JP2017528504A - 線維性疾患などの治療のためのαｖβ６インテグリンアンタゴニストとしてのナフチリジン誘導体 - Google Patents

線維性疾患などの治療のためのαｖβ６インテグリンアンタゴニストとしてのナフチリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物またはその塩：［式中、Ｒ１は、Ｎ−結合型もしくはＣ−結合型一置換もしくは二置換ピラゾール、Ｎ−結合型もしくはＣ−結合型の場合により一置換もしくは二置換されていてもよいトリアゾール、またはＮ−結合型もしくはＣ−結合型の場合により一置換もしくは二置換されていてもよいイミダゾールから選択される５員芳香族複素環を表し、この５員芳香族複素環は、水素原子、メチル基、エチル基、フッ素原子、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシプロパン−２−イル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基またはフルオロメチル基から選択される基のうち１または２個により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１がＮ−結合型一置換または二置換ピラゾールを表す場合には、Ｒ１は３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、５−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−１−イルを表さない］。

Description

発明の背景
技術分野
本発明は、αｖβ６インテグリンアンタゴニストであるピロリジン化合物、そのような化合物を含んでなる医薬組成物および療法、特に、αｖβ６インテグリンアンタゴニストが指示される病態の治療におけるそれらの使用、αｖβ６インテグリンのアンタゴニストが指示される病態の治療のための薬剤の製造における化合物の使用、およびヒトにおけるαｖβ６インテグリンの拮抗作用が指示される障害の治療または予防のための方法に関する。
背景技術
インテグリンスーパーファミリータンパク質は、αおよびβサブユニットからなるヘテロ二量体の細胞表面受容体である。少なくとも１８種のαサブユニットと８種のβサブユニットが報告されており、それらは、２４種の異なるα／βヘテロ二量体を形成することが実証されている。各鎖は、鎖１本当たり２０前後のアミノ酸の膜貫通領域を備えた大きな細胞外ドメイン（βサブユニットでは６４０を越えるアミノ酸、αサブユニットでは９４０を越えるアミノ酸）と、一般に、鎖１本当たり３０〜５０アミノ酸の短い細胞質テールを含んでなる。種々のインテグリンが、細胞外マトリックスとの細胞接着、細胞−細胞相互作用、ならびに細胞の遊走、増殖、分化および生存に対する作用を含む多くの細胞生物学に関与していることが示されている(Barczyk et al, Cell and Tissue Research, 2010, 339, 269) 。
インテグリン受容体は、短いタンパク質−タンパク質結合界面を介して結合タンパク質と相互作用する。インテグリンファミリーは、そのようなリガンドにおける類似の結合認識モチーフを共有するサブファミリーに分類され得る。主なサブファミリーは、ＲＧＤ−インテグリンであり、これはそれらのタンパク質配列内にＲＧＤ（アルギニン−グリシン−アスパラギン酸）モチーフを含有するリガンドを認識する。このサブファミリーには、８種のインテグリン、すなわち、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、αＩＩｂβ３、α５β１、α８β１が存在し、命名は、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、およびαｖβ８が、βサブユニットは異なるが、共通のαｖサブユニットを有し、αｖβ１、α５β１およびα８β１が、αサブユニットは異なるが、共通のβ１サブユニットを有することを示している。β１サブユニットは、１１種の異なるαサブユニットと対を成し、そのうち、上記に列挙した３種のみが、ＲＧＤペプチドモチーフを共通に認識することが示されている(Humphries et al, Journal of Cell Science, 2006, 119, 3901)。
８種のＲＧＤ結合インテグリンは、異なるＲＧＤ含有リガンドに対して、異なる結合親和性および特異性を有する。リガンドには、フィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン、ならびにトランスフォーミング増殖因子β１およびβ３（ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３）の潜伏関連ペプチド（ＬＡＰ）などのタンパク質が含まれる。ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３のＬＡＰと結合するインテグリンは、いくつかのシステムで、ＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３生物活性の活性化、およびその後のＴＧＦβ駆動性の生物学を可能にすることが示されている(Worthington et al, Trends in Biochemical Sciences, 2011, 36, 47)。このようなリガンドの多様性は、ＲＧＤ結合インテグリンの発現パターンと相まって、疾患介入のための多くの機会を作り出す。このような疾患には、線維性疾患(Margadant et al, EMBO reports, 2010, 11, 97)、炎症性障害、癌(Desgrosellier et al, Nature Reviews Cancer, 2010, 10, 9)、再狭窄、および血管形成要素を有する他の疾患(Weis et al, Cold Spring. Harb. Perspect. Med. 2011, 1, a 006478)が含まれる。
阻害性の抗体、ペプチドおよび小分子を含め相当な数のαｖインテグリンアンタゴニスト(Goodman et al, Trends in Pharmacological Sciences, 2012, 33, 405)が文献に開示されている。抗体では、これらには、ｐａｎ−αｖアンタゴニストのインテツムマブおよびアビツズマブ(Gras, Drugs of the Future, 2015, 40, 97)、選択的αｖβ３アンタゴニストのエタラシズマブ、および選択的αｖβ６アンタゴニストのＳＴＸ−１００が含まれる。シレンジタイドは、αｖβ３およびαｖβ５の両方を阻害する環状ペプチドアンタゴニストであり、ＳＢ−２６７２６８は、αｖβ３およびαｖβ５の両方を阻害する化合物の例である(Wilkinson-Berka et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2006, 47, 1600)。種々の組合せのαｖインテグリンのアンタゴニストとして作用する化合物を発明することで、新規薬剤を、特定の疾患兆候のために作出、適合させることが可能となる。
肺線維症は、特発性間質性肺炎を含むいくつかの間質性肺疾患の最終段階であり、肺間質内での細胞外マトリックスの過剰な沈積を特徴とする。特発性間質性肺炎のうち、特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、診断後３〜５年の典型的生存期間を有する最も一般的かつ最も致命的な病態である。ＩＰＦにおける線維症は、一般に、進行性で、現行の薬理学的介入に不応であり、無情にも機能性肺胞単位の閉塞のために呼吸不全につながる。ＩＰＦは米国および欧州の約５００，０００人を侵している。
ＴＧＦ−β１の活性化における上皮限定インテグリンαｖβ６の重要な役割を裏付けるｉｎ ｖｉｔｒｏの実験的動物およびＩＰＦ患者の免疫組織化学データが存在する。このインテグリンの発現は、正常な上皮組織では低く、ＩＰＦにおける活性化上皮を含む、損傷および炎症上皮において有意にアップレギュレートされる。従って、このインテグリンを標的とすることで、より広いＴＧＦβ恒常性の役割に干渉する理論的可能性が低くなる。抗体遮断によるαｖβ６インテグリンの部分的阻害は、炎症を悪化させることなく、肺線維症を予防することが示されている(Horan GS et al Partial inhibition of integrin αvβ6 prevents pulmonary fibrosis without exacerbating inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2008 177: 56-65)。肺線維症の他、αｖβ６はまた、肝臓および腎臓を含む他の器官の線維性疾患の重要な促進因子と考えられ(Reviewed in Henderson NC et al Integrin-mediated regulation of TGFβ in Fibrosis, Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease 2013 1832:891-896)、このことは、αｖβ６アンタゴニストが複数の器官の線維性疾患を治療する上で有効であり得ることを示唆している。
いくつかのＲＧＤ結合インテグリンがＴＧＦβと結合してこれを活性化し得るという所見と一致して、種々のαｖインテグリンが最近、線維性疾患に関連付けられている(Henderson NC et al Targeting of αv integrin identifies a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs Nature Medicine 2013 Vol 19, Number 12: 1617-1627; Sarrazy V et al Integrins αvβ5 and αvβ3 promote latent TGF-β1 activation by human cardiac fibroblast contraction Cardiovasc Res 2014 102:407-417; Minagawa S et al Selective targeting of TGF-β activation to treat fibroinflammatory airway disease Sci Transl Med 2014 Vol 6, Issue 241: 1-14; Reed NI et al . The αvβ1 integrin plays a critical in vivo role in tissue fibrosis Sci Transl Med 2015 Vol 7, Issue 288: 1-8)。従って、ＲＧＤ結合インテグリンファミリーの特定のメンバーに対する、またはＲＧＤ結合インテグリンファミリー内の特定の選択的フィンガープリントを有する阻害剤は、複数の器官の線維性疾患を治療する上で有効であり得る。
