CN110494142A - 癌症治疗 - Google Patents

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P·F·戴维斯
T·一廷唐
R·W·麻石
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Abstract

本发明提供了用于靶向癌症干细胞的新的药物组合，药物组合物，涉及新治疗方案的方法，及其用于治疗和控制患者的癌性和非癌性肿瘤的使用方法。具体说，本发明提供了靶向显示由癌症干细胞表达的肾素‑血管紧张素系统的组分的新的药物组合和药物组合物。

Description

癌症治疗
技术领域
本发明涉及新的治疗方案，包括例如用于预防、治疗和/或控制癌症的药物组合、药物组合物和方法，以及包含治疗方案的制品和试剂盒，所有这些都可用于靶向存在于癌性和非癌性肿瘤中的癌症干细胞。
背景技术
以下包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文中具体或隐含地引用的任何信息、出版物或文献对于当前描述或要求保护的发明是现有技术或必要的。本文提及的所有出版物和专利均通过引用整体并入本文。
癌症干细胞(CSC)是癌症的起源，已在许多类型的癌症中被鉴定，包括口腔鳞状细胞癌(OCSCC)1，恶性黑色素瘤(MM)2和多形性胶质母细胞瘤(GBM)3。这些CSC耐受放疗和化疗，并且在这些治疗期间它们进入缓慢循环状态4。这可以解释这些治疗后进入缓解期的癌症在多年后复发的观察现象。
申请人的研究已经确定了12种不同类型癌症的CSC，包括舌SCC6，颊粘膜SCC7，恶性黑色素瘤和GBM8。
肾素-血管紧张素系统(RAS)通常与血压调节有关。在生理学上，RAS由血管紧张素原组成，血管紧张素原由肾素转化为血管紧张素I(ATI)。然后通过血管紧张素转化酶(ACE)将ATI转化为血管紧张素II(ATII)。活性肽ATII作用于其受体，血管紧张素II受体1(ATIIR1)和血管紧张素II受体2(ATIIR2)。肾素通过其无活性前体，肾素原(pro-renin)被多种酶(包括组织蛋白酶9)裂解成活性肾素，以及通过与肾素原受体(PRR)结合10而形成。环加氧酶-2(COX2)引起PRR的上调11。β受体阻断剂可减少肾素原的产生12。此外，作用于胰岛素生长因子受体-1(IGFR-1)的胰岛素生长因子(IGF)促进肾素原向活性肾素的转化13，并且与癌症转移有关14。二甲双胍是IGFR-1途径的已知抑制剂15。ATII对ATIIR1和ATIIR2的作用可被血管紧张素受体阻断剂(ATRB)阻断(图1)。
源自RAS的肽与肿瘤进展有关16，PRR的表达与癌症患者的预后较差相关17。
申请人已经证实了RAS组分，即PRR，ACE，ATIIR1和ATIIR2在12种类型的癌症的CSC群，包括舌SCC18，颊粘膜SCC19，皮肤SCC，MM和GBM20中的表达。这与对RAS调节的理解相结合，包括组织蛋白酶21和IGFR-1途径14的表达和功能，引导申请人提出CSC作为癌症新的治疗靶点，通过使用通常用于其他医疗病症18-20的各种现有药物的混合物来调节RAS。
本发明涉及用于预防、治疗和/或控制癌症和良性肿瘤的新型治疗方案，包括药物组合，药物组合物以及包含它们的试剂盒和制品。
发明概述
本文描述和要求保护的发明具有许多属性和实施方案，包括但不限于本发明概述中阐述或描述或引用的那些。并非旨在包括所有内容，并且本文描述和要求保护的发明不限于本发明概述中所识别的特征或实施例，其仅出于说明的目的而不是限制的目的。
申请人惊奇地发现某些药物组合和药物组合物特别适用于治疗或控制患者的癌症和非癌性肿瘤。
在本发明的一个方面，提供了药物组合，其包含治疗有效量的两种或更多种化合物，所述化合物选自：COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂，肾素抑制剂，以及它们的组合。
在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的两种或更多种化合物，所述化合物选自：COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂，肾素抑制剂，以及它们的组合，以及药学上有效的载体。
在本发明的另一方面，提供了包含阿司匹林、普萘洛尔(Propanolol)和姜黄素的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含乙酰水杨酸、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮。
在本发明的另一方面，提供了包含阿司匹林、姜黄素和阿利吉仑(Aliskiren)的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含乙酰水杨酸、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺。
在本发明的另一方面，提供了包含塞来昔布、普萘洛尔(Propanalol)和姜黄素的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮。
在本发明的另一方面，提供了包含塞来昔布、姜黄素和阿利吉仑的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺。
在本发明的另一方面，提供了包含姜黄素、普萘洛尔、阿司匹林和喹那普利的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇、乙酰水杨酸和[3S-[2[R*(R)],3R*]]-2-[2-[[1-乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸一盐酸盐。
在本发明的另一方面，提供了包含阿利吉仑、塞来昔布和姜黄素的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺和(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮。
在本发明的另一方面，提供了包含阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素和二甲双胍的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺。
在本发明的另一方面，提供了包含阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素、二甲双胍和普萘洛尔的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇。
在本发明的另一方面，提供了包含阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素、二甲双胍、普萘洛尔和西拉普利的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸。
在本发明的又一方面，提供了一种用于预防、治疗和/或控制需要的患者的癌症或非癌性肿瘤的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的一种或多种如本文所述的药物组合或药物组合物。
在本发明的另一个方面，提供了一种在有需要的患者中预防、治疗和/或控制癌症或非癌性肿瘤的方法，该方法包括以下步骤：
(i)给予患者包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺和(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮的药物组合或药物组合物，经口服途径给予，持续约2周；
(ii)给予患者包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺的药物组合或药物组合物，经口服途径给予，另外再持续约2周至约四周；
(iii)给予患者包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇的药物组合或药物组合物，经口服途径给予，再另外持续约2周至约四周；和
(iv)给予患者包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸的药物组合或药物组合物，经口服途径给予，另外再持续约两周至另外再持续约六周或更长的时间，根据需要。
在本发明的另一方面，提供了如本文所述的药物组合或药物组合物，用于预防、治疗和/或控制需要的患者的癌症或非癌性肿瘤。
在本发明的另一个方面，提供了如本文所述的药物组合或药物组合物在制备用于预防、治疗和/或控制有需要的患者的癌症或非癌性肿瘤的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了一种制品，其包含一种或多种如本文所述的药物组合或药物组合物，以及任选的如何在需要的患者中预防、治疗和/或控制癌症或非癌性肿瘤的说明书。
在本发明的另一个方面，提供了一种试剂盒，其包含一种或多种如本文所述的药物组合或药物组合物，以及任选的如何在需要的患者中预防、治疗和/或控制癌症或非癌性肿瘤的说明书。
附图简要说明
图1显示了与肾素-血管紧张素系统相关的主要途径。ACE：血管紧张素转化酶；ACEi：血管紧张素转化酶抑制剂；COX2i：COX-2抑制剂；β-阻断剂：Beta-阻断剂；ATIIR2：血管紧张素II受体2；ATIIR1：血管紧张素II受体1；PRR：肾素原受体[在此也称为肾素受体(RR)]；ATRB：血管紧张素受体阻断剂；IGF/IGFR-1：胰岛素生长因子受体-1途径；X：主要阻断；+：主要促进步骤。
选定的定义
除非另有说明，本文所用的所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何测定，方法，装置和材料可用于本发明的实践或测试，但现在描述各种测定，方法，装置和材料。
提及本文公开的一系列数字(例如1至10)时也包括该范围内的所有相关数字(例如，1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9和10)以及该范围内的任何有理数范围(例如2至8,1.5至5.5和3.1至4.7)，因此，本文明确公开的所有范围的所有子范围都是明确的披露。这些仅仅是特别意指的例子，在列举的最低值和最高值之间的全部可能的数值组合都被认为以类似的方式在本申请中明确陈述。
如在本说明书中所使用的，术语“包括”，“包含”和类似的词语不应以排他性或穷举的意义来解释。换句话说，它们旨在表示“包括但不限于”。
如本说明书中所用，术语“阿司匹林”包括乙酰水杨酸，一种用于治疗疼痛、炎症和发烧的已知镇痛药。
如本说明书中所用，术语“塞来昔布”包括4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺，一种已知的COX-2抑制剂。
如本说明书所述，术语“普萘洛尔”包括(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇，一种已知可减少肾素原产生的β-阻断剂(参见图1)。
如本说明书所述，术语“二甲双胍”包括N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺，一种已知的涉及肾素原转化为肾素的IGFR-1途径的抑制剂(参见图1)。
如本说明书所述，术语“姜黄素”包括(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮，一种天然苯酚和已知的组织蛋白酶抑制剂(参见图1)。
如本说明书所述，术语“西拉普利”包括(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸，一种已知的血管紧张素转化酶抑制剂(参见图1)。
如本说明书所述，术语“阿利吉仑”包括(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺，一种已知的肾素抑制剂(参见图1)。
如本说明书所述，术语“胡椒碱”包括1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶，其提高姜黄素的生物利用度。
如本说明书所述，术语“奥美拉唑”包括5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，其降低由非甾体抗炎药(NSAID)，包括(例如)阿司匹林引起的肽溃疡的可能性。
如本说明书所述，术语“氯沙坦”包括2-丁基-4-氯-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-基)甲醇。
如本说明书所述，术语“喹那普利”和“恩久平(Accupril)”可互换使用，包括[3S-[2[R*(R)],3R*]]-2-[2-[[1-乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸一盐酸盐。
如本文所用，术语“有效量”，“预防有效量”和“治疗有效量”是指足以导致防止疾病或病症及其一种或多种症状的发展、复发或发作，提高或改善另一种疗法的预防效果，降低疾病的严重程度、持续时间、缓解疾病或病症的一种或多种症状，防止疾病或病症的进展，导致疾病或病症缓解，和/或提高或改善另一种疗法的治疗效果的量。
如本文所用，在给予对象治疗的背景下，术语“控制”，“正在控制”和“管理”是指对象获得源自治疗(例如，预防或治疗剂)或治疗组合的有益效果，虽然不能导致疾病或病症的治愈。在某些实例中，给予对象一种或多种治疗(例如，一种或多种预防或治疗剂)以“控制”疾病或病症，从而防止疾病或病症的进展或恶化。
如本文所用，在给予对象治疗的背景下，术语“预防”、“正在预防”和“防止”是指给予对象治疗(例如，预防或治疗剂)或治疗组合(例如，预防或治疗剂的组合)实现的预防或抑制疾病或病症或其症状的复发、发作和/或发展。
如本文所用，在组织的背景下，术语“标记物”或“生物标记物”是指在疾病或病症(例如癌症)影响的特定组织中或组织上希望鉴定或鉴定的组织中或组织上特异性地发现的任何抗原、分子或其他化学或生物实体。在具体实施例中，标记物是由特定细胞类型差异或优先表达的细胞表面抗原。在具体实施例中，标记物是由特定细胞类型差异或优先表达的核抗原。在具体实施例中，标记物是由特定细胞类型差异或优先表达的细胞内抗原。
如本文所用，术语“预防剂”是指用于预防纤维化的任何分子、化合物和/或物质。预防剂的实例包括但不限于：蛋白质，免疫球蛋白(例如，多特异性Ig，单链Ig，Ig片段，多克隆抗体及其片段，单克隆抗体及其片段)，抗体偶联物或抗体片段偶联物，肽类(例如，肽受体，选择蛋白)，结合蛋白，基于增殖的疗法和小分子药物。
如本文所用，术语“治疗剂”是指用于治疗和/或控制疾病或病症的任何分子、化合物和/或物质。治疗剂的实例包括但不限于：蛋白质，免疫球蛋白(例如，多特异性Ig，单链Ig，Ig片段，多克隆抗体及其片段，单克隆抗体及其片段)，肽(类例如，肽，选择蛋白)，结合蛋白，生物药，基于增殖的疗法药剂，激素药，放射免疫疗法，靶向药物，表观遗传疗法，分化疗法，生物制剂和小分子药物。
如本文所用，术语“疗法”和“治疗”可以指可用于预防、治疗和/或控制癌症或其一种或多种症状的任何方法、组合物和/或试剂。
如本文所用，在给予对象治疗的背景下，术语“治疗”、“正在治疗”和“疗法”是指由给予一种或多种疗法实现的减少或抑制癌症的进展和/或持续时间，减少或缓解癌症的严重程度，和/或缓解其一种或多种症状。
如本文所用，术语“样品”或“生物样品”是指从对象获取或衍生的任何样品。这样的样品可以从对象获得，或者可以从旨在提供给对象的生物材料获得。例如，可以从评估的血液中获得样品，例如，以研究对象中的癌症。包括从任何对象获得或衍生的样品，例如来自正常健康对象和/或对于了解其癌症状态是有用的健康对象。优选的样品是生物流体样品。如本文所用，术语“生物流体样品”是指为了例如对感兴趣的对象(例如患者)进行诊断，预后，分类或评估而获得的体液样品。样品可以是本领域已知的可以检测胚胎干细胞的任何样品。包括任何体液，如全血样本，血浆，血清，卵巢卵泡液样本，精液样本，脑脊髓液，唾液，痰液，尿液，胸腔积液，间质液，滑液，淋巴液，泪液等，尽管全血样品、血浆和血清特别适用于本发明。此外，本领域技术人员将认识到，在分馏或纯化过程后，例如将全血分离成血清或血浆组分，将更容易分析某些体液样品。
本文使用的术语“患者”和“对象”优选是哺乳动物并且包括人和非人哺乳动物，例如猫，狗，马，牛，绵羊，鹿，小鼠，大鼠，灵长类动物(包括大猩猩，恒河猴和黑猩猩)，负鼠和其他国内农场或动物园的动物。因此，本文所述的测定、方法和试剂盒可应用于人和非人动物，特别是但不限于人，灵长类动物，农场动物，包括牛，绵羊，山羊，猪，鹿，羊驼，美洲驼，水牛，宠物和/或纯饲养动物，包括猫，狗和马。优选的对象是人，并且最优选的“患者”如本文所用，是指可以接受或正在接受医学护理或评估疾病或病症的活人。此外，虽然对象优选是活生物体，但是本文描述的发明也可以用于死后分析。
在一个实施方案中，与对照(水平)相比“更高”或“更低”的水平，或相对于对照(水平)的“变化”或“偏差”具有统计学意义。如果相对于对照水平而言，与对照水平相差约5％或更多，约10％或更多，约20％或更多，或约50％或更多，则可认为相对于对照水平或平均或历史对照水平存在更高水平，更低水平，发生偏差或变化。统计上显著的可替代地计算为P≤0.05。更高水平，更低水平，发生偏差和变化也可以通过依赖于测定参考限或参考区间来确定。这些可以通过直观评估或非参数方法计算。总的来说，这些方法可以将0.025和0.975的分数计算为0.025*(n+1)和0.975(n+1)。这些方法在本领域中是公知的。对照中不存在的标记物的存在可被视为更高水平、发生偏差或变化。对照中存在的标记物的缺失可被视为更低水平、发生偏差或变化。
如本文所用，术语“肾素-血管紧张素系统(RAS)”或“肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)”是调节血压和体液平衡的激素系统。与RAS相关的更广泛途径还包括肾素原/肾素(Pro/Renin)受体系统(PRRS)和相关的旁路途径。举例来说，参见图1。存在许多靶向包括PRRS的RAS的已知药物，如下面更详细描述的。
发明详述
本发明基于以下发现：非显而易见的药物组合令人惊讶地用于治疗和/或预防癌症，包括癌症的复发。包括根据本发明的药物组合物和制剂的药物组合靶向申请人先前已经证实的由与不同肿瘤类型相关的癌症干细胞群表达的肾素-血管紧张素系统(RAS)的组分。因此，这些癌症干细胞代表了对于本文所述的组合、组合物和制剂是有用的新的治疗靶标(参见WO2016024870，其通过引用并入本文)。
因此，在本发明的一个方面，提供了药物组合，其包含治疗有效量的两种或更多种化合物，所述化合物选自：COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂，肾素抑制剂，以及它们的组合。
在根据本发明该方面的实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，血管紧张素转化酶抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，血管紧张素转化酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂和组织蛋白酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂和β-阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂和组织蛋白酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂和组织蛋白酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含组织蛋白酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含组织蛋白酶抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
根据本发明的药物组合可以配制成一种或多种药物组合物，用于同时、分开和/或顺序给予需要的患者。仅举例说明，当药物组合包含(例如)COX-2抑制剂和β-阻断剂时，COX-2抑制剂和β-阻断剂可以配制成分开的药物组合物，用于分开和/或顺序给予需要的患者，或者可以配制在相同的药物组合物中，用于同时给予需要的患者。然而，在分开的药物组合物中配制COX-2抑制剂和β-阻断剂并不排除同时给予患者。
因此，在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的两种或更多种化合物，所述化合物选自：COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂，肾素抑制剂，以及它们的组合，以及药学上有效的载体。
在根据本发明该方面的实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，血管紧张素转化酶抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，血管紧张素转化酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂和组织蛋白酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂和β-阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂和组织蛋白酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂和组织蛋白酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含组织蛋白酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含组织蛋白酶抑制剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含和IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
当给予根据本发明的药物组合和药物组合物时，某些患者可能对某些血管紧张素转化酶抑制剂如西拉普利或(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸产生不良反应或副作用，(例如)讨厌的咳嗽。因此，可能需要用血管紧张素受体阻断剂(即ATRB)，例如氯沙坦或2-丁基-4-氯-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-基)甲醇，代替血管紧张素转化酶抑制剂，例如西拉普利。除氯沙坦之外的其他血管紧张素受体阻断剂(即ATRB)的合适实例包括但不限于：厄贝沙坦，坎地沙坦，依普罗沙坦，奥美沙坦，替米沙坦，PD123319和缬沙坦。
因此，在本发明的另一个方面，提供了药物组合，其包含治疗有效量的两种或更多种化合物，所述化合物选自：COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素受体阻断剂，肾素抑制剂，以及它们的组合。
在根据本发明该方面的实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，血管紧张素受体阻断剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，血管紧张素受体阻断剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，血管紧张素受体阻断剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，β-阻断剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含COX-2抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含β-阻断剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合包含IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
如前文所述，根据本发明的药物组合可以配制成一种或多种药物组合物，用于同时、分开和/或顺序给予需要的患者。仅举例说明，当药物组合包含(例如)COX-2抑制剂和血管紧张素受体阻断剂时，COX-2抑制剂和血管紧张素受体阻断剂可以配制成分开的药物组合物，用于分开和/或顺序给予需要的患者，或者可以配制在相同的药物组合物中，用于同时给予需要的患者。然而，在分开的药物组合物中配制COX-2抑制剂和血管紧张素受体阻断剂并不排除同时给予患者。
因此，在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的两种或更多种化合物，所述化合物选自：COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素受体抑制剂，肾素抑制剂，以及它们的组合，以及药学上有效的载体。
在根据本发明该方面的实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂，血管紧张素受体阻断剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，血管紧张素受体阻断剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和IGFR-1途径抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，血管紧张素受体阻断剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂，IGFR-1途径抑制剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，β-阻断剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含COX-2抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含β-阻断剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含组织蛋白酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂。
在根据本发明该方面的另一个实施例中，药物组合物包含IGFR-1途径抑制剂和血管紧张素受体阻断剂。
