CN113069443A - 奈必洛尔在制备预防和/或治疗口腔白斑及口腔鳞状细胞癌的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了奈必洛尔在制备预防和/或治疗口腔白斑及口腔鳞状细胞癌的药物中的用途，属于制药领域。实验结果表明，奈必洛尔能够激活口腔鳞状细胞癌细胞内质网应激信号通路，引发线粒体功能障碍，诱导口腔鳞状细胞癌细胞死亡，对口腔鳞状细胞癌具有优异的治疗效果。此外，奈必洛尔还能够有效延缓小鼠口腔白斑的进展，延缓小鼠舌部癌变进程，对治疗口腔白斑、抑制口腔白斑癌变具有优异的效果。本发明为制备预防和/或治疗口腔白斑及口腔鳞状细胞癌的药物提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及奈必洛尔在制备预防和/或治疗口腔白斑及口腔鳞状细胞癌的药物中的用途。
背景技术
口腔颌面部恶性肿瘤是头颈部常见的恶性肿瘤，其中约90％以上为口腔鳞状细胞癌(oral squamouscell carcinoma，OSCC)，其是全球第八大恶性肿瘤。OSCC通常发现和确诊时间较晚，具有早期转移、术后复发率高、预后不佳等特点，导致OSCC死亡率居高不下。90％的早期OSCC患者采用单一手术治疗可以治愈，但是在确诊患者中，早期病例却不足10％；此外，70％以上的OSCC患者进行根治性手术治疗的术后常伴有容貌畸形和功能障碍等多种并发症。研究发现，OSCC源自于一个或多个已经存在的口腔黏膜潜在恶性疾患(oralpotentially malignant disorders，OPMD)，因此，将防治OSCC的重点前移到OPMD阶段的防治将大幅度提高患者生存质量。
口腔白斑(Oral leukoplakia，OLK)是一种以上皮过角化为病理学表现特点、临床表现为口腔黏膜出现白色增生斑块的疾病，它是最常见和最具有代表性的一种口腔黏膜潜在恶性疾患，在世界范围内患病率为0.5％～3.46％。OLK具有较高的癌变风险，全球癌变率约0.13％～17.5％，在我国人群中癌变率约4％～13％。开发能够有效治疗口腔白斑的药物，抑制口腔白斑癌变，对预防OSCC具有重要意义。
对于已经癌变的OSCC，早期患者以手术治疗为主，但是对于不能局部切除病变的晚期OSCC患者以及复发转移患者，联合放化疗是当前的主要治疗方法。铂类药物是目前临床应用中对多种癌症具有较高活性的抗肿瘤药物，也是OSCC的一线化疗药物。然而，近年来随着铂类化疗药物的广泛使用，许多患者出现严重的毒副作用，特别是化疗耐药的产生，极大地限制了铂类化疗药物在治疗OSCC中的临床应用。因此，亟需开发能够治疗OSCC的新临床用药物。
奈必洛尔(Nebivolol)是一种脂溶性的第三代β受体阻滞剂，它具有较强的β1受体阻滞、一氧化氮(NO)介导的血管扩张以及逆转内皮功能异常的作用。奈必洛尔于1997年7月首次在德国上市，1998年又在英国上市，2007年美国食品药品管理局(FDA)已批准将奈必洛尔用于治疗心脑血管疾病。研究发现，奈必洛尔能有效地降低血压，降低中老年慢性心力衰竭(CHF)的死亡率和住院率。在欧洲，奈必洛尔已经被用于治疗原发性高血压和年龄≥70岁的稳定型轻中度慢性心力衰竭。
但是，还未见将奈必洛尔用来预防或治疗口腔鳞状细胞癌的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供奈必洛尔在制备预防和/或治疗口腔白斑及口腔鳞状细胞癌的药物中的新用途。
本发明提供了一种奈必洛尔或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗头颈部肿瘤的药物中的用途。
进一步地，所述头颈部肿瘤为口腔颌面部恶性肿瘤。
进一步地，所述口腔颌面部恶性肿瘤为口腔癌。
进一步地，所述口腔癌为口腔鳞状细胞癌。
