JP2017532368A - 癌の診断及び治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、癌の診断及び癌の治療に対する新規なアプローチを提供する。特に、腫瘍の成長及び拡大(腫瘍転移能を含む)を根絶又は緩徐化又は予防するための腫瘍内に存在する癌幹細胞集団の同定及び特異的標的化は、本発明の範囲内であると考えられる。本発明は、特に、腫瘍の同定及び処置において有用である。
心臓血管疾患に次いで、癌は、およそ4人中1人の死亡率の原因である世界中で最も重大な健康上の容態の1つである。米国だけでも、医療費は年間数千億ドルに陥ると推定され、現在の直接支出はほぼ一千億ドルである。この支出は2020年までに2070億米ドルまで上昇すると推定されている。世界中の人口が高齢化するにつれて癌の発生率は幅広く増加すると予想され、さらにこの範囲の疾患の影響は増強される。1970年代及び1980年代に確立された現在の癌の処置計画は、劇的に変化していない。手術、放射線療法及び化学療法を含むこれらの処置、並びにより新規な標的化療法を含む他の治療法は、より進行したステージの癌で使用される場合には全生存期間に対して僅かな利点しか示していない。なぜなら、これらの治療法はとりわけ、腫瘍発生を駆り立てると考えられる癌幹細胞ではなく腫瘍塊を主に標的とするからである。
本明細書に記載され特許請求されている本発明は、本発明の要約に示されるか又は記載されるか又は参照されたものを含むがこれらに限定されない、多くの特質及び実施態様を有する。それは包括的である意図はなく、本明細書に記載され特許請求された本発明は、本発明のこの要約に同定される特色又は実施態様に制限されないか又はこれによって制限されず、該特色又は実施態様は説明のためだけに含まれ制限のためではない。
(i)バイオマーカー発現分析を使用して、被験者から得られた生物学的試料中に存在する癌幹細胞のレベルを検出及び/又は測定する工程;
(ii)対照集団の癌幹細胞レベルに対して、生物学的試料から得られた癌幹細胞レベルを比較する工程
を含み、ここで、対照集団と比較して、生物学的試料から得られた癌幹細胞の増加したレベルは、被験者が癌を有するか又は癌を発症する素因を有すると診断される。
(i)バイオマーカー発現分析を使用して、被験者から得られた生物学的試料中の癌幹細胞のレベルを検出及び/又は測定する工程;
(ii)対照集団の癌幹細胞レベルに対して、生物学的試料から得られた癌幹細胞レベルを比較する工程、
ここで、対照集団と比較して、生物学的試料から得られた癌幹細胞の増加したレベルは、被験者が癌を有するか又は癌を発症する素因を有すると診断される、及び
(iii)癌を有するか又は癌を発症する素因を有する被験者に予防計画又は治療計画(群)を投与する工程を含む。
特記しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の技術者には一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似した又は同等なあらゆるアッセイ、方法、装置、及び材料を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、様々なアッセイ、方法、装置及び材料をこれから記載する。
癌幹細胞は、腫瘍の存続又は再発を駆動するという概念が出現しつつある。従来の癌療法は、腫瘍塊の根絶には成功しているが、典型的には、潜行性の癌幹細胞に対しては効果がより低い。さらに、これらの細胞によって示される選択的な薬剤耐性は、癌罹患者における著しい罹患率及び死亡率の原因である。したがって、癌幹細胞を特異的かつ選択的に標的化する治療計画が必要とされる。
(i)バイオマーカー発現分析を使用して、被験者から得られた生物学的試料中の癌幹細胞集団のレベルを検出及び/又は測定する工程;
(ii)対照集団の癌幹細胞レベルに対して、試料から得られた癌幹細胞集団のレベルを比較する工程
を含み、
ここで、対照集団と比較して生物学的試料から得られた癌幹細胞集団の増加したレベルは、被験者が、癌を有するか、又は癌を発症する素因を有するかの診断となる。本発明の別の態様では、被験者における癌の有無を決定するための方法が提供され、該方法は
