JP2017531613A - 上昇したトリグリセリドと関連する状態の治療のための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
配列表は、2015年10月1日に作製された、25KBサイズのテキストファイル「NGMB−137_SeqList.txt」としてここで提供される。テキストファイルの内容はその全体が、本明細書に参照により組み込まれる。
本出願は、2014年10月3日出願の米国仮特許出願第62/059,682号の優先利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
米国心臓協会(American Heart Association)によれば、米国成人の約1/3は1デシリットル当たり150ミリグラム(mg/dl)超の上昇したトリグリセリド値を有すると推定される(Miller et al.(2011)Circulation.123:2292−2333(非特許文献1))。米国国民健康栄養調査による対象の試料から、全国人口の平均1.7%は2001年〜2006年の間に重度の高トリグリセリド血症(500〜2,000mg/dlとして特徴づけられる)に罹患していたと更に推定される(Christian et al.(2011)Am J Cardiol.107(6):891−7(非特許文献2))。
対象のトリグリセリド値を低下させる方法及び組成物を提供する。前記方法は、上昇したトリグリセリド値を有する、またはそれを示す危険性がある対象に対してANGPTL8のフラグメントを投与することを含む。
治療に関連して本明細書で同じ意味で用いられるように「患者」または「対象」は、治療または予防的ケアの受容者としてのヒト及び非ヒトの動物を指す。
対象のトリグリセリド値、総コレステロール値及びLDLコレステロール値のうちの1つ以上を低下させるための方法を提供する。ある特定の実施形態において、前記方法は本開示のポリペプチドを投与することを含み、ポリペプチドは、対象のトリグリセリド値、総コレステロール値及びLDLコレステロール値のうちの1つ以上を低下させるのに有効な量で投与される。
(配列番号1、予測シグナルペプチドに下線を引いた)。ANGPTL8をコードするコンセンサスヒトゲノム遺伝子座は、C19orf80またはNC_018930.2(配列番号2)として同定されることができ、それは配列NM_018687.6(配列番号3)で表される対応するmRNAを生成する。
(配列番号5)。
(配列番号16)。
(配列番号6、シグナルペプチドに下線を引いた)。マウスANGPTL8は、配列番号6の残基1〜15からのシグナルペプチド、及び配列番号6の残基16〜198からのANGPTL8鎖を含む。ある場合には、目的のANGPTL8ペプチドは、配列番号6のマウスANGPTL8の残基77〜198のC末端コイルドコイルドメインの全部または一部を含むことができ、例えば、以下のアミノ酸配列により表されることができる:
(配列番号7)。
(配列番号8)。
(配列番号9)。
対象ポリペプチドは、目的のタンパク質をコードする構築物を提供するために、当該技術分野において既知の異なるANGPTL8の核酸を操作する組み換え技術を使用して生成され得る。アミノ酸配列が提供されるとき、当業者は、遺伝子コードの知識を考慮して、かかるアミノ酸配列をコードする様々な異なる核酸を直ちに認識することが理解されるであろう。
(配列番号4)、それは上述のcDNA配列の1つ以上のサイレント変異(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、1〜10、10〜20、20〜30、30〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、80〜90、90〜100、100〜110、110〜120、120〜130、130〜140、140〜150、150〜160、160〜170、170〜180、180〜190及び190〜200のサイレント変異を含む)を有する変異体を含むが、これらに限定されない。
本開示で使用するタンパク質は、修飾されたタンパク質として提供されることができる。修飾の目的は、治療用に調製されるタンパク質の望ましい特性(例えば血清半減期)を増加させて、検出分析で使用するための及び/またはタンパク質精製用などの抗体を産生させることであり得る。
本開示のタンパク質は、組み換え方法及び非組み換え方法(例えば、化学合成)を含む任意の好適な方法により生成され得る。ポリペプチドが化学的に合成される場合、液相または固相を介して合成を進めることができる。固相合成(SPPS)は、非天然のアミノ酸及び/またはペプチド/タンパク質骨格の修飾の組み込みを可能にする。Fmoc及びBocなどのSPPSの様々な形態は、本開示のペプチドの合成に利用可能である。化学合成の詳細は当該技術分野において既知である(例えば、Ganesan A.2006 Mini Rev.Med.Chem.6:3−10;及びCamarero J.A. et al.2005Protein Pept Lett.12:723−8)。簡単に説明すると、小さい不溶性かつ多孔性ビーズを、ペプチド鎖を構築する機能単位で処理する。カップリング/脱保護のサイクルを繰り返した後、固相付着ペプチドの遊離N末端側アミンは単一のN保護アミノ酸単位にコンジュゲートされる。次にこの単位は脱保護されて、更なるアミノ酸を付着することが可能である新規のN末端側アミンを現す。ペプチドは固相に固定されたままで、切断される前に濾過処理を受ける。
