JP2014523871A - 膵臓ベータ細胞増殖の調整 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年6月10日に出願された米国仮特許出願第61/495,868号、および2012年3月21日に出願された米国仮特許出願第61/613,856号の利益を主張し、この米国仮特許出願の教示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、国立衛生研究所により授与されたDK090781の下、政府支援により成された。合衆国政府は、本発明に一定の権利を有する。
ベータ細胞(β−細胞)は、血液中のグルコースのレベルをコントロールするホルモンであるインスリンを生成し、かつ分泌するランゲルハンス島に位置する膵臓細胞の一種である。ベータ細胞は、貯蔵インスリンを放出することによって、血中グルコースの急激な上昇に対して迅速に応答することができ、同時に、将来の必要のためにさらなるインスリンを産生する。ベータ細胞の機能障害および/または数の減少は、糖尿病、肥満、および他の障害を含む代謝性疾患に関係する。
本明細書において記載される研究は、一実施形態において、その必要のある被験体において、膵臓ベータ細胞の増殖または複製を増加させる方法であって、肝細胞癌関連タンパク質TD26(TD26)のレベルまたは活性を増加させる、有効量の作用物質を該被験体に投与し、それによって、膵臓ベータ細胞の増殖または複製を増加させるステップを含む、方法を提供する。そのような作用物質は、たとえば、被験体において、活性なTD26のレベルを増加させることによって、または被験体において、TD26の機能的な活性を増加させることによって機能することができる。
本明細書において記載される本発明の実施形態は、肝細胞癌関連タンパク質TD26(本明細書において「TD26」と呼ばれる)が膵臓ベータ細胞増殖を誘導するという観察およびインスリン受容体アンタゴニストS961もまた、低用量で膵臓ベータ細胞増殖を誘導するという観察から生じるものである。ベータ細胞機能および細胞量を調整し、かつ特に、それらを増加させ、それによって、インスリン分泌を増加させる能力は、たとえば糖尿病の処置のための様式を提供する。したがって、本明細書において記載される研究は、膵臓ベータ細胞増殖、血清インスリンレベル、脂肪酸のレベル、および血中グルコースレベルを調整するための方法ならびに糖尿病、肥満、およびメタボリックシンドロームを含む障害を処置するおよび/または予防するための方法を提供する。
TD26のレベルまたは活性に対する、該試験作用物質の効果を決定するステップを含み、TD26レベルまたは活性を増加させる試験作用物質が、内因性インスリンに対する抵抗性と関連する障害を処置するまたは予防するための候補治療剤である、方法を提供する。いくつかの態様において、TD26のレベルまたは活性に対する前記試験作用物質の効果が、TD26の遺伝子発現レベルに対する、該試験作用物質の効果を決定することによって評価される。たとえば、遺伝子発現は、PCRおよびマイクロアレイ分析を含む、当技術分野において知られている様々な方法を使用して評価することができる。候補治療剤は、所望される場合に、特定の機能的効果に対して適合させたさらなる方法を使用してさらに評価することができる。
該試験個体から得られるサンプルにおけるTD26レベルを決定するステップを含み、ここで、正常個体におけるTD26レベルと比較して、該試験個体において減少しているTD26レベルが、TD26関連障害を示す。
本明細書において記載されるように、哺乳動物へのインスリン受容体アンタゴニストS961の低用量の投与は、ベータ細胞複製の増加をもたらす(図1)。S961の注射の後に、肝臓、筋肉、および脂肪が炭水化物の保存および代謝に関与するので、これらの組織における遺伝子発現を分析した。この分析の結果として特に興味深かったのは、マウス遺伝子EG624219であった。