根据本发明的药物组合、组合物和制剂，环加氧酶2抑制剂(本文称为COX-2抑制剂)的实例包括但不限于：塞来昔布，奈帕芬胺，布洛芬(Dolgesic)，吲哚美辛，舒林酸，黄嘌呤醇，甲氯芬泮钠，美洛昔康，罗非考昔，溴芬酸钠，布洛芬赖氨酸，酮咯酸(酮咯酸氨丁三醇)，双氯芬酸钠，依托度酸(Etodolac)，酮洛芬，萘普生钠，吡罗昔康，阿西美辛，非那西丁，托芬那酸，尼美舒利，氟尼辛葡甲铵(Flunixin Meglumin)，阿司匹林，丁苯乙肟(Bufexamac)，尼氟酸(Niflumic Acid)，利克飞龙(Licofelone)，奥沙普秦(Oxaprozin)，氯诺昔康(Lornoxicam)，卢米昔布(Lumiracoxib)，扎托洛芬(Zaltoprofen)，安吡昔康(Ampiroxicam)，伐地考昔(Valdecoxib)，萘丁美酮(Nabumetone)，甲芬那酸(MefenamicAcid)，卡洛芬(Carprofen)，一水合氨芬酸钠(Amfenac Sodium Monohydrate)，阿斯拉醛(Asaraldehyde)和舒洛芬(Suprofen)，包括非甾体类抗炎药(NSAID)。
根据本发明的药物组合、组合物和制剂，非甾体抗炎药(本文也称为“NSAID”)的实例包括但不限于：水杨酸盐，包括但不限于水杨酸，乙酰水杨酸，双水杨酸，二氟尼柳；丙酸衍生物，包括但不限于布洛芬，右布洛芬，萘普生，去甲布洛芬，酮洛芬，右酮洛芬，氟比洛芬，奥沙普秦和洛索洛芬；乙酸衍生物，包括但不限于吲哚美辛，托美汀，舒林酸，依托度酸，酮咯酸，双氯芬酸，醋氯芬酸，萘丁美酮；烯醇酸(昔康类)衍生物，包括但不限于吡罗昔康，美洛昔康，替诺昔康，曲恶昔康(Droxicam)，氯诺昔康，伊索昔康(Isoxicam)和保泰松(Phenylbutazone)；邻氨基苯甲酸衍生物，包括但不限于甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，托芬那酸；Cox-2抑制剂，包括但不限于塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，帕瑞考昔(Parecoxib)，罗美昔布(Lumiracoxib)，艾托考昔(Etoricoxib)；磺胺类药物，包括但不限于尼美舒利；氯尼辛(Clonixin)；和利克飞龙。
同样根据本发明的药物组合、组合物和制剂，beta-阻断剂(本文也称为“β-阻断剂”)的实例包括但不限于：醋丁洛尔(Sectral)，阿替洛尔(Tenormin)，倍他洛尔(Betoptic)，比索洛尔(Cardicor,Emcor,Zebeta)，卡替洛尔(Teoptic)，卡维地洛(Coreg,Eucardic)，塞利洛尔(Celiprolol)(Celectol)，拉贝洛尔(Trandate)，左布诺洛尔(Levobunolol)(Betagan)，美替洛尔(Metipranolol)(Metipranolol Minims)，美托洛尔(Betaloc,Lopresor,Lopressor,Toprol XL)，纳多洛尔(Corgard)，奈比洛尔(Bystolic，Nebilet)，氧烯洛尔(Oxprenolol)(Trasicor)，吲哚洛尔(Pindolol)(Visken)，普萘洛尔(Propranolol)(Inderal LA)，索他洛尔(Sotalol)(Beta-Cardone,Sotacor)和噻吗洛尔(Betim,Nyogel,Timoptol)。
同样根据本发明的药物组合、组合物和制剂，组织蛋白酶抑制剂的实例包括组织蛋白酶B和组织蛋白酶D抑制剂。组织蛋白酶B抑制剂的实例包括但不限于：姜黄素，胱抑素B，胱抑素C，半胱氨酸肽酶抑制剂E64，[Pt(dmba)(aza-N1)(dmso)]复合物1(潜在的抗肿瘤药物，在几种肿瘤细胞系中IC50低于顺铂)，2,3,7,8-四氯二苯并对噁英(TCDD)，CA-074Me，掺入脂质体纳米载体包膜中的脂化CtsB抑制剂(LNC-NS-629)，原花青素(PA)以及抑肽素(Ahpatinin)Ac(1)和抑肽素Pr(2)。组织蛋白酶D抑制剂的实例包括但不限于：组织蛋白酶D的非肽酰基胍抑制剂，胃蛋白酶抑制剂A，Bm-Aspin，SlPI，Via，RNAi-Rab27A和番茄(Solanum lycopersicum)天冬氨酸蛋白酶抑制剂(SLAPI)。
同样根据本发明的药物组合、组合物和制剂，血管紧张素转化酶抑制剂(本文也称为“ACE抑制剂”，ACE抑制剂“或”ACEi“)的实例包括但不限于：苯那普利(Lotesin)，卡托普利(Capoten)，西拉普利，依那普利(Vasotec，Renitec)，福辛普利(Monopril)，赖诺普利(Lisodur，Lopril，Novatec，Prinivil，Zestril)，莫昔普利(Moexipril)，培哚普利(Perindopril)(Coversay，Aceon)，喹那普利(Accupril)，雷米普利(Altace，Tritace，Ramace，Ramiwin)，群多普利(Trandolapril)，地拉普利(Delapril)，佐芬普利(Zofenopril)和咪达普利(Imidapril)。
同样根据本发明的药物组合、组合物和制剂，IGFR-1途径抑制剂的实例选自：二甲双胍，酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)如AG538和AG1024，吡咯并(2,3-d)-嘧啶衍生物如NVP-AEW541和弗吉妥姆单抗(Figitumumab)(也称为CP-751871)。
同样根据本发明的药物组合、组合物和制剂，肾素抑制剂(本文也称为“直接肾素抑制剂”)的实例是阿利吉仑。
同样根据本发明的药物组合、组合物和制剂，血管紧张素受体阻断剂的实例包括但不限于：氯沙坦，厄贝沙坦，坎地沙坦，依普罗沙坦(Eprosartan)，奥美沙坦，替米沙坦，PD123319和缬沙坦。
在本发明的另一方面，提供了包含阿司匹林、普萘洛尔(Propanolol)和姜黄素的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含乙酰水杨酸、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮。
在本发明的另一方面，提供了包含阿司匹林、姜黄素和阿利吉仑(Aliskiren)的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含乙酰水杨酸、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺。
在本发明的另一方面，提供了包含塞来昔布、普萘洛尔(Propanalol)和姜黄素的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮。
在本发明的另一方面，提供了包含塞来昔布、姜黄素和阿利吉仑的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺。
在本发明的另一方面，提供了包含姜黄素、普萘洛尔、阿司匹林和喹那普利的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇、乙酰水杨酸和[3S-[2[R*(R)],3R*]]-2-[2-[[1-乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸一盐酸盐。
在本发明的另一方面，提供了包含阿利吉仑、塞来昔布和姜黄素的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺和(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮。
在本发明的另一方面，提供了包含阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素和二甲双胍的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺。
在本发明的另一方面，提供了包含阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素、二甲双胍和普萘洛尔的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇。
在本发明的另一方面，提供了包含阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素、二甲双胍、普萘洛尔和西拉普利的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸。
此外，当根据本发明的组合、组合物和制剂包含姜黄素时，所述组合，组合物和制剂可进一步包含提高姜黄素生物利用度的试剂。提高姜黄素生物利用度的试剂的实例包括但不限于：1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶，来自胡椒(黑胡椒)的提取物，菠萝蛋白酶(来自菠萝茎的蛋白酶)。
如前所述，某些患者可能会对血管紧张素转化酶抑制剂(如)西拉普利或(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸产生不良反应，(例如)讨厌的咳嗽。因此，可能需要用血管紧张素受体阻断剂(即ATRB；参见图1)，例如氯沙坦或2-丁基-4-氯-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-基)甲醇，代替血管紧张素转化酶抑制剂，例如西拉普利。
因此，在本发明的另一方面，提供了包含以下组分的药物组合或药物组合物：
(i)阿司匹林、普萘洛尔、姜黄素和哌啶；
(ii)阿司匹林、姜黄素、阿利吉仑和哌啶；
(iii)塞来昔布、普萘洛尔、姜黄素和哌啶；
(iv)姜黄素、普萘洛尔、阿司匹林、喹那普利和哌啶；
(v)阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素和哌啶；
(vi)阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素、二甲双胍和哌啶；
(vii)阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素、二甲双胍、普萘洛尔和哌啶；
(viii)阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素、二甲双胍、普萘洛尔、西拉普利和哌啶；
(ix)阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素、二甲双胍、普萘洛尔、氯沙坦；和
(x)阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素、二甲双胍、普萘洛尔、氯沙坦和哌啶。
在相关方面，药物组合或药物组合物包含：
(i)乙酰水杨酸、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶；
(ii)乙酰水杨酸、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺和1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶；
(iii)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶；
(iv)(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇、乙酰水杨酸、[3S-[2[R*(R)],3R*]]-2-[2-[[1-乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸一盐酸盐和1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶；
(v)(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶；
(vi)(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶；
(vii)(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶；
(viii)(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇、(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸和1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶；
(ix)(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和2-丁基-4-氯-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-基)甲醇；和
(x)(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇、2-丁基-4-氯-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-基)甲醇和1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶。
在根据本文所述的方法和组合物的某些实施例中，正在治疗的癌症患者可能已经在抗高血压药物的疗程中，例如(例如)噻嗪类利尿剂，钙通道阻断剂，ACE抑制剂，血管紧张素受体阻断剂(ATRB)和β受体阻断剂。因此，本发明的组合、组合物和制剂不必包括例如血管紧张素转化酶抑制剂或β-阻断剂。
因此，在本发明的又一方面，提供了包含阿司匹林、普萘洛尔、姜黄素、二甲双胍和阿利吉仑的药物组合或药物组合物或包含阿司匹林、姜黄素、二甲双胍、西拉普利和阿利吉仑的药物组合或药物组合物或包含阿司匹林、姜黄素、二甲双胍和阿利吉仑的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含：乙酰水杨酸、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺，或药物组合或药物组合物包含：乙酰水杨酸、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺，或药物组合或药物组合物包含：乙酰水杨酸、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺。
在本发明的又一方面，提供了包含塞来昔布、普萘洛尔、姜黄素、二甲双胍和阿利吉仑的药物组合或药物组合物或包含塞来昔布、姜黄素、二甲双胍、西拉普利和阿利吉仑的药物组合或药物组合物或包含塞来昔布、姜黄素、二甲双胍和阿利吉仑的药物组合或药物组合物。在相关方面，药物组合或药物组合物包含：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇,(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺，或药物组合或药物组合物包含：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺，或药物组合或药物组合物包含：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺。
在本发明的另一方面，提供了包含阿司匹林和姜黄素或塞来昔布和姜黄素的药物组合或药物组合物。在相关实施例中，药物组合或药物组合物包含：乙酰水杨酸和(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮或者4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺和(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮。在本发明的另一方面，提供了包含阿司匹林、姜黄素和西拉普利或者塞来昔布、姜黄素和西拉普利的药物组合或药物组合物。在相关实施例中，药物组合或药物组合物包含：乙酰水杨酸,(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸或者4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸。
同样，在某些情况下或对于某些患者，在上文段落中提到的药物组合和药物组合物可能是有利的(即与已经在抗高血压药物疗程中的患者相关，例如噻嗪类利尿剂，钙通道阻断剂，ACE抑制剂，血管紧张素受体阻断剂(ATRB)和β受体阻断剂)，用西拉普利代替氯沙坦，和/或包括(例如)哌啶以提高姜黄素的生物利用度。本发明明确考虑了这种药物组合和药物组合物。
在本说明书中提及的各种药物组合和/或药物组合物包含非甾体抗炎药(例如)乙酰水杨酸的情况下，所述组合或组合物可进一步包含降低胃中消化性溃疡的可能性的药剂。降低胃中消化性溃疡可能性的药剂的实例包括但不限于：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(即奥美拉唑)。在根据本发明的实施例中，给予患者的奥美拉唑的量包括每位患者每天最高达20mg。同样，本发明明确地考虑了这种药物组合和药物组合物。
此外，各种药物组合和/或药物组合物可另外包含提高姜黄素或(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮的生物利用度的试剂。提高(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮的生物利用度的试剂的实例包括但不限于：1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶(即哌啶)。可以使用姜黄素和哌啶的组合(例如)“医生最佳高吸收姜黄素与C3复合物和BioPerine(黑胡椒果)，来自iHerb的1000mg，参见http://nz.iherb.com/Doctor-s-Best-High-Absorption-Curcumin- with-C3-Complex-and-BioPerine-1-000-mg-120-Tablets/12137。
在进一步的实施例中，根据本发明的药物组合可以适用于同时、分开或顺序给予需要的患者。在根据本发明的药物组合适于同时给药的实例中，药物组合可以在相同的药物组合物中，或者同时给予的分开的药物组合物中，并且任选地与另一种药物活性剂组合。
本发明还考虑了根据本发明的组合，组合物和制剂的不同给药途径。给药途径的实例包括但不限于：口服，透皮递送，局部应用，栓剂递送，透粘膜递送，注射(包括皮下给药，真皮下给药，肌内给药，储库给药和静脉内给药，包括通过推注递送，缓慢静脉注射和静脉滴注)，输注装置(包括可植入的输注装置，主动和被动)，通过吸入或吹入给药，口颊给药和舌下给药。在根据本发明的优选实施例中，通过口服途径给药。下面进一步详细说明不同的给药方式。
根据所述药物组合、组合物和制剂，在本发明的某些实施例中：
(i)(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺通过口服途径给予需要的患者，一直到最大日剂量为300mg；
(ii)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺通过口服途径给予需要的患者，一直到最大日剂量为200mg；
(iii)(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮通过口服途径给予需要的患者，一直到最大日剂量为1000mg；
(iv)N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺通过口服途径给予需要的患者，一直到最大日剂量为1000mg；
(v)(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇通过口服途径给予需要的患者，一直到最大日剂量为160mg；
(vi)(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸通过口服途径给予需要的患者，一直到最大日剂量为5mg；和
(vii)2-丁基-4-氯-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-基)甲醇通过口服途径给予需要的患者，一直到最大日剂量为100mg。
本领域技术人员将认识到术语“最高达[药物量]mg”意指可以在规定的时间段内给予患者的药物的量(例如总的日剂量或最大耐受剂量(每天))或较少的量。例如，每天剂量最高达200mg意味着可以在任何给定的24小时内给予患者单剂量200mg，或者可以在任何给定的24小时内给予或者单剂量例如175mg，150mg，125mg，100mg或更少。此外，“最高达[药物量]mg”的日剂量可能意味着药物以几个剂量(例如每天两次或三次)给药，条件是给予患者的药物总量不超过规定的最大值。根据这一教导，并使用上述例子，最高达200mg的日剂量可能意味着在任何给定的24小时内在不同时间点给予患者100mg的两个不连续剂量，或者在任何给定的24小时内在三个不同的时间点给予患者66.6mg的三个离散剂量。
由于本发明考虑给予不同的药物类别的许多不同的药物(例如，参见药物组合实施例6)，在某些实施例中，需要给予被称为“长效”或允许在一段时间内(例如，几小时至一周或一个月)“持续释放”活性化合物的药物制剂。为了说明这一点，实施例5概述了涉及给予β-阻断剂普萘洛尔的临床试验。在给药方案的不同时间点，使用单剂量的包含最高达160mg普萘洛尔的制剂，据称该制剂是长效的。因此，仅需要每天一次向患者给予该普萘洛尔制剂，这减少了所需的给药总数。
在根据所述组合、组合物和制剂的其他实施例中，在本发明的某些实施例中：
(i)通过口服途径给予需要的患者乙酰水杨酸一直到最大日剂量为300mg，或者通过口服途径给予需要的患者4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺一直到最大日剂量为400mg；
(ii)任选地，通过口服途径给予需要的患者5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑一直到最大日剂量为20mg；
(iii)通过口服途径给予需要的患者(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇一直到最大日剂量为320mg；
(iv)通过口服途径给予需要的患者(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮8000mg；
(v)任选地，通过口服途径给予需要的患者1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶，其中(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮与1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶的比率为1000:20，特别是500:20；
(vi)通过口服途径给予需要的患者N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺一直到最大日剂量为2500mg；
(vii)通过口服途径给予需要的患者(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸一直到最大日剂量为5mg；
(viii)通过口服途径给予需要的患者(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺一直到最大日剂量为300mg。
根据本发明的药物组合、组合物和制剂可用于预防、治疗和/或控制癌症和非癌性肿瘤，包括癌症的复发。具体地，实施例1记录了患有肺部IV期腺癌的患者的治疗，该患者的短期预后非常差。通过使用根据本发明的包含靶向或调节肾素-血管紧张素系统(RAS)的药物组合或药物组合物的治疗方案，患者的疾病病理学和前景显著改善。此外，使用本文所述的药物组合、药物组合物、方法和治疗方案改善了患有子宫内膜瘤的患者(实施例2)和患有咽喉癌的单独患者(实施例3)的疾病病理学和总体健康状况。此外，患有口腔鳞状细胞癌(OCSCC)，局部晚期和/或转移性头颈部皮肤鳞状细胞癌(HNsSCC)，多形性胶质母细胞瘤(GBM)和恶性黑色素瘤(MM)的患者现已被招募进行临床试验(实施例4)，并给予包括本文描述和举例说明的药物组合、药物组合物和制品的治疗方案。疾病症状改善，并且在一些情况下，观察到肿瘤生长减少。
因此，在本发明的又一方面，提供了一种用于预防、治疗和/或控制需要的患者的癌症或非癌性肿瘤的方法，该方法包括给予患者预防或治疗有效量的一种或多种如本文所述的药物组合或药物组合物。
在本发明的相关方面，提供了如本文所述的药物组合或药物组合物，用于预防、治疗和/或控制患者的癌症或非癌性肿瘤。
在本发明的另一个方面，提供了如本文所述的药物组合或药物组合物在制备用于预防、治疗和/或控制有需要的患者的癌症或非癌性肿瘤的药物中的用途。
在根据本发明上述方面的实施例中，癌症选自：上呼吸消化道(包括口腔)的鳞状细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，黑色素瘤，肺癌，乳腺癌，肾癌，脑癌，肠癌，甲状腺癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病和肉瘤。在根据本发明上述方面的具体实施例中，癌症选自：口腔鳞状细胞癌(OCSCC)，复发性局部晚期和/或转移性头颈部皮肤鳞状细胞癌(HNcSCC)，复发性恶性黑色素瘤(MM)和复发性多形性胶质母细胞瘤(GBM)。
在本发明的另一个方面，提供了一种在有需要的患者中预防、治疗和/或控制癌症或非癌性肿瘤的方法，该方法包括给予患者以下物质的步骤：
(i)给予患者包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺和(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮的药物组合或药物组合物，经口服途径给予，持续约2周；
(ii)给予患者包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺的药物组合或药物组合物，经口服途径给予，另外再持续约2周至约四周；
(iii)给予患者包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇的药物组合或药物组合物，经口服途径给予，再另外持续约2周至约四周；和
(iv)给予患者包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸的药物组合或药物组合物，经口服途径给予，再另外持续约两周至另外持续约六周或更长的时间，根据需要。
在某些实施例中，根据本发明的该方面：
(i)(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺配制成口服给予患者，日剂量为最高达150mg至最高达300mg；
(ii)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺配制成口服给予患者，日剂量为最高达200mg；