αｖβ３ αｖβ５、αｖβ６およびαｖβ８に対する一連のインテグリンアンタゴニストのＳＡＲ関係が記載されている(Macdonald, SJF et al. Structure activity relationships of αv integrin antagonists for pulmonary fibrosis by variation in aryl substituents. ACS MedChemLett 2014, 5, 1207-1212. 19 Sept 2014)。
本発明の目的は、好ましくはαｖβ１、αｖβ３、αｖβ５またはαｖβ８などの他のαｖインテグリンに対して活性を有する、αｖβ６アンタゴニストを提供することである。
本発明の第１の側面では、式（Ｉ）の化合物またはその塩、より詳しくは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2017528504
 ［式中、Ｒ１は、Ｎ−結合型もしくはＣ−結合型一置換もしくは二置換ピラゾール、Ｎ−結合型もしくはＣ−結合型の場合により一置換もしくは二置換されていてもよいトリアゾール、またはＮ−結合型もしくはＣ−結合型の場合により一置換もしくは二置換されていてもよいイミダゾールから選択される５員芳香族複素環を表し、この５員芳香族複素環は、水素原子、メチル基、エチル基、フッ素原子、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシプロパン−２−イル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基またはフルオロメチル基から選択される基のうち１または２個により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１がＮ−結合型一置換もしくは二置換ピラゾールを表す場合には、Ｒ１は３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、５−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−１−イルを表さない］
が提供される。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、αｖβ６インテグリンアンタゴニスト活性を有し、特定の障害の治療または予防に使用される可能性があると考えられる。用語αｖβ６アンタゴニスト活性には、本明細書ではαｖβ６阻害剤活性を含む。
本発明の第２の側面では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の第３の側面では、療法において、特に、αｖβ６インテグリンアンタゴニストが指示される疾患または病態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の第４の側面では、必要とするヒトにおけるαｖβ６インテグリンアンタゴニストが指示される疾患または病態の治療または予防方法が提供され、その方法は、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。
本発明の第５の側面では、αｖβ６インテグリンアンタゴニストが指示される疾患または病態の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
本発明の第６の側面では、式（ＸＩ）の化合物：
Figure 2017528504
 ［式中、Ｒ１は、以上に定義される通りであり、
Ｘ１は、ヒドロキシルまたはヒト身体の代謝によって加水分解されてＸ１が−ＯＨである式（Ｉ）の対応する酸化合物を形成し得る部分を表し、
Ｙ１は、水素またはヒト身体の代謝によって加水分解されてＹ１が水素である式（Ｉ）の対応するアミノ化合物を形成し得る部分を表し、
ただし、Ｘ１がヒドロキシルである場合には、Ｙ１は水素でない］
が提供される。
発明の具体的説明
本発明の第１の側面では、式（Ｉ）の化合物またはその塩、より詳しくは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2017528504
 ［式中、Ｒ１は、Ｎ−結合型もしくはＣ−結合型一置換もしくは二置換ピラゾール、Ｎ−結合型もしくはＣ−結合型の場合により一置換もしくは二置換されていてもよいトリアゾール、またはＮ−結合型もしくはＣ−結合型の場合により一置換もしくは二置換されていてもよいイミダゾールから選択される５員芳香族複素環を表し、この５員芳香族複素環は、水素原子、メチル基、エチル基、フッ素原子、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシプロパン−２−イル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基またはフルオロメチル基から選択される基のうち１または２個により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１がＮ−結合型一置換もしくは二置換ピラゾールを表す場合には、Ｒ１は３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、５−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、または３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルを表さない］
が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩、より詳しくは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2017528504
 ［式中、Ｒ１は、Ｎ−結合型もしくはＣ−結合型一置換もしくは二置換ピラゾール、Ｎ−結合型もしくはＣ−結合型の場合により一置換もしくは二置換されていてもよいトリアゾール、またはＮ−結合型もしくはＣ−結合型の場合により一置換もしくは二置換されていてもよいイミダゾールから選択される５員芳香族複素環を表し、この５員芳香族複素環は、水素原子、メチル基、エチル基、フッ素原子、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシプロパン−２−イル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基またはフルオロメチル基から選択される基のうち１または２個により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１がＮ−結合型一置換もしくは二置換ピラゾールを表す場合には、Ｒ１は３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、５−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−１−イルを表さない］
が提供される。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ−結合型一置換または二置換ピラゾールである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｎ−結合型一置換または二置換ピラゾールである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｎ−結合型またはＣ−結合型の場合により一置換またはは二置換されていてもよいトリアゾールである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｎ−結合型またはＣ−結合型の場合により一置換またはは二置換されていてもよいイミダゾールである。
一実施形態では、Ｒ１は、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、および１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルから選択されるＣ−結合型一置換または二置換ピラゾールである。
別の実施形態では、Ｒ１は、−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、および３−（フルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルから選択されるＮ−結合型一置換または二置換ピラゾールである。
別の実施形態では、Ｒ１は、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルから選択されるＮ−結合型またはＣ−結合型の場合により一置換または二置換されていてもよいトリアゾールである。
別の実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−イミダゾール−１−イルおよびモノ−またはジ−メチルイミダゾール １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ならびに（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）から選択されるＮ−結合型またはＣ−結合型の場合により一置換または二置換されていてもよいイミダゾールである。
別の実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−イミダゾール−１−イルおよびモノ−もしくはジ−メチルイミダゾール １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルならびに（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）から選択されるＮ−結合型またはＣ−結合型の場合により一置換もしくは二置換されていてもよいイミダゾールである。
別の実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−イミダゾール−１−イルおよび（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）および（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）から選択されるＮ−結合型またはＣ−結合型の場合により一置換もしくは二置換されていてもよいイミダゾールである。
一実施形態では、Ｒ１は、以下の複素環：
Figure 2017528504
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、構造式（ＩＡ）：
Figure 2017528504
 を有し、またはその薬学的に許容可能な塩である。
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、構造式（ＩＢ）：
Figure 2017528504
 を有し、またはその薬学的に許容可能な塩である。
本発明は上記された特定の好ましい基のあらゆる組合せを包含すると理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（フルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルを表し；