タンパク質配列データベースの検索から、マウスEG624219に対するヒトオルソログの名称が、肝細胞癌関連タンパク質TD26であることを明らかにした。図2は、マウス遺伝子EG624219およびヒトTD26についての配列情報を示す。配列が、シグナルペプチドを予測し、TD26が分泌タンパク質であることを示すことに留意されたい。転写アレイを使用してmRNAの存在量を測定する実験からの、公的に入手可能なデータベースの検索の結果を、図3に示す。ヒトサンプルにおけるTD26の異常に特異的な発現に留意されたい。
マウスに、EG624219タンパク質をコードするcDNAの発現を駆動する強力なプロモータを含有するプラスミドDNAを、尾静脈を介して注射した。マウスにおけるDNAの尾静脈注射により、肝細胞でのDNAの発現が引き起こされる(Rossmanithら、DNA and Cell Biology 21(11):847−853(2002))。肝臓での発現は、GFPをコードするDNAの注射の後に、肝臓において緑色蛍光タンパク質(GFP)を示す対照により確認した。マウスの尾静脈へのEG624219をコードするDNAを注射する結果を、図4に示す。GFP対照ではなくEG624219をコードするDNAの注射は、ベータ細胞の鋭くかつ有意な複製を引き起こす。EG624319は、他の脊椎動物ではなく、哺乳動物、たとえばヒト、ラット、およびマウスにおいて見出されるオルソログを有する遺伝子であるようである(図5)。予備的な配列分析は、ひな鳥(chick)、カエル、魚、および他の非哺乳動物種におけるTD26オルソログについての証拠を提供できない。
「National Center for Biotechnology Information」(NCBI、http://www.ncbi.nlm.nih.gov)のホモサピエンス参照タンパク質配列のデータベース(データベース名:gp/9606.9558 /hs_refp)を、プローブとしてNP_061157.3および標準的なパラメータを使用し、blastpプログラム(バージョン2.2.25+;Altschulら、J.Mol.Biol.215:403−410(1990))を使用して、TD26に対する可能性のあるオルソログについて検索した。より遠縁の配列の検出を可能にするために、E値カットオフのみを1.0まで上げた。検索により、わずかな有意性で、唯一のヒット(プローブそれ自体を除いて)として、NP_055310.1、アンジオポエチン関連タンパク質3前駆物質[ホモサピエンス](Angptl3)を同定した(期待値(Expect)=5e−06、同一残基率(Identities)=40/182(22%)、図6)。並行して、ハツカネズミ参照タンパク質配列データベース(データベース名:gp/10090.9559/mm_refp)を、同じblastプログラムおよびパラメータならびにプローブとしてNP_001074409.1(マウスTD26オルソログタンパク質配列)を使用して、検索した。この検索により、唯一の有意なヒットとして、NP_038941、アンジオポエチン関連タンパク質3前駆物質[ハツカネズミ]が返された(Expect=3e−09、Identities=48/195(25%)、図7)。そのうえ、NP_065606.2、アンジオポエチン関連タンパク質4[ハツカネズミ](Angptl4)について返された有意でないヒットがあった(Expect=0.36、identities=34/104(33%)。ホモサピエンスおよびハツカネズミのTD26、Angptl3、およびAngptl4タンパク質配列の複数のアライメントは、「clustalw2」プログラム(Larkinら、Bioinformatics 23:2947−2948(2007))を使用して調製し、手動で最適化した(図8)。全体として、6つの配列の間の配列保存は、低い。図8において示されるように、37〜57位の範囲の、保存がより高度な単一の領域がある。この領域は、リポタンパク質リパーゼの結合および阻害に関与する、Angptl3およびAngptl4における領域とオーバーラップする(Leeら、J Biol Chem.284(20):13735−45(5月15日,2009))。この領域内のAngptl4の3つのアミノ酸残基は、リポタンパク質リパーゼとの相互作用およびその阻害にとって不可欠であることが示された(Yauら、J Biol Chem.284(18):11942−52(5月1日,2009))。ヒトおよびマウスTD26における対応するアミノ酸残基は、ヒトAngptl4におけるものと同一である(図8における48、52、および55位)。