(iii)(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮配制成口服给予患者，日剂量为最高达500mg至最高达1000mg；
(iv)N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺配制成口服给予患者配制成口服给予患者，总的日剂量为500mg至1000mg；
(v)(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇二酰胺配制成口服给予患者，日剂量为最高达80mg至最高达160mg；
(vi)(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸配制成口服给予患者，日剂量为最高达1.25mg至最高达5mg。
在根据本发明该方面的其他实施例中：
(i)本文所述方法的步骤(i)包括给予患者最大日剂量为最高达150mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺，总的日剂量为最高达200mg的4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺，和总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮，持续约2周的时间；
(ii)本文所述方法的步骤(ii)包括给予患者最大日剂量为最高达300mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、总的日剂量为最高达200mg的4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和总的日剂量为最高达500mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺，持续约2周的初始时间；
(iii)本文所述方法的步骤(ii)包括给予患者最大日剂量为最高达300mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、总的日剂量为最高达200mg 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺,总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和总的日剂量为最高达1000mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺，持续约2周的后续时间；
(iv)本文所述方法的步骤(iii)包括给予患者最大日剂量为最高达300mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、总的日剂量为最高达200mg 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺,总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、总的日剂量为最高达1000mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和总的日剂量为最高达约80mg的(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇，持续约2周的初始时间；
(v)本文所述方法的步骤(iii)包括给予患者最大日剂量为最高达300mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、总的日剂量为最高达200mg 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺,总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、总的日剂量为最高达1000mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和总的日剂量为最高达约160mg的(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇，持续约2周的后续时间；
(vi)本文所述方法的步骤(iv)包括给予患者最大日剂量为最高达300mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、总的日剂量为最高达200mg 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺,总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、总的日剂量为最高达1000mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、总的日剂量为最高达约160mg的(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和总的日剂量为最高达1.25mg的(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸，持续约2周的初始时间；
(vii)本文所述方法的步骤(iv)包括给予患者最大日剂量为最高达300mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、总的日剂量为最高达200mg 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺,总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、总的日剂量为最高达1000mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、总的日剂量为最高达约160mg的(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和总的日剂量为最高达2.5mg的(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸，持续约2周的后续时间；
(viii)本文所述方法的步骤(iv)包括给予患者最大日剂量为最高达300mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、总的日剂量为最高达200mg 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺,总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、总的日剂量为最高达1000mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、总的日剂量为最高达约160mg的(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和总的日剂量为最高达5mg的(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸，另外再持续约2周或更长的时间。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于预防、治疗和/或控制患者癌症的方法，该方法包括以下步骤：
(i)患者正在服用除(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸之外的血管紧张素转化酶抑制剂，然后通过每天一次给予患者1.25mg、2.5mg或5.0mg的(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸，变为等效剂量的(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸；和
(ii)每天一次给予患者300mg的乙酰水杨酸；
(iii)每天一次给予患者150mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺；和
(iv)每天两次给予患者500mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮；
其中，按照步骤(i)、(ii)、(iii)和(iv)，(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸和/或乙酰水杨酸，(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺以指定的剂量同时、分开或顺序给予患者，第一剂量持续时间约2周；和
(v)在第一剂量持续时间结束时，通过每天两次给予患者150mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺，增加(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺的量；和
(vi)每天一次给予患者500mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺；
其中，按照步骤(i)、(ii)、(iv)、(v)和(vi)，(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸和/或乙酰水杨酸,(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺和N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺以指定的剂量同时、分开或顺序给予患者，第二剂量持续时间约2周；和
(vii)在第二剂量持续时间结束时，通过每天两次给予患者500mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺，增加N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺的量；和
(viii)每天两次给予患者40mg的(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇；
其中，按照步骤(i)、(ii)、(iv)、(v)、(vii)和(viii)，(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸和/或乙酰水杨酸,(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇以指定的剂量同时、分开或顺序给予患者，第三剂量持续时间约2周；和
(ix)第三剂量持续时间结束时，通过每天三次给予患者40mg的(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇，增加(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇的量，
其中，按照步骤(i)、(ii)、(iv)、(v)、(vii)和(ix)，(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸和/或乙酰水杨酸,(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇以指定的剂量同时、分开或顺序给予患者，第四剂量持续时间约2周；和
(x)在第四剂量持续时间结束时，患者已经在服用(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸，通过每天一次给予患者5.0mg的(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸提高(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸的量，或者患者尚未服用(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸，则每天一次给予患者2.5mg的(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸；
其中，按照步骤(ii)、(iv)、(v)、(vii)、(ix)和(x)，(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸和/或乙酰水杨酸,(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇以指定的剂量同时、分开或顺序给予患者，第五剂量持续时间约2周；和
(xi)在第五剂量持续时间结束时，通过每天一次给予患者5.0mg的(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸增加(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸的量，其中患者过去每天一次仅给予2.5mg的(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸。
在根据上述方法和治疗方案的某些实施例中，患者可能已经在服用药物(例如)抗高血压药物。在该实施例中，抗高血压药物可包括β-阻断剂和/或血管紧张素转化酶抑制剂中的一种或多种。因此，在患者已经在服用与根据本发明的方法和治疗方案中描述的一种或多种药物相同或等同的药物疗程的情况下，技术人员将理解，所述药物组合、药物组合物、方法和治疗方案可以考虑到现有的治疗方法进行修改。
在根据本发明这些方面的实例中，口服给予乙酰水杨酸、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺。
在本发明的另一个方面，提供了一种制品，其包含一种或多种如本文所述的药物组合或药物组合物，以及任选的如何在需要的患者中预防、治疗和/或控制癌症或非癌性肿瘤的说明书。
在本发明的另一个方面，提供了一种试剂盒，其包含一种或多种如本文所述的药物组合或药物组合物，以及任选的如何在需要的患者中预防、治疗和/或控制癌症或非癌性肿瘤的说明书。
根据本发明的组合、组合物和制剂还可用于预防、治疗和/或控制包括良性肿瘤在内的非癌性肿瘤。
肾素-血管紧张素系统
传统上已知肾素-血管紧张素系统(RAS)在限制饮食盐期间保持液体体积并且还在急性体积减少期间防止局部缺血。RAS的主要效应肽是血管紧张素II(ATII)。它诱导血管收缩和交感神经活化，提高醛固酮水平，并通过血管紧张素II受体1(ATIIR1)促进肾盐和水潴留。在过去的几十年中，由于其参与心血管疾病(CVD)和肾血管疾病，RAS一直是特别感兴趣的药物靶标。CVD和肾血管疾病可以被理解为风险因素，靶器官损伤，事件和死亡的连续过程。风险因素(如高血压，血脂异常，糖尿病和吸烟)导致靶器官损害的发展，包括动脉粥样硬化，左心室肥大(LVH)和肾功能损害。靶器官损害逐渐恶化，最终导致心肌梗塞(MI)，心力衰竭(HF)，终末期肾病(ESRD)，中风或死亡。
ATII是RAS的主要效应肽，在该连续过程的所有阶段都起着积极作用。RAS级联的第一步是在肾素作用下从前体血管紧张素原形成血管紧张素I(ATI)；RAS在CVD中重要性的早期证据来自于一致的发现，即肾素活性可预测心血管(CV)事件的风险。然后ATI通过血管紧张素转化酶(ACE)转化为RAS的主要效应肽ATII。此外，ATII可以通过酶如糜酶在组织中产生。这种局部产生的ATII被认为可介导旁分泌和自分泌功能。ATII通过ATIIR1和ATIIR2起作用。ATIIR1的激活导致血管收缩，醛固酮和血管加压素分泌，钠潴留和肾灌注减少。因此，这些受体介导ATII的有害作用，包括升高的血压(BP)以及心脏和血管重塑。ATII受体的作用尚未明确定义，因为这些受体在成人中的表达有限，因为它们具有非常规的信号传导途径，并且因为许多ATII介导的作用被相反的ATI介导的作用掩盖。然而，现在认识到ATIIR2通常对抗ATIIR1的作用，介导各种抗增殖和抗炎作用并促进组织分化和再生和凋亡。
在过去的十年中已经确定了RAS的其他组分，包括生物活性血管紧张素肽，如血管紧张素III，血管紧张素IV和血管紧张素-(1-7)，其效果尚未完全阐明CV和肾脏系统。
肾素受体的发现进一步阐明了RAS的生物学。肾素，直到最近才被认为是RAS活化的限速酶，它也被证明是一种称为肾素/肾素原受体的蛋白质的配体，无论其生物学活性如何，它们都能相等地结合肾素和肾素原。当与受体结合时，代表70％至90％总循环肾素的肾素原诱导血管紧张素原转化为ATI的催化效率增加，这有助于ATII的局部产生及其全身水平，以及肾素/肾素原与肾素/肾素原受体的结合，发挥独立于ATII的生理作用，包括细胞内信号通路的激活，DNA的合成增强，以及刺激纤溶酶原激活物抑制剂1，胶原蛋白1，纤连蛋白和转化生长因子β-1.6的释放。
有许多针对RAS的已知药物。针对RAS的两大类药物是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)。尽管这两类药物都以ATII为目标，但其作用机制的差异提示它们对可能具有治疗意义的其他途径和受体有作用。ACEI和ARB都是有效的抗高血压药物，已被证明可降低心血管和肾脏事件的风险。
直接抑制肾素(这是RAS最接近的方面)从2007年开始，随着阿利吉仑的引入变得临床可行。这种药物已被证明对高血压的治疗有效。已经在一些临床情况中测试了直接肾素抑制剂与ACEI或ARB的联合治疗，例如充血性心力衰竭(HF)和蛋白尿，具有不同的结果。
RAS药物包括但不限于：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，血管紧张素受体阻断剂(ARB)，直接肾素抑制剂(DRI)，β-阻断剂，环加氧酶2抑制剂，胃促胰酶抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，包括组织蛋白酶抑制剂、组织蛋白酶D抑制剂和组织蛋白酶G抑制剂，钙通道阻断剂，钙补充剂和维生素D，如上所述。
癌症治疗药物
本文描述的用于治疗和/或控制癌症，例如口腔鳞状细胞癌(OCSCC)，复发性局部晚期和/或转移性头颈部皮肤SCC(HNcSCC)，复发性恶性黑色素瘤(MM)和复发性多形性胶质母细胞瘤(GBM)的方法和治疗方案包括给予各种药物组合，所述药物组合包含靶向或调节肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗有效药剂。形成靶向或调节本发明RAS的药物组合、药物组合物和制剂的一部分的治疗有效药剂的实例包括但不限于：COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。落入这些药物类别的定义内的治疗有效药剂的具体实例已在本说明书的其他地方列出，并且通过引用并入本文。根据本发明，RAS调节性药物组合(包括组合物，药物组合物，制剂，制品和试剂盒)可以与一系列或与(例如，以物理组合，作为组合制剂提供的)一种或多种其他癌症治疗剂组合给予。
因此，在本发明范围内还考虑选择靶向由癌症干细胞/细胞表达的肾素-血管紧张素系统(RAS)的其他抑制剂/药物活性分子，用于本文所述的药物组合和/或药物组合物中。实例包括但不限于：血管紧张素受体阻断剂，环氧化酶2抑制剂，组织蛋白酶D抑制剂，组织蛋白酶G抑制剂，钙通道阻断剂，钙补充剂和维生素D。
血管紧张素受体阻断剂的实例包括但不限于：氯沙坦，厄贝沙坦，坎地沙坦，依普罗沙坦，奥美沙坦，替米沙坦，PD123319和缬沙坦。
组织蛋白酶D抑制剂的实例包括但不限于：组织蛋白酶D的非肽酰基胍抑制剂，胃蛋白酶抑制剂A，Bm-Aspin，SlPI，Via，RNAi-Rab27A和番茄(Solanum lycopersicum)天冬氨酸蛋白酶抑制剂(SLAPI)。
组织蛋白酶G抑制剂的实例包括但不限于：WFDC12，苯基甲基磺酰氟(PMSF)，Ecotin，SerpinB1，SerpinA3，CeEI，或巴西苏木(Caesalpinia echinata)弹性蛋白酶抑制剂，SLPI(分泌性白细胞蛋白酶抑制剂)，α1-抗胰蛋白酶(AAT)，紫荆花(Bauhiniabauhinoides)库紫蛋白酶(cruzipain)抑制剂，α-氨基烷基膦酸酯二芳基酯，Greglin，[2-[3-[[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(KPA)，淋巴-上皮Kazal型相关抑制剂(LEKTI)，Trappin-2A62L，SV-66，SCGI，硼替佐米，人单核细胞/中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(MNEI)，42-kDa丝抑蛋白(serpin)和抗白细胞蛋白酶(ALP)。
钙通道阻断剂的实例包括但不限于：二氢吡啶类钙通道阻断剂，苯基烷基胺钙通道阻断剂，苯并硫氮杂钙通道阻断剂，非选择性钙通道阻断剂。
二氢吡啶类钙通道阻断剂的实例包括但不限于：氨氯地平(Norvasc)，阿雷地平(Sapresta)，阿折地平(Calblock)，巴尼地平(HypoCa)，贝尼地平(Coniel)，西尼地平(Atelec，Cinalong，Siscard)，氯维地平(Cleviprex)，依拉地平(DynaCirc，Prescal)，依福地平(Landel)，非洛地平(Plendil)，拉西地平(Motens，Lacipil)，乐卡地平(Zanidip)，马尼地平(Calslot，Madipine)，尼卡地平(Cardene，Carden SR)，硝苯地平(Procardia，Adalat)，尼伐地平(Nivadil)，尼莫地平(Nimotop)，尼索地平(Baymycard，Sular，Syscor)，尼群地平(Cardif，Nitrepin，Baylotensin)，普拉地平(Acalas)。
苯基烷基胺钙通道阻断剂的实例包括但不限于:维拉帕米(Calan，Isoptin)，加洛帕米(Gallopamil)和芬地林(Fendiline)。
苯并硫氮杂钙通道阻断剂的实例包括但不限于：地尔硫卓(Cardizem)和芬地林(Fendiline)。
非选择性钙通道阻断剂的实例包括但不限于：米贝地尔(Mibefradil)，苄普地尔，氟桂利嗪，氟司必林和芬地林(Fendiline)。
其他钙通道阻断剂的实例包括但不限于:加巴喷丁，普瑞巴林和齐考诺肽。
用于预防和/或治疗癌症，例如上呼吸消化道(包括口腔)的鳞状细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，黑色素瘤，肺癌，乳腺癌，肾癌症，脑癌，肠癌，甲状腺癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病和肉瘤的本发明方法，使用或提供低于治疗有效量的如本文所述的RAS调节性药物组合和一种或多种其他癌症治疗剂，用于联合给药(单独或联合作为组合制剂)，以提供治疗有效的联合作用。
用本文所述的组合、组合物或制剂治疗对象或患者可包括其急性或持续给药，并且在组合的情况下，它们同时、分开或顺序给予，如本文进一步描述的。
本发明的组合、组合物或制剂可以给予需要治疗的对象，例如患有本文提及的任何疾病、紊乱或病症的对象。因此可以改善对象的状况。所述药剂可用于制备用于治疗本文提及的任何疾病、紊乱或病症的药物。因此，根据本发明，提供了可以治疗癌症的制剂。
治疗有效量的治疗活性剂(例如，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂)的每种组合可以同时，分别或依次以任何顺序给予。治疗活性剂可以单独给药或作为固定组合给药。当不作为固定组合给予时，优选的方法包括顺序给予治疗活性剂，其中一种或两种的量或剂量小于单独给予药物时(即，当它们不是在物理上或在治疗过程中联合给药时)使用的量或剂量。这种较少量的药物通常是单独给药时药剂剂量的约二十分之一至约十分之一，并且可以是单独给药时剂量的约八分之一，剂量的约六分之一，剂量的约五分之一，剂量的约四分之一，剂量的约三分之一，以及剂量的大约一半。优选地，药剂彼此在至少约半小时内顺序给予。药剂也可以彼此在约一小时内，彼此在约一天至约一周内给药，或者以其他方式认为合适的话。
剂型，配制和给药
作为根据本发明的组合、组合物或制剂的一部分给予的治疗活性剂可以以分离的或基本上或大致纯的形式存在。应当理解，组合、组合物或制剂可以与不会干扰产品的预期目的的载体或稀释剂混合，仍然被认为是分离的或基本上纯的。本发明的产品也可以是基本上或大致纯化的形式，优选包含约80％，85％或90％，例如约80％，85％或90％，至少约95％，至少约98％或至少约99％的化合物或制剂干重，或者基本上由其组成。
取决于预期的给药途径，包括本发明药物的组合、组合物或制剂可以例如采取溶液剂，混悬剂，滴注剂，缓释制剂或粉末的形式，并且通常含有约0.1％-95％的活性成分，优选约0.2％-70％。其他合适的制剂包括基于注射和输注的制剂。其他有用的制剂包括持续释放制剂，包括例如控释、缓释或延迟释放制剂。
本发明的方面包括含有两种或治疗活性剂的受控或其他剂量，剂型，制剂，组合物和/或装置，其中治疗活性剂是例如COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β受体阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。本发明包括，例如，用于至少口服给药，透皮递送，局部应用，栓剂递送，透粘膜递送，注射(包括皮下给药，真皮下给药，肌内给药，储库给药和静脉内给药，包括通过推注递送，缓慢静脉注射和静脉滴注)，输注装置(包括可植入的输注装置，主动和被动)，通过吸入或吹入给药，口颊给药和舌下给药。应当理解，本文所述的任何剂型，组合物，制剂或装置，特别是用于静脉内给药，可以在适用或需要时用于预期的或通常使用的通过本文任何其他途径给予的剂型，组合物，制剂或装置中。例如，可以使用适于胃肠外给药的剂型胃肠外给予一剂或多剂，其可以包含关于适于口服给药的剂型描述的特征或组合物，或以持续剂型，例如调节释放，延长释放，延迟释放，缓慢释放或重复作用剂型递送。
在根据本发明的某些实施例中，本发明的治疗活性剂与药学上可接受的载体或稀释剂组合以产生药物组合物。合适的载体和稀释剂包括等渗盐水溶液，例如磷酸盐缓冲盐水。合适的稀释剂和赋形剂还包括例如水，盐水，右旋糖，甘油等，以及它们的组合。此外，如果需要，还可以加入诸如润湿剂或乳化剂，稳定剂或pH缓冲剂的物质。
术语“药学上可接受的载体”是指任何有用的载体、赋形剂或稳定剂，其对于以所用剂量和浓度暴露于其中的细胞或哺乳动物无毒，并且包括不会在接受该组合物的个体中诱导产生对其有害的抗体的药物载体。合适的载体可以是大的代谢缓慢的大分子，例如蛋白质，多糖，聚乳酸，聚乙醇酸，聚合氨基酸和氨基酸共聚物。生理学上可接受的载体通常是水性pH缓冲溶液。生理学上可接受的载体的其他实例包括：缓冲剂，例如磷酸盐，柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白，明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，精氨酸或赖氨酸；单糖，二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖，甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖醇，如甘露醇或山梨糖醇；成盐抗衡离子，如钠；和/或非离子表面活性剂，如吐温，聚乙二醇(PEG)和普流罗尼类(Pluronics)。