进一步地，所述药物能够激活口腔鳞状细胞癌细胞的内质网应激信号通路。
进一步地，所述药物能够引发口腔鳞状细胞癌细胞的线粒体功能障碍。
本发明还提供了奈必洛尔或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗口腔白斑的药物中的用途。
本发明还提供了奈必洛尔或其药学上可接受的盐在制备预防或延缓口腔白斑癌变的药物中的用途。
进一步地，所述药物为注射剂或口服剂。
进一步地，所述口服剂为汤剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或片剂。
实验结果表明，奈必洛尔能够激活口腔鳞状细胞癌细胞内质网应激信号通路，引发及线粒体功能障碍，诱导口腔鳞状细胞癌细胞死亡，对口腔鳞状细胞癌具有优异的治疗效果。此外，奈必洛尔还能够有效延缓小鼠口腔白斑的进展，延缓小鼠舌部癌变进程，对治疗口腔白斑、抑制口腔白斑癌变具有优异的效果。本发明为制备预防和/或治疗口腔白斑及口腔鳞状细胞癌的药物提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1：不同浓度的奈必洛尔处理HSC-3和HN12口腔鳞状细胞癌细胞后的细胞活力。
图2：不同浓度的奈必洛尔处理HSC-3和HN12口腔鳞状细胞癌细胞后细胞克隆形成数目。
图3：不同浓度的奈必洛尔处理HSC-3和HN12口腔鳞状细胞癌细胞后细胞的细胞凋亡(A)和(B)凋亡相关蛋白的表达情况(B)。
图4：不同浓度的奈必洛尔处理HSC-3和HN12口腔鳞状细胞癌细胞后相关信号通路的激活情况。
图5：奈必洛尔处理HSC-3和HN12口腔鳞状细胞癌细胞后，细胞线粒体呼吸能力(A：HSC-3；B：HN12)以及活性氧水平的变化(C)。
图6：奈必洛尔延缓小鼠口腔白斑及癌变进展。
图7：奈必洛尔对HN12细胞诱导的原位小鼠口腔鳞状细胞癌模型的治疗效果。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1：评价奈必洛尔对口腔鳞状细胞癌细胞的抑制作用
1、实验材料
细胞系：口腔鳞状细胞癌细胞系HSC-3，HN12分别购自JCRB和ATCC，均保种于口腔疾病研究国家重点实验室。
奈必洛尔，购买市售产品。
2、实验方法
(1)不同浓度的奈必洛尔处理HSC-3和HN12口腔鳞状细胞癌细胞24h后，通过CCK8检测细胞活力。
(2)不同浓度的奈必洛尔处理HSC-3和HN12口腔鳞状细胞癌细胞后，通过克隆形成实验检测克隆形成数目。
(3)不同浓度的奈必洛尔处理HSC-3和HN12口腔鳞状细胞癌细胞24h后，通过凋亡流式双染检测细胞的死亡。
(4)不同浓度的奈必洛尔处理HSC-3和HN12口腔鳞状细胞癌细胞12h后，通过WB检测细胞相关信号通路的激活及凋亡相关蛋白的表达。
(5)奈必洛尔处理HSC-3和HN12口腔鳞状细胞癌细胞后，检测细胞线粒体呼吸能力以及活性氧水平的变化。
3、实验结果
(1)口腔鳞状细胞癌的细胞活力
如图1所示，随着奈必洛尔的浓度增加，HSC-3和HN12细胞的细胞活力逐渐降低。
(2)口腔鳞状细胞癌的克隆形成数目
如图2所示，随着奈必洛尔的浓度增加，HSC-3和HN12细胞克隆形成的数目逐渐降低。
(3)口腔鳞状细胞癌的细胞凋亡及凋亡相关蛋白的表达情况
如图3所示，随着奈必洛尔的浓度增加，HSC-3和HN12细胞的细胞死亡的数目逐渐增加，并且凋亡相关蛋白的水平逐渐增加。
(4)口腔鳞状细胞癌相关信号通路的激活情况
如图4所示，随着奈必洛尔的浓度增加，HSC-3和HN12细胞内质网应激信号通路激活。
(5)口腔鳞状细胞癌细胞线粒体呼吸能力和活性氧水平
如图5所示，奈必洛尔处理后，HSC-3和HN12细胞线粒体呼吸能力明显降低，活性氧水平明显增高。
实验结果表明，奈必洛尔能够激活口腔鳞状细胞癌细胞内质网信号通路，引发线粒体功能障碍，诱导口腔鳞状细胞癌细胞死亡，说明奈必洛尔能够有效治疗口腔鳞状细胞癌。