(i)バイオマーカー発現分析を使用して、被験者から得られた生物学的試料中の癌幹細胞集団のレベルを検出及び/又は測定する工程;
(ii)対照集団の癌幹細胞レベルに対して、試料から得られた癌幹細胞集団のレベルを比較する工程
ここで、対照集団と比較して生物学的試料から得られた癌幹細胞集団の増加したレベルは、被験者が、癌を有するか、又は癌を発症する素因を有するかの診断となる、及び
(iii)癌を有するか又は癌を発症する素因を有する被験者に予防計画又は治療計画を投与する工程
を含む。
(i)バイオマーカー発現分析を使用して、被験者から得られた生物学的試料中の部分的に分化した癌幹細胞集団のレベルを検出及び/又は測定する工程;
(ii)対照集団の部分的に分化した癌幹細胞レベルに対して、試料から得られた部分的に分化した癌幹細胞集団のレベルを比較する工程
を含み、
ここで、対照集団と比較して生物学的試料から得られた部分的に分化した癌幹細胞集団の増加したレベルは、被験者が、癌を有するか、又は癌を発症する素因を有するかの診断となる。
(i)バイオマーカー発現分析を使用して、被験者から得られた生物学的試料中の部分的に分化した癌幹細胞集団のレベルを検出及び/又は測定する工程;
(ii)対照集団の部分的に分化した癌幹細胞レベルに対して、試料から得られた部分的に分化した癌幹細胞集団のレベルを比較する工程
ここで、対照集団と比較して生物学的試料から得られた部分的に分化した癌幹細胞集団の増加したレベルは、被験者が、癌を有するか、又は癌を発症する素因を有するかの診断となる、及び
(iii)癌を有するか又は癌を発症する素因を有する被験者に予防計画又は治療計画を投与する工程
を含む。
レニン−アンギオテンシン系(RAS)は伝統的に、食事中の塩が制限されている期間中に体液量を保存することが知られ、そしてまた急性的な体液減少中の虚血を防ぐ。RASの主なエフェクターペプチドはアンギオテンシンII(ATII)である。それは血管収縮及び交感神経活性化を誘発し、アルドステロン値を上昇させ、そしてアンギオテンシンII受容体1(ATIIR1)を介して腎内の塩分及び水分の保持を促進する。過去数十年間にわたり、RASは、心臓血管疾患(CVD)及び腎血管疾患へのその関与のために、特に関心の高い薬物標的であった。CVD及び腎血管疾患は、一連の危険因子、標的臓器の損傷、イベント、及び死亡率として理解され得る。危険因子(例えば高血圧、脂質異常症、糖尿病、及び喫煙)により、アテローム性動脈硬化症、左心室肥大(LVH)、及び腎障害をはじめとする標的臓器損傷が発生する。標的臓器損傷は進行的に悪化し、最終的には心筋梗塞(MI)、心不全(HF)、末期の腎疾患(ESRD)、脳卒中、又は死亡に至る。
扁平上皮細胞は、上皮の表層を形成する平坦な細胞である。それらは、それらが顕微鏡下で平坦かつ薄く見えるという事実によって組織学的に同定され得る。扁平上皮細胞によって裏打ちされた上皮は、単層扁平上皮又は重曹扁平上皮のいずれかとして分類され得る。
扁平上皮細胞癌における癌幹細胞の特徴付けは、この重要な細胞集団に対して、特にその自己再生能に対して特異的に標的化される新規な処置の開発を可能とし、これにより、より効果的な療法が得られる。
癌の予防、治療、及び/又は管理のために有用であるか、使用されていたか、又は現在使用されている任意の療法(例えば治療剤又は予防剤)を、本発明の組成物及び方法に使用することができる。療法(例えば治療剤又は予防剤)としては、ペプチド、ポリペプチド、抗体、コンジュゲート、核酸分子、低分子、模倣剤、合成薬物、無機分子、及び有機分子が挙げられるがこれらに限定されない。癌療法の非限定的な例としては、化学療法、放射線療法、放射免疫療法、ホルモン療法、標的化療法、エピジェネティック療法、分化療法、抗血管新生療法、低分子療法、エピジェネティック療法、毒素療法、分化療法、プロドラッグ活性化酵素療法、抗体療法、タンパク質療法、及び/又は生物学的療法、例えば免疫療法、及び手術が挙げられるがこれらに限定されない。特定の例では、本発明の予防的に及び/又は治療的に有効な計画は、併用療法の投与を含む。