还可以存在药学上可接受的盐，例如无机酸盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐等；和有机酸盐，例如乙酸盐，丙酸盐，丙二酸盐，苯甲酸盐等。
合适的载体材料包括通常用作乳膏，洗剂，凝胶，乳液或用于局部给药的涂剂的基质的任何载体或运载体。实例包括：乳化剂，包括烃基质的惰性载体，乳化基质，无毒溶剂或水溶性基质。特别合适的实例包括：普流罗尼类，HPMC，CMC和其他基于纤维素的成分，羊毛脂，硬石蜡，液体石蜡，软黄石蜡或软白石蜡，白蜂蜡，黄蜂蜡，十六十八醇，十六烷醇，二甲基硅氧烷，乳化蜡，肉豆蔻酸异丙酯，微晶蜡，油醇和硬脂醇。
诸如酪蛋白，明胶，白蛋白，胶，海藻酸钠，羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟乙基纤维素或聚乙烯醇等辅助试剂也可包括在本发明的制剂中。
可以配制本发明的剂型，组合，组合物，制剂和/或装置以优化生物利用度并将血浆浓度维持在治疗范围内，包括持续延长的时间。持续递送制剂，例如受控递送制剂，还优化了作用部位的药物浓度，并使药物不足和过量的时间最短。
可以提供用于本发明的剂型，装置和/或组合物用于定期给药，包括每天一次给药，用于低剂量控制和/或低剂量持久体内释放(例如)COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-受体阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。
适用于口服给药的剂型的实例包括但不限于：片剂，胶囊，锭剂或类似形式，或任何液体形式如糖浆，水溶液，乳液等，能够提供治疗有效量的COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-受体阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。
适用于透皮给药的剂型的实例包括但不限于：透皮贴剂，透皮绷带等。适用于局部给药的本发明化合物和制剂的剂型的实例是任何洗剂，棒剂，喷雾剂，软膏剂，糊剂，霜剂，凝胶剂等，无论是直接施用于皮肤还是通过中间体施用。
适用于栓剂给药的本发明化合物和制剂的剂型的实例包括插入体腔的任何固体剂型，特别是插入直肠、阴道和尿道的那些。
适用于透粘膜递送的本发明化合物和制剂的剂型的实例包括用于灌肠剂的储存溶液，阴道栓剂，卫生棉条，乳膏，凝胶，糊剂，泡沫，雾化溶液，粉末和除活性成分之外还含有合适的本领域已知的载体的类似制剂。
适用于注射给药的本发明化合物和制剂的剂型的实例包括通过推注递送，例如通过静脉内注射，皮下，真皮下和肌内给药或口服给药的单次或多次给药。
适用于长效给药的本发明化合物和制剂的剂型的实例包括活性剂或固体形式的小丸或小圆柱，其中活性剂包埋在可生物降解的聚合物、微乳液、脂质体的基质中或被微囊化。
本发明化合物和制剂的输注装置的实例包括含有一种或多种以下组分的输注泵：COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂，以所需量用于所需剂量次数或稳态给药，并包括可植入药物泵。
本发明化合物和制剂的可植入输注装置的实例包括任何固体形式，其中活性剂包封在或分散在整个生物可降解聚合物或合成聚合物如硅氧烷，硅氧烷橡胶，硅橡胶或类似聚合物中。
适用于吸入或吹入本发明化合物和制剂的剂型的实例包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物和/或粉末中包含溶液和/或悬浮液的组合物。
适用于口颊给药的本发明化合物和制剂的剂型的实例包括锭剂，片剂等，包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物和/或粉末中的溶液和/或悬浮液的组合物。
适用于舌下给药的本发明化合物和制剂的剂型的实例包括锭剂，片剂等，包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物和/或粉末中的溶液和/或悬浮液的组合物。
用于递送本发明化合物和制剂的受控药物制剂的实例参见例如Sweetman,S.C.(编).Martindale.《完全药物参考》(The Complete Drug Reference),第33版,药物出版社(Pharmaceutical Press),芝加哥,2002,第2483页；Aulton,M.E.(编)药学(Pharmaceutics).《剂型设计科学》(The Science of Dosage Form Design).ChurchillLivingstone,Edinburgh,2000,第734页；Ansel,H.C.,Allen,L.V.和Popovich,N.G.《药物剂型与药物递送系统》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems),第7版,Lippincott 1999,第676页。用于制备药物递送系统的赋形剂描述于本领域技术人员已知的各种出版物中，包括例如Kibbe,E.H.药物赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients),第3版,美国药学协会(American PharmaceuticalAssociation),华盛顿,2000,第665页。USP还提供了调节释放的口服剂型的实例，包括配制成片剂或胶囊剂型。参见，例如《美国药典》(The United States Pharmacopeia)23/国家处方集(National Formulary)18,The United States Pharmacopeial Convention,Inc.,马里兰州罗克韦尔,1995(下文中称为“USP”)，其也描述了确定延长释放和延迟释放片剂和胶囊的药物释放能力的具体测试。FDA已提供有关延长释放剂型分析的进一步指导。参见《工业指南》(Guidance for Industry)，延长释放口服剂型：开发、评估和体外/体内相关应用(Extended release oral dosage forms:development,evaluation,and application ofin vitro/in vivo correlations).马里兰州罗克韦尔:药物评估和研究中心，食品和药物管理局(1997)。
可用于本发明方法的剂型的其他实例包括但不限于：调节释放(MR)剂型，包括延迟释放(DR)剂型；延长作用(PA)剂型；控制释放(CR)剂型；延长释放(ER)剂型；定时释放(TR)剂型；和长效(LA)形式。在大多数情况下，这些术语用于描述口服给药的剂型，然而这些术语也适用于本文所述的任何剂型，制剂，组合物和/或装置。这些制剂在给予药物后一段时间内延迟总的药物释放，和/或在给药后间歇地以小等分试样释放药物，和/或通过递送系统以受控速率缓慢释放药物，和/或以不变的恒定速率释放药物，和/或与常规制剂相比释放药物持续显著更长的时间。
本发明的调节释放剂型包括具有基于时间、过程和/或位置的药物释放特征的剂型，其设计用于实现常规或立即释放形式不能提供的治疗或方便目的。参见，例如，Bogner,R.H.美国药学家(U.S.Pharmacist)22(增补):3-12(1997)；口服延长释放药物递送系统的放大(Scale-up of oral extended-release drug delivery systems):第I部分,概述,药物制造(Pharmaceutical Manufacturing)2:23-27(1985)。本发明的延长释放剂型包括，例如，如美国食品和药物管理局(FDA)所定义的剂型，该剂型能够降低相对于常规剂型(例如溶液剂或离散释放剂型)而言的剂量频率。例如，参见Bogner,R.H.(1997)同上。本发明的重复作用剂型包括，例如，含有两个单剂量药物的形式，一个用于立即释放，第二个用于延迟释放。例如，可制备双层片剂，一层药物用于立即释放，第二层设计成随后以第二剂量或以延长释放方式释放药物。本发明的靶向释放剂型包括，例如，促进药物释放的制剂，其涉及朝着在用于吸收或用于药物作用的身体区域或部位中分离或浓缩药物。
在本发明中还有用的是包含一种或多种以下组分的包衣珠粒、颗粒或微球：COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂，通过将药物掺入包衣珠粒、颗粒或微球中可用于实现一种或多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-受体阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂的调节释放。在这样的系统中，一种或多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂分布在珠粒、团粒、颗粒或其他颗粒系统上。参见Ansel,H.C.,Allen,L.V.和Popovich,N.G.,《药物剂型与药物递送系统》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems),第7版,Lippincott1999,第232页。
已经描述了制备适于药物递送的微球的方法。参见，例如，Arshady,R.PolymerEng Sci 30:1746-1758(1989)；也可参见Arshady,R.,Polymer Eng Sci 30:905-914(1990)；也可参见Arshady R.,Polymer Eng Sci 30:915-924(1990)。各种包衣系统可商购获得。E.g.,AquacoatTM[FMC公司，费城]和SurereleaseTM[Colorcon]；Aquacoat水性聚合物分散体，费城：FMC公司,1991；Surerelease水性控制释放包衣系统，West Point,PA:Colorcon,1990；Butler,J.等人,Pharm Tech 22:122-138(1998)；Yazici,E.等人,Pharmaceut Dev Technol 1:175-183(1996)。
涂层厚度和所用涂层材料类型的变化影响体液能够渗透涂层以溶解COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-受体阻断剂，抑制剂IGFR-1途径，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂的速率。通常，涂层越厚，渗透性越强，治疗剂的释放和溶出越延迟。参见Madan,P.L.U.S.Pharmacist 15：39-50(1990)。这提供了不同的所需持续或延长释放速率以及将包衣的珠粒靶向胃肠道的所需区段。可用于水不溶性缓释中间层(应用于团粒，球状体或片芯)的成膜聚合物的例子包括：乙基纤维素，聚乙酸乙烯酯，RS，RL等。RS和RL中的每一种都是甲基丙烯酸铵共聚物。释放速率不仅可以通过在其中加入合适的水溶性成孔剂如乳糖，甘露醇，山梨糖醇等来控制，而且可以通过加入涂层的厚度来控制。可以配制多个片剂，包括可以具有3至4mm直径的小球状压缩迷你片剂，并且可以置于明胶胶囊壳中以提供所需的COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-受体阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂释放的模式。每个胶囊可含有8-10个小片，一些未包衣用于立即释放，另一些包衣用于延长释放COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-受体阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。
许多方法可用于产生一种或多种适合口服给予人和其他哺乳动物的COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂的的调节释放剂型。可用于实现调节释放药物递送的两种基本机制包括改变药物和赋形剂的溶解或扩散。在该方面，例如，可以同时或连续地采用四个过程。它们如下：(i)装置的水合作用(例如，基质的膨胀)；(ii)水扩散到装置中；(iii)控制或延迟的药物溶出；(iv)溶解或溶出的药物控制或延迟扩散出装置。
为了配制一系列剂量值，可以使用细胞培养测定和动物研究。这些化合物的剂量优选在对于至少50％的群体有治疗效果的剂量范围内，并且在该水平上表现出很小的毒性或没有毒性。
本发明方法和组合物中采用的每种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-受体阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂的有效剂量可以根据许多因素而变化，包括特定的COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径的抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂，癌症治疗组合伙伴(如果存在的话)，给药方式，给药频率，所治疗的病症，所治疗病症的严重程度，给药途径，需要治疗的患者亚群的需求或者个体患者的需求，这些不同的需求可能是由于患者的年龄，性别，体重，特定的相关医疗条件所致。
合适的剂量可以是约0.001至约1或约10mg/kg体重，例如约0.01至约0.5mg/kg体重。然而，合适的剂量可以是约0.001至约0.1mg/kg体重，例如约0.01至约0.05mg/kg体重。合适的剂量为约1至100,100-200,200-300,300-400和400-500毫克，约500-750微克和约750-1000微克的剂量也是合适的。其他有用的剂量包括每剂量约300至约1000皮摩尔，和每剂量约0.05至约0.2毫微摩尔。还有其他剂量在以下权利要求中。
例如，在某些实施例中，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂组合物可以是以约0.01纳摩尔(mM)或0.05nM至约200nM的终浓度给予。优选地，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂组合物以约0.1nM至约150nM终浓度，更优选COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂组合物以约1nM至约100nM终浓度，更优选COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂组合物以约10-20nM至约100-150nM终浓度给予。另外，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂的剂量包括例如约0.1-1,1-2,2-3,3-4或4-5mg(mg)，约5至约10mg，约10至约15mg，约15至约20mg，约20至约30mg，约30至约40mg，约40至约50mg，约50至约75mg，约75至约100mg，约100mg至约250mg，和250mg至约500mg。如上所述，也提供剂量为500至约1000和1000至约2000mg或更高。
每种药剂每天约1纳克(ng)/kg体重至约1mg/kg体重的其他剂量水平也包括的本发明范围内。在某些实施例中，每种主题化合物的剂量通常为约1ng至约1μg/kg体重，约1ng至约0.1μg/kg体重，约1ng至约10ng/kg体重，约10ng至约0.1μg/kg体重，约0.1μg至约1μg/kg体重，约20ng至约100ng/kg体重，约0.001mg至约0.01mg/kg体重，约0.01mg至约0.1mg/kg体重，或约0.1mg至约1mg/kg体重。在某些实施方案中，每种主题化合物的剂量通常为约0.001mg至约0.01mg/kg体重，约0.01mg至约0.1mg/kg体重，约0.1mg至约1mg/kg体重。当使用多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂时，各COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂的剂量不需要与另一种相同。
方便地，如果输注，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂至少给予约0.5至1小时，至少约1至2小时，至少约2至4小时，至少约4至6小时，至少约6至8小时，至少约8至10小时，至少约12小时，或至少约24小时。
如本文所述，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(例如)组合给予，或者其他癌症治疗剂与其中的一种或两种组合给予，可以相对于单独给予时的剂量进行调低。
几种药剂的组合使用可以减少任何单独药剂的所需剂量，因为不同药剂的作用的开始和持续时间可以是互补的。在优选的实施例中，组合使用两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂和/或癌症治疗剂具有累加，协同或超累加效应。
在某些情况下，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂和癌症治疗剂，或者给予的其他药剂与其中的一种或两种的组合具有累加效应。在其他情况下，组合可以具有大于累加的效果。这种效应在本文中称为“超累积”效应，并且可以归因于协同或增强的相互作用。
在另一个优选的实施例中，与所述药剂单独给予时相比，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂和另一种癌症治疗剂的组合使用降低了所述药剂的给药频率。因此，这些组合允许使用比先前实现所需治疗目标所需的更低和/或更少剂量的每种药剂。
剂量可以单次或分次给药。剂量可以给予一次，或者可以重复给予。通常，除了多次给药之外或代替多次给药，可以通过输注给药。
一种或多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂及其组合以及任选的包括另一种癌症治疗剂(如果需要的话)可以通过相同或不同的途径给药。本发明的各种药剂可以在治疗过程中的不同时间分别给药，或者以分开的或单一的组合形式同时给药。
在本发明的一个实施例中，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂在一种组合物中给予，另一种癌症治疗剂(包括COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂)在第二组合物中给予。在另一个实施例中，包含COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂的第一组合物在包含另一种癌症治疗剂的第二组合物之前给予。在另一个实施例中，包含COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂的第一组合物在包含另一种癌症治疗剂的第二组合物之后给予。在又一个实施例中，包含COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂的第一组合物在包含另一种癌症治疗剂的第二组合物之前和之后给予。在又一个实施例中，包含另一种癌症治疗剂(包括COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂)的第二组合物在包含COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂的第一组合物的之前和之后给予。在又一个实施例中，包含COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂的第一组合物与包含另一种癌症治疗剂的第二组合物大约同时给予。
采用(例如)缓释或储库制剂以及透皮制剂和装置，也可以实现包含COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂的治疗剂，单独或者与另一种治疗剂(包括COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂)组合，在一些情况下，在以下持续时间的递送：约1-2小时，约2-4小时，约4-6小时，约6-8或约24小时或更长时间。
提高蛋白质口服生物利用度的策略包括：通过改变其亲脂性和酶敏感性来改变其物理化学性质，使用由胃肠道内源性转运载体系统识别的转运载体分子增加新的功能性和/或它们包含在特别适用的药物载体系统中。市售的基于聚合物的系统在针对特定器官/组织的控制释放以及它们递送蛋白质和肽的能力方面引起了相当大的关注。它们可以有效地将蛋白质递送到靶位点，从而增加治疗益处，同时最小化副作用。与聚合物基载体(例如聚合物微粒，纳米颗粒，水凝胶或贴剂)缔合的蛋白质是改善口服蛋白质生物利用度的有用方法。基于聚合物的载体可以保护蛋白质免受胃肠环境的影响，并允许调节物理化学和蛋白质释放性质，从而调节生物学行为。而且，从改善口服吸收的角度来看，载体的主要作用是增加上皮膜通透性，从而导致更高的生物利用度。
本发明化合物和制剂的剂型，延长治疗剂作用可通过影响COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)从剂型中释放和/或通过减慢剂型通过胃肠道的通过时间实现(参见Bogner,R.H.,US Pharmacist 22(增补):3-12(1997))。固体剂型的药物释放速率可以通过下述技术进行修改，这些技术通常基于以下技术：1)通过使用屏障包衣控制生物流体进入药物来改变药物溶出；2)控制药物从剂型中扩散的速率；3)药物物质或其药物屏障与部位特异性生物流体之间发生化学反应或相互作用。本文还提供了实现这些目标的系统。在一种方法中，采用消化作为释放机制，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)包衣或包埋在缓慢消化或分散到肠道的物质中。COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)的利用率取决于可分散材料的消化速率。因此，根据对象消化材料的能力，释放速率以及治疗剂的有效性因对象而异。
本发明化合物和制剂的另一种形式的缓释剂型是任何合适的渗透系统，其中例如乙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙酸丙酸纤维素的半透膜用于控制COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)的释放。它们可以用肠溶底包衣的水性分散体包衣而不改变释放速率。这种渗透系统的一个例子是渗透泵装置，例如由Alza公司(U.S.A.)开发的OrosTM装置。
可用于本发明方法的其它装置利用整体基质，包括例如缓慢侵蚀或亲水的聚合物基质，其中一种或多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)被压制或包埋。
包含可用于本发明的化合物和制剂的整体基质装置包括使用例如分散在可溶性基质中的COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)形成的那些，随着基质的溶解或溶胀可实现越来越高的利用度；例如包括亲水胶体基质，例如羟丙基纤维素(BP)或羟丙基纤维素(USP)；羟丙基甲基纤维素(HPMC；BP，USP)；甲基纤维素(MC；BP，USP)；羧甲基纤维素钙(钙CMC；BP，USP)；丙烯酸聚合物或羧基聚亚甲基(Carbopol)或卡波姆(BP，USP)；或者线性聚糖醛酸苷(glycuronan)聚合物，例如海藻酸(BP，USP)，例如由海藻酸(藻酸盐)-明胶水胶体凝聚体系统配制成微粒的那些，或者其中脂质体已经通过藻酸包衣和聚-L-赖氨酸膜包封的那些。当聚合物溶胀时，发生治疗剂的释放，形成基质层，控制水性流体扩散到芯体中，从而控制COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)从系统的扩散速率。
在此类系统中，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)的释放速率取决于凝胶内通道的曲折性和包埋流体的粘度，使得可以实现不同的释放动力学，例如零级，或一级，与脉冲释放相结合。在这种凝胶没有交联的情况下，聚合物链之间存在较弱的非永久性缔合，其依赖于二次键合。使用此类装置，可实现COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)的高负载，有效混合是常见的。装置可含有20-80％的COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)(w/w)，以及能够提高治疗剂扩散的凝胶改性剂；这些改性剂的例子包括可以提高水合速率的糖，可以影响交联含量的离子，以及影响聚合物电离水平的pH缓冲剂。除了COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)和亲水性基质之外，亲水性基质装置还可含有一种或多种pH缓冲剂，表面活性剂，抗衡离子，润滑剂如硬脂酸镁(BP，USP)和助流剂如胶体二氧化硅(USP；胶体无水二氧化硅，BP)。
包含可用于本发明的化合物和制剂的整体基质装置还包括使用例如COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)溶解在不溶性基质中形成的那些，随着溶剂进入基质，常常通过通道，并且溶解COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)的颗粒，使得治疗剂变得可得。例子包括用脂质基质或不溶性聚合物基质形成的体系，包括由巴西棕榈蜡(BP；USP)；中链甘油三酯，如分馏椰子油(BP)或甘油三酯培养基(PhEur)；或纤维素乙醚或乙基纤维素(BP，USP)形成的制剂。脂质基质简单且易于制造，并掺入以下粉末组分的混合物：脂质(20-40％疏水性固体w/w)，其在释放过程中保持完整；例如，通道剂，例如氯化钠或糖，其从制剂中浸出，形成溶剂进入的水性微通道(毛细管)，并且COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)通过这些通道释放。在这种系统中，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)被包埋在惰性不溶性聚合物中并通过以下方式释放：水性液体浸出，这些水性液体通过颗粒之间形成的毛细管扩散到装置的核心，由此COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)从所述装置扩散出来。释放速率由压缩程度，粒度以及赋形剂的性质和相对含量(w/w)控制。这种装置的一个例子是FerrousGradumet(Martindale第33版,1360.3)。合适的不溶性基质的另一个例子是惰性塑料基质。通过该方法，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)与惰性塑料材料(例如聚乙烯、聚乙酸乙烯酯或聚甲基丙烯酸酯)颗粒化，然后所述颗粒化混合物压制成片。一旦摄入，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)通过扩散从所述惰性塑料材料缓慢释放。参见，例如，Bodmeier,R.&Paeratakul,O.,J Pharm Sci 79:32-26(1990)；Laghoueg,N.等人,Int J Pharm 50:133-139(1989)；Buckton,G.等人,Int J Pharm 74:153-158(1991)。片剂的压缩产生基质或塑料形式，其在COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)浸出期间及其通过胃肠道过程中保持形状。COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)的速释部分可以压制到片剂的表面上。随着COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)的消耗，惰性片剂基质随粪便排出体外。这种类型的成功剂型的实例是Gradumet(Abbott；参见，例如，Ferro-Gradumet,Martindale第33版,1860.4)。