实施例2：评价奈必洛尔对口腔白斑及口腔鳞状细胞癌的防治作用
1、实验材料
动物：C57BL/6小鼠，体重16～20g，购自四川大学实验动物中心；BALB/c裸鼠，体重16～20g，购自江苏集萃药康生物科技股份有限公司。
细胞系：HSC-3和HN12口腔鳞状细胞癌细胞，复苏于口腔疾病研究国家重点实验室细胞库。
奈必洛尔，购买市售产品。
2、实验方法
(1)通过4-硝基喹啉-1-氧化物(4NQO)诱导小鼠口腔鳞状细胞癌模型，在4NQO诱导14周后，每三天腹腔注射奈必洛尔(给药剂量：25mg/Kg)或者相同体积的生理盐水，第19周收集小鼠舌部组织进行异常增殖物的观测。
(2)裸鼠舌背注射HN12口腔鳞癌细胞诱导的原位小鼠口腔鳞状细胞癌模型，约14天后每3天腹腔注射奈必洛尔(给药剂量：20mg/Kg)或者生理盐水，15天后收集小鼠舌部组织进行观测。
3、实验结果
(1)对4NQO诱导的小鼠口腔鳞状细胞癌模型
如图6所示，在4NQO诱导小鼠口腔黏膜癌变模型中，与生理盐水组相比，经过奈必洛尔处理后，小鼠口腔黏膜角化程度明显减少，异常增殖程度降低，延缓了小鼠口腔白斑及癌变进程。
(2)对HN12细胞诱导的原位小鼠口腔鳞状细胞癌模型
如图7所示，在HN12细胞诱导的原位小鼠口腔鳞状细胞癌模型中，与生理盐水组相比，经过奈必洛尔处理后，小鼠舌部肿瘤体积明显减小。
实验结果表明，奈必洛尔能够有效延缓小鼠口腔白斑的进展，延缓小鼠舌部癌变进程，并有效治疗口腔鳞状细胞癌。
综上，本发明提供了奈必洛尔在制备预防和/或治疗口腔白斑及口腔鳞状细胞癌的药物中的新用途。实验结果表明，奈必洛尔能够激活口腔鳞状细胞癌细胞内质网信号通路，引发线粒体功能障碍，诱导口腔鳞状细胞癌细胞死亡，对口腔鳞状细胞癌具有优异的治疗效果。此外，奈必洛尔还能够有效延缓小鼠口腔白斑的进展，延缓小鼠舌部癌变进程，对治疗口腔白斑、抑制口腔白斑癌变具有优异的效果。本发明为制备预防和/或治疗口腔白斑及口腔鳞状细胞癌的药物提供了一种新的选择。
Claims (10)
1.奈必洛尔或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗头颈部肿瘤的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述头颈部肿瘤为口腔颌面部恶性肿瘤。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述口腔颌面部恶性肿瘤为口腔癌。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述口腔癌为口腔鳞状细胞癌。
5.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其特征在于：所述药物能够激活口腔鳞状细胞癌细胞的内质网应激信号通路。
6.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其特征在于：所述药物能够引发口腔鳞状细胞癌细胞的线粒体功能障碍。
7.奈必洛尔或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗口腔白斑的药物中的用途。
8.奈必洛尔或其药学上可接受的盐在制备预防或延缓口腔白斑癌变的药物中的用途。
9.根据权利要求1～8任一项所述的用途，其特征在于：所述药物为注射剂或口服剂。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述口服剂为汤剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或片剂。
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