本明細書において記載される研究の過程の間に、調査は、4日間処置した正常およびDIO(食事誘発性の肥満)マウスにおいて、ベータ細胞複製に対するS661のインビボにおける効果を決定するために実行した。
研究において、S661は、4日間の期間、以下の用量、1mg/kg体重;0.5mg/kg体重;0.25mg/kg体重、または0.125mg/kg体重で、3回毎日、C57B1/6マウスに対してビヒクル中で皮下に投与した。並行して、BrdUを、同じ期間、100mg/kgの用量で毎日1回投与した。5日目に、膵臓を摘出し、PFAで固定した。パラフィン包埋切片は、インスリン、DAPI、およびBrdUについて染色した。複製ベータ細胞におけるBrdUの組み込みは、Zeiss Axioimager Z2で生成した画像に自動化スクリプトを使用して分析した。正常マウスにおけるS661による処置は、ベータ細胞複製の有意な増加をもたらす(図12)。たとえば、図12は、ビヒクルのみと比較して、S661処置が、β−細胞複製の2倍(0.125mg/kgのS661の日用量、3回)〜5倍(1mg/kgのS661の日用量、3回)の増加をもたらしたことを示す。これらのデータは、S661の低用量が用量依存性の方式でベータ細胞複製を有意に増加させることを示唆する。
C57B1/6マウスに、17週間の間、高脂肪食を与えた。S661は、4日間の期間、1mg/kg体重または0.125mg/kg体重の用量で3回、DIOマウスに対してビヒクル中で皮下に投与した。並行して、BrdUを、同じ期間、100mg/kgの用量で毎日1回投与した。5日目に、膵臓を摘出し、PFAで固定した。パラフィン包埋切片は、インスリン、DAPI、およびBrdUについて染色した。複製細胞におけるBrdUの組み込みは、Zeiss Axioimager Z2で生成した画像に自動化スクリプトを使用して分析した。DIOマウスにおけるS661による処置は、ベータ細胞複製の量の増加をもたらし、非ベータ細胞複製を増加させない(図14Aおよび図14B)。DIOマウスにおけるS661による処置はまた、総膵臓面積と比べた、島面積の増加をもたらす(図14C)。
本明細書において記載される研究の過程の間に、調査は、ベータ細胞複製に対する、TD26ポリペプチドの部分のインビボにおける効果を決定するために実行した。マウスTD26ポリペプチドの欠失変異体(図15)は、それぞれ、該ポリペプチドおよび分泌を促進するためのN−末端IgKシグナルペプチドをコードするcDNAの発現を駆動する強力なプロモータを含有する発現ベクターにクローニングした。N−末端IgKシグナルペプチドが分泌欠失変異体に存在しないことは、当業者によって十分に理解されるはずである。プラスミドは、8週齢のオスインプリンティング制御領域(imprinting control region)(ICR)マウスへと尾静脈を介して注射した。Ki67は、複製についてのマーカーとして使用した。対照は、GFPをコードするプラスミドとし、ベータ細胞複製率は、6日後に分析した。図15において示されるように、TD26タンパク質の部分は、ベータ細胞複製を誘導することができた。
配列番号1−ヒトTD26アミノ酸配列(予測されるシグナル配列を含む);GENBANK(商標)受入番号NP_061157.3
配列番号2−マウスTD26オルソログ(EG624219)アミノ酸配列(予測されるシグナル配列を含む)
配列番号3−ラットTD26オルソログアミノ酸配列(予測されるシグナル配列を含む)
配列番号4−ヒト/マウス/ラットTD26アミノ酸コンセンサス配列
配列番号5−ヒトTD26アミノ酸配列(予測されるシグナル配列の部分を含む)
配列番号6−ヒトアンジオポエチン関連タンパク質3前駆物質アミノ酸配列
配列番号7−マウスTD26オルソログ(EG624219)アミノ酸配列(予測されるシグナル配列の部分を含む)
配列番号8−マウスアンジオポエチン関連タンパク質3前駆物質アミノ酸配列