他の実施形態では、Ｒ１は、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルから選択されるＮ−結合型またはＣ−結合型の場合により一置換もしくは二置換されていてもよいトリアゾールであり；
他の実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−イミダゾール−１−イルおよびモノ−またはジ−メチルイミダゾール、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、特に、１Ｈ−イミダゾール−１−イルおよび（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）および（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）から選択されるＮ−結合型またはＣ−結合型の場合により一置換もしくは二置換されていてもよいイミダゾールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基を表す。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基をす。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基を表す。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基を表す。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルを表す。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（フルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基を表す。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル基を表す。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基を表す。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル基を表す。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル基を表す。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル基を表す。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基を表す。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基を表す。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）基を表す。
一実施形態では、本化合物は、
３−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジ−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸、
３−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸、
３−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸、
３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸、
３−（３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸、
３−（３−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸、
４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブタン酸、
３−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸、
３−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸、
３−（３−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸、
３−（３−（３−（フルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸、
３−（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸、
（Ｓ）−３−（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸、および
（Ｓ）−３−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
またはその薬学的に許容可能な塩
から選択される。
式（Ｉ）または（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物は、塩基性アミン基とカルボン酸基の両方を有し、結果として内部塩、すなわち、両性イオンまたは分子内塩を形成し得る。従って、ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は両性イオン塩形態にある。別の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物は両性イオン塩形態にある。別の実施形態では、式（ＩＢ）の化合物は両性イオン塩形態にある。
本発明は親化合物としてのおよびその塩としての、例えば、その薬学的に許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を包含することが認識されるであろう。１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
適切な塩の総説としては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)を参照。適切な薬学的に許容可能な塩は、P H Stahl and C G Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Weinheim/Surich: Wiley- VCH/VHCA, 2002に列挙されている。適切な薬学的に許容可能な塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸、硝酸、リン酸、もしくは硫酸などの無機酸、または例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、酒石酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、ヘキサン酸、もしくはアセチルサリチル酸などの有機酸との酸付加塩が含まれ得る。
一般に、薬学的に許容可能な塩は、適当であれば所望の酸または塩基を使用することによって容易に調製することができる。得られた塩は、溶液から沈澱させ、濾取することができるか、または溶媒の蒸発により回収することができる。
他の薬学的に許容されない塩、例えば、ギ酸塩、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩も、式（Ｉ）の化合物を単離する際に使用することができ、本発明の範囲内に含まれる。
薬学的に許容可能な塩基付加塩を、場合により好適な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を好適な有機塩基（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リシンもしくはヒスチジン）と反応させることにより形成して塩基付加塩を得ることができ、この塩基付加塩を通常、例えば、結晶化および濾過により単離する。薬学的に許容可能な無機塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属、ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの第一級、第二級および第三級アミンの塩を含む有機塩基との塩が含まれる。
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は親化合物の形態である。
本発明は、その範囲内に、総ての可能な化学量論的および非化学量論的形態の式（Ｉ）の化合物の塩を含む。
多くの有機化合物は、それらが反応される、またはそれらが沈澱もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成することができることが認識されるであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。水、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノールおよびエタノールなどの、高沸点を有しかつ／または水素結合を形成することができる溶媒を、溶媒和物を形成するために使用することができる。溶媒和物を同定するための方法には、限定されるものではないが、ＮＭＲおよび微量分析が含まれる。結晶形態は場合により、例えば、薬学的に許容可能な溶媒和物、例えば、化学量論水和物ならびに変動量の水を含有する化合物であり得る水和物を形成するように溶媒和され得ることが認識されるであろう。溶媒和物には、化学量論溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。式（Ｉ）の化合物は、溶媒和形態または非溶媒和物形態で存在し得る。
式（Ｉ）の化合物は、結晶形または非晶質形であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形の一部は多形として存在することもあり、これらも本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形形態は、限定されるものではないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および固相核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）を含むいくつかの従来の分析技術を使用して、特性評価および識別を行うことができる。
本明細書に記載の化合物は２個の不斉中心を含有するので、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体および鏡像異性体が形成され得る。従って、本発明は、他の異性体を実質的に含まないように単離された（すなわち、純粋な）個々の異性体としてであれ、または混合物としてであれ、式（Ｉ）の化合物の異性体を包含する。他の異性体を実質的に含まないように単離された（すなわち、純粋な）個々の異性体は、１０％未満、特に、約１％未満、例えば約０．１％未満の他の異性体が存在するように単離され得る。