する抗体;多発性骨髄腫又は黒色腫における新規使用のための抗CD20抗体及びコンジュゲート(例えばリツキサン、ベキサール、ゼヴァリン);抗CD133抗体;抗CD44抗体;IL−4抗体;ベスナリノンなどの特定の分化剤;抗体又はベツリン酸などのCD33を標的とする化合物;抗体などのラクトアドヘリンを標的とする化合物;CXCR4又はSDF−1を標的とする低分子又は抗体;多剤耐性ポンプを標的とする低分子又は抗体;サバイビン阻害剤;XIAP阻害剤;BcI−2を標的とする低分子;CLL−I抗体;及びフリン阻害剤(例えばククルビタシン)が挙げられる。癌幹細胞を標的とするために使用することもできる化合物のさらなる非制限的なリストとしては、i)裸であるか又は癌幹細胞上の特定の細胞表面標的を標的とする治療用部分にコンジュゲートされているかのいずれかである、抗体、抗体断片、及びタンパク質、又はii)癌幹細胞に基づいた選別を介してさらに最適化(例えば化学反応を介して)又は同定することのできる低分子をはじめとする当技術分野において公知である低分子(例えば、化合物が、標準的な方法を通して癌幹細胞の増殖又は生存を損なうかどうかを決定するであろう低分子)が挙げられ、含まれる(網羅を意味するものではない)細胞表面及び細胞内標的は、Rexl(Zfp42)、CTGF、アクチビンA、Wnt、FGF−2、HIF−I、AP−2γ、Bmi−1、ヌクレオステミン、hiwi、Moz−TIF2、Nanog、β−アレスチン−2、OCT4、SOX2、stella、GDF3、RUNX3、EBAF、TDGF−1、nodal、ZFPY、PTNE、EvM5Pax3、McI−I、c−kit、Lex−1、Zfx、ラクタヘドリン、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、BCRP、テロメラーゼ、CD133、Bcl−2、CD26、グレムリン、及びFoxC2である。
本明細書に記載の療法を、インビトロ及び/又はインビボで、癌細胞及び/若しくは癌細胞の量を低減、又はその増殖を抑制するその能力について試験することができる。療法が、癌幹細胞、癌細胞及び/若しくは免疫細胞(例えばリンパ球)の量を安定化若しくは低減する能力、又はその増殖を抑制する能力は、癌幹細胞、癌細胞、及び免疫細胞上の抗原の発現の検出;癌幹細胞、癌細胞、及び免疫細胞の増殖の検出;機能的アッセイを使用した癌幹細胞及び癌細胞の検出によって評価され得る。当業者に公知である技術を、これらの活性を測定するために使用することができる。例えば、細胞増殖を、3H−チミジン取り込みアッセイ及びトリパンブルー細胞計数によってアッセイすることができる。抗原発現を、例えば、ウェスタンブロット、免疫組織化学放射免疫アッセイ、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降素反応、ゲル拡散沈降素反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫放射定量アッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインAイムノアッセイ、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、及びFACS分析などの技術を使用して、競合的及び非競合的アッセイ系を含むがこれらに限定されない、イムノアッセイによってアッセイすることができる。
本明細書に記載の療法の毒性及び/又は効力は、例えば、LD50(集団の50%に対して致死的な用量)及びED50(集団の50%において治療的に有効な用量)を決定するための、細胞若しくは組織培養液中の又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性作用と治療作用との間の用量比は治療指数であり、それは、LD50/ED50比として表現され得、大きな治療指数を示す計画が好ましい。毒性副作用を示す計画を使用してもよいが、未感染の細胞への傷害の可能性を最小限とし、これにより副作用を低減させるために、罹患組織部位にこのような薬剤を標的化する送達システムを設計する際には注意を払うべきである。