配列番号9−ヒトアンジオポエチン関連タンパク質3前駆物質アミノ酸配列(配列番号6と比較して、さらなる予測されるシグナル配列を含む)
配列番号10−マウスアンジオポエチン関連タンパク質3前駆物質アミノ酸配列(配列番号8と比較して、さらなる予測されるシグナル配列を含む)
配列番号11−ヒトアンジオポエチン関連タンパク質4前駆物質アミノ酸配列
配列番号12−マウスアンジオポエチン関連タンパク質4前駆物質アミノ酸配列
配列番号13−意図的に省略
配列番号14−ヒトTD26核酸配列(NCBI Ref NM_018687.6)
配列番号15−マウスTD26オルソログ核酸配列(NCBI Ref NM_001080940.1)
配列番号16−S661/S961アミノ酸配列
配列番号17−RB537アミノ酸配列
配列番号18−RB537/S661/S961アミノ酸配列の親和性を最適化した部分
配列番号19−リンカーアミノ酸配列
配列番号20−RB537アミノ酸配列の親和性を最適化した部分
配列番号21−FLAGタグアミノ酸配列
配列番号22−Eタグアミノ酸配列
配列番号23−S661/S961アミノ酸配列の親和性を最適化した部分
配列番号24−RB537およびS661/S961のアミノ酸配列の親和性を最適化した部分についてのコンセンサス配列
Claims (88)
- 膵臓ベータ細胞の増殖を、その必要のある被験体において増大させる方法であって、肝細胞癌関連タンパク質TD26(TD26)のレベルまたは活性を増加させる、有効量の作用物質を該被験体に投与し、それによって、膵臓ベータ細胞の増殖を増大させるステップを含む、方法。
- 被験体における、内因性インスリンのレベルの低下と関連する障害を処置するまたは予防するための方法であって、肝細胞癌関連タンパク質TD26(TD26)のレベルまたは活性を増加させる、有効量の作用物質を該被験体に投与し、それによって、該被験体において、膵臓ベータ細胞の増殖を増大させ、かつ内因性インスリンの該レベルを増加させるステップを含む、方法。
- 被験体における、内因性インスリンに対する抵抗性と関連する障害を処置するまたは予防するための方法であって、肝細胞癌関連タンパク質TD26(TD26)のレベルまたは活性を増加させる、有効量の作用物質を該被験体に投与し、それによって、該被験体において、膵臓ベータ細胞の増殖を増大させ、かつ内因性インスリンの該レベルを増加させるステップを含む、方法。
- 被験体における膵臓ベータ細胞の増殖を増大させるまたは被験体における糖尿病を処置するもしくは予防するための方法であって、肝細胞癌関連タンパク質TD26(TD26)もしくはその機能的な部分またはTD26をコードする核酸もしくはその機能的な部分である、有効量の作用物質を該被験体に投与し、それによって、該被験体における内因性インスリンの該レベルを増加させるステップを含む、方法。
- 前記作用物質が、前記被験体における内因性TD26の該レベルまたは活性を増加させる、請求項1、2、または3のいずれかに記載の方法。
- 前記作用物質が、TD26の発現を増加させる、請求項1、2、または3のいずれかに記載の方法。
- 前記作用物質が、TD26の分泌を増加させる、請求項1、2、または3のいずれかに記載の方法。
- 前記作用物質が、TD26タンパク質またはその機能的な部分である、請求項1、2、3、または4のいずれかに記載の方法。
- 前記機能的な部分が、TD26の完全なアミノ酸配列と天然のシグナルペプチド配列とを含まない、請求項8に記載の方法。
- 前記機能的な部分が、TD26の1つ以上の機能的なまたはインタクトなドメインを欠くペプチドを含む、請求項8または9のいずれかに記載の方法。
- 前記機能的な部分が、TD26の機能的なまたはインタクトなLPLドメインを欠くペプチドを含む、請求項8、9、または10のいずれかに記載の方法。
- 前記機能的な部分が、TD26の機能的なまたはインタクトなCCDドメインを欠くペプチドを含む、請求項8、9、10、または11のいずれかに記載の方法。
- 前記機能的な部分が、TD26の機能的なまたはインタクトなIVSを欠くペプチドを含む、請求項8、9、10、11、または12のいずれかに記載の方法。