可用于本发明方法的整体基质装置的其它实例包括掺入聚合物基质的侧接附连物的本发明组合物和制剂。参见，例如，Scholsky,K.M.和Fitch,R.M.,J ControlledRelease 3:87-108(1986)。在这些装置中，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)可以通过酯键的方式连接至通过水性乳化聚合制备的聚(丙烯酸酯)酯胶乳颗粒。本发明的整体基质装置的其他实例包括治疗剂通过不稳定的化学键与生物相容性聚合物结合的剂型，例如由取代的酸酐制备的聚酐(本身通过酰氯与药物：甲基丙烯酰氯和甲氧基苯甲酸的钠盐反应制备)已用于与第二聚合物(Eudragit RL)形成基质，其在胃液中水解时释放药物。参见Chafi,N.等人,Int J Pharm 67:265-274(1992)。
一种或多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)的调节释放剂型也可通过微胶囊化制备。微胶囊化是一种通过在被包封的物质周围形成“壁”材料的薄包衣，可以将固体、液体或甚至气体包封成微观尺寸的颗粒的方法，参见美国专利3,488,418；3,391,416和3,155,590。明胶(BP，USP)通常用作微胶囊化制剂中的成壁材料，但也可以使用合成聚合物，例如聚乙烯醇(USP)，乙基纤维素(BP，USP)，聚氯乙烯和其他材料。参见，例如，Zentner,G.M.等人,J Controlled Release 2:217-229(1985)；Fites,A.L.等人,JPharm Sci 59:610-613(1970)；Samuelov,Y.等人,J Pharm Sci 68:325-329(1979)。通过改变芯-壁比、用于包衣的聚合物或微胶囊化方法可以获得不同的治疗剂释放速率。参见，例如，Yazici,E.,Oner等人,Pharmaceut Dev Technol；1:175-183(1996)。
其他有用的方法包括COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)掺入掺入聚合物胶体颗粒或微胶囊(微粒，微球或纳米颗粒)中的那些。参见：Douglas,S.J.等人,C.R.C.Crit Rev Therap Drug Carrier Syst 3:233-261(1987)；Oppenheim,R.C.,IntJ Pharm 8:217-234(1981)；Higuchi,T.,J Pharm Sci 52:1145-1149(1963)。
适用于透皮递送的药物制剂是本领域技术人员已知的，并且在参考文献例如Ansel等人(同上)中有所描述。已知通过经皮途径增强药物递送的方法包括化学皮肤渗透增强剂，其通过可逆地破坏或以其他方式改变角质层的物理化学性质来增加皮肤渗透性，从而降低其对药物扩散的抗性。参见Shah,V.,Peck,C.C.,和Williams,R.L.,皮肤渗透增强：临床药理学和监管考虑因素(Skin penetration enhancement:clinicalpharmacological and regulatory considerations),Walters,K.A.和Hadgraft,J.(编)《药物皮肤渗透增强》(Pharmaceutical skin penetration enhancement).纽约:Dekker,(1993)。透皮药物递送系统中适用于含COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)的制剂的皮肤渗透增强剂可以选自以下列表：丙酮，月桂氮，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙醇，油酸，聚乙二醇，丙二醇和十二烷基硫酸钠。其他皮肤渗透增强剂可以在本领域技术人员已知的出版物中找到。参见，例如，Osborne,D.W.,&Henke,J.J.,PharmTech 21:50-66(1997)；Rolf,D.,“Pharm Tech 12:130-139(1988)。除化学方法外，还有物理方法可增强本发明化合物和制剂的透皮药物递送和渗透。这些包括离子电渗疗法和超声促渗疗法。适于通过离子电渗疗法或超声促渗疗法给药的制剂可以是凝胶，乳膏或洗剂的形式。
本发明的透皮递送，方法或制剂可以利用整体递送系统，药物浸渍的粘合剂递送系统(例如，来自3M的LatitudeTM药物粘合剂系统)，主动转运装置和膜控制系统等。本发明的透皮递送剂型包括用COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)代替例如美国专利号6,193,996和6,262,121中公开的透皮递送系统中提及的双氯芬酸或其它药学上可接受的盐。
其他剂型包括适于栓剂或其他胃肠外使用的口服剂型的变体。例如，当以栓剂的形式直肠给药时，这些组合物可以通过将一种或多种本发明的化合物和制剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂例如可可脂，合成甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下为固体，但在直肠腔内液化和/或溶解以释放COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)栓剂通常是用于插入体腔孔(包括直肠，阴道和偶尔尿道)的固体剂型，并且可以是长效或缓慢释放。栓剂包括基质，其可包括但不限于诸如海藻酸的物质，其将在数小时(5-7)内延长药学上可接受的活性成分的释放。
本发明的化合物和制剂的透粘膜给药可以使用任何粘膜，但通常使用鼻，口腔，阴道和直肠组织。适用于本发明化合物和制剂的鼻腔给药的制剂可以以液体形式给药，例如鼻喷雾剂，滴鼻剂，或通过雾化器的气雾剂给药，包括COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)的水性或油性溶液。用于鼻腔给药的制剂，其中载体是固体，包括粒度例如小于约100微米，优选更小，最优选每天一次或两次，小于约50微米的粗粉末，以鼻吸的方式，即通过鼻腔通道从靠近鼻子的粉末容器中快速吸入。溶液中的组合物可以通过使用惰性气体进行雾化，并且这种雾化溶液可以直接从雾化装置中吸入，或者雾化装置可以附着于面罩、塞条(tent)或间歇物(intermittent)，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)可以以合适的方式经口或经鼻从递送该制剂的装置给予。制剂可以制备成水溶液，例如在盐水中，使用苄醇或其他合适的防腐剂，用于增强生物利用度的吸收促进剂，碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。
组合物可根据常规方法通过溶解或悬浮一定量的COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)在稀释剂中进行制备。治疗剂的量为每毫升稀释剂0.1毫克至1000毫克。在一些实例中，提供了100mg和200mg治疗剂的剂型。仅举例来说，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)的量可以为约1mg至约750mg或更高(例如，约1mg，约10mg，约25mg，约50mg，约100mg，约150mg，约200mg，约250mg，约400mg，约500mg，约600mg，约750mg，约800mg，约1000mg，和约1200mg)。也可以使用这些范围内的其他量，并且特别考虑这些量，尽管未明确列出其间的每个数字。
治疗剂，包括COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)可以以适用于每天给予一次的形式提供和给药。可以加入乙酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐或谷氨酸盐缓冲液，使最终组合物的pH值为约5.0至约9.5；任选地，还可以加入碳水化合物或多元醇张力调节剂，还可加入选自间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和苯酚的防腐剂。如果需要，也可以存在注射用水，张力剂如氯化钠，以及其它赋形剂。对于胃肠外给药，制剂是等渗的或基本上等渗的，以避免给药部位的刺激和疼痛。
当涉及氢离子浓度或pH时，术语缓冲液、缓冲溶液和缓冲的溶液是指系统，特别是水溶液，在加入酸或碱或用溶剂稀释时抵抗pH变化的能力。缓冲溶液的特征是在加入酸或碱时经历微小的pH变化，存在弱酸和弱酸的盐，或弱碱和弱碱的盐。前一种体系的一个例子是乙酸和乙酸钠。只要加入的羟基离子的量不超过缓冲系统中和它的能力，pH的变化是轻微的。
将制剂的pH保持在约5.0至约9.5的范围内可以增强本发明的胃肠外制剂的稳定性。其他pH范围例如包括约5.5至约9.0，或约6.0至约8.5，或约6.5至约8.0，或优选约7.0至约7.5。
使用的缓冲液可以选自以下任何一种，例如，乙酸盐缓冲液，磷酸盐缓冲液或谷氨酸盐缓冲液，最优选的缓冲液是磷酸盐缓冲液。载体或赋形剂也可用于促进本发明组合物和制剂的给药。载体和赋形剂的实例包括碳酸钙，磷酸钙，各种糖如乳糖，葡萄糖或蔗糖，或淀粉类型，纤维素衍生物，明胶，聚乙二醇和生理学相容的溶剂。可以包括稳定剂，但通常不需要。然而，如果包括在内，则可用于实施本发明的稳定剂的实例是碳水化合物或多元醇。多元醇包括诸如山梨糖醇，甘露醇，甘油，木糖醇和聚丙烯/乙二醇共聚物的化合物，以及分子量为200,400,1450,3350,4000,6000和8000的各种聚乙二醇(PEG)。碳水化合物包括例如甘露糖，核糖，海藻糖，麦芽糖，肌醇，乳糖，半乳糖，阿拉伯糖或乳糖。
也可以使用或包括等渗剂或维持等渗性的试剂。
美国药典(USP)指出，必须将抑菌或抑菌浓度的抗微生物剂加入到多剂量容器中的制剂中。它们必须在使用时以足够的浓度存在，以防止无意中引入制剂中的微生物繁殖，当用皮下注射针头和注射器取出一部分内容物，或使用其他侵入性递送装置(例如笔式注射器)时。应评估抗菌剂以确保与制剂中所有其他组分的相容性，并且应在总制剂中评估其活性，以确保在一种制剂中有效的特定试剂在另一种制剂中无效。发现特定试剂在一种制剂中有效但在另一种制剂中无效并不罕见。虽然用于本发明实践的防腐剂可以在0.005至1.0％(w/v)的范围内，但每种防腐剂(单独或与其它防腐剂组合)的优选范围是：苯甲醇(0.1-1.0％)，或间甲酚(0.1-0.6％)，或苯酚(0.1-0.8％)，或对羟基苯甲酸甲酯(0.05-0.25％)和对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯(0.005％-0.03％)的组合。对羟基苯甲酸酯是对羟基苯甲酸的低级烷基酯。每种防腐剂的详细描述参见《雷明顿药物科学》以及《药物剂型：胃肠外药物》(Pharmaceutical Dosage Forms：ParenteralMedications)，第1卷，1992，Avis等。出于这些目的，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)可以胃肠外给予(包括皮下注射，静脉内，肌内，皮内注射或输注技术)或通过以含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂形式吸入喷雾。
如果需要，胃肠外制剂可以用增稠剂如甲基纤维素增稠。制剂可以乳化形式制备，油包水或油包水。可以使用多种药学上可接受的乳化剂中的任何一种，包括例如阿拉伯胶粉，非离子表面活性剂或离子表面活性剂。还可能需要向药物制剂中加入合适的分散剂或悬浮剂。这些可包括，例如，水性悬浮液，例如合成和天然树胶，例如黄蓍胶，阿拉伯胶，藻酸盐，葡聚糖，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
其他成分可能存在于可用于本发明的肠胃外药物制剂中。这些附加成分可包括润湿剂，油(例如，植物油，例如芝麻，花生或橄榄)，镇痛剂，乳化剂，抗氧化剂，填充剂，张力调节剂，金属离子，含油载体，蛋白质(例如人血清白蛋白、明胶或蛋白质)和两性离子(例如，氨基酸，如甜菜碱，牛磺酸，精氨酸，甘氨酸，赖氨酸和组氨酸)。当然，这些附加成分不应对本发明药物制剂的总体稳定性产生不利影响。关于药物制剂，还参见《药物剂型：胃肠外药物》(Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications)，第1卷，第2版，Avis等编，Mercel Dekker，纽约，N.Y.1992。
胃肠外给药的合适途径包括肌内，静脉内，皮下，腹膜内，皮下，真皮内，关节内，鞘内等。粘膜递送也是允许的。剂量和给药方案将取决于对象的体重和健康状况。
除上述实现延长的药物作用的方法外，例如通过使用机械控制的药物输注泵可以控制COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)的速率和持续时间。
COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)可以以长效注射剂的形式给予，所述长效注射剂可以以允许持续释放治疗剂的方式配制。可以将治疗剂压缩成小丸或小圆柱体并皮下或肌内植入。粒料或圆柱体可另外包衣有选择的合适的可生物降解的聚合物，以提供所需的释放曲线。COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)可以可选地微丸化。使用生物可接受的聚合物的微丸可以设计成允许操纵释放速率以提供所需的释放曲线。或者，可通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成治疗剂的微囊化基质来制备可注射的储库形式。根据COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)与聚合物的比率以及采用的具体聚合物的性质，可以控制治疗剂的释放速率。还可以通过将COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)包埋到脂质体中来制备储库型可注射制剂，例子包括单层囊泡，大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。还可以通过将治疗剂包埋在与身体组织相容的微乳液中来制备储库型可注射制剂。举例来说，参考美国专利6,410,041和6,362,190。
可植入的输注装置可采用惰性材料，例如上面列出的可生物降解的聚合物或合成的硅氧烷，例如，由道康宁公司(Dow-Corning Corporation)制造的弹性硅氧烷橡胶或其他聚合物。该聚合物可以负载有COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)和任何赋形剂。可植入的输注装置还可包括医疗装置的涂层或其一部分，其中涂层包含负载COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)和任何赋形剂的聚合物。这种可植入的输注装置可如美国专利6,309,380中所公开的那样通过用含有聚合物的体内生物相容且可生物降解或可生物吸收或可生物侵蚀的液体或凝胶溶液涂覆装置来制备，所述溶液包含所需剂量的治疗剂和任何赋形剂。将溶液转化为粘附于医疗装置的膜，从而形成可植入的治疗可输送的医疗装置。如美国专利6,120,789中所公开的，还可以通过原位形成含有治疗剂的固体基质来制备可植入的输注装置。如本领域中已知的，可植入的输注装置可以是被动的或主动的。
在本发明的方法中也有用的是微乳液，即由亲水相，亲脂相，至少一种表面活性剂(SA)和至少一种辅助表面活性剂(CoSA)组成的流体和稳定的均质溶液。合适的表面活性剂的实例包括甘油单酯，甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇(PEG)单酯和二酯。辅助表面活性剂，有时也称为“共表面活性剂”，是具有疏水特性的化合物，旨在使水相和油相在微乳液中相互溶解。合适的辅助表面活性剂的实例包括乙基二甘醇，丙二醇的月桂酸酯，聚甘油的油酸酯和相关化合物。
治疗剂，包括COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)也可以采用各种聚合物进行递送，通过增加对粘膜表面的粘附，通过降低治疗剂的水解或酶促降解的降解速率，以及通过相对于颗粒的大小增加治疗剂的表面积来增加生物利用度。合适的聚合物可以是天然的或合成的，并且可以是可生物降解的或不可生物降解的。通过聚合物体系的扩散或降解可以发生低分子量活性剂的递送。代表性的天然聚合物包括蛋白质，例如玉米醇溶蛋白，改性玉米醇溶蛋白，酪蛋白，明胶，谷蛋白，血清白蛋白和胶原，多糖如纤维素，葡聚糖和聚透明质酸。合成聚合物通常是优选的，因为更好地表征降解和释放曲线。代表性的合成聚合物包括：聚磷腈，聚(乙烯醇)，聚酰胺，聚碳酸酯，聚丙烯酸酯，聚亚烷基，聚丙烯酰胺，聚亚烷基二醇，聚环氧烷，聚对苯二甲酸亚烷基酯，聚乙烯基醚，聚乙烯基酯，聚乙烯基卤化物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙交酯，聚硅氧烷，聚氨酯及其共聚物。合适的聚丙烯酸酯的实例包括：聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸异丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸异癸酯)，聚(甲基丙烯酸月桂酯)，聚(甲基丙烯酸苯基酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙酯)，聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八烷基酯)。合成改性的天然聚合物包括：纤维素衍生物，例如烷基纤维素，羟烷基纤维素，纤维素醚，纤维素酯和硝基纤维素。合适的纤维素衍生物的实例包括：甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丁基甲基纤维素，乙酸纤维素，丙酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，羧甲基纤维素，三乙酸纤维素和硫酸纤维素钠盐。上述每种聚合物可以从商业来源获得，例如密苏里州圣路易斯的西格玛化学公司(Sigma Chemical Co.,St.Louis,Mo.),宾夕法尼亚州沃伦顿的聚合物科学公司(Polysciences,Warrenton,Pa.),威斯康星州密尔沃基的奥德里奇化学公司(AldrichChemical Co.,Milwaukee,Wis.),纽约州隆康科马的伏路卡公司(Fluka,Ronkonkoma,N.Y.)和加利福尼亚州里士满的生物放射公司(BioRad,Richmond,Calif.)，或者可以使用标准技术从这些供应商获得的单体合成。
上述聚合物可以分别表征为可生物降解的，不可生物降解的和生物粘附的聚合物。代表性的合成可降解聚合物包括：多羟基酸，例如聚丙交酯，聚乙交酯及其共聚物，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)，聚(丁酸)，聚(戊酸)，聚(丙交酯-共-己内酯)，聚酐，聚原酸酯及其掺混物和共聚物。代表性的天然可生物降解的聚合物包括：多糖，例如藻酸盐，葡聚糖，纤维素，胶原及其化学衍生物(化学基团(例如烷基，亚烷基)的取代和添加，羟基化，氧化和本领域技术人员常规制备的其他修饰)，以及蛋白质如白蛋白，玉米醇溶蛋白及其共聚物和掺混物，单独或与合成聚合物组合。不可生物降解的聚合物的实例包括：乙烯乙酸乙烯酯，聚(甲基)丙烯酸，聚酰胺，聚乙烯，聚丙烯，聚苯乙烯，聚氯乙烯，聚乙烯基苯酚，以及它们的共聚物和混合物。亲水性聚合物和水凝胶倾向于具有生物粘附性质。含有羧基的亲水性聚合物(例如，聚[丙烯酸])倾向于表现出最佳的生物粘附性质。当需要在软组织上的生物粘附性时，优选具有最高羧基浓度的聚合物。各种纤维素衍生物，例如海藻酸钠，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素和甲基纤维素也具有生物粘附性质。这些生物粘附材料中的一些是水溶性的，而其他的是水凝胶。聚合物如乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)，偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)，乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAP)和邻苯二甲酸乙酸甲基纤维素(MCAP)可用于增强与它们复合的治疗剂的生物利用度。快速可生物溶蚀的聚合物，例如聚(丙交酯-共-乙交酯)，聚酸酐和聚原酸酯，由于其光滑表面溶蚀使得羧基暴露在外表面上，也可用于生物粘附治疗剂系统。另外，含有不稳定键的聚合物，例如聚酸酐和聚酯，因其水解反应性而众所周知。它们的水解降解速率通常可以通过聚合物主链的简单变化来改变。在降解时，这些物质也在其外表面上暴露羧基，并且还可以用作B利尿钠信号肽片段试剂递送系统。
可提高一种或多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)的生物利用度或吸收的其他试剂可以通过促进或抑制肠粘膜的转运起作用。例如，增加血流量的试剂，例如血管扩张剂，可以通过增加流向胃肠道的血流来增加口服给药的治疗剂的吸收速率。血管扩张剂构成另一类可提高COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)的生物利用度的试剂。
提高本发明的组合物和制剂的生物利用度的其他机制包括抑制反向主动转运机制。例如，现在认为肠上皮细胞中存在的一种主动转运机制是p-糖蛋白转运机制，其促进已经扩散或已经在上皮细胞内转运的物质的反向转运回到肠腔中。抑制这种p-糖蛋白介导的主动转运系统将导致较少的药物被运回肠腔内，从而增加通过肠上皮的净药物转运并增加血液中最终可用的药物量。各种p-糖蛋白抑制剂是本领域熟知和理解的。这些包括水溶性维生素E；聚乙二醇；泊洛沙姆包括Pluronic F-68；聚环氧乙烷；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，包括Cremophor EL和Cremophor RH 40；白杨素(Chrysin)，(+)-花旗松素(Taxifolin)；柚皮素(Naringenin)；地奥司明(Diosmin)；槲皮素(Quercetin)；等等。
因此，虽然递送期将取决于条件和试剂以及所需的治疗效果，提供连续或缓释递送约0.5-1小时，约1-2小时，约2-4小时，约4-6小时，约6-8或约24小时或更长时间。根据本发明，这通过将COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)任选地单独或与另一种癌症治疗剂一起包含在含有药学上可接受的载体或运载体的制剂中实现，尤其是用于持续或缓慢释放给药的制剂形式。
本文所述的给药途径和剂量仅作为指导，因为熟练的医师将考虑任何特定患者和病症的最佳给药途径和剂量。
治疗患有癌症或有患癌症风险的对象的任何方法可以使用本文所述的任何剂量，剂型，制剂和/或组合物的给药。
药物组合物
本发明涉及用于治疗或控制癌症的药物组合物及其使用方法，其中所述组合物包含治疗有效量的COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)，单独或与另一种癌症治疗剂一起。
因此，一方面，本发明提供用于治疗或控制癌症的组合物，其包含以下组分或基本上由以下组分构成：两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)，单独或与另一种癌症治疗剂一起。在优选的实施例中，组合物还包含药学上可接受的载体或运载体。
试剂盒、药物和制品
本文所述的药物组合、组合物和制剂还可用于制备用于治疗或控制癌症的药物。
在一个方面，本发明提供用于治疗或控制癌症的试剂盒，其包含一种或多种本文所述的组合、组合物或制剂。例如，本发明包括试剂盒，试剂盒包含组合、组合物或制剂，所述组合、组合物或制剂包含治疗有效量的两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)，单独或与一种或多种癌症治疗剂组合。例如，试剂盒可包括含有有效量的COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)以及一种或多种以下物质的组合物：硝酸盐，β-受体阻断剂，钙通道阻断剂(特别是用于稳定或不稳定的心绞痛，在β-受体阻断剂的情况下也用于心力衰竭)；利尿剂，血管舒张剂，正性肌力药，ACE抑制剂和醛固酮拮抗剂，例如螺内酯(特别用于心力衰竭)；血液稀化疗法(例如，阿司匹林，肝素，华法林)和硝酸甘油(特别是用于MI)。试剂盒还可以包括包含或基本上由两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)，单独或与一种或多种抗癌疗法组合(例如，物理组合，作为组合制剂提供)的组合、组合物和制剂。
还提供了制品，其包含含有如本文所述的本发明的组合、组合物或制剂(以任何剂量或剂量形式或装置)的容器和用于治疗对象的说明书。例如，在另一方面，本发明包括一种制品，其包含含有治疗有效量的两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)的容器，单独或与一种或多种其它癌症治疗剂组合。
治疗
本发明的组合、组合物和制剂可用于预防和/或治疗有需要的患者的癌症。
本发明还包括治疗患有癌症或具有癌症复发风险的对象的方法，包括给予对象治疗有效量的本文所述的组合、组合物和/或制剂。在一个非限制性实施例中，癌症选自：上呼吸消化道(包括口腔)的鳞状细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，黑色素瘤，肺癌，乳腺癌，肾癌，脑癌，肠癌，甲状腺癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病和肉瘤。