本開示は対象タンパク質を含む組成物を提供し、トリグリセリド値、総コレステロール値及びLDL値のうちの1つ以上を低下させることを必要とする対象に、それを投与することができる。ある特定の場合において前記組成物は、本明細書に記載されている対象ポリペプチド及び薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
本開示は、上昇したトリグリセリド値を有する対象のトリグリセリド値を低下させる方法を提供する。本開示は、上昇した総コレステロール値を有する対象の総コレステロール値を低下させる方法を提供する。例示の方法には、高LDLコレステロール値を有する対象のLDLコレステロール値を低下させることが含まれる。
対象方法は、上昇したトリグリセリド値を有する患者に対象タンパク質を投与することを伴う。本明細書で使用する場合「上昇したトリグリセリド値」または「高トリグリセリド値」とは、ヒトの体液試料中のトリグリセリドの最適値を超えるトリグリセリド値を指す。米国心臓協会(AHA)は、100mg/dL以下のトリグリセリド値を最適と考えると勧告している。「上昇したトリグリセリド値」または「高トリグリセリド値」は、100mg/dL超、例えば150mg/dL超、200mg/dL、250mg/dL、300mg/dL、350mg/dL、400mg/dL、450mg/dLまたは500mg/dL、またはそれ以上のトリグリセリド値を指す。
本開示は、任意の適切な方法での開示されるポリペプチド及びその組成物の投与を企図する。好適な投与経路は、非経口(例えば筋肉内、静脈内、皮下(例えば注射または移植)、腹腔内、大槽内、関節内、腹腔内、脳内(実質内)及び脳室内)、経口、経鼻、経膣、舌下、眼内、直腸内、局所(例えば経皮)、舌下ならびに吸入を含む。ある特定の実施形態において、投与は皮下でもよい。
上昇したトリグリセリド値を治療または予防することを目的とする多種多様な治療法のいずれかは、対象タンパク質を有する組成物または治療法と併用することができる。
本明細書に記載される方法において、対象タンパク質の治療に有効な量は、それを必要とする患者に投与される。例えば、対象タンパク質の治療に有効な量によって、トリグリセリド値は対象ポリペプチドによる患者の治療前に測定されたトリグリセリド値と比較して少なくとも約5%減少する。ある特定の場合には、治療される前に正常トリグリセリド値を有しない患者に対して対象タンパク質を有効量で血流に送達するとき、トリグリセリド値を正常値に戻すことを、対象タンパク質は引き起こす。
本明細書で開示された組成物を使用するため及び上述のような方法を実施するためのキットも、本開示により提供される。キットは、高トリグリセリド値、高総コレステロール値及び高LDLコレステロールのうちの1つ以上の治療または予防を必要とする対象の対象タンパク質の投与のために提供されることができる。キットは本明細書で開示されるタンパク質のうちの1つ以上を含むことができ、それは減菌容器で提供されることができ、対象への投与のための薬学的に許容される好適な賦形剤を備えた製剤で提供されることができる。タンパク質はそのまますぐに使用できる製剤で提供されることができる、または望ましい濃度を有するために再構成されることができる。タンパク質がユーザによって再構成されて提供される場合、キットは、対象タンパク質とは別個に包装され得る緩衝液、薬学的に許容される賦形剤なども提供することができる。本キットのタンパク質は、他の薬剤と別途にそれと組み合わせて配合され得る。
AAVベクターの構築:
ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)が製造業者の指示に従って行われた。Phusion(登録商標)ハイフィデリティDNAポリメラーゼを備えるPCR試薬キットを、New England BioLabs(F−530L(Ipswich、MA))から購入した。反応は、製造業者の指示に従って設定された。全長hANGPTL8及びその変異体を含むDNA増幅フラグメントは、制限酵素XbaI及びBamHI(またはANGPTL8−V2のためのXbaI及びBglII)で消化されて、次に同じ制限酵素で消化されたAAV導入遺伝子ベクターでライゲーションされた。発現のために使用するベクターは、クローニングされたコード配列の挿入部位の強力な真核生物プロモーター5’、続いて3’非翻訳領域及びウシ成長ホルモンポリアデニル化尾部からなる、選択マーカー及び発現カセットを含んだ。発現構築物は、5’及び3’端部で内部末端反復が隣接する。
6週齢の雄のC57BL/6マウス(Research Diets、カタログ番号D12492NI)が組み換えAAV(rAAV)の1回尾部静脈注射を受けた。マウス体重及び血清トリグリセリド値は様々な時点で測定された。
血漿は尾の切れ目から収集した。トリグリセリドは、製造業者の指示に従ってL型トリグリセリドMキットを使用して測定された。
マウスは、10μL/gコーン油を強制胃内投与された(ACH food companies,Inc.(Memphis、TN)製Mazolaコーン油)。尾部血液を、コーン油後0、80、145分で収集した。トリグリセリドは、製造業者の指示に従ってL型トリグリセリドMキットを使用して測定された。
マウスはチロキサポール10μL/g(Sigma(St.Louis、MO))を注射されて、内因性LPL活性を阻止した。尾部血液を、注射後1時間、2時間及び4.5時間で収集した。トリグリセリド値は、製造業者の指示に従ってL型トリグリセリドMキットを使用して測定された(Wako Chemicals(Richmond、VA))。