本発明はまた、梱包が完了しラベルの貼付された医薬品(群)も包含する。製品は、ガラスバイアルなどの適切な器若しくは容器、又は密封された他の容器に、適切な単位投与剤形を含む。医薬品は、例えば、第一の容器に単位投与剤形の予防剤又は治療剤、及び第二の容器に注射用滅菌水を含有し得る。あるいは、単位投与剤形は、経口、経皮、鼻腔内、又は局所送達に適した固体であり得る。
本発明はまた、癌幹細胞を検出、モニタリング、及び/又は測定するための試薬で充填された1つ以上の容器を含む、医薬パック又はキットを提供する。一例では、医薬パック又はキットは場合により、癌幹細胞を検出及び/又は測定するために提供された試薬の使用説明書を含む。別の例では、医薬パック又はキットは場合により、医薬品又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制する政府当局によって規定された形式の通知を含み、該通知は、当局によるヒトへの投与のための製造、使用、又は販売の承認を反映する。
実施例1:材料及び方法
材料
抗体
免疫組織化学法のために使用される抗体、その最適化された希釈率、及び入手源を、アルファベット順に表1に列挙する。
本研究に使用される化学物質及び試薬、並びにその入手源を表2に列挙する。
本研究に使用した緩衝液、溶液、及び染色液を表3に列挙する。
ホルマリンで固定されパラフィンに包埋された切片の調製
ホルマリンで固定されパラフィンに包埋されたSCCOT切片の4μm切片を、ミクロトームを使用して切断し、40℃の水浴中で伸展させ、スライドガラス上に移し、室温で一晩乾燥させた。
ヘマトキシリン及びエオシン染色を、患者1人あたり1つのホルマリンで固定されパラフィンに包埋されたスライド上で行なった。
ヘマトキシリン及びエオシンで染色されたスライドを、病理学コンサルタントによって高分化した群、中程度に分化した群、及び低分化した群への、病変の初回の類別のために使用した。それらをその後、標本内の免疫組織化学染色パターンの組織の形態及び配向性の基準として使用した。
2つの染色液、3つの染色液、又は4つの染色液のいずれかを用いての自動蛍光免疫染色を、ライカ社のBond RX 免疫組織化学自動染色装置(ヌスロッホ、独国)を使用して、製造業者によって提供されたプロトコールに従って実施した。
1つの染色液を用いての自動化DAB免疫染色を、ライカ社のBond RX 免疫組織化学自動染色装置(ヌスロッホ、独国)を使用して、製造業者によって提供されたプロトコールに従って実施した。
DABで染色されたスライドを、オリンパスBX53顕微鏡、及びオリンパスSC100顕微鏡カメラを用いて見た。
試料の取扱い及び調製
外科標本を、手術室からGMRI研究室へと直接移し、その研究室でそれらを凍結保存バイアルに入れ、液体窒素を用いて瞬間凍結させ、そして−80℃で保存した。
Qubit(商標)試薬 1μlをQubit(商標)緩衝液 199μlで希釈して、Qubit(商標)作業溶液を調製することにより、標準物質及び試料の各々のために200μlを作製した。その後、3つのタンパク質標準物質を、Qubit(商標)作業溶液 190〜199μlに添加された10μl(タンパク質標準物質)を使用して調製した。その後、標準物質を2〜3秒間ボルテックスにかけ、室温で2分間インキュベートした。その後、各標準物質を順次Qubit(商標)2.0蛍光光度計に入れて、標準曲線を導き出した。
ddH2O 900mLに10×ストック液 100mLを添加することによって、Laemmli SDS−PAGEランニング緩衝液を調製した。
転写サンドイッチを、正しい順で、バイオラッド社のTrans-Blot Turbo(商標)転写システムで組み立てた:ろ紙、PVDF膜、ゲル、ろ紙。少量の1×ランニング緩衝液を適用して膜を湿らせ、ローラーを使用して全ての捕捉された気泡を除去した。その後、チャンバーを閉め、転写を正しい設定で開始し(TURBO、1ミニゲル(1.3A、25V、7分間)A:泳動)、7分間泳動させた。その後、ブロットをサンドイッチから取り出し、作業溶液中に瞬時に入れた。