- 前記機能的な部分が、配列番号1のアミノ酸22〜76のペプチド、配列番号1のアミノ酸48〜76のペプチド、および配列番号1のアミノ酸77〜135のペプチドからなる群から選択されるペプチドを含む、請求項8または9のいずれかに記載の方法。
- 前記作用物質が、TD26タンパク質またはTD26の機能的な部分をコードする核酸である、請求項1、2、3、または4のいずれかに記載の方法。
- 前記核酸が、TD26の前記完全なアミノ酸配列と天然のシグナルペプチドとを含まない、前記TD26タンパク質の機能的な部分をコードする、請求項15に記載の方法。
- 前記核酸が、TD26の1つ以上の機能的なまたはインタクトなドメインを欠く、前記TD26タンパク質の機能的な部分をコードする、請求項15または16のいずれかに記載の方法。
- 前記核酸が、TD26の機能的なまたはインタクトなLPLドメインを欠く、前記TD26タンパク質の機能的な部分をコードする、請求項15、16、または17のいずれかに記載の方法。
- 前記核酸が、TD26の機能的なまたはインタクトなCCDドメインを欠く、前記TD26タンパク質の機能的な部分をコードする、請求項15、16、17、または18のいずれかに記載の方法。
- 前記核酸が、TD26の機能的なまたはインタクトなIVSを欠く、前記TD26タンパク質の機能的な部分をコードする、請求項15、16、17、18、または19のいずれかに記載の方法。
- 前記機能的な部分が、配列番号1のアミノ酸22〜76のペプチド、配列番号1のアミノ酸48〜76のペプチド、および配列番号1のアミノ酸77〜135のペプチドからなる群から選択されるペプチドをコードする核酸を含む、請求項15または16のいずれかに記載の方法。
- 前記TD26タンパク質が、シグナル配列を欠く、請求項8または15のいずれかに記載の方法。
- 前記機能的な部分が、TD26タンパク質のコイルドコイルドメインを含む、請求項8、15、または22のいずれかに記載の方法。
- 前記TD26タンパク質が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、または配列番号4のすべてまたは部分を含む、請求項8、15、22、または23のいずれかに記載の方法。
- 前記TD26タンパク質が、1つ以上の天然に存在するアミノ酸変異を含む、請求項8または15のいずれかに記載の方法。
- 前記TD26タンパク質が、配列番号1、配列番号1のアミノ酸22〜198、配列番号2、または配列番号3に対して少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項8または15のいずれかに記載の方法。
- 前記核酸が、配列番号14または配列番号15のすべてまたは部分を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記核酸が、1つ以上の一塩基多型を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記核酸が、配列番号14または配列番号15に対して少なくとも80%同一であるヌクレオチド配列を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記作用物質が、インスリン受容体アンタゴニストである、請求項1、2、または3のいずれかに記載の方法。
- 前記作用物質が、S661、S661の機能的な部分、S961、S961の機能的な部分、RB537、およびRB537の機能的な部分からなる群から選択される、請求項1、2、3、または30のいずれかに記載の方法。
- 前記作用物質が、ベータ細胞増殖を引き起こすのに十分な用量で前記被験体に投与され、かつS961、S961の機能的な部分、S661、およびS661の機能的な部分からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記作用物質が、ベータ細胞増殖を引き起こすのに十分な用量で前記被験体に投与され、かつ配列番号16、配列番号16の機能的な部分、配列番号17、および配列番号17の機能的な部分からなる群から選択される、請求項1、2、3、または30のいずれかに記載の方法。