当業者には、ある特定のジアステレオ異性体は他のものよりも活性が劣ることがあり、個々のジアステレオ異性体の活性は選択限界を下回ることもあることが理解されるであろう。
１つの実施形態では、化合物は（ＩＡ）：
Figure 2017528504
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
別の実施形態では、化合物は（ＩＢ）：
Figure 2017528504
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
異性体の分離は、当業者に公知の従来技術によって、例えば、分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣまたはこれらの技術の組合せによって達成することができる。
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの互変異性型の１つとして存在し得る。本発明は、個々の互変異性体としてであれまたはその混合物としてであれ、式（Ｉ）の化合物の総ての互変異性体を包含することが認識されるであろう。
以上から式（Ｉ）の化合物およびその塩の溶媒和物、異性体および多形が本発明の範囲内に含まれることが認識されるであろう。
ある特定の式（Ｉ）の化合物は、特発性肺線維症などの疾患の診断のためのＰＥＴリガンドとして使用するのに好適な化合物を形成するために［１８Ｆ］で標識することができる。結果として得られる［１８Ｆ］標識化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の第６の側面では、式（ＸＩ）の化合物
Figure 2017528504
 ［式中、
Ｒ１は、上記で定義される通りであり、
Ｘ１は、ヒドロキシルまたはヒト身体の代謝によって加水分解されてＸ１が−ＯＨである式（Ｉ）の対応する酸化合物を形成し得る部分を表し；
Ｙ１は、水素またはヒト身体の代謝によって加水分解されてＹ１が水素である式（Ｉ）の対応するアミノ化合物を形成し得る部分を表し；
ただし、Ｘ１がヒドロキシルである場合には、Ｙ１は水素でない］
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は部分−ＯＲａであり得、従って、式（Ｉ）の化合物はエステルである。
例えば、部分Ｒａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（およびその異性体）もしくはヘキシル（およびその異性体）などのＣ１−６アルキル（上述の例外がある）；または２−メトキシエチルなどのＣ１−６アルコキシアルキル；または２−（ジメチルアミノ）エチルなどのＣ１−６アルキルアミノアルキル；または（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソｌ−４−イル）メチルなどのＣ１−６環式炭酸基；または（ピバロイルオキシ）メチルなどのＣ１−６アシルオキシアルキルから選択され得る。
例えば、部分Ｒａは、フェニル、５−インダニルまたはＬ−チロシニルなどのアリール基から選択され得る。
例えば、部分Ｒａは、式−（ＣＨ２）ｎＮＲｂＲｃまたは−（ＣＨ２）ｎＣＯ ＮＲｂＲｃのＣ１−６基などのアミノ基またはアミド基を含有する基から選択され得、式中、ｎは１〜３であり、ＲａおよびＲｂは独立にＨもしくはＣ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲａおよびＲｂは一緒にモルホリニルなどの環式基を形成している。このような部分の例としては、ジメチルアミノエチル、２−（４−モルホリノ）エチル、およびジメチルアミノ−２−オキソエチルが挙げられる。
例えば、部分Ｒａは、Ｌ−セリンおよびＬ−トレオニンなどのα−アミノ酸を含有するヒドロキシルから選択され得る。
例えば、部分Ｒａは、式：
Figure 2017528504
 （式中、Ｒｄは水素、メチル、エチルまたはイソ−プロピルである）
の環式カーボネートであり得る。
例えば、部分Ｒａは、−ＣＨＲｅ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｆから選択され得、式中、Ｒｅは、水素、またはメチル、エチルもしくはイソ−プロピルなどのＣ１−３アルキルであり、Ｒｆは、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはＣ５−６シクロアルキルなどのＣ１−４アルキル、またはテトラヒドロピラニルである。
例えば、部分Ｒａは、−ＣＨ（Ｒｇ）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｉから選択され得、式中、Ｒｇは、水素、またはメチル、エチルもしくはイソ−プロピルなどのＣ１−３アルキルであり、Ｒｉは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはＣ５−６シクロアルキルなどのＣ１−４アルキル、またはテトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は部分−ＮＨＲｊであり得、従って、式（Ｉ）の化合物はアミドであり、式中、Ｒｊは例えばＣ１−６アルキルであり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、バリン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、システイン、セリン、トレオニン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、リシン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、もしくはアルギニンなどの天然に存在するＬ−タンパク質構成アミノ酸のα−アミノ基、または上述のタンパク質構成アミノ酸のジ−ペプチドに連結されたアミノ酸に由来するアミドであり得る。例えば、Ｒｊは、アミノ酸の側鎖ε−アミノ基に連結されたＬ−リシン部分などのタンパク質構成アミノ酸部分、例えば、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり得る。
例えば、Ｒｊは、−ＳＯ２−Ｒｋなどのスルホンアミド部分であり得、式中、ＲｋはメチルなどのＣ１−６アルキル、または−ＮＲｍＲｎであり、ＲｍおよびＲｎは独立にＨもしくはＣ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、またはＲｍおよびＲｎは一緒にモルホリニルなどの環式基を形成している。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は水素であり得る。
１つの実施形態（ａ）では、Ｙ１は、Ｃ１−６環式炭酸基により置換されたＣ１−６アルキル、例えば、
Figure 2017528504
 (式中、Ｒｄは、メチル、エチルまたはイソ−プロピルなどのＣ１−３アルキルである）
などの（オキソジオキソニル）メチル基である。
別の実施形態（ｂ）では、Ｙは、カルバミン酸基、例えば、
Figure 2017528504
 （式中、Ｒｌは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルなどのＣ１−６アルキルである）
であり得る。
別の実施形態では、Ｒｌは、ＯＨまたはＮＭｅ２基で置換されたＣ１−６アルキル、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
別の実施形態（ｃ）では、Ｙ１は、一般構造
Figure 2017528504
 の基であり得る。
ここで、Ｒｍは水素、メチルまたはイソ−プロピルであり、ＲｎはＣ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロアルキル、例えば、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘテロシクリル、例えば、４−テトラヒドロピラニル、アリール、例えば、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、例えば、 ２−、３−または４−ピリジルである。
別の実施形態（ｄ）では、Ｙ１は、一般構造
Figure 2017528504
 の基であり得、式中、ＲｑおよびＲｒは独立に、水素、フェニル、ナフチル、アルキル、Ｅｔ２ＮＣＯＣＨ２−であるか、またはＲｑおよびＲｒは、サリゲニンなどのＣ１−６環を形成してもよい。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１およびＹ１が任意の組合せで上記に定義されるような二重プロドラッグである。
本発明は、レシピエントに投与した際に式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）もたらし得る式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩のあらゆるプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物の他の好適なプロドラッグは当業者に容易に明らかになる（例えば、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第5版, Vol 1: Principles and Practice, and J. Rautio et al (Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255-270）。
化合物の製造
本発明の化合物は、標準的な化学作用を含む様々な方法によって製造することができる。従前に定義された変数はいずれも、そうではないことが示されない限り、従前に定義された意味を有し続ける。一般合成法の実例を以下に示し、次いで、具体的な本発明の化合物を、実施例において調製する。
構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（ＩＩ）：
Figure 2017528504
 (式中、
Ｒ１は以上に定義された通りであり、かつ、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、例えば、メチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである）
の化合物の第１の脱保護、すなわち、エステル基の切断、続いて、塩への変換を伴う工程によって製造され得る。
Ｒ２がメチルである式（ＩＩ）の化合物の脱保護は、例えば、メタノール、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液を用いた塩基加水分解により達成され得る。
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、構造式（ＩＩ）の化合物の脱保護は、例えば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、または水などの好適な溶媒中のトリフルオロ酢酸またはＨＣｌを用いた酸切断により達成され得る。