本发明包括治疗患有癌症或有癌症复发风险的对象的方法，包括给予治疗有效量的两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括在组合)以及药学上可接受的载体。在一个实施例中，非甾体抗炎药包括但不限于：水杨酸盐，包括但不限于水杨酸，乙酰水杨酸，双水杨酸，二氟尼柳；丙酸衍生物，包括但不限于布洛芬，右布洛芬，萘普生，去甲布洛芬，酮洛芬，右酮洛芬，氟比洛芬，奥沙普秦和洛索洛芬；乙酸衍生物，包括但不限于吲哚美辛，托美汀，舒林酸，依托度酸，酮咯酸，双氯芬酸，醋氯芬酸，萘丁美酮；烯醇酸(昔康类)衍生物，包括但不限于吡罗昔康，美洛昔康，替诺昔康，曲恶昔康(Droxicam)，氯诺昔康，伊索昔康(Isoxicam)和保泰松(Phenylbutazone)；邻氨基苯甲酸衍生物，包括但不限于甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，托芬那酸；Cox-2抑制剂，包括但不限于塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，帕瑞考昔(Parecoxib)，罗美昔布(Lumiracoxib)，艾托考昔(Etoricoxib)；磺胺类药物，包括但不限于尼美舒利；氯尼辛(Clonixin)；和利克飞龙。在其他实施例中，β-阻断剂包括但不限于：醋丁洛尔(Sectral)，阿替洛尔(Tenormin)，倍他洛尔(Betoptic)，比索洛尔(Cardicor,Emcor,Zebeta)，卡替洛尔(Teoptic)，卡维地洛(Coreg,Eucardic)，塞利洛尔(Celiprolol)(Celectol)，拉贝洛尔(Trandate)，左布诺洛尔(Levobunolol)(Betagan)，美替洛尔(Metipranolol)(Metipranolol Minims)，美托洛尔(Betaloc,Lopresor,Lopressor,Toprol XL)，纳多洛尔(Corgard)，奈比洛尔(Bystolic，Nebilet)，氧烯洛尔(Oxprenolol)(Trasicor)，吲哚洛尔(Pindolol)(Visken)，普萘洛尔(Propranolol)(Inderal LA)，索他洛尔(Sotalol)(Beta-Cardone,Sotacor)和噻吗洛尔(Betim,Nyogel,Timoptol)。在又一个实施例中，组织蛋白酶抑制剂包括但不限于：姜黄素，胱抑素B，胱抑素C，半胱氨酸肽酶抑制剂E64，[Pt(dmba)(aza-N1)(dmso)]复合物1(潜在的抗肿瘤药物，在几种肿瘤细胞系中IC50低于顺铂)，2,3,7,8-四氯二苯并对噁英(TCDD)，CA-074Me，掺入脂质体纳米载体包膜中的脂化CtsB抑制剂(LNC-NS-629)，原花青素(PA)以及抑肽素(Ahpatinin)Ac(1)和抑肽素Pr(2)。在又一个实施例中，血管紧张素转化酶抑制剂包括但不限于：苯那普利(Lotesin)，卡托普利(Capoten)，西拉普利，依那普利(Vasotec，Renitec)，福辛普利(Monopril)，赖诺普利(Lisodur，Lopril，Novatec，Prinivil，Zestril)，莫昔普利(Moexipril)，培哚普利(Perindopril)(Coversay，Aceon)，喹那普利(Accupril)，雷米普利(Altace，Tritace，Ramace，Ramiwin)，群多普利(Trandolapril)，地拉普利(Delapril)，佐芬普利(Zofenopril)和咪达普利(Imidapril)。在又一个实施例中，IGFR-1途径抑制剂包括但不限于：二甲双胍，酪氨酸磷酸化抑制剂如AG538和AG1024，吡咯并(2,3-d)-嘧啶衍生物如NVP-AEW541和弗吉妥姆单抗(Figitumumab)(也称为CP-751871)。在又一个实施例中，肾素抑制剂包括但不限于阿利吉仑。
在其他实施例中，两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)以单剂量给予。在另一个实施例中，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)以多剂量给予。在又一个实施例中，COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)在一段时间内(例如预定的一段时间内)连续给予。
另一方面，本发明包括治疗患者的方法，包括给予患者治疗有效量的两种或多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂(包括其组合)，其中给药是在一种或多种癌症症状发作后。
本发明还包括治疗患有上呼吸消化道(包括口腔)的鳞状细胞癌的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
本发明还包括治疗患有皮肤鳞状细胞癌的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
本发明还包括治疗患有黑色素瘤的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
本发明还包括治疗患有肺癌的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
本发明还包括治疗患有乳腺癌的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
本发明还包括治疗患有肾癌的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
本发明还包括治疗患有脑癌的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
本发明还包括治疗患有肠癌的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
本发明还包括治疗患有前列腺癌的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
本发明还包括治疗患有淋巴瘤的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
本发明还包括治疗患有白血病的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
本发明还包括治疗患有肉瘤的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
本发明还包括治疗患有口腔鳞状细胞癌(OCSCC)的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
本发明还包括治疗患有复发性局部晚期和/或转移性头颈部皮肤鳞状细胞癌(HNcSCC)的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
本发明还包括治疗患有复发性恶性黑色素瘤(MM)的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
本发明还包括治疗患有复发性多形性胶质母细胞瘤(GBM)的患者的方法，包括给予两种或更多种COX-2抑制剂，包括非甾体抗炎药，β-阻断剂，IGFR-1途径抑制剂，组织蛋白酶抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂和(直接)肾素抑制剂。在另一个实施例中，给药在一段时间内是连续的，包括预定的一段时间。
在另一方面，治疗对象是哺乳动物，优选人。其他哺乳动物包括家养和农场动物，动物园、竞技或宠物动物，如狗，马和猫。
治疗患有或怀疑患有或易患本文参考或描述的疾病、障碍和/或病症的对象的任何方法可以使用这里描述的任何剂量，剂型，制剂，组合，组合物和/或装置。
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在本说明书中对现有技术文献的任何引用不应被认为是承认这种现有技术是广泛已知的或构成本领域公知常识的一部分。
参考以下实施例进一步描述本发明。应当理解，要求保护的本发明不受这些实施例的任何限制。
实施例1：患有肺部IV期腺癌的患者的治疗
“患者X”数据
66岁的男性
既往病史
左全髋关节置换2011年5月
鼻骨折2006年9月
终身不吸烟者
患者X-概述
2010年10月，患者X被诊断为患有极具侵袭性的晚期肺腺癌(IV期)，患有广泛且弥散性的骨和软组织转移。给予患者X姑息性放疗。
患者X通过化疗进入缓解但发生早期复发并继续使用特罗凯(Tarceva)(靶向EGFR外显子19突变的胸苷激酶抑制剂(TKI))。这导致缓解，但患者X在2015年4月初复发并且对其中一个转移进行有限的姑息性XRT。在2015年6月至2017年1月期间，使用本发明的药物组合进行“RAS调节”(下面给出进一步的细节)。在这段时间内，癌症进入了缓慢进展的无痛病程。患者X仍然活着并且功能齐全。
申请人不知道患者存活>20个月的任何报告的肺部IV期腺癌病例。通常，如果腺癌未经治疗，5个月内死亡率为50％；1年内存活率为10-15％；>5年时存活率为4％。
通常，当疾病复发时，需要一个猖獗的过程(预期寿命3-6个月)。申请人提供了第一个证据，证明RAS调节对患者具有显著的治疗益处并且从根本上改变了癌症的病理学(现在复发后21个月)。
治疗方案(包括年代史)
2010年10月15日
最初，患者X向全科医生(GP)提供了6周的咳嗽和呼吸能力降低的历史以及推动汽车受伤的手腕。患者X在2010年9月3日右手也摔倒。手(拇指根部)和肩部疼痛。2010年10月10日的X射线显示舟状骨上有裂解性病变。CXR显示左肺底有3cm病变。
2010年10月20日
CT扫描显示，在前一个CXR上显示的3cm病灶部位的中间区域有1.5cm的空气间隙巩固。在右中叶和下叶周围有10个4mm的病灶。胸部和腋窝中存在广泛的淋巴结病。
2010年10月22日
左下叶病变活检-组织不足以作出诊断。
2010年10月25日
PET CT显示广泛的骨性(脊柱，肩胛骨，锁骨，肱骨，骨盆)和软组织(包括肺)和淋巴结(包括腋窝)转移，源自小的原发灶。
2010年10月27日
患者X进行纵隔镜检查和活组织检查，证实腺癌具有EGFR外显子19突变。
诊断：IV期肺低分化腺癌左肺
统计：如果不治疗，5个月内死亡率为50％
1年内存活率为10-15％
2010年11月9日
患者X接受了6个周期的化疗：卡铂/培美曲塞和贝伐单抗(阿瓦斯汀)，并于2011年3月15日完成。
自诊断以来，患者X一直在进行生活方式的饮食/运动改变，包括经常摄入姜黄。
2011年3月22日
重复PET CT显示完全代谢反应。
2011年5月31日
重复PET CT显示早期复发，骨骼和小上叶结节的亲和力增加，并且在横膈膜下方和左下叶，肺部右上叶的新微小病灶中有小的淋巴结。
2011年6月2日
患者X开始使用特罗凯(每天一次150mg)。
2011年7月12日，2011年10月11日，2012年3月20日，2012年8月7日，2013年5月21日和2013年11月5日重复PET CT显示癌症缓解。
2015年4月1日
重复PET CT显示左侧肾静脉后方具有高亲合力的右侧主动脉旁结节，其中许多肺部病变表现为生长缓慢且亲合力低。
2015年4月28日
患者X以30Gy对右主动脉旁结节进行立体定向放射治疗(RT)。
2015年6月至7月
开始RAS调制：
阿司匹林：每天一次300mg
开始日期：2015年6月20日
2015年7月28日
重复PET CT显示静态外观，在原发性和左肺转移部位均保持低活性水平。
2015年7月至8月
进一步的RAS调制：
阿司匹林：每天一次300mg
阿利吉仑(Rasilez)：每天一次150mg。
开始日期：2015年7月29日
2015年8月
重复PET CT在原始立体定向RT治疗区域下方的主动脉旁结节中显示出进一步的亲合力，并且进一步讨论了进一步立体定向RT，开放活检或肺叶切除术(肺原发性)的可能性。决定进行立体定向RT，随后根据重复PET CT的结果认为不可行。
2015年9月至10月
进一步的RAS调制：
阿司匹林：每天一次300mg
阿利吉仑(Rasilez)：每天一次150mg。
普萘洛尔：每天三次20mg
开始日期：2015年9月29日
2015年10月20日
重复PET CT
据报道，新的邻近主动脉旁淋巴结的亲和力增加，加上假定的原发性和一个肺转移性病变中代谢活动的部分再激活。
2015年10月至11月
进一步的RAS调制：
阿司匹林：每天一次300mg
阿利吉仑(Rasilez)：每天一次150mg。
普萘洛尔：每天三次40mg
开始日期：2015年10月22日
2015年11月5日
患者X被医学肿瘤学家看到。注意到有4个病灶，其中2个已知有一段时间并且正在缓慢增长(建议继续监测)，第三个是在3个月内生长4毫米并且现在表现出低亲合力的原发病灶。最直接关注的区域是邻近左肾静脉的新结节，其表现出亲合力。关于需要通过立体定向RT或内窥镜手术来治疗这种情况的讨论已经发生。
2015年11月6日
放射肿瘤学家看到患者X以讨论立体定向RT到左肾动脉附近的结节。在肺活组织检查后决定继续并且还治疗活性原发性肺病。
2015年11月17日
患者X进行了肺原发活检，显示鳞状分化与原始原发的EGFR突变(外显子19)相同，被认为是“腺鳞癌”。EGFR突变试验显示外显子19缺失为活化突变。未检测到外显子20中的T790M突变。
2015年11月18日
重复PET CT显示头部，颈部，胸部，腹部，骨盆没有新的异常，除了以下情况：先前已知的左肺基部原发和转移以及右主动脉旁淋巴结所有相似但如果没有轻微增加的风险，可能是最低限度但是尺寸没有明显增加。胸部有一个新的微转移，右下胸主动脉右侧，另一个微转移位于腹主动脉旁的左侧。没有重新激活其他已知位点的证据。颈部右侧V级结节的亲合力轻度增加。
2015年11月20日
放射肿瘤学家审查了重复PET CT，并决定不使用立体定向RT。
2015年11月至12月
进一步增强的RAS调制：
阿司匹林：每天一次300mg
阿利吉仑(Rasilez)：每天150mg。
普萘洛尔：每天三次60mg
开始日期：2015年11月20日
+西拉普利：每天一次2.5mg
开始日期：2015年11月26日
2015年12月16日
重复PET CT显示无痛的病程。最近的一次扫描显示，2015年8月已经变得狂热的主动脉旁区域的病变似乎在结构上发生了变化(？消退)。此外，在2010年10月诊断时没有狂热的胸锁肌后缘的颈部右侧V水平的2cm结节，现已表现出轻微的亲合力。在水平V结节上方2厘米处的1厘米结节，在2010年10月高度狂热的III级并且变得静止，在最近的扫描中变得狂热，最近的扫描显示亲合力进一步增加。
2015年11月22日
继续进行右颈水平V结节和III级结节的切除活检。此时，这两个结节之间的小结节被删除。组织学显示III级淋巴结转移低分化的肺腺癌。细胞CK1/3，CK7，p63阳性，TTF-1病灶阳性。p63的阳性被认为是“不寻常的”，并且“可能是治疗后现象”。V级结节和V级和II级结节之间呈现单调的小淋巴细胞增殖，皮质中存在很少残留的卵泡。非典型淋巴细胞CD20，CD79a，BCL-2，CD5和CD23呈阳性。Ki-67指数偏低。这些特征强烈提示小淋巴细胞淋巴瘤，没有转移性腺癌的证据。要求检测EGFRT790突变，PD1，PDL1。这些最终在2016年2月5日的补充报告中报告，显示检测到EGFR外显子19缺失。未检测到BRAF，KRAS和NRAS突变。
2015年12月-2016年4月
进一步的RAS调制：
阿司匹林：每天一次300mg
阿利吉仑(Rasilez)：每天一次150mg。
普萘洛尔：每天三次60mg
西拉普利：每天一次2.5mg
姜黄素*：每天两次90mg
开始日期：2015年12月22日
+多西环素：每天一次100mg
开始日期：2016年2月20日
*Curcuma Activa–姜黄素磷脂复合物500mg，含姜黄素90mg
2016年4月7日
重复PET CT显示病灶略有增加，但病灶大小增加最小，右肺基部注意到新的转移病灶，尽管在试验标准中被认为是稳定的疾病。
2016年4月至10月
停用多西环素并添加二甲双胍。
RAS调制：
阿司匹林：每天一次300mg
阿利吉仑(Rasilez)：每天一次150mg。
普萘洛尔：每天三次60mg
西拉普利：每天一次2.5mg
姜黄素*：每天两次90mg
二甲双胍：每天一次500mg
开始日期19：2016年4月
给予上述治疗方案每天一次，持续两周，之后每天两次。
*Curcuma Activa–姜黄素磷脂复合物500mg，含姜黄素90mg
实施例2：治疗患有子宫内膜瘤的患者
病人LT.42岁的女性
2017年2月20日
12岁的初潮。1988年，13/14岁，首次诊断为子宫内膜异位症，当时她第一次出现咯血。在2014年3月左膝受伤的时候出现了大量的咯血(1/2杯新鲜血液)和咳嗽。然后，CXR在左肺显示出45mm的软组织肿瘤。16.4.14的CT扫描显示病灶以斜裂为中心。15.9.14的重复CT显示病变为42x34mm。子宫内膜瘤的临时诊断由呼吸科医生进行。咯血伴有剧烈的胸痛和右肩尖疼痛，尤其与她的月经有关。现在每天都有轻微的咯血，伴有胸部和右肩尖疼痛。
无法怀孕并且有4次流产。随后成功完成了两次怀孕和分娩。
接受双侧卵巢切除术(和胆囊切除术)，并用来曲唑治疗2年，导致骨密度显著下降。
2016年12月曾接受过PET CT检查显示肿瘤的亲合力低，与子宫内膜瘤一致。定期进行CT扫描以监测肺部病变，7.11.16的CT显示病灶长度为48x42mm，6个月内尺寸增加0.6cm。
由妇科医生推荐给心胸外科医生，该医生建议切除病灶将涉及左肺切除术。由心胸外科医生推荐给我们考虑新的治疗方法。
尝试对肺部病变进行核心活检是没有用的-仅限血液。
2017年5月31日
15.5.17的重复CT显示病变测量为49X44mm
31.5.17的CXR显示病变测量为52x51x48mm
2017年6月1日
开始的新治疗包括：
1).阿司匹林每天300mg
2.)阿利吉仑：每天150mg，持续2周，然后增加至每天两次150mg
3.姜黄素与BioPerine 1000mg每天两次
2017年6月14日
在开始治疗的一周内没有咯血。胸部和肩尖部疼痛消退。
2017年8月8日
4.8.17的CXR显示病变测量值为51x50x47mm(小于31.5.17)
阿司匹林用每天塞来昔布100mg代替
患者感觉好多了，没有咯血复发。
2017年10月5日
5.10.17上的CXR显示病变尺寸为50x49x38mm
没有咯血。
实施例3：治疗鳞状细胞癌的患者
病人LH.88岁女性，活检证实为6.5x1.5cm右下颌骨鳞状细胞癌/下颌三角区，下方下颌骨入侵，2cm同侧II节。CT扫描证实了原发性和颈部转移以及骨侵袭，这也在OPG上显示。无肺转移。TNM分期：T4N1M0。患者没有牙齿。患者独自生活，一般都很脆弱。她的药物包括每天50mg阿替洛尔，每天600mg秋水仙碱，每天100mg阿司匹林和每天2.5mg苯佐氟嗪。
患者在头颈部MDT进行评估，并提供治疗选择，包括治愈性治疗(手术和XRT)和姑息治疗。患者拒绝接受有效的常规治疗，并被转诊到临终关怀医院进行姑息治疗。
该患者被接纳并开始申请人的新型癌症治疗，该治疗通过调节肾素-血管紧张素系统靶向癌症干细胞。停用苯佐氟嗪，阿替洛尔和阿司匹林，开始每天160mg普萘洛尔，每天两次姜黄素1000mg，每天100mg塞来昔布。
五周后，肿瘤的大小减小，边缘消失。II级结节的尺寸显著减小，测量为8mm。普萘洛尔的剂量减少至每天40mg，因为患者感觉“腿部虚弱”并且有两次跌倒。口腔中的不适感很小。
在治疗开始后13周，肿瘤总体减少40％，肿瘤边缘逐渐消失，肿瘤上三分之一上皮形成。口腔中的不适感很小。8mm的II级结节未改变。
开始治疗五个月后。患者右腿肿胀，伴有红斑和左腿轻度肿胀。由GP开始使用多西环素和呋塞米。肿瘤的大小可能略有增加。不痛。颈部结节保持不变。
实施例4：临床试验
试验设计
这是一个开放标记的“概念证明”介入研究。本研究招募的患者已经用尽了治疗方案，并且通常预期寿命有限且生活质量下降。对于这些患者，平均存活率和生活质量相对较短，复发性头颈部SCC的中位生存时间为7-10个月37，转移性黑色素瘤的中位生存时间为6-8个月38，GBM的中位生存时间为12-15个月39，复发性GBM的生存期短得多。每位对象都将作为他/她自己的对照。拟议的研究将记录和比较“之前”(基线)和“之后”数据，包括生活质量和接受治疗的患者的生存期。
准入标准
1.具有下面(2)所列癌症类型的患者已经用尽常规治疗选择，其中进一步的常规治疗具有有益结果的低前景。他们将具有良好的表现状态，Karnofsky得分至少为6040。患者可能正在接受姑息治疗。
2.研究中包括的复发性晚期癌症的类型(每组25名患者)是：
a.口腔鳞状细胞癌(OCSCC)
b.局部晚期和/或转移性头颈部皮肤鳞状细胞癌(HNsSCC)
c.多形性胶质母细胞瘤(GBM)
d.恶性黑色素瘤(MM)
3.患者将由他们的专科医生或全科医生指定或口口相传
排除标准：
1.预期寿命少于6个月的癌症患者
2.Karnovsky评分<60的患者
3.无法吞服药物(片剂和胶囊)的患者
4.服用增加肾素水平的药物的患者，如钙通道阻滞剂和利尿剂
5.没有生存动力的患者，包括不遵守规定，例如继续吸烟，滥用酒精
6.16岁以下的儿童
7.年龄超过80岁的患者
8.无权知情同意的患者。
9.正在接受其他研究或试验的患者
10.存在任何研究治疗的禁忌症，包括哮喘/CORD，血压(BP)≤100mmHg收缩压，药物过敏，糖尿病，干扰治疗的药物
11.存在显著的免疫损伤，包括HIV感染，免疫抑制的器官移植患者，慢性淋巴细胞白血病
12.母乳喂养，怀孕或计划怀孕的患者
13.存在终末器官衰竭
14.中度或重度肾功能不全患者(GFR<60mL/分钟)
15.不属于本研究的癌症类型
16.不排除以下类型的患者：
a.服用低剂量阿司匹林的患者
b.服用β受体阻断剂，ACEI或ATRB的患者
数据收集
要收集的数据包括：
1.患者的人口统计学数据，包括性别，年龄，合并症(如缺血性心脏病，中风，哮喘，糖尿病)，吸烟史，酗酒，药物，包括RAS调节剂的名称/类型/剂量，阿司匹林等NSAID和抗糖尿病治疗。任何过敏和任何用于拟议研究的药物的禁忌症
2.原始治疗前的癌症详情，包括TNM分期，临床分期，组织学分级，周围浸润，淋巴血管浸润
3.具有日期的先前治疗的细节：手术+/-放射疗法+/-化疗+/-生物制剂
4.对先前治疗的反应的日期和细节，包括存在和局部区域复发和/或部位远处转移
5.重新分期复发时癌症的细节，包括PET CT检查结果。
6.通过Karnofsky评分评估患者的表现状态
7.对RAS调制响应的文档：治疗期间的预先和连续测量
i.分期PET/CT：
·对于GBM，治疗开始前和治疗后3个月和6个月，以及开始治疗后12个月，如果需要，即与基线状态相比患者有所改善或稳定。
·对于所有其他癌症类型：在治疗开始前和治疗后6个月和18个月，以及开始治疗后3年，如果需要，即与基线状态相比患者有所改善或稳定。
ii.用于常规血液检查的系列血液样本：
·肾功能(电解质和肌酐)：治疗开始前以及阿司匹林、西拉普利或氯沙坦开始治疗或剂量改变后2周
iii.连续血液样本：开始治疗前和治疗后的24个月每3个月一次；然后的2年每4个月一次，再然后的1年6个月一次，用于：
·常规血液检查：全血细胞计数，肝功能检查，包括GGT水平41
·血液样本将存储在Gillies McIndoe研究所组织库(GMRITB)中，用将来未指定的研究(FUR)
8.临床检查(包括姿势血压测量)和连续生活质量评估：开始治疗前和治疗后6个月和18个月，然后每年一次，直到退出研究或完成研究，一直到开始治疗后3年，使用Anderson的问卷调查所有患者，以及EORTC的ALQ-C15-PAL(V1)42(可用于特定的癌症部位)；或RAND43调查问卷
9.死亡：死亡的日期和原因
10.退出试验和原因
将邀请参与者考虑同意将数据和组织样本用于FUR。此类组织样品将储存在由北方健康与残疾委员会批准的Gillies McIndoe研究所组织库(GMRITB)中(批准#12NTB42)。来自参与者的数据将通过他们的NHI号码识别，但是将被匿名化，可以用于FUR并保留在GMRI内。
治疗方案：
因为在RAS途径中存在可以发挥控制(抑制)的多个步骤，所以本研究旨在尽可能多地阻断这些步骤以减少血管紧张素肽的产生(图1)。抑制系统中这些不同部位的药物将以逐步的方式使用。开始治疗并滴定，直至达到研究方案中所述的最佳剂量并且患者耐受。
本研究中使用的药物包括：
1.西拉普利，一种ACEI，阻断ACE的作用，所述ACE增加ATII的产生
2.阿利司林，一种将AGN转化为ATI的肾素阻断剂。它需要每天早上与食物同时服用
3.塞来昔布，一种COX-2抑制剂，所述COX-2通过上调PRR促进非活性肾素原转化为活性肾素。每天服用两次
4.姜黄素是COX-2和蛋白酶即组织蛋白酶的成熟的拮抗剂。因此，服用其将减少肾素原向肾素的转化。姜黄素是天然产物姜黄(Turmeric)的有效成分。在配方中加入胡椒碱(胡椒的活性成分)可提高姜黄素的生物利用度44。本研究选择的配方列于：http:// nz.iherb.com/Doctor-s-Best-High-Absorption-Curcumin-with-C3-Complex-and- BioPerine-1-000-mg-120-Tablets/12137
5.二甲双胍，其阻断IGF/IGFR1途径，所述IGF/IGFR1途径促进非活性肾素原转化为活性肾素
6.普萘洛尔，抑制肾素原的产生。
7.氯沙坦，阻断ATII对ATIIR1的作用，仅在患者不能耐受ACEI时使用。
治疗方案包括口服药物的开始、提高剂量和维持。
开始和提高剂量(参见表X的给药方案)：
所有药物口服给予。
如果患者已在服用ACEi，则将其改为等效剂量的西拉普利，1.25mg，2.5mg或5mg，每天一次。转换指南包含在表1中，如下所示：
表1:ACE抑制剂转换图
BD:每天两次；TDS:每天三次
加入阿利吉仑(每天150mg)～△，塞来昔布(100mg每天两次)，含有胡椒碱的姜黄素(500mg每天两次，或每天一次，如果患者出现腹胀)。(服用阿利吉仑的患者禁用葡萄柚和葡萄柚汁)。
2周后，阿利吉仑的剂量增加(至150mg，每天两次)～△并引入二甲双胍(250mg，每天两次)
2周后，引入普萘洛尔40mg每天两次#，二甲双胍的剂量增加(至500mg每天两次)
2周后，普萘洛尔的剂量增加(至普萘洛尔LA 160mg每天一次)#
2周后，如果患者已经在服用西拉普利，则剂量增加至5mg每天一次～Δ否则加西拉普利(1.25mg每天一次)～Δ
2周后，西拉普利的剂量增加至2.5mg每天一次～Δ
再过2周，西拉普利增加至5mg每天一次～Δ
如果患者不能耐受西拉普利2.5mg，则停用，并引入氯沙坦(50mg每天一次)～Δ。2周后，氯沙坦的剂量增加(至100mg每天一次)～Δ
～如果收缩压≥100mmHg且患者无症状。
#如果收缩压≥100mmHg且心率≥50/分钟且患者无症状
Δ阿利吉仑、西拉普利或氯沙坦开始治疗或改变剂量后2周进行肾功能
如果出现不良反应的给药管理：
某些不良反应(例如，西拉普利患者的血管神经性水肿)将需要停止服药。与西拉普利有关的干咳将导致西拉普利被氯沙坦代替。对于产生轻微不良反应的患者，例如手冷和普萘洛尔的过度疲劳，剂量会减少。
示例性给药方案在表2中呈现如下：
表2:给药方案
维持：