本実施例は、マウスまたはヒト全長ANGPTL8を過剰発現させているアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターで治療したマウスにおけるANGPTL8の代謝効果について記載する。AAVをマウス内に尾部静脈により注入した。血漿トリグリセリド値を、週に一度尾部血液で測定した。図1に示すようにANGPTL8の過剰発現は、血漿トリグリセリドを著しく増加させた(注入後4週間目のデータが示されており、同じ傾向が実験の間全体にわたって見られた)。別の関連したファミリーメンバーであるANGPTL2の発現は、血漿トリグリセリド値に著しい影響を及ぼさなかった。
図2Aに示すように、ANGPTL8の変異体は、NまたはC末端の欠失で作成された。内因性シグナルペプチド(SP)は両方の構築物により保持された。AAVをマウス内に尾部静脈により注入した。全長ANGPTL8の過剰発現は、血漿トリグリセリド値を著しく上昇させた(図2B〜図2C)。逆にANGPTL8−V1の過剰発現は血漿トリグリセリド値に影響を及ぼさず、C末端がトリグリセリド上昇の作用にとって重要であることを示唆した。予想外にANGPTL8−V2の過剰発現は、血漿トリグリセリドの顕著な抑制になった。これはANGPTL8−V2はドミナントネガティブな形態として機能することを示す。
図3に図示すように経口脂質負荷試験を使用して、ANGPTL8の変異体がどのように血漿トリグリセリド値に影響を与えるかについて評価した。全長ANGPTL8の過剰発現は、血漿トリグリセリドのクリアランスをおおいに損なった。それに対し、ANGPTL8−V2の過剰発現は脂質耐性の劇的な改善をもたらして、減少した脂質吸収及び/または強化されたクリアランスの発生を示唆した。超低密度リポタンパク質(VLDL)分泌に対する影響の可能性も評価された。トリグリセリドは、VLDLの一部として肝臓により分泌される。本試験で内因性トリグリセリドクリアランスは、LPL抑制剤チロキサポールを適用することにより阻害された。ANGPTL8−V2の過剰発現は血漿トリグリセリドの著しく減少した蓄積をもたらして、ANGPTL8−V2が肝臓からのVLDL分泌を抑制することを示唆した(図4)。
Claims (41)
- 上昇したトリグリセリド値を有する、またはそれを示す危険性がある対象のトリグリセリド値を低下させる方法であって、
全長ANGPTL8(配列番号1)のアミノ酸80〜198のアミノ酸配列に対して、少なくとも85%の配列同一性を有する連続するアミノ酸配列を含むポリペプチドを前記対象に投与することを含み、
前記ポリペプチドが全長ANGPTL8(配列番号1)のアミノ酸21〜70を欠失しており、かつ
前記ポリペプチドが前記対象の前記トリグリセリド値を低下させるのに有効な量で投与される、前記方法。 - 前記連続するアミノ酸配列が、前記全長ANGPTL8(配列番号1)のアミノ酸80〜198のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記連続するアミノ酸配列が、前記全長ANGPTL8(配列番号1)のアミノ酸80〜198のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記連続するアミノ酸配列が、前記全長ANGPTL8(配列番号1)のアミノ酸80〜198のアミノ酸配列に対して少なくとも97%の配列同一性を有する、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記連続するアミノ酸配列が、前記全長ANGPTL8(配列番号1)のアミノ酸80〜198のアミノ酸配列に対して少なくとも99%の配列同一性を有する、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
- 異種ポリペプチドが前記ポリペプチドのN末端またはC末端にコンジュゲートされている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記異種ポリペプチドがアルブミンである、請求項6に記載の方法。
- 前記異種ポリペプチドがヒト血清アルブミンである、請求項6または7に記載の方法。
- 前記異種ポリペプチドが免疫グロブリンFcである、請求項6に記載の方法。
- 前記異種ポリペプチドがリンカー配列を介して前記ポリペプチドにコンジュゲートされている、請求項6〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンカー配列が切断可能なリンカー配列である、請求項10に記載の方法。
- 前記リンカー配列が非切断性リンカー配列である、請求項10に記載の方法。
- 前記投与することが、前記ポリペプチドの投与の前の前記対象のトリグリセリド値と比較して、トリグリセリド値を少なくとも5%低下させる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与することが、前記ポリペプチドの投与の前の前記対象のトリグリセリド値と比較して、トリグリセリド値を少なくとも10%低下させる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与することが、前記ポリペプチドの投与の前の前記対象のトリグリセリド値と比較して、トリグリセリド値を少なくとも20%低下させる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が体重過多または肥満である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が糖尿病を有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が甲状腺機能低下症を有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 上昇した総コレステロール値を有する、またはそれを示す危険性がある対象の総コレステロール値を低下させる方法であって、