エステル基の切断後、得られた生成物は、当業者に周知の方法により必要な塩に変換され得る。
Ｒ１５員複素環式芳香環が炭素を介して結合されている構造式（ＩＩ）の化合物は、高温下、例えば、１３０℃、場合によりマイクロ波反応器内、エタノール水溶液などの好適な溶媒中、リン酸三カリウムなどの塩基およびクロロ（ジ−ノルボニルホスフィノ）（２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）などの触媒の存在下での、構造式（ＩＩＩ）
Figure 2017528504
 の化合物と構造化合物（ＩＶ）
Figure 2017528504
 （式中、Ｒ３は、水素、またはピナコールなどの環式アルコールであり、構造式（ＩＶ）の化合物は、純粋なボロン酸（Ｒ３＝Ｈ）、またはボロン酸エステル（Ｒ３＝アルキル基、例えば、ピナコリル）として使用してよく、ボロン酸エステルは水および水酸化カリウムなどの塩基の存在下でｉｎ ｓｉｔｕにてボロン酸に変換され得、Ｘ、ＹおよびＺは、水素またはアルキル基、例えば、メチルである）
の前記芳香族複素環のボロン酸エステルまたはボロン酸を含むカップリングプロセスによって製造され得る。このカップリング工程中、化合物（ＩＩ）のメチルエステル基は、独立した加水分解工程の必要なく、塩基性反応条件下で加水分解して直接、化合物（Ｉ）を提供し得る。
構造式（ＩＩＩ）の化合物は、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（ｌ）二量体またはビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸塩などの好適な触媒の存在下、場合により（Ｒ）−ＢＩＮＡＰなどのキラルリガンドの存在下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば９５℃などの高温での、構造式（Ｖ）：
Figure 2017528504
 （式中、Ｒ２は従前に定義された通りであり、二重結合の幾何学は、（Ｅ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、好ましくは、純粋な（Ｅ）異性体であり得る）
の化合物と（３−ブロモフェニル）ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を含むカップリングにより製造され得る。
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰの存在下でのカップリング反応は、主要な異性体を含むジアステレオ異性混合物をもたらした。ジアステレオ異性体は、結晶化、クロマトグラフィー、または好ましくは、キラルパックまたはキラルカラムでの分取キラルＨＰＬＣを含む様々な分離技術によって分離され得る。（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを用いた場合の主要なジアステレオ異性体は、（Ｓ）配置を有する。
構造式（Ｖ）の化合物は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、Ｒ２がメチルである場合には４−ブロモブト−２−エン酸（Ｅ）−メチルまたはＲ２がｔｅｒｔ−ブチルである場合には４−ブロモブト−２−エン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルを用いた構造式（ＶＩ）：
Figure 2017528504
 の化合物のアルキル化反応により製造され得る。
あるいは、構造式（ＶＩ）の化合物のアルキル化は、周囲温度で、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下での、構造式（ＶＩ）の化合物と、Ｒ２がメチルである場合には４−アセトキシブト−２−エン酸（Ｅ）−メチルとの、またはＲ２がｔｅｒｔ−ブチルである場合には４−アセトキシブト−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルとのカップリングによって達成され得る。
構造式（ＶＩ）の化合物は、１，４−ジオキサン中、塩化水素などの酸を用いた、式（ＶＩＩ）：
Figure 2017528504
の化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の切断によって製造され得る。
構造式（ＶＩＩ）の化合物は、構造式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2017528504
 の化合物から、エタノールなどの溶媒中、５％ロジウム／炭素などの触媒上での水素化によって製造され得る。
別法では、構造式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、構造式（ＩＸ）：
Figure 2017528504
 のボロン酸またはボロン酸エステルとの反応により製造され得る。
Ｒ−ＢＩＮＡＰの存在下でのカップリング反応は、主要な異性体を含むジアステレオ異性混合物を提供する。ジアステレオ異性体は、結晶化、クロマトグラフィーまたは好ましくは分取キラルＨＰＬＣを含む様々な分離技術によって分離され得る。構造式（ＩＸ）の化合物は、純粋なボロン酸（Ｒ３＝Ｈ）として、または水および水酸化カリウムなどの塩基の存在下でｉｎ ｓｉｔｕにてボロン酸に変換され得るボロン酸エステル（Ｒ３＝アルキル基、例えば、ピナコール）として使用され得る。化合物（ＩＩ）のメチルエステル基は、カップリング工程中に塩基性反応条件下で加水分解されて、独立した加水分解工程の必要なく、直接、化合物（Ｉ）を提供し得る。
Ｒ１は従前に定義されたような窒素結合型芳香族複素環であり、Ｒ３は水素またはピナコールなどの環式アルコールである。
Ｒ３がピナコールである構造式（ＩＸ）の化合物は、構造式（Ｘ）：
Figure 2017528504
 の化合物から、窒素などの不活性雰囲気中、高温下、例えば、１１０℃で、１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）などのパラジウム触媒の存在下、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）などのホスフィンリガンドの存在下、酢酸カリウムの存在下で、ビス（ピナコラト）二ホウ素（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を用いて製造され得る。反応の終了時に反応混合物に水を加えると、生じたピナコラトエステルの加水分解が起こり、必要とされるボロン酸が得られる。
構造式（Ｘ）の化合物は、本発明に記載の方法により製造され得る。
構造式（ＶＩＩＩ）の化合物［３−（２−（１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル］は、スキーム１に記載の方法により製造され得る。
スキーム１
Figure 2017528504
試薬および条件：（ａ）ヨウ素、イミダゾール、トリフェニルホスフィン、ＤＣＭ、０℃；（ｂ）２−メチル−［１，８］−ナフチリジン、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２、ＴＨＦ、０℃。
上記の経路のいずれにおいても、１以上の官能基を保護することが遊離であり得ることが認識されるであろう。保護基およびそれらの除去のための手段の例は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ (3rd edition, J. Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。好適なアミン保護基としては、アシル（例えば、アセチル、カルバメート（例えば、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれ、これらは、適当であれば、加水分解（例えば、ジオキサン中の塩酸、もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用）によって、または還元的に（例えば、ベンジルもしくはベンジルオキシカルボニル基の水素化分解、または酢酸中で亜鉛を使用する２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）によって除去することができる。他の好適なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）が含まれ、これは塩基触媒による加水分解によって除去することができる。
上記いずれの経路でも、様々な基および部分が分子に導入される合成段階の正確な順序は可変であることが認識されるであろう。この工程の一段階で導入される基または部分が、その後の変換および反応によって影響を受けないように保証し、それに応じて合成段階の順序を選択することは当業者の技術の範囲内である。
化合物（Ｉ）の絶対立体配置は、既知の絶対立体配置の中間体からの独立したエナンチオ選択的不斉合成によって得ることができる。あるいは、鏡像異性体的に純粋な化合物（Ｉ）は、絶対立体配置が既知の化合物に変換され得る。いずれの場合にも、分光分析データ、旋光度および分析的キラルＨＰＬＣでの保持時間の比較を絶対立体配置の確認に使用することができる。実現可能であれば、第３の選択肢として、Ｘ線結晶構造からの絶対立体配置の決定がある。
式（ＩＩ）〜（Ｘ）の特定の化合物もまた新規であると考えられ、従って、本発明のさらなる側面をなす。
使用方法
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、αｖインテグリンアンタゴニスト活性、特に、αｖβ６受容体活性を有すると考えられ、従って、αｖβ６アンタゴニストが指示される疾患または病態の治療において潜在的有用性を有する。
従って、本発明は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、αｖβ６インテグリンアンタゴニストが指示される疾患または病態の治療において使用することができる。
従って、本発明は、αｖβ６インテグリンアンタゴニストが指示される疾患または病態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また、αｖβ６インテグリンアンタゴニストが指示される疾患または病態の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
また、必要とする対象においてαｖβ６インテグリンアンタゴニストが指示される疾患または病態を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
好適には、それを必要とする対象は哺乳動物、特に、ヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「有効な量」は、例えば、研究者または臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療有効な量」は、そのような量を受容していない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増進するために有効な量に含む。