1×iBind(商標)溶液を、ddH2O 23.7mL及び添加剤 300μL及びiBind(商標)緩衝液 6mLを用いて調製した。ブロットした膜を、10分間、振とう器上のiBind(商標)溶液 10mL中に浸漬させた。iBind(商標)カードを、iBind(商標)ウェスタン装置のステージに置き、1×iBind(商標)溶液 5mLを流域間に均一にピペッティングし、さらなる1mLのiBind(商標)溶液をカードの中心にプールした。その後、ブロットした膜を、タンパク質側を下にして、低分子量領域をスタックに近づけて、iBind(商標)カード上に置いた。その後、ブロッティングローラーを使用して全ての気泡を除去し、蓋を閉めた。その後、抗体及び1×iBind(商標)溶液を以下の順序で(1:作業溶液 2mL中の一次抗体(5×濃度)、2:iBind(商標)溶液 2mL、3:作業溶液 2mL中のHRP二次抗体(5×濃度)、4:iBind(商標)溶液 6mL)ウェルに加え、2.5時間又は一晩室温でインキュベートした。
ブロットした膜を、振とう器上で5分間水道水で濯いだ。化学発光基質キット(Clarity(商標)ウェスタンECL基質キット)を1:1の比で調製し(ルミノールエンハンサー溶液 7mL及び過酸化物溶液 7mL)、振とう器上で15分間インキュベートした。その後、化学発光シグナルをバイオラッド社のChemiDoc(商標)MP画像撮影システム及びバイオラッド社のImage Lab(商標)ソフトウェアバージョン5.0を使用して撮影した。
ブロットした膜を、4℃のTBST中で保存した。必要であれば、ブロットした膜をさらなるマーカーのためにリプロービングした。ブロットした膜を振とう器上で10分間水道水で洗浄し、その後、iBind(商標)溶液 10mL中で10分間振とう器上でインキュベートした。iBind(商標)カード、iBind(商標)作業溶液、及び抗体は、HRP二次抗体ではなく蛍光二次抗体を使用した以外は以前に記載されている通りに調製した。その後、膜を3.5時間インキュベートした。
タンパク質を、低分化した舌SCC試料の最初の試料から抽出した。タンパク質定量を、2次元Quantキットを使用して行なった。0μL、10μL、20μL、30μL、40μL、50μLのBSA溶液をエッペンドルフチューブに入れることによってタンパク質標準物質を調製した。エッペンドルフチューブに、一連のタンパク質溶解液(2μL、5μL、15μL、30μL)を網羅する、OTSCC及び対照組織(胎盤)試料を調製した。沈降溶液 500μLを各々に加え、各チューブを5秒間ボルテックスにかけた。その後、共沈降剤 500μLを各チューブに加え、再度5秒間ボルテックスにかけた。その後、全てのタンパク質標準物質及び溶液を13,300rpmで15分間遠心分離にかけた。上清を取り出して廃棄し、チューブの底から残り全ての溶液を移動させるために、チューブを再度簡潔に遠心分離にかけた。その後、この溶液を、ペレットを攪乱しないように注意を払いながらピペットで取り出した。
口腔舌の扁平上皮細胞癌(SCCOT)を有する患者から得られた組織試料において以下のマーカーを分析した。
OCT4:多能性及び自己再生の維持に関連し、正常な成体組織には発現されていない、胚性幹細胞マーカー。転写因子の発現は通常は核に限局されるが、癌細胞内のいくつかの細胞質内での発現が文献において注記されていた(本発明者らの結果にも注記)。
陽性対照組織(標的タンパク質特異的)を同定し、試験し、その後、自動免疫染色装置で実験組織を用いて同時に染色した。
これらのデータの結果は以下を示す:
1.舌癌内の癌幹細胞マーカーの確定的な共局在。現在までにこの癌幹細胞集団内に共局在しているタンパク質は、NANOG、OCT4、SOX2、CD44、LYVE−1、VEGFR−3、及びACEである。