治疗在整个研究持续期间维持，或由于以下原因而停止：副作用，对患者无益，或患者退出研究。本研究的发起人将在研究期间(从治疗开始起5年内)支付药物费用。
药物的副作用
普萘洛尔
常见(1-9.9％)：
一般：疲劳和/或精神不振(通常是短暂的)。
心血管：心动过缓，四肢发冷，雷诺现象。CNS：睡眠障碍，噩梦。
不常见(0.1-0.9％)：
胃肠道：胃肠道紊乱，如恶心，呕吐，腹泻。
罕见(0.01-0.09％)
一般：头晕。
血液：血小板减少症。
心血管疾病：心力衰竭恶化，心脏传导阻滞，体位性低血压，可能与晕厥有关，间歇性跛行加剧。
中枢神经系统：幻觉，精神病，情绪变化，意识模糊，记忆丧失。
皮肤：紫癜，脱发，牛皮癣皮肤反应，牛皮癣恶化，皮疹。神经系统：感觉异常。眼睛：眼睛干涩，视觉障碍。
呼吸系统：支气管哮喘患者或有哮喘病史的患者可能出现支气管痉挛，有时会导致致命的后果。
非常罕见(<0.01％)：
内分泌系统：已报道新生儿，婴儿，儿童，老年患者，血液透析患者，伴随抗糖尿病治疗的患者，长期禁食患者和慢性肝病患者的低血糖症。
调查：已观察到抗核抗体增加，但其临床意义尚不清楚。
神经系统：已报道有关重症肌无力综合征或重症肌无力恶化的孤立报告。
如果根据临床判断，患者的健康状况受到上述任何反应的不利影响，则应考虑停用该药物。使用β受体阻断剂停止治疗应该是循序渐进的。在极少数不耐受的情况下，表现为心动过缓和低血压，应该戒断药物，并在必要时进行过量用药治疗。
阿利吉仑
常见：
胃肠道：腹泻(2.3％)
肌肉骨骼：肌肉骨骼症状
神经系统：头晕，头痛(2.4％至6.2％)
肾脏：血清尿素氮升高，血清肌酐升高
严重：
心血管：低血压
内分泌代谢：高钾血症(0.9％)
免疫学：过敏反应，超敏反应
肌肉骨骼：肌酐激酶水平增加(1％)
神经系统：癫痫发作
肾脏：肾功能损害
其他：血管神经性水肿(0.06％)
阿司匹林
常见：出血倾向增加，消化不良。
不常见：荨麻疹，鼻炎，呼吸困难
罕见：血小板减少症，粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血，超敏反应，血管性水肿，过敏性水肿，包括休克在内的过敏反应。
塞来昔布
常见：
心血管：高血压(2-12％)
胃肠道：腹泻(4-10％)，恶心(3-7％)
神经系统：头痛(10-15％)
严重：
心血管：心肌梗死(0.1％至1.9％)，尖端扭转性室速(Torsades de pointes)，心室肥大(0.1％至1％)
皮肤：多形性红斑，红皮病，全身性出血性脓疱病，急性，Stevens-Johnson综合征，毒性表皮坏死松解症
内分泌代谢：高钾血症
胃肠道：胃肠道出血(低于0.1％)，胃肠穿孔(低于0.1％)，胃肠道溃疡，消化道炎症性疾病
血液学：出血，血栓形成(1.2％)
肝脏：暴发性肝炎，肝毒性(罕见)，肝酶增加(0.1％至1.9％)，肝功能衰竭
免疫学：过敏反应，与嗜酸性粒细胞增多的药物反应和全身症状
神经系统：脑血管意外
肾脏：急性肾功能衰竭，肾脏损伤
呼吸系统：哮喘，支气管痉挛(0.1％至1.9％)
西拉普利
常见：疲劳，低血压，消化不良，恶心和其他胃肠道紊乱，头痛，皮疹和咳嗽
不常见：心动过速，心悸和胸痛
罕见：可能会出现皮疹，包括多形性红斑和中毒性表皮坏死松解症。光敏性，脱发和其他超敏反应。
二甲双胍
常见：轻度胃肠道症状(如腹泻，恶心，呕吐，食欲不振)是二甲双胍最常见的反应(>1/10)，特别是在初始治疗期间。这些症状通常是短暂的并且在持续治疗期间自发消退。
非常罕见：乳酸性酸中毒是一种非常罕见的(<1/10,000)但严重的代谢并发症，可能因治疗期间二甲双胍的累积而发生。在长期服用二甲双胍的患者中观察到维生素B12吸收减少，血清水平降低。皮肤和皮下组织疾病。在一些过敏个体中已经报道了轻度红斑，瘙痒和荨麻疹。神经系统疾病常见的金属味(3％)。肝胆疾病。肝功能检查异常或导致二甲双胍停药肝炎的孤立报告。
姜黄素
常见：胃部不适，恶心，头晕，苦味，皮炎或腹泻
非常罕见：心律异常
氯沙坦
常见：感冒或流感症状，如鼻塞，打喷嚏，喉咙痛，发烧，肌肉痉挛，腿部或背部疼痛，胃痛，腹泻，头痛，头晕，疲倦感，睡眠问题(失眠)
药物禁忌症
拟议研究中所含药物的禁忌症如下：
塞来昔布
以下情况应禁用塞来昔布：对阿司匹林或任何其他NSAID过敏的患者，包括阿司匹林或任何其他NSAID引起的哮喘，血管性水肿，荨麻疹或鼻炎发作的患者；缺血性心脏病，脑血管病，外周动脉疾病，轻度至重度心力衰竭；活性胃肠溃疡或出血；炎症性肠病；冠状动脉旁路移植术；制造商建议在磺胺类药物过敏，严重肾功能损害(GFR<30mL/分钟)中应避免。
以下情况应谨慎使用塞来昔布：老年人；凝血缺陷；结缔组织疾病；患有消化性溃疡或胃肠道出血风险的患者，心力衰竭病史，左心室功能障碍，任何其他原因引起的水肿患者的高血压，以及有心血管事件危险因素的患者；肾功能不全；长期使用某些NSAID可能会降低女性的生育能力(停止时可逆)。
阿利吉仑
以下情况应禁用阿利吉仑：先前对阿利吉仑过敏的患者，服用ARB或ACEI的糖尿病患者，因为有肾功能损害，低血压和高钾血症的风险。对于肾功能不全患者(GFR<60mL/分钟)，应避免与ARB或ACEI一起使用阿利吉仑。
姜黄素
以下情况应禁用姜黄素：对姜黄过敏的患者，胆囊阻塞，胆结石，胃酸过多或消化道溃疡，胆汁阻塞，妊娠和哺乳期。
西拉普利
西拉普利禁用于对活性物质和任何其他ACEI过敏的患者。与其他ACEi一样，西拉普利禁用于曾患有与过去用ACEi治疗相关的血管性水肿病史的患者。与其他ACEI一样，西拉普利在妊娠和哺乳期禁用。
二甲双胍
二甲双胍禁用于酮症酸中毒，显著肾功能损害(eGFR<15mL/分钟/1.73m2)，手术全身麻醉(手术早晨暂停，必要时支持胰岛素，肾功能恢复至基线时重新开始)。在肾功能不全患者中使用二甲双胍时要小心。
普萘洛尔
普萘洛尔禁用于对活性物质或任何赋形剂过敏的患者。普萘洛尔与其他β-受体阻滞剂一样，不得用于有下列任何一种情况的患者：已知对该物质过敏；心动过缓，心源性休克；低血压，代谢性酸中毒，长期禁食后，严重的外周动脉循环障碍，二度或三度心脏传导阻滞，病态窦房结综合征，未治疗的嗜铬细胞瘤，未控制的心力衰竭和变异型(Prinzmetal)心绞痛。普萘洛尔不得用于容易发生低血糖的患者，即长期禁食后的患者或反调节储备有限的患者。反调节储备有限的患者可能具有降低的对低血糖的自主和激素反应，包括糖原分解，糖异生和/或胰岛素分泌调节受损。对低血糖反应不足的风险的患者包括营养不良，长期禁食，饥饿，慢性肝病，糖尿病和同时使用会阻断对儿茶酚胺的完全反应的药物的个体。
氯沙坦
氯沙坦禁用于对洛沙坦或其他ARB过敏，妊娠和严重肝功能损害的患者。在糖尿病患者中不应与阿利吉仑一起使用。
重要的药物相互作用
本研究中使用的每种药物的重要的药物相互作用列于每种药物下，如下：
塞来昔布
西多福韦，米法莫肽(mifamurtide)，阿德福韦，阿米洛利，环孢菌素，喹诺酮类(例如环丙沙星，诺氟沙星)，达沙替尼，阿哌沙班，氯吡格雷，达比加群，华法林，依诺肝素，甲氨蝶呤，锂，普拉格雷，乙酰唑胺，三环类抗抑郁药(如阿米替林，去甲替林)，去氨加压素，尼可地尔，他克莫司，螺内酯，5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(如文拉法辛)，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(如西酞普兰，氟西汀，舍曲林，依他普仑)，NSAID(如双氯芬酸，布洛芬)，阿仑膦酸钠，丙磺舒，噻嗪类利尿剂(如苄氟噻嗪(bendroflumethazide)，茚磺苯酰胺(indapamide)，氯噻酮(chlorthalidone))，髓袢利尿药(如呋塞米，布美他尼)，地高辛，皮质类固醇(如泼尼松，地塞米松，甲基强的松龙)，氯氮平。
阿利吉仑
ACEI，ARB，伊曲康唑，环孢菌素，呋塞米，利福平，钾补充剂，螺内酯，阿米洛利。葡萄柚和葡萄柚汁。
姜黄素
依诺肝素，华法林，达比加群，氯吡格雷，普拉格雷，阿哌沙班，阿替普酶和替奈普酶。
西拉普利
NSAID，呋塞米，噻嗪类利尿剂，螺内酯，阿米洛利，别嘌呤醇，硫唑嘌呤，巴氯芬，环孢菌素，依诺肝素，肝素，钾补充剂，锂，西罗莫司，他克莫司，托伐普坦，甲氧苄啶，复方新诺明，多沙唑嗪。
二甲双胍
乙酰唑胺，氨磺必利，阿立哌唑，倍氯米松(吸入)，苄氟哌嗪，硼替佐米，布地奈德(吸入/全身)，卡培他滨，氯丙嗪，噻嗪类利尿剂，可乐定，西酞普兰，依他普仑，氯氮平，地塞米松，泼尼松，泼尼松龙，氟哌啶醇，异烟肼，奥氮平，帕罗西汀，氟西汀，托吡酯
普萘洛尔
茶碱，可乐定，利扎曲坦，维拉帕米，胺碘酮，巴氯芬，氯丙嗪，地尔硫卓，氟卡尼，左旋甲状腺素，伪麻黄碱，特比萘芬(全身)，沙利度胺，甲硫哒嗪，反苯环丙胺，木糖唑啉(全身)，抗酸剂(兰塔(mylanta)或昆克(quickeze))。
氯沙坦
保钾利尿剂(例如螺内酯，氨苯喋呤，阿米洛利)，钾补充剂或含钾的盐替代物可导致血清钾的增加。如果锂盐与ARB共同给药，应仔细监测血清锂水平。NSAID包括选择性COX-2抑制剂，尤其是肾功能受损的患者。
研究期间将继续使用的其他药物/治疗
在研究期间，除了“治疗方案”中列出的待转换的药物外，患者将继续其他条件下的正常药物治疗。
研究期间不允许使用的其他药物
请参阅“排除标准”。
安全和监测
这些药物的风险很低，并且已经确定了不良反应和安全性。然而，安全是最重要的，并且将采取措施来预防或最小化患者的风险。考虑到如上所述用于研究的药物的副作用，以及药物的禁忌症和上面列出的显著的药物相互作用，患者的安全性将由研究人员主动管理。
一旦招募，将建立与参与者的全科医生和参与患者护理的其他相关健康专业人员的沟通。将向参与者提供信息表，其包括报告本文所述的药物的副作用的能力。作为研究的一部分，将定期监测患者的副作用和对治疗的反应。这将包括定期临床评估，血压测量(包括姿势血压)，脉搏率，连续血液样本(肾功能等)和PET CT扫描，如研究方案第4页所述。
在每次就诊时，将定期询问参与者服用药物的任何困难，并询问评估治疗的依从性。由于患者需要服用的额外药物的数量以及为了帮助遵守该制度，试验药物将是泡罩包装的。这些将记录日期，参与者将被要求将这些内容带入后续会议。这将允许目视检查合规性，即片剂计数。
学习计划和程序的时间安排
关于研究期间招募，登记，治疗和监测的程序的研究和时间安排在“研究和时间程序”文件中，具体如下：
处理研究期间的不良事件和紧急事件
任何不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)将由数据安全管理委员会(DSMB)每隔6个月收集和审查一次。
在获得结果的一周内，研究护士将通过电话联系参与者关于血液测试结果和PETCT扫描的结果。
如果调查人员了解新的重要信息(例如SAE)也将通知参与者，并且将在修订的信息表中为将被要求同意正在进行的研究的参与者提供任何更改。
在整个研究完成后，参与者将能够选择是否希望收到整体研究结果的副本。将向这些参与者提供HDEC批准的研究摘要信，如果他们有任何问题或疑虑，将邀请参与者联系研究人员。
试验期间的排除标准
因为他/她的决定，死亡，离开该国，或在研究期间一般健康状况的显著恶化，如Karnofsky评分<60，参与者将退出研究。
该研究的发起人将每隔6个月检查一次研究参与者的数据。患者中不止一个SAE将触发对患者安全性的审查并考虑是否终止该研究。在对结果的临时分析期间缺乏功效和/或治疗安全性问题的证据将导致研究的终止。
招募
由于潜在参与者是患有晚期癌症的弱势群体的一部分，因此将采取措施来减轻这种潜在风险。例如，患者将由第三方(例如研究护士)而不是研究者接近。参与者的流域将主要是中部和中部地区，总人口超过100万，但将包括整个国家。
研究持续时间
研究的持续时间将是几年，因为这个持续时间将决定拟议治疗方案的有效性。然而，在试验期结束时成功治疗的患者希望在研究结束后继续使用药物。虽然不是试验的一部分，但研究人员将遵循其进展。
退出研究的患者
退出研究的患者将继续接受他们的全科医生的护理，他们的全科医生将被通知，以便他们负责持续治疗。通过在每个癌症组中具有25名对象，该研究在统计学上足够有力，超过40％的退出水平仍将允许确定有意义的结果。退出将被替换以确保每个癌症组中至少15名患者完成该研究。
统计学分析
该研究将使用患者作为他们自己的对照，使用数据的前后比较(测试前与测试后)。用于此目的的最强大的统计测试是相关样本的t检验。此方法的样本量计算需要以下参数：
α＝对于双侧检验，拒绝零假设(类型I误差)0.050的阈值概率。但由于预计患者不会好转，因此使用单侧值0.100。
β＝未能拒绝原假设的概率(类型II错误)。
E＝效果大小。常见的惯例是使用标准化值0.500，这是未知的。
S是从生存研究中获得的人群中结果的标准偏差。这是2.000(根据公布的生存研究估计)。
S(Δ)＝结果中变化(CHANGE)的标准偏差。
在这是未知的情况下，使用公式S(Δ)＝S(2(1-r归入)1/2
这里2.000代替S，并且r归入为0.875。结果是A(＝1.000)。
α的标准正常偏差是Zα＝1.645，β＝Zβ＝0.842。
当A＝1.000且B＝(Zα+Zβ)2＝6.183&C＝(E/S(Δ))2＝0.250。
那么对于本研究而言，AB/C＝24.73(25)例。(对于双侧检验，样本需要31例)45,46。
任何可量化的测量将使用相关样品的t检验进行测试。这包括来自生活质量调查问卷，患者的表现状态，肿瘤数量和主要部位和/或转移的大小和活动(通过PET CT测量)的结果。
实施例5：示例性药物组合
药物组合#1
申请人制备了用于给予患者的药物组合，该药物组合包含阿司匹林、普萘洛尔和姜黄素，各自单独包装并任选地包含药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合包括哌啶，其单独包装或与姜黄素一起配制。
药物组合#1A:药物组合#1，其中阿司匹林的含量最高达300mg；普萘洛尔的含量最高达320mg；姜黄素的含量最高达8000mg。
药物组合#1B:药物组合#1或药物组合#1A，配制成用于口服给予患者。
药物组合#2
申请人制备了用于给予患者的药物组合，该药物组合包含阿司匹林、姜黄素和阿利吉仑，各自单独包装并任选地包含药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合包括哌啶，其单独包装或与姜黄素一起配制。
药物组合#2A:药物组合#2，其中阿司匹林的含量最高达300mg；姜黄素的含量最高达8000mg，阿利吉仑的含量最高达300mg。
药物组合#2B:药物组合#2或药物组合#2A，配制成用于口服给予患者。
药物组合#3
申请人制备了用于给予患者的药物组合，该药物组合包含塞来昔布、普萘洛尔和姜黄素，各自单独包装并任选地包含药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合包括哌啶，其单独包装或与姜黄素一起配制。
药物组合#3A:药物组合#3，其中塞来昔布的含量最高达200mg；普萘洛尔的含量最高达320mg；姜黄素的含量最高达8000mg。
药物组合#3B:药物组合#3或药物组合#3A，配制成用于口服给予患者。
药物组合#4
申请人制备了用于给予患者的药物组合，该药物组合包含姜黄素、普萘洛尔、阿司匹林和喹那普利，各自单独包装并任选地包含药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合包括哌啶，其单独包装或与姜黄素一起配制。
药物组合#4A:药物组合#4，其中姜黄素的含量最高达8000mg；普萘洛尔的含量最高达320mg；阿司匹林的含量最高达300mg；喹那普利的含量最高达40mg。
药物组合#4B:药物组合#4或药物组合#4A，配制成用于口服给予患者。
药物组合#5
申请人制备了用于给予患者的药物组合，该药物组合包含阿利吉仑、塞来昔布和姜黄素，各自单独包装并任选地包含药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合包括哌啶，其单独包装或与姜黄素一起配制。
药物组合#5A:药物组合#5，其中阿利吉仑的含量最高达150mg；塞来昔布的含量最高达200mg；姜黄素的含量最高达1,000mg。
药物组合#5B:药物组合#5A，其中姜黄素以500mg的两个离散剂量存在。
药物组合#5C:药物组合#5B，配制成用于口服给予患者。
药物组合#6
申请人制备了用于给予患者的药物组合，该药物组合包含阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素和二甲双胍，各自单独包装并任选地包含药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合包括哌啶，其单独包装或与姜黄素一起配制。
药物组合#6A:药物组合#6，其中阿利吉仑的含量最高达300mg；塞来昔布的含量最高达200mg；姜黄素的含量最高达1,000mg；二甲双胍的含量最高达500-100mg。
药物组合#6B:药物组合#6A，其中阿利吉仑以最高达150mg的两个离散剂量存在。
药物组合#6C:药物组合#6B，其中姜黄素以最高达500mg的两个离散剂量存在。
药物组合#6D:药物组合#6C，其中二甲双胍的含量最高达500mg，以最高达250mg的两个离散剂量存在。
药物组合#6E:药物组合#6C，其中二甲双胍的含量最高达1000mg，以最高达500mg的两个离散剂量存在。
药物组合#6F:药物组合#6D，配制成用于口服给予患者。
药物组合#6G:药物组合#6E，配制成用于口服给予患者。
药物组合#7
申请人制备了用于给予患者的药物组合，该药物组合包含阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素、二甲双胍和普萘洛尔，各自单独包装并任选地包含药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合包括哌啶，其单独包装或与姜黄素一起配制。
药物组合#7A:药物组合#7，其中阿利吉仑的含量最高达300mg；塞来昔布的含量最高达200mg；姜黄素的含量最高达1,000mg；二甲双胍的含量最高达1000mg；普萘洛尔的含量最高达80-160mg。
药物组合#7B:药物组合#7A，其中阿利吉仑以最高达150mg的两个离散剂量存在。
药物组合#7C:药物组合#7B，其中姜黄素以500mg的两个离散剂量存在。
药物组合#7D:药物组合#7C，其中二甲双胍以最高达500mg的两个离散剂量存在。
药物组合#7E:药物组合#7D，其中普萘洛尔的含量最高达80mg，以最高达40mg的两个离散剂量存在。
药物组合#7F:药物组合#7D，其中普萘洛尔的含量最高达160mg，以单一剂量存在。
药物组合#7G:药物组合#7E，配制成用于口服给予患者。
药物组合#7H:药物组合#7F，配制成用于口服给予患者。
药物组合#8
申请人制备了用于给予患者的药物组合，该药物组合包含阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素、二甲双胍、普萘洛尔和西拉普利，各自单独包装并任选地包含药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合包括哌啶，其单独包装或与姜黄素一起配制。
药物组合#8A:药物组合#8，其中阿利吉仑的含量最高达300mg；塞来昔布的含量最高达200mg；姜黄素的含量最高达1,000mg；二甲双胍的含量最高达1000mg；普萘洛尔的含量最高达160mg；西拉普利的含量最高达1.25-5.0mg。
药物组合#8B:药物组合#8A，其中阿利吉仑以最高达150mg的两个离散剂量存在。
药物组合#8C:药物组合#8B，其中姜黄素以高达500mg的两个离散剂量存在。
药物组合#8D:药物组合#8C，其中二甲双胍以最高达500mg的两个离散剂量存在。
药物组合#8E:药物组合#8D，其中西拉普利以1.25mg的量存在。
药物组合#8F:药物组合#8D，其中西拉普利以2.5mg的量存在。
药物组合#8G:药物组合#8D，其中西拉普利以5mg的量存在。
药物组合#8H:药物组合#8E，配制成用于口服给予患者。
药物组合#8I:药物组合#8F，配制成用于口服给予患者。
药物组合#8J:药物组合#8G，配制成用于口服给予患者。
药物组合#9
申请人制备了用于给予患者的药物组合，该药物组合包含阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素、二甲双胍、普萘洛尔和氯沙坦，各自单独包装并任选地包含药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合包括哌啶，其单独包装或与姜黄素一起配制。
药物组合#9A:药物组合#9，其中阿利吉仑的含量最高达150mg；塞来昔布的含量最高达200mg；姜黄素的含量最高达1,000mg；二甲双胍的含量最高达500-1,000mg；普萘洛尔的含量最高达80-160mg；氯沙坦的含量最高达100mg。
药物组合#9B:药物组合#9A，其中阿利吉仑以最高达150mg的两个离散剂量存在。
药物组合#9C:药物组合#9B，其中姜黄素以最高达500mg的两个离散剂量存在。
药物组合#9D:药物组合#9C，其中二甲双胍以最高达500mg的两个离散剂量存在。
药物组合#9E:药物组合#9D，其中氯沙坦以100mg的量存在。
药物组合#9F:药物组合#9E，配制成用于口服给予患者。
实施例6：示例性药物组合物
药物组合物#1
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含阿司匹林、普萘洛尔和姜黄素，以及药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合物包含哌啶。
药物组合物#1A:药物组合物#1，其中阿司匹林的含量最高达300mg；普萘洛尔的含量最高达320mg；姜黄素的含量最高达8000mg。
药物组合物#1B:药物组合物#1A，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#2
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含阿司匹林、姜黄素和阿利吉仑，以及药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合物包含哌啶。
药物组合物#2A:药物组合物#2，其中阿司匹林的含量最高达300mg；姜黄素的含量最高达8000mg，阿利吉仑的含量最高达300mg。
药物组合物#2B:药物组合物#2A，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#3
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含塞来昔布、普萘洛尔和姜黄素，以及药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合物包含哌啶。
药物组合物#3A:药物组合物#3，其中塞来昔布的含量最高达200mg；普萘洛尔的含量最高达320mg；姜黄素的含量最高达8000mg。
药物组合物#3B:药物组合物#3A，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#4
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含姜黄素、普萘洛尔、阿司匹林和喹那普利，以及药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合物包含哌啶。
药物组合物#4A:药物组合物#4，其中姜黄素的含量最高达8000mg；普萘洛尔的含量最高达320mg；阿司匹林的含量最高达300mg；喹那普利的含量最高达40mg。
药物组合物#4B:药物组合物#4A，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#5
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含阿利吉仑、塞来昔布和姜黄素，以及药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合物包含哌啶。
药物组合物#5A:药物组合物#5，其中阿利吉仑的含量最高达150mg；塞来昔布的含量最高达200mg；姜黄素的含量最高达500mg。
药物组合物#5B:药物组合物#5A，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#6
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素和二甲双胍，以及药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合物包含哌啶。
药物组合物#6A:药物组合物#6，其中阿利吉仑的含量最高达150mg；塞来昔布的含量最高达200mg；姜黄素的含量最高达500mg；二甲双胍的含量最高达250mg。
药物组合物#6B:药物组合物#6，其中阿利吉仑的含量最高达150mg；塞来昔布的含量最高达200mg；姜黄素的含量最高达500mg；二甲双胍的含量最高达500mg。
药物组合物#6C:药物组合物#6A，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#6D:药物组合物#6B，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#7
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素、二甲双胍和普萘洛尔，以及药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合物包含哌啶。
药物组合物#7A:药物组合物#7，其中阿利吉仑的含量最高达150mg；塞来昔布的含量最高达200mg；姜黄素的含量最高达500mg；二甲双胍的含量最高达500mg；普萘洛尔的含量最高达40mg。
药物组合物#7B:药物组合物#7B，其中阿利吉仑的含量最高达150mg；塞来昔布的含量最高达200mg；姜黄素的含量最高达500mg；二甲双胍的含量最高达500mg；普萘洛尔的含量最高达160mg。
药物组合物#7C:药物组合物#7A，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#7D:药物组合物#7B，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#8
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素、二甲双胍、普萘洛尔和西拉普利，以及药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合物包含哌啶。
药物组合物#8A:药物组合物#8，其中阿利吉仑的含量最高达150mg；塞来昔布的含量最高达200mg；姜黄素的含量最高达500mg；二甲双胍的含量最高达500mg；普萘洛尔的含量最高达160mg；西拉普利的含量最高达1.25mg。
药物组合物#8B:药物组合物#8，其中阿利吉仑的含量最高达150mg；塞来昔布的含量最高达200mg；姜黄素的含量最高达500mg；二甲双胍的含量最高达500mg；普萘洛尔的含量最高达160mg；西拉普利的含量最高达2.5mg。
药物组合物#8C:药物组合物#8，其中阿利吉仑的含量最高达150mg；塞来昔布的含量最高达200mg；姜黄素的含量最高达500mg；二甲双胍的含量最高达500mg；普萘洛尔的含量最高达160mg；西拉普利的含量最高达5mg。