線維性疾患は、修復過程または反応過程にある器官または組織において過剰な線維性結合組織の形成を伴う。αｖβ６アンタゴニストは、αｖβ６インテグリン機能およびαｖインテグリンを介してのトランスフォーミング増殖因子βの活性化に依存するものを含む、様々なそのような疾患または病態の治療において有用であると考えられる。疾患には、限定されるものではないが、肺線維症（例えば、特発性肺線維症、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、Ｈｅｒｍａｎｓｋｙ−Ｐｕｄｌａｋ症候群、進行性塊状線維症（炭坑夫塵肺症の合併症）、結合組織疾患関連肺線維症、喘息およびＣＯＰＤでの気道線維症、ＡＲＤＳ関連線維症、急性肺損傷、放射線誘発線維症、家族性肺線維症、肺高血圧）；腎線維症（糖尿病性腎障害、ＩｇＡ腎障害、狼瘡性腎炎、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、移植腎障害、自己免疫腎障害、薬物誘発性腎障害、高血圧関連腎障害、腎性全身性線維症）；肝線維症（ウイルス誘発性線維症（例えば、Ｃ型またはＢ型肝炎）、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患、先天性肝線維症、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、肝硬変）；皮膚線維症（肥厚性瘢痕、強皮症、ケロイド、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、Ｄｕｐｙｔｒｅｎｓ拘縮、Ｅｈｌｅｒｓ−Ｄａｎｌｏｓ症候群、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ病、栄養障害型表皮水疱症、口腔粘膜下線維症）；眼線維症（加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ、緑内障）；角膜瘢痕化、角膜損傷および角膜創傷治癒、線維柱帯切除術後の濾過胞瘢痕化の予防；心臓線維症（鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心内膜心筋線維症、肥大性心筋症（ＨＣＭ））、ならびに他の多種の線維性病態（縦隔線維症、骨髄線維症、腹膜後線維症、クローン病、神経線維腫症、子宮平滑筋腫（線維性）、慢性臓器移植拒絶）が含まれ得る。αｖβ１、αｖβ５またはαｖβ８インテグリンのさらなる阻害に関するさらなる利点も存在し得る。
加えて、αｖβ６インテグリンに関連する前癌病変または癌も治療することができる（これらには、限定されるものではないが、子宮内膜癌、基底細胞癌、肝臓癌、結腸癌、子宮頸癌、口腔癌、膵臓癌、乳癌および卵巣癌、カポジ肉腫、巨細胞腫瘍、ならびに癌関連間質が含まれ得る)。血管新生に対する作用から利点を得ることができる病態も、利益を受け得る(例えば、固形腫瘍)。
用語「αｖβ６アンタゴニストが指示される疾患または病態」は、上記病的状態のいずれかまたは総てを含むことが意図される。
１つの実施形態では、αｖβ６アンタゴニストが指示される疾患または病態は、特発性肺線維症である。
別の実施形態では、αｖβ６アンタゴニストが指示される疾患または病態は、角膜瘢痕化、角膜損傷および角膜創傷治癒から選択される。
組成物
療法において使用するために、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩を、そのままの化学物質として投与してもよいが、有効成分を医薬組成物として提供することが一般的である。
従って、本発明は、さらなる側面で、式（Ｉ）の化合物またその薬学的に許容可能な塩と１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤および／または賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能な塩は上記の通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容されなければならない。
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法も提供される。医薬組成物は、本明細書に記載の病態のいずれかの治療において使用することができる。
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、αｖβ６インテグリンアンタゴニストが指示される疾患または病態を治療するための医薬組成物も提供される。
さらに、０．０１〜３０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩と０．１〜２ｇの１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物も提供される。
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用を意図されているので、それらがそれぞれ、好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より好適には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度８５％、特には少なくとも純度９８％（重量に対する重量の％）で提供されることが容易に理解されるであろう。
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。好ましい単位投与組成物は、有効成分の１日用量もしくは部分用量、またはその適切な分数を含有するものである。従って、そのような単位用量は、１日２回以上投与することができる。好ましい単位投与組成物は、本明細書の上記で挙げたような１日用量もしくは部分用量（１日２回以上投与するため）、または適切なその分数の有効成分を含有するものである。
医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、吸入、鼻腔内、局所（頬側、舌下または経皮を含む）、膣、目または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与に適合させることができる。そのような組成物は、薬学分野で知られている任意の方法によって、例えば、有効成分を担体または賦形剤と会合させることによって製造することができる。
１つの実施形態では、医薬組成物は経口投与に適合される。
経口投与に適合させた医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの分離した単位；散剤もしくは顆粒；水性液もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームまたはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、有効薬物成分を、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性で薬学的に許容可能な不活性担体と合わせることができる。錠剤またはカプセル剤に組み込むために適した散剤は、化合物を好適な微細な粒径（例えば、微粉化によって）に縮小し、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの可食炭水化物などの同様に調製された医薬担体と混合することによって調製され得る。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在することができる。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシースに充填することによって製造することができる。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの、流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に、粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取される際に、薬剤の利用度を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加することもできる。
さらに、所望の場合または必要な場合には、好適な結合剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み込むことができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖（グルコースまたはベータ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ゴム（アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。
これらの投与形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
崩壊剤には、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグとし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することによって製剤化する。粉末混合物は、適切に微粉化された化合物を、上記のように希釈剤または基剤、ならびに任意選択でカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンもしくリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム漿またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿らせ、篩に通すことによって顆粒化することができる。造粒の代わりに、粉末混合物を、打錠機に掛けることができ、結果として不完全に形成されたスラグが破砕されて顆粒となる。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって、錠剤成形金型に粘着することを防止するために滑沢化することができる。次いで、滑沢化された混合物を打錠する。本発明の化合物は、流動性不活性担体と混合して、造粒またはスラグ化工程を行うことなく直接、打錠することもできる。セラックのシールコート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの艶出コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを施すことができる。異なる単位用量を識別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口用液体は、所定量が、予め決定された量の化合物を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップは、化合物を適宜矯味した水溶液に溶かすことによって調製することができ、エリキシルは、非毒性アルコールビヒクルの使用によって調製する。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤、または天然甘味剤もしくはサッカリンもしくは他の人口甘味剤なども添加することができる。