胚性幹細胞マーカーOCT4及びレニン受容体の発現についての共発現研究を実施するために、パラフィン切片を順次、2つのタンパク質の存在について染色した。画像をオリンパスFV−1200共焦点顕微鏡を使用して撮影し、オリンパスFluoview FV1000ソフトウェアを使用して分析した。調べた各々の癌系に由来する代表的な癌幹細胞を選択し、その中央から描かれた横断線が、OCT4の相対的発現レベル、細胞核と比較したレニン受容体と共に、4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)の発現によって示された。これは、添付図面のデータから、癌の種類(すなわち、OTSCC(図4A、4B)、黒色腫(図7A、7B)、肉腫(図9A、9B)、腸癌(図11A、11B)、脳癌(図13A、13B)、乳癌(図15A、15B)、肺癌(図17A、17B)、B細胞リンパ腫(図19A、19B)、及び腎臓癌(図21A、21B)、甲状腺癌(23A、23B)、慢性リンパ性癌(25A、25B)、皮膚扁平上皮細胞癌(27A、27B)、前立腺癌(29A、29B)によって明白である。
Claims (15)
- 必要とする患者における癌を予防、治療、又は管理するための方法であって、該方法は癌内の腫瘍内の癌幹細胞を選択的に根絶するのに、又はその成長、増殖及び/若しくは分化を抑制するのに十分な量の治療剤(群)を患者に投与する工程を含み、該癌幹細胞は、(i)1つ以上の胚性幹細胞バイオマーカーの発現、及び(ii)レニン−アンギオテンシン系に関連した1つ以上のバイオマーカーの発現によって特徴付けられる、該方法。
- 前記癌幹細胞が、Cripto、ABCG2、アルカリホスファターゼ/ALPL、CD9、FGF−4、GDF−3、インテグリンα6/CD49f、インテグリンβ1/CD29、NANOG、OCT3/4、ポドカリキシン、SOX2、SSEA−3、SSEA−4、STAT3、SSEA−1、FoxD3、DPPA5/ESG1、Rex−1/ZFP42、DPPA4、LIN−28A、UTF1、Lefty−A、Lefty−1、TBX3、ESGP、TRA−1−60(R)、TRA−1−81、5T4、TBX2、ZIC3、CD30/TNFRSF8、KLF5、c−Myc、GCNF/NR6A1、SUZ12、Smad2、CDX2、TROP−2、CD117/c−kit、LIN−41、インテグリンα6β4、THAP11、Smad2/3、TBX5、TEX19、OCT4A、TEX19.1、DPPA2、アクチビンRIB/ALK−4、アクチビンRIIB、FGF−5、GBX2、Stella/Dppa3、DNMT3B、F−ボックスタンパク質15/FBXO15、LIN−28B、インテグリンα6β1、KLF4、ERRβ/NR3B2、EpCAM/TROP1、TERT、CHD1、Cbx2、c−Maf、及びL1TD1からなる群より選択された1つ以上の胚性幹細胞バイオマーカーの発現によって特徴付けられる、請求項1記載の方法。
- 前記癌幹細胞が、OCT4、SOX2、NANOG及びPSTAT3からなる群より選択された1つ以上の胚性幹細胞バイオマーカーの発現によって特徴付けられる、請求項1記載の方法。
- 前記癌幹細胞が、OCT4、SOX2、NANOG、及びPSTAT3からなる胚性幹細胞バイオマーカーの発現によって特徴付けられる、請求項1記載の方法。
- 前記癌幹細胞が、レニン受容体、アンギオテンシンII受容体2、及び分泌型レニン受容体からなる群より選択された1つ以上のレニン−アンギオテンシン系バイオマーカーの発現によって特徴付けられる、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記癌が、頭頸部の扁平上皮細胞癌(上部気道消化管を含む)、皮膚の扁平上皮細胞癌、黒色腫、肺癌、乳癌、腎臓癌、脳癌、腸癌、甲状腺癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、及び肉腫からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 前記癌が頭頸部の扁平上皮細胞癌である、請求項6記載の方法。