- 前記作用物質が、配列番号16に対して少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有するペプチドおよび配列番号17に対して少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有するペプチドからなる群から選択されるペプチドである、請求項1、2、3、または18のいずれかに記載の方法。
- 前記障害が、糖尿病、メタボリックシンドローム、グルコース不耐性、および肥満からなる群から選択される、請求項2または3のいずれかに記載の方法。
- 前記障害が、I型糖尿病またはII型糖尿病である、請求項2または3のいずれかに記載の方法。
- 前記糖尿病が、1型糖尿病または2型糖尿病である、請求項4に記載の方法。
- ベータ細胞の増殖を増大させることが、前記被験体においてベータ細胞量の増加を引き起こす、請求項1に記載の方法。
- 膵臓ベータ細胞の増殖を、その必要のある被験体において増大させる方法であって、有効量のインスリン受容体アンタゴニストを、該被験体に投与するステップを含む、方法。
- 膵臓ベータ細胞の増殖を、その必要のある被験体において増大させるインスリン受容体アンタゴニストの使用。
- 膵臓ベータ細胞の増殖を、その必要のある被験体において増大させる医薬の製造のためのインスリン受容体アンタゴニストの使用。
- 糖尿病の処置のための、請求項39、40、または41のいずれかに記載の使用。
- 膵臓ベータ細胞の増殖を増大させることができる候補作用物質を同定する方法であって、該候補作用物質が、前記インスリン受容体に拮抗する能力を評価するステップを含む、方法。
- 膵臓ベータ細胞の増殖を増大させる候補治療剤を同定する方法であって、適した細胞を試験作用物質と接触させるステップおよび
TD26のレベルまたは活性に対する、該試験作用物質の効果を決定するステップを含み、
TD26レベルまたは活性を増加させる試験作用物質が、膵臓ベータ細胞の増殖を増大させる候補治療剤である、方法。 - 内因性インスリンのレベルの低下と関連する障害の処置のための候補治療剤を同定する方法であって、
適した細胞を試験作用物質と接触させるステップおよび
TD26のレベルまたは活性に対する、該試験作用物質の効果を決定するステップを含み、
TD26レベルまたは活性を増加させる試験作用物質が、内因性インスリンのレベルの低下と関連する障害の処置のための候補治療剤である、方法。 - 内因性インスリンに対する抵抗性と関連する障害を処置するまたは予防するための候補治療剤を同定する方法であって、
適した細胞を試験作用物質と接触させるステップおよび
TD26のレベルまたは活性に対する、該試験作用物質の効果を決定するステップを含み、
TD26レベルまたは活性を増加させる試験作用物質が、内因性インスリンに対する抵抗性と関連する障害を処置するまたは予防するための候補治療剤である、方法。 - TD26のレベルまたは活性に対する前記試験作用物質の効果を決定するステップが、TD26の遺伝子発現レベルに対する、該試験作用物質の効果を決定することによって評価される、請求項44、45、または46のいずれかに記載の方法。
- 膵臓ベータ細胞の増殖を、その必要のある被験体において増大させるのに使用するための、肝細胞癌関連タンパク質TD26(TD26)のレベルまたは活性を増加させる作用物質。
- 被験体における内因性インスリンのレベルの低下と関連する障害を処置するまたは予防するのに使用するための、肝細胞癌関連タンパク質TD26(TD26)のレベルまたは活性を増加させる作用物質。
- 被験体における内因性インスリンに対する抵抗性と関連する障害を処置するまたは予防するのに使用するための、肝細胞癌関連タンパク質TD26(TD26)のレベルまたは活性を増加させる作用物質。
- ベータ細胞増殖を増大させるのにまたは糖尿病、特に1型もしくは2型糖尿病を処置するもしくは予防するのに使用するための、TD26タンパク質もしくはその機能的な部分またはTD26タンパク質もしくはTD26の機能的な部分をコードする核酸である作用物質。
- 前記作用物質が、TD26タンパク質またはその機能的な部分を含む、請求項48、49、50、または51のいずれかに記載の作用物質。