適当であれば、経口投与用の用量単位組成物を、マイクロカプセル化することができる。処方物は、例えば、粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたはそれに包埋することによって、放出を延長また持続させるように調製することもできる。
本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
経皮投与に適合させた医薬組成物は、長期間にわたってレシピエントの表皮と密着して接触して留まるように意図された別個のパッチ剤として提供することができる。
局所投与に適合させた医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化することができる。
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、組成物は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏に製剤化する場合、有効成分を、パラフィン系または水混和性軟膏剤基剤のいずれかとともに使用することができる。あるいは、有効成分を、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を用いてクリーム剤に製剤化することができる。本発明の化合物は、局所用点眼剤として投与することができる。本発明の化合物は、１日より長い投与間隔を要する結膜下、房内または硝子体内経路を介して投与することができる。
眼への局所投与に適合させた医薬組成物には、有効成分が好適な担体、特に、水性溶媒に溶解または懸濁している点眼剤が含まれる。眼に投与される処方物は、眼科的に適合するｐＨおよびモル浸透圧濃度を有する。酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムなどの塩基；ならびにクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどのバッファーを含め、１種以上の眼科的に許容可能なｐＨ調整剤および／または緩衝剤が本発明の組成物に含まれ得る。このような酸、塩基、およびバッファーは、組成物のｐＨを眼科的に許容可能な範囲に維持するのに必要な量で含まれ得る。１以上の眼科的に許容可能な塩は、組成物のモル浸透圧濃度を眼科的に許容可能な範囲とするのに十分な量で組成物を含み得る。このような塩としては、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム陽イオンおよび塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸陰イオンを有するものが含まれる。
眼送達デバイスは、複数の定義された放出速度ならびに持続的用量動態および透過性を持った１種以上の治療薬の放出制御のために設計することができる。放出制御は、生分解性／声帯浸食性ポリマー（例えば、ポリ（エチレンビニル）アセテート（ＥＶＡ）、超加水分解するｄ ＰＶＡ）、ヒドロキシアルキルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコール）酸、ポリ（乳）酸、ポリ無水物の、薬物の拡散、腐食、溶解および浸透を増強するポリマー分子量、ポリマー結晶度、共重合体比、加工条件、表面仕上げ、幾何学、賦形剤添加およびポリマーコーティングの、種々の選択および特性を組み込んだポリマーマトリックスの設計を通して得ることができる。
眼用デバイスを用いた薬物送達のための処方物は、１種以上の有効薬剤と指示される投与経路に適当なアジュバントを組み合わせることができる。例えば、有効薬剤を、任意の薬学的に許容可能な賦形剤、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアガム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、従来の投与向けに錠剤化またはカプセル化することができる。あるいは、本化合物をポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および／または種々のバッファーに溶解させてもよい。本化合物はまた、生分解性および非生分解性ポリマーの両方の組成物および時間遅延特性を有する担体または希釈剤と混合してもよい。生分解性組成物の代表例としては、アルブミン、ゼラチン、デンプン、セルロース、デキストラン、多糖類、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（アルキルカーボネート）およびポリ（オルトエステル）およびそれらの混合物が挙げられる。非生分解性ポリマーの代表例としては、ＥＶＡコポリマー、シリコーンゴムおよびポリ（メチルアクリレート）、およびそれらの混合物が挙げられる。
眼送達用の医薬組成物はまた、ｉｎ ｓｉｔｕゲル化可能水性組成物も含む。このような組成物は、眼または涙液と接触した際にゲル化を促進するのに効果的な濃度でゲル化剤を含んでなる。好適なゲル化剤としては、限定されるものではないが、熱硬化性ポリマーが含まれる。用語「ｉｎ ｓｉｔｕゲル化可能」とは、本明細書で使用する場合、眼または涙液と接触した際にゲルを形成する低粘度の液体を含むだけでなく、眼に投与した際に実質的に高い粘度またはゲル強度を示す半液体およびチキソトロピックゲルなどのより粘稠な液体も含む。例えば、眼への薬物送達に使用するためのポリマーの例の教示の目的で引用することにより本明細書の開示の一部とされるLudwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3; 57:1595-639を参照。
口腔中への局所投与に適合させた医薬組成物には、ロゼンジ剤、香錠および洗口液が含まれる。
直腸投与に適合させた医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供することができる。
鼻腔または吸入投与用の投与形は、好都合には、エアロゾル、溶液、懸濁液、ゲルまたはドライパウダーとして処方され得る。
吸入投与に好適かつ／または適合させた組成物では、本発明の化合物は粒径縮小形態であることが好ましく、より好ましくは、粒径縮小形態は微粉化により得られるか、または得ることができる。粒径縮小（例えば、微粉化）化合物または塩の好ましい粒径は、約０．５〜約１０ミクロン（例えば、レーザー回折を用いて測定した場合）のＤ５０値により定義される。
例えば吸入投与用のエアロゾル処方物は、薬学的に許容可能な水性または非水性溶媒中の有効物質の溶液または微細懸濁液を含んでなり得る。エアロゾル処方物は、噴霧装置または吸入器とともに使用するためのカートリッジまたはレフィルの形態と採り得る密閉容器内に無菌形態で単回または複数回用量として提供することができる。あるいは、密閉容器は、単回用量鼻腔用吸入器または容器の内容物が使い尽くされた際に処分することが意図される定量バルブを取り付けたエアロゾルディスペンサー（定量噴霧式吸入器）などの単位分注デバイスであり得る。
投与形がエアロゾルディスペンサーを含んでなる場合、それは好ましくは、圧縮空気、二酸化炭素、またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの有機噴射剤といった加圧下の好適な噴射剤を含有する。好適なＨＦＣ噴射剤としては、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンが含まれる。エアロゾル投与形はまた、ポンプ式アトマイザーの形態と採ることもできる。与圧エアロゾルは、有効化合物の溶液または懸濁液を含有し得る。これは、懸濁液処方物の分散特性および均一性を改良するために、付加的賦形剤、例えば、補助溶媒および／または界面活性剤の配合を必要とする場合がある。溶液処方物もまた、エタノールなどの補助溶媒の添加を必要とする場合がある。他の賦形剤としての改質剤も、例えば、処方物の安定性および／または味および／または微粒子塊特性（量および／または特性）を改良するために配合され得る。
吸入投与に好適なかつ／または適合させた医薬組成物では、医薬組成物はドライパウダー吸入用組成物であり得る。このような組成物は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンなどの粉末基剤、式（Ｉ）の化合物またはその塩（好ましくは、粒径縮小形態、例えば、微粉化形態）、および場合により、Ｌ−ロイシンもしくは別のアミノ酸および／またはステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムなどのステアリン酸の金属といった性能改質剤を分でなり得る。好ましくは、ドライパウダー吸入用組成物は、ラクトースおよび式（Ｉ）の化合物またはその塩のドライパウダーブレンドを含んでなる。ラクトースは好ましくは、ラクトース水和物、例えば、ラクトース一水和物であり、かつび／または好ましくは吸入級および／もしくは微細級ラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の９０％（重量または用量）以上が直径１０００ミクロン（マイクロメートル）（例えば、１０〜１０００ミクロン、例えば、３０〜１０００ミクロン）未満であり、かつ／またはラクトース粒子の５０％以上が直径５００ミクロン（例えば、１０〜５００ミクロン）未満であることにより定義される。より好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の９０％以上が直径３００ミクロン未満（例えば、１０〜３００ミクロン、例えば、５０〜３００ミクロン）であり、かつ／またはラクトース粒子の５０％以上が直径１００ミクロン未満であることにより定義される。場合により、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の９０％以上が直径１００〜２００ミクロン未満であり、かつ／またはラクトース粒子の５０％未満が直径４０〜７０ミクロン未満であることにより定義される。最も重要には、粒子の約３〜約３０％（例えば、約１０％）（重量または容量）が直径５０ミクロン未満または２０ミクロン未満であることが望ましい。例えば、限定されるものではないが、好適な吸入級ラクトースはＥ９３３４ラクトース（１０％微粒）（Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 JD Zwolle, オランダ）である。