- 前記治療剤が、直接的レニン阻害剤(DRI)、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)、アンギオテンシン受容体遮断剤(ARB)、β遮断剤、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、キマーゼ阻害剤、カテプシンB阻害剤、カテプシンD阻害剤、及びカテプシンG阻害剤、カルシウム、ビタミンD、及びカルシウムチャネル遮断剤からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 必要とする患者における癌を予防、治療又は管理するための方法であって、該方法は癌に関連した腫瘍内の癌幹細胞を選択的に根絶するのに、又はその成長、増殖及び/若しくは分化を抑制するのに十分な量の治療剤を患者に投与する工程を含み、該癌幹細胞は、(i)胚性幹細胞バイオマーカーのOCT4、SOX2、NANOG、及びPSTAT3の発現、並びに(ii)レニン−アンギオテンシン系バイオマーカーのレニン受容体及びアンギオテンシンII受容体2の発現によって特徴付けられ、該治療剤は、直接的レニン阻害剤(DRI)、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)、アンギオテンシン受容体遮断剤(ARB)、β遮断剤、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、キマーゼ阻害剤、カテプシンB阻害剤、カテプシンD阻害剤、及びカテプシンG阻害剤、カルシウム、ビタミンD、及びカルシウムチャネル遮断剤からなる群より選択される、該方法。
- 被験者における癌の有無を決定するための方法であって、該方法は
(i)バイオマーカー発現分析を使用して、被験者から得られた生物学的試料中に存在する癌幹細胞のレベルを検出及び/又は測定する工程;
(ii)対照集団の癌幹細胞レベルに対して、生物学的試料から得られた癌幹細胞レベルを比較する工程を含み、
ここで、対照集団と比較して、生物学的試料から得られた癌幹細胞の増加したレベルは、被験者が癌を有するか又は癌を発症する素因を有すると診断される、該方法。 - 被験者における癌の有無を決定するための方法であって、該方法は、
(i)バイオマーカー発現分析を使用して、被験者から得られた生物学的試料中の癌幹細胞レベルを検出及び/又は測定する工程;
(ii)対照集団の癌幹細胞レベルに対して、生物学的試料から得られた癌幹細胞レベルを比較する工程、
ここで、対照集団と比較して、生物学的試料から得られた癌幹細胞の増加したレベルは、被験者が癌を有するか又は癌を発症する素因を有すると診断される、及び
(iii)癌を有するか又は癌を発症する素因を有する被験者に予防計画又は治療計画を投与する工程を含む、該方法。 - 癌の処置法に使用するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、癌内の癌幹細胞を選択的に根絶するのに、又はその成長、増殖及び/若しくは分化を抑制するのに十分な治療剤(群)を含み、該方法は、癌を有する患者に治療剤を投与する工程を含む、該医薬組成物。
- 前記治療剤が、直接的レニン阻害剤(DRI)、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)、アンギオテンシン受容体遮断剤(ARB)、β遮断剤、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、キマーゼ阻害剤、カテプシンB阻害剤、カテプシンD阻害剤、及びカテプシンG阻害剤、カルシウム、ビタミンD、及びカルシウムチャネル遮断剤からなる群より選択される、請求項12記載の医薬組成物。
- 癌の処置に使用するためのキットであって、該キットは、癌内の癌幹細胞を選択的に根絶するのに、又はその成長、増殖及び/若しくは分化を抑制するのに十分な治療剤を、被験者への治療投与量の投与法に関する説明書と一緒に含む、該キット。
- 前記治療剤が、直接的レニン阻害剤(DRI)、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)、アンギオテンシン受容体遮断剤(ARB)、β遮断剤、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、キマーゼ阻害剤、カテプシンB阻害剤、カテプシンD阻害剤、及びカテプシンG阻害剤、カルシウム、ビタミンD、及びカルシウムチャネル遮断剤からなる群より選択される、請求項14記載のキット。
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