＣ（Ｏ）ＯＲｈで置換されており、Ｒｈが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項４１に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  44. Ｇ２Ａが、１個のＣ（Ｏ）ＯＲｈで置換されているフェニルであり、Ｒｈが水素である、請求項４１に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  45. Ｇ２Ａが、１個のＣ（Ｏ）ＯＲｈで置換されているシクロヘキシルであり、Ｒｈが水素である、請求項４１に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  46. Ｒ３、Ｒ１４、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が水素である、請求項３８から４５のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  47. 式（Ｉ−ｉ）
    Figure 2017533958
     （式中、
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１Ａが、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルが、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、およびＲＺＡがＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒｈが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）
    を有する化合物または医薬として許容できるこの塩。
  48. 式（Ｉ−ｊ）
    Figure 2017533958
     （式中、
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡがＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１Ａが、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ１−Ｃ３アルキルが、１個の−ＯＲＺＡで置換されていてもよく、ＲＺＡがＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒｈが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）
    を有する化合物または医薬として許容できるこの塩。
  49. Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲ１Ａであり；Ｒ１ＡがＣ１−Ｃ３アルキルであり；
    Ｒｈが水素である、請求項４７または４８に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  50. 化合物が、
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    ３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    ３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    ３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    ３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    エチルｒｅｌ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
    エチルｒｅｌ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸；
    ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸；
    メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
    ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸；
    ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸；
    ｒａｃ−メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
    ｒａｃ−メチル３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    メチル３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    ｒａｃ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−シクロプロピル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    ｒａｃ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−シクロプロピル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    ４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸；
    ３−（｛３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾイル｝アミノ）−１−メチルシクロペンタンカルボン酸；
    （２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸；
    メチル４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシレート；
    メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（３−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシレート；
    メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシレート；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］ベンズアミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−｛［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］ベンズアミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−｛［３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    メチル３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（カルボキシメトキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛１’−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
    ベンジル４’−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−１−カルボキシレート；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［７−フルオロ−１’−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−（１’−アセチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−４’−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［７’−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−４’−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−（１−アセチル−７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，２’−クロメン］−４’−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（２−フルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［１’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
    メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
    ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］安息香酸；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−［２−（アゼチジン−３−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛７−メトキシ−２−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
    メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゾエート；
    ３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［７−（ジフルオロメトキシ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    １−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［７−メトキシ−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾエート；
    ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    ４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３’−カルボン酸；
    エチルｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート；
    メチルｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート；
    エチルｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；
    ２−［（４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸；
    エチルｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；
    ２−［（４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
    メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−２−フルオロベンゾエート；
    メチル４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−３−フルオロベンゾエート；
    ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−２−フルオロ安息香酸；
    エチルｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート；
    エチルｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート；
    エチルｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート；
    ｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
    ｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
    ｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
    ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−３−フルオロ安息香酸；
    メチルｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート；
    ｒａｃ−３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸；
    エチルｒａｃ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
    エチルｒａｃ−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
    エチル３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロブタンカルボキシレート；
    ３−［４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］シクロブタンカルボン酸；
    ｒａｃ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
    ｒａｃ−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
    エチルｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート；
    ｒｅｌ−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
    エチルｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート；
    ｒｅｌ−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
    メチルｒｅｌ−６−［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
    メチルｒｅｌ−６−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
    メチルｒｅｌ−６−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
    メチルｒｅｌ−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボキシレート；
    エチルｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキシレート；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボン酸；
    ｒｅｌ−６−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］ピリジン−３−カルボン酸；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
    ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
    ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）オキセタン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
    ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−２−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド；
    ｒａｃ−１−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
    ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］安息香酸；
    メチル４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（６−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−７−メトキシクロマン−２−イル）ベンゾエート；および
    ４−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−７−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩。
  51. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるこの塩の治療有効量を、医薬として許容できる担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
  52. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるこの塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、対象における嚢胞性線維症を処置するための方法。
  53. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩、および１つ以上の追加の治療剤を含む、医薬組成物。
  54. 追加の治療剤が、ＣＦＴＲ修飾因子およびＣＦＴＲ増幅因子からなる群から選択される、請求項５３に記載の医薬組成物。
  55. 追加の治療剤がＣＦＴＲ修飾因子である、請求項５３に記載の医薬組成物。
  56. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩、１つの増強剤および１つ以上の中和剤を含む、医薬組成物。
  57. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩、および１つ以上の追加の治療剤を投与するステップを含む、対象における嚢胞性線維症を処置するための方法。
  58. 追加の治療剤が、ＣＦＴＲ修飾因子およびＣＦＴＲ増幅因子からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
  59. 追加の治療剤が、ＣＦＴＲ修飾因子である、請求項５７に記載の方法。
  60. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩、１つの増強剤および１つ以上の中和剤を投与するステップを含む、対象における嚢胞性線維症を処置するための方法。
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