- 前記作用物質が、TD26タンパク質またはその機能的な部分をコードする核酸である、請求項48、49、50、または51のいずれかに記載の作用物質。
- 前記TD26タンパク質が、シグナル配列を欠く、請求項52または53のいずれかに記載の作用物質。
- 前記機能的な部分が、TD26タンパク質のコイルドコイルドメインを含む、請求項52、53、または54のいずれかに記載の作用物質。
- 前記TD26タンパク質が、配列番号1、配列番号1のアミノ酸22〜198、配列番号2、配列番号3、または配列番号4のすべてまたは部分を含む、請求項52、53、54、または55のいずれかに記載の作用物質。
- 前記TD26タンパク質が、1つ以上の天然に存在するアミノ酸変異を含む、請求項52または53のいずれかに記載の作用物質。
- 前記TD26タンパク質が、配列番号1、配列番号1のアミノ酸22〜198、配列番号2、または配列番号3に対して少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項52または53のいずれかに記載の作用物質。
- 前記核酸が、配列番号14または配列番号15のすべてまたは部分を含む、請求項53に記載の作用物質。
- 前記核酸が、1つ以上の一塩基多型を含む、請求項53に記載の作用物質。
- 前記核酸が、配列番号14または配列番号15に対して少なくとも80%同一であるヌクレオチド配列を含む、請求項53に記載の作用物質。
- 前記作用物質が、インスリン受容体アンタゴニストである、請求項48、49、または50のいずれかに記載の作用物質。
- 前記作用物質が、S661、S661の機能的な部分、S961、S961の機能的な部分、RB537、およびRB537の機能的な部分からなる群から選択される、請求項48、49、50、または62のいずれかに記載の作用物質。
- 前記作用物質が、ベータ細胞の増殖を引き起こす用量で前記被験体に投与され、かつS961、S961の機能的な部分、S661、およびS661の機能的な部分からなる群から選択される、請求項63に記載の作用物質。
- 前記作用物質が、ベータ細胞の増殖を引き起こす用量で前記被験体に投与され、かつ配列番号16、配列番号16の機能的な部分、配列番号17、および配列番号17の機能的な部分からなる群から選択される、請求項48、49、50、62、または63のいずれかに記載の作用物質。
- 前記作用物質が、配列番号16に対して少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有するペプチドおよび配列番号17に対して少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有するペプチドからなる群から選択されるペプチドである、請求項48、49、50、62、または63のいずれかに記載の作用物質。
- 膵臓ベータ細胞の増殖を増大させる医薬の製造のためのまたは内因性インスリンのレベルの低下と関連する障害を処置するもしくは予防するためのまたは被験体における、内因性インスリンに対する抵抗性と関連する障害を処置するもしくは予防するためまたは1型もしくは2型糖尿病を処置するための、TD26タンパク質もしくはその機能的な部分またはTD26タンパク質もしくはその機能的な部分をコードする核酸の使用。
- 膵臓ベータ細胞の増殖を増大させる医薬の製造のためのS961またはその機能的な部分の使用であって、好ましくは、TD26のレベルまたは活性を増加させることによって、好ましくは、血中グルコースレベルを著しく増加させないまたは一過性にのみ増加させる、使用。
- 膵臓ベータ細胞の増殖を増大させる医薬の製造のためのS661またはその機能的な部分の使用であって、好ましくは、TD26のレベルまたは活性を増加させることによって、好ましくは、血中グルコースレベルを著しく増加させないまたは一過性にのみ増加させる、使用。
- 膵臓ベータ細胞の増殖を増大させるRB537またはその機能的な部分の使用であって、好ましくは、TD26のレベルまたは活性を増加させることによって、好ましくは、血中グルコースレベルを著しく増加させないまたは一過性にのみ増加させる、使用。