全長ANGPTL8(配列番号1)のアミノ酸80〜198のアミノ酸配列に対して、少なくとも85%の配列同一性を有する連続するアミノ酸配列を含むポリペプチドを前記対象に投与することを含み、
前記ポリペプチドが全長ANGPTL8(配列番号1)のアミノ酸21〜70を欠失しており、かつ
前記ポリペプチドが前記対象の総コレステロール値を低下させるのに有効な量で投与される、前記方法。 - 前記投与することが、前記ポリペプチドの投与の前の前記対象の総コレステロール値と比較して、総コレステロール値を少なくとも5%低下させる、請求項19に記載の方法。
- 前記投与することが、前記ポリペプチドの投与の前の前記対象の総コレステロール値と比較して、総コレステロール値を少なくとも10%低下させる、請求項19に記載の方法。
- 前記投与することが、前記ポリペプチドの投与の前の前記対象の総コレステロール値と比較して、総コレステロール値を少なくとも20%低下させる、請求項19に記載の方法。
- 上昇した低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール値を有する、またはそれを示す危険性がある対象のLDLコレステロール値を低下させる方法であって、
全長ANGPTL8(配列番号1)のアミノ酸80〜198のアミノ酸配列に対して、少なくとも85%の配列同一性を有する連続するアミノ酸配列を含むポリペプチドを前記対象に投与することを含み、
前記ポリペプチドが全長ANGPTL8(配列番号1)のアミノ酸21〜70を欠失しており、かつ
前記ポリペプチドが前記対象のLDLコレステロール値を低下させるのに有効な量で投与される、前記方法。 - 前記投与することが、前記ポリペプチドの投与の前の前記対象のLDLコレステロール値と比較して、LDLコレステロール値を少なくとも5%低下させる、請求項23に記載の方法。
- 前記投与することが、前記ポリペプチドの投与の前の前記対象のLDLコレステロール値と比較して、LDLコレステロール値を少なくとも10%低下させる、請求項23に記載の方法。
- 前記投与することが、前記ポリペプチドの投与の前の前記対象のLDLコレステロール値と比較して、LDLコレステロール値を少なくとも20%低下させる、請求項23に記載の方法。
- 前記連続するアミノ酸配列が、全長ANGPTL8(配列番号1)のアミノ酸80〜198のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項19〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記連続するアミノ酸配列が、全長ANGPTL8(配列番号1)のアミノ酸80〜198のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項19〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記連続するアミノ酸配列が、全長ANGPTL8(配列番号1)のアミノ酸80〜198のアミノ酸配列に対して少なくとも97%の配列同一性を有する、請求項19〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記連続するアミノ酸配列が、全長ANGPTL8(配列番号1)のアミノ酸80〜198のアミノ酸配列に対して少なくとも99%の配列同一性を有する、請求項19〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 異種ポリペプチドが前記ポリペプチドのN末端またはC末端にコンジュゲートされている、請求項19〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記異種ポリペプチドがアルブミンである、請求項31に記載の方法。
- 前記異種ポリペプチドがヒト血清アルブミンである、請求項31または32に記載の方法。
- 前記異種ポリペプチドが免疫グロブリンFcである、請求項31に記載の方法。
- 前記異種ポリペプチドがリンカー配列を介して前記ポリペプチドにコンジュゲートされている、請求項31〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンカー配列が切断可能なリンカー配列である、請求項35に記載の方法。
- 前記リンカー配列が非切断性リンカー配列である、請求項36に記載の方法。
- 前記対象が体重過多である、請求項19〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が肥満である、請求項19〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が糖尿病を有する、請求項19〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が甲状腺機能低下症を有する、請求項19〜37のいずれか一項に記載の方法。
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