药物组合物#8D:药物组合物#8A，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#8E:药物组合物#8B，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#8F:药物组合物#8C，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#9
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含阿利吉仑、塞来昔布、姜黄素、二甲双胍、普萘洛尔和氯沙坦，以及药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合物包含哌啶。
药物组合物#9A:药物组合物#9，其中阿利吉仑的含量最高达150mg；塞来昔布的含量最高达200mg；姜黄素的含量最高达500mg；二甲双胍的含量最高达500mg；普萘洛尔的含量最高达160mg；氯沙坦的含量最高达100mg。
药物组合物#9B:药物组合物#9A，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#10
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含阿利吉仑以及药学上可接受的赋形剂。
药物组合物#10A:药物组合物#10，其中阿利吉仑的含量最高达150mg。
药物组合物#10B:药物组合物#10A，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#11
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含姜黄素以及药学上可接受的赋形剂。在一个替代方案中，药物组合物包含哌啶。
药物组合物#11A:药物组合物#11，其中姜黄素的含量最高达500mg。
药物组合物#11B:药物组合物#11A，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#12
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含姜黄素以及药学上可接受的赋形剂。
药物组合物#12A:药物组合物#12，其中二甲双胍的含量最高达250mg。
药物组合物#12B:药物组合物#12A，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#13
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含二甲双胍以及药学上可接受的赋形剂。
药物组合物#13A:药物组合物#13，其中二甲双胍的含量最高达500mg。
药物组合物#13B:药物组合物#13A，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#14
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含普萘洛尔以及药学上可接受的赋形剂。
药物组合物#14A:药物组合物#14，其中普萘洛尔的含量最高达40mg。
药物组合物#14B:药物组合物#14A，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#15
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍，以及药学上可接受的赋形剂。
药物组合物#15A:药物组合物#15，其中阿利吉仑的含量最高达150mg；姜黄素的含量最高达500mg，二甲双胍的含量最高达250mg。
药物组合物#15B:药物组合物#15，其中阿利吉仑的含量最高达150mg；姜黄素的含量最高达500mg，二甲双胍的含量最高达500mg。
药物组合物#15C:药物组合物#15A，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#15D:药物组合物#15B，配制成用于口服给予患者。
药物组合物#16
申请人制备了用于给予患者的药物组合物，该药物组合物包含阿利吉仑、姜黄素、二甲双胍和普萘洛尔，以及药学上可接受的赋形剂。
药物组合物#16A:药物组合物#16，其中阿利吉仑的含量最高达150mg；姜黄素的含量最高达500mg，二甲双胍的含量最高达500mg，普萘洛尔的含量最高达40mg。
药物组合物#16B:药物组合物#16A，配制成用于口服给予患者。
实施例7：示例性制品/治疗试剂盒
制品#1
申请人制备了一种制品，其包括药物组合#5C以及如何通过口服途径同时、分开或顺序给予患者各种药物的说明书，包括每日两次口服给予患者姜黄素的说明。
制品#2
申请人制备了一种制品，其包括药物组合#6F以及如何通过口服途径同时、分开或顺序给予患者各种药物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#3
申请人制备了一种制品，其包括药物组合#6G以及如何通过口服途径同时、分开或顺序给予患者各种药物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#4
申请人制备了一种制品，其包括药物组合#7G以及如何通过口服途径同时、分开或顺序给予患者各种药物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素、二甲双胍和普萘洛尔的说明。
制品#5
申请人制备了一种制品，其包括药物组合#7H以及如何通过口服途径同时、分开或顺序给予患者各种药物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#6
申请人制备了一种制品，其包括药物组合#8H以及如何通过口服途径同时、分开或顺序给予患者各种药物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#7
申请人制备了一种制品，其包括药物组合#8I以及如何通过口服途径同时、分开或顺序给予患者各种药物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#8
申请人制备了一种制品，其包括药物组合#8J以及如何通过口服途径同时、分开或顺序给予患者各种药物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#9
申请人制备了一种制品，其包括药物组合物#5B和药物组合物#11B以及如何通过口服途径给予患者所述药物组合物的说明书，包括每日两次口服给予患者姜黄素的说明。
制品#10
申请人制备了一种制品，其包括药物组合物#6C，药物组合物#10B，药物组合物11B和药物组合物12B以及如何通过口服途径给予患者所述药物组合物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#11
申请人制备了一种制品，其包括药物组合物#6D，药物组合物#10B，药物组合物11B和药物组合物13B以及如何通过口服途径给予患者所述药物组合物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#12
申请人制备了一种制品，其包括药物组合物#7C，药物组合物#10B，药物组合物11B，药物组合物13B和药物组合物14B以及如何通过口服途径给予患者所述药物组合物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素、二甲双胍和普萘洛尔的说明。
制品#13
申请人制备了一种制品，其包括药物组合物#7D，药物组合物#10B，药物组合物11B和药物组合物13B以及如何通过口服途径给予患者所述药物组合物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#14
申请人制备了一种制品，其包括药物组合物#8D，药物组合物#10B，药物组合物11B和药物组合物13B以及如何通过口服途径给予患者所述药物组合物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#15
申请人制备了一种制品，其包括药物组合物#8E，药物组合物#10B，药物组合物11B和药物组合物13B以及如何通过口服途径给予患者所述药物组合物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#16
申请人制备了一种制品，其包括药物组合物#8F，药物组合物#10B，药物组合物11B和药物组合物13B以及如何通过口服途径给予患者所述药物组合物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#17
申请人制备了一种制品，其包括药物组合物#6C和药物组合物#15C以及如何通过口服途径给予患者所述药物组合物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#18
申请人制备了一种制品，其包括药物组合物#6D和药物组合物#15D以及如何通过口服途径给予患者所述药物组合物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#19
申请人制备了一种制品，其包括药物组合物#7C和药物组合物#16B以及如何通过口服途径给予患者所述药物组合物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素、二甲双胍和普萘洛尔的说明。
制品#20
申请人制备了一种制品，其包括药物组合物#7D和药物组合物#15D以及如何通过口服途径给予患者所述药物组合物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#21
申请人制备了一种制品，其包括药物组合物#8D和药物组合物#15D以及如何通过口服途径给予患者所述药物组合物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#22
申请人制备了一种制品，其包括药物组合物#8E和药物组合物#15D以及如何通过口服途径给予患者所述药物组合物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
制品#23
申请人制备了一种制品，其包括药物组合物#8F和药物组合物#15D以及如何通过口服途径给予患者所述药物组合物的说明书，包括每日两次口服给予患者阿利吉仑、姜黄素和二甲双胍的说明。
实施例8：示例性治疗方案
癌症患者使用如本文所述的各种药物组合、药物组合物和制品进行治疗。具体说，招募患有口腔鳞状细胞癌(OCSCC)，局部晚期和/或转移性头颈部皮肤鳞状细胞癌(HNsSCC)，多形性胶质母细胞瘤(GBM)和恶性黑色素瘤(MM)的患者。参见实施例5。
在根据本发明的非限制性实例中，招募的患者经历以下治疗方案：
1.制品#1或制品#9每天给予患者，持续约两周；然后
2.制品#2或制品#10或制品#17每天给予患者，再持续约两周；然后
3.制品#3或制品#11或制品#18每天给予患者，再持续约两周；然后
4.制品#4或制品#12或制品#19每天给予患者，再持续约两周；然后
5.制品#5或制品#13或制品#20每天给予患者，再持续约两周；然后
6.制品#6或制品#14或制品#21每天给予患者，再持续约两周；然后
7.制品#7或制品#15或制品#22每天给予患者，再持续约两周；然后
8.制品#8或制品#16或制品#23每天给予患者，再持续约两周，或者按照进一步的要求。
本领域技术人员将认识到，与在此处和其他地方示例的给药方案相关的时间范围是近似的，并且取决于对治疗的响应，患者与患者之间的时间范围会有所不同。此外，临床医生可以选择在药物组合中交换某些药物或根据对任何给定患者观察到的副作用改变药物组合物。
***
虽然以实施例的方式对本发明进行了说明，但应当理解，在不偏离由权利要求书限定的本发明的思想的范围内可以进行变动和修改。此外，在特定特征存在已知等同物的情况下，这些等同物被并入，如同在本说明书中具体提及的那样。
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Claims (15)

1.一种药物组合，包含治疗有效量的选自以下的两种或更多种化合物：
(i)COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂，肾素抑制剂，以及它们的组合；或
(ii)COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素受体阻断剂，肾素抑制剂，以及它们的组合。
2.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自以下的两种或更多种化合物：
(i)COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂，肾素抑制剂，以及它们的组合；或
(ii)COX-2抑制剂，β-阻断剂，组织蛋白酶抑制剂，IGFR-1途径抑制剂，血管紧张素受体阻断剂，肾素抑制剂，以及它们的组合，
以及药学上有效的赋形剂。
3.一种药物组合或药物组合物，其包含：
(i)乙酰水杨酸、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮；
(ii)乙酰水杨酸、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺；
(iii)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮；
(iv)(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇、乙酰水杨酸和[3S-[2[R*(R)],3R*]]-2-[2-[[1-乙氧基羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酸一盐酸盐；
(v)(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺和(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮；
(vi)(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺；
(vii)(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇；
(viii)(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸；和
(ix)(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和2-丁基-4-氯-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-基)甲醇。
4.如权利要求3所述的药物组合，其中，所述各种化合物配制用于同时、分开或顺序给药。
5.如权利要求3所述的药物组合物，还包含药学上有效的赋形剂。
6.如权利要求3-5中任一项所述的药物组合或药物组合物，其中，所述药物组合或药物组合物配制成口服给予患者。
7.如权利要求3-6中任一项所述的药物组合或药物组合物，其中：
(i)(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺配制成口服给予患者，最大日剂量为150mg至300mg；
(ii)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺配制成口服给予患者，最大日剂量为200mg；
(iii)(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮配制成口服给予患者，最大日剂量为500mg至1000mg；
(iv)N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺配制成口服给予患者，总日剂量为500mg至1000mg；
最大(vi)(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸配制成口服给予患者，最大日剂量为1.25mg至5mg；和
(vii)2-丁基-4-氯-1-{[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-基)甲醇配制成口服给予患者，最大日剂量为最高达100mg。
8.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合或药物组合物，其中，当药物组合或药物组合物中存在(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮时，所述药物组合或药物组合物还包含1-[5-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]哌啶。
9.一种在需要的患者中预防、治疗和/或控制癌症或非癌性肿瘤的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的一种或多种如权利要求1-8中任一项所述的药物组合或药物组合物。
10.一种在需要的患者中预防、治疗和/或控制癌症或非癌性肿瘤的方法，所述方法包括给予患者以下物质的步骤：
(i)给予患者包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺和(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮的药物组合或药物组合物，经口服途径给予，持续约2周；
(i)给予患者包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺的药物组合或药物组合物，经口服途径给予，另外再持续约2周至约四周；
(iii)给予患者包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇的药物组合或药物组合物，经口服途径给予，再另外持续约2周至约四周；和
(iv)给予患者包含(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸的药物组合或药物组合物，经口服途径给予，另外再持续约两周至另外再持续约六周或更长的时间，根据需要。
11.如权利要求10所述的方法，其中：
(i)(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺配制成口服给予患者，总的日剂量为最高达150mg至最高达300mg；
(ii)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺配制成口服给予患者，总的日剂量为最高达200mg；
(iii)(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮配制成口服给予患者，总的日剂量为最高达500mg至最高达1000mg；
(iv)N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺配制成口服给予患者配制成口服给予患者，总的日剂量为500mg至1000mg；
(v)(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇二酰胺配制成口服给予患者，总的日剂量为最高达80mg至最高达160mg；
(vi)(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸配制成口服给予患者，日剂量为最高达1.25mg至最高达5mg。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中：
(i)权利要求10的步骤(i)包括给予患者最大日剂量为最高达150mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺，总的日剂量为最高达200mg的4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺，和总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮，持续约2周的时间；
(ii)权利要求10的步骤(ii)包括给予患者最大日剂量为最高达300mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、总的日剂量为最高达200mg的4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和总的日剂量为最高达500mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺，持续约2周的初始时间；
(iii)权利要求10的步骤(ii)包括给予患者最大日剂量为最高达300mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、总的日剂量为最高达200mg的4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺、总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮和总的日剂量为最高达1,000mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺，持续约2周的后续时间；
(iv)权利要求10的步骤(iii)包括给予患者最大日剂量为最高达300mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、总的日剂量为最高达200mg 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺,总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、总的日剂量为最高达1000mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和总的日剂量为最高达约80mg的(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇，持续约2周的初始时间；
(v)权利要求10的步骤(iii)还包括给予患者最大日剂量为最高达300mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、总的日剂量为最高达200mg 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺,总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、总的日剂量为最高达1000mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺和总的日剂量为最高达约160mg的(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇，持续约2周的后续时间；
(vi)权利要求10的步骤(iv)包括给予患者最大日剂量为最高达300mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、总的日剂量为最高达200mg 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺,总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、总的日剂量为最高达1000mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、总的日剂量为最高达约160mg的(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和总的日剂量为最高达1.25mg的(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸，持续约2周的初始时间；
(vii)权利要求10的步骤(iv)包括给予患者最大日剂量为最高达300mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、总的日剂量为最高达200mg 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺,总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、总的日剂量为最高达1000mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、总的日剂量为最高达约160mg的(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和总的日剂量为最高达2.5mg的(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸，持续约2周的后续时间；
(viii)权利要求10的步骤(iv)包括给予患者最大日剂量为最高达300mg的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺、总的日剂量为最高达200mg 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺,总的日剂量为最高达100mg的(1E,6E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚-1,6-二烯-3,5-二酮、总的日剂量为最高达1000mg的N,N-二甲基亚氨二碳亚氨酸二酰胺、总的日剂量为最高达约160mg的(RS)-1-(1-甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)丙-2-醇和总的日剂量为最高达5mg的(4S,7S)-7-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯基丁-2-基]氨基]-6-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢哒嗪并[1,2-a]二氮杂-4-羧酸，另外持续约2周或更长的时间。
13.如权利要求1-8中任一项所述的药物组合或药物组合物，用于预防、治疗和/或控制需要的患者的癌症或非癌性肿瘤。
14.如权利要求1-8中任一项所述的药物组合或药物组合物，用于制备用于预防、治疗和/或控制需要的患者的癌症或非癌性肿瘤的药物。
15.一种试剂盒或制品，其包含一种或多种如权利要求1-8中任一项所述的药物组合或药物组合物，以及任选的如何在需要的患者中预防、治疗和/或控制癌症或非癌性肿瘤的说明书。
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