- 試験個体におけるTD26関連障害を診断する方法であって、
該試験個体から得られるサンプルにおけるTD26レベルを決定するステップを含み、正常個体におけるTD26レベルと比較して、該試験個体において増加しているまたは減少しているTD26レベルが、TD26関連障害を示す、方法。 - 個体におけるTD26関連障害を診断する方法であって、
該個体からのサンプルにおけるTD26レベルを検出するステップを含み、該個体における以前のTD26レベルと比較して増加しているまたは減少しているTD26レベルが、TD26関連障害を示す、方法。 - 前記TD26レベルが、減少しており、前記TD26関連障害が、ベータ細胞増殖の減少、内因性インスリンのレベルの低下、および内因性インスリンに対する感受性の低下のうちの1つ以上によって特徴付けられる、請求項71または72のいずれかに記載の方法。
- 前記TD26レベルが、減少しており、前記TD−26関連障害が、1型または2型糖尿病である、請求項71〜73のいずれかに記載の方法。
- ベータ細胞増殖を増大させる、S961核酸配列またはアミノ酸配列の機能的な部分からなる作用物質を含む組成物。
- ベータ細胞増殖を増大させる、S661核酸配列またはアミノ酸配列の機能的な部分からなる作用物質を含む組成物。
- ベータ細胞増殖を増大させる、RB537核酸配列またはアミノ酸配列の機能的な部分からなる作用物質を含む組成物。
- そのシグナルペプチドを欠くTD26の完全なアミノ酸配列を含まず、かつベータ細胞増殖を増大させる、TD26核酸配列またはアミノ酸配列の機能的な部分からなる作用物質を含む組成物。
- TD26ペプチドの機能的な部分または該機能的な部分をコードする核酸を含む組成物であって、該機能的な部分が、ベータ細胞増殖を増大させることができる、組成物。
- 前記機能的な部分が、TD26の天然のシグナルペプチド配列とTD26の完全なアミノ酸配列もしくはヌクレオチド配列とを含まない、または該機能的な部分が、そのシグナルペプチドを欠くTD26の完全なアミノ酸配列と、そのシグナルペプチドを欠くTD26の完全なアミノ酸配列をコードする核酸とを含まない、請求項79に記載の組成物。
- 前記機能的な部分が、TD26の1つ以上の機能的なもしくはインタクトなドメインを欠くペプチドまたは該ペプチドをコードする核酸を含む、請求項79または80のいずれかに記載の組成物。
- 前記機能的な部分が、TD26の機能的なもしくはインタクトなLPLドメインを欠くペプチドまたは該ペプチドをコードする核酸を含む、請求項79、80、または81のいずれかに記載の組成物。
- 前記機能的な部分が、TD26の機能的なもしくはインタクトなCCDドメインを欠くペプチドまたは該ペプチドをコードする核酸を含む、請求項79、80、81、または82のいずれかに記載の組成物。
- 前記機能的な部分が、TD26の機能的なもしくはインタクトなIVSを欠くペプチドまたは該ペプチドをコードする核酸を含む、請求項79、80、81、82、または83のいずれかに記載の組成物。
- 前記機能的な部分が、配列番号1のアミノ酸22〜76のペプチド、配列番号1のアミノ酸48〜76のペプチド、および配列番号1のアミノ酸77〜135のペプチドからなる群から選択されるペプチドまたは該ペプチドのいずれかをコードする核酸を含む、請求項79に記載の組成物。
- TD26ポリペプチドの1つ以上の機能的なドメインを含む組成物であって、TD26ポリペプチドの該1つ以上の機能的なドメインが、ベータ細胞増殖を増大させる、組成物。
- TD26ポリペプチドの1つ以上の機能的なドメインをコードする1つ以上の核酸を含む組成物であって、TD26の該1つ以上の機能的なドメインが、ベータ細胞増殖を増大させる、組成物。
- 配列番号1のアミノ酸22〜76のペプチド、配列番号1のアミノ酸48〜76のペプチド、配列番号1のアミノ酸77〜135のペプチド、およびその組み合わせからなる群から選択される、ベータ細胞の増殖を増大させるペプチドまたは該ペプチドのいずれかをコードする核酸を含む組成物。ベータ細胞。
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