場合により、特に、ドライパウダー吸入用組成物では、吸入投与用の医薬組成物は、好適な吸入デバイスの内部のストリップまたはリボンの長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器（例えば、ドライパウダー組成物を含有）中に組み込むことができる。この容器は、要求に応じて裂開可能なまたは剥離開封可能であり、例えばドライパウダー組成物の用量が、グラクソスミスクラインにより市販されているＤＩＳＫＵＳ（商標）デバイスなどのデバイスを介した吸入により投与することができる。ＤＩＳＫＵＳ（商標）吸入デバイスは、例えば、ＧＢ２２４２１３４ Ａに記載され、このようなデバイスでは、粉末形態の医薬組成物用の少なくとも１つの容器（これらの１または複数の容器は好ましくは、ストリップまたはリボンの長手方向に取り付けられた複数の密閉用量容器である）が、互いに剥離可能に取り付けられた２つの部材間に画定され；このデバイスは、前記１または複数の容器の開封ステーションを画定する手段；容器を開封するために開封ステーションから部材を剥離するための手段；および開封された容器と連絡し、それを通して使用者が開封容器から粉末形態の医薬組成物を吸入することができる出口を含んでなる。
本発明の化合物は、液体ディスペンサーから送達するための液体処方物として吸入または鼻腔投与されるように処方することができ、例えば、液体ディスペンサーは、使用者によりかけられる力が液体ディスペンサーのポンプ機構に適用された際に定量された用量の液体処方物がそれを通して分注される分注ノズルまたは分注オリフィスを備える。このような液体ディスペンサーは一般に、液体処方物の複数の定量された用量のリザーバーが設けられ、それらの用量が連続ポンプ作動時に分注される。分注ノズルまたはオリフィスは、液体処方物を鼻腔に噴霧分注するために使用者の鼻孔に挿入するために構成され得る。上述のタイプの液体ディスペンサーは、その全内容が引用することにより本明細書の開示の一部とされるＷＯ−Ａ−２００５／０４４３５４に記載および示されている。このディスペンサーは、液体処方物を含有するための容器に取り付けられた圧縮ポンプを備えた液体排出デバイスを収容するハウジングを備えている。このハウジングは、少なくとも１個の指で操作可能なサイドレバーを備え、このサイドレバーは、ハウジングに対して内側に動かすと、容器をハウジング内の上方向に移動させてポンプを圧縮させ、定量された用量の処方物をポンプステムから、ハウジングの鼻腔ノズルを介してポンピングすることができる。特に好ましい液体ディスペンサーは、ＷＯ−Ａ−２００５／０４４３５４の図３０〜４０に示されている一般的なタイプのものである。
吸入または鼻腔投与のための組成物は、噴霧化により肺および気道の他の領域にも投与することができる。そのような組成物は、水性溶液または懸濁液であり得る。噴霧化により吸入するための溶液は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張性調整剤、界面活性剤、または塩化ベンジルアルコニウム（ＢＡＣ）などの抗微生物剤などの薬剤を添加して製剤化することができる。組成物は無菌で、抗微生物保存剤不含であってもよい。それらは、例えば、濾過またはオートクレーブ中での加熱によって滅菌してもよい。それらは、非滅菌溶液として提供してもよい。治療上有効な量の本発明の化合物の単回単位用量を、単一の容器内の予め混合され、予め定量された処方物として提供してもよい。
膣投与に適合させた医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたは噴霧処方物として提供され得る。
非経口投与に適合させた医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を、意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してよい、水性および非水性無菌液、ならびに懸沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁剤が含まれる。組成物を、単位用量または多回用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中で提供してもよく、使用直前に、無菌液体担体、例えば注射水を添加するだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、対象の齢および体重、治療を必要とする厳密な病態およびその重篤度、処方物の性質、ならびに投与経路を含む複数の因子によって決まり、最終的には担当の医師または獣医の裁量にある。本医薬組成物では、経口または非経口投与の各用量単位は、好ましくは、０．０１〜３０００ｍｇ、０．１〜２０００ｍｇ、またはより一般には０．５〜１０００ｍｇの親化合物として計算される本発明の化合物を含有する。
鼻腔または吸入投与のための各用量単位は好ましくは、遊離塩基として計算される０．００１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜５ｍｇ、一層より好ましくは１０〜５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する。
噴霧化溶液または懸濁液の投与では、用量単位は一般に１〜１５ｍｇ、例えば２ｍｇ〜１０ｍｇ、または４ｍｇ〜６ｍｇを含有し、これらは１日１回、１日２回または１日２回を越える回数で適宜送達され得る。本発明の化合物は、薬局でのもしくは患者による再構成のための乾燥もしくは凍結乾燥粉末で提供してもよいし、または例えば生理食塩水溶液中で提供されてもよい。
鼻腔または吸入投与のための各用量単位は好ましくは、遊離塩基として計算される０．００１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜５０ｍｇ、一層より好ましくは１０〜５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する。
本発明の薬学的に許容可能な化合物は、例えば、遊離塩基として計算される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩１日当たり０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇ、もしくは１日当たり０．５〜１０００ｍｇの経口もしくは非経口用量、または１日当たり０．００１〜５０ｍｇ、もしくは１日当たり０．０１〜５０ｍｇ、もしくは１０〜５０ｍｇの鼻腔もしくは吸入用量の１日用量（成人患者）で投与することができる。この量は、１日当たり単回用量で、またはより通常には、全１日用量は同じであるように１日当たり複数回（２回、３回、４回、５回もしくは６回）の部分用量で与えてよい。その塩の有効量は、有効量の式（Ｉ）の化合物自体の割合として決定することができる。
本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。従って、本発明による併用療法は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与、および少なくとも１種の他の薬学上活性な薬剤の使用を含んでなる。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１種の他の薬学上活性な薬剤の投与を含んでなる。本発明の１または複数の化合物および１または複数の他の薬学上活性な薬剤は、一緒に単一の医薬組成物で、または別個に投与することができ、別個に投与される場合には、これを同時にまたは任意の順序で逐次に行うことができる。本発明の１または複数の化合物および他の１または複数の薬学上活性な薬剤の量、ならびに投与の相対なタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択される。
よって、さらなる側面では、本発明の化合物と少なくとも１種の他の薬学上活性な薬剤を含んでなる組合せが提供される。
従って、一側面では、本発明による化合物および医薬組成物は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の療法、抗線維性療法および閉塞性気道疾患の療法、糖尿病性眼疾患の療法、ならびに角膜瘢痕化、角膜損傷の療法および角膜創傷治癒を含む、１種以上の他の治療薬と組み合わせて使用し得るか、それを含み得る。
抗アレルギー療法としては、抗原免疫療法（例えば、ハチ毒、花粉、牛乳、落花生、ＣｐＧモチーフ、コラーゲンの成分および断片、口腔または舌下抗原として投与され得る細胞外マトリックスの他の成分）、抗ヒスタミン薬（例えば、セチリジン、ロラチジン、アクリバスチン、フェキソフェナジン、クロルフェナミン）、およびコルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン）が含まれる。
抗炎症療法としては、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン）、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、および他の抗炎症療法（例えば、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤（ロスマピモド、ジルマピモド）、エラスターゼ阻害剤、β２アゴニスト、ＤＰ１アンタゴニスト、ＤＰ２アンタゴニスト、ｐＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、ナトリウム３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート）；アデノシンａ２ａアゴニスト（例えば、アデノシンおよびリガデノソン）、ケモカインアンタゴニスト（例えば、ＣＣＲ３アンタゴニストまたはＣＣＲ４アンタゴニスト）、メディエーター放出阻害剤が含まれる。
自己免疫疾患の療法としては、ＤＭＡＲＤＳ（例えば、メトトレキサート、レフルノミド、アザチオプリン）、生物薬剤療法（例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗インターロイキン（例えば、抗ＩＬ−１、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１７、抗ＩＬ−１８）、受容体療法（例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤）；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、ＴＬＲアゴニストおよび類似の薬剤）が含まれる。
他の抗線維性療法としては、ＴＧＦβ合成の阻害剤（例えば、ピルフェニドン）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体キナーゼを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ−１１２０）およびメシル酸イマチニブ（グリベック））、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、アンブリセンタンまたはマシテンタン）、酸化防止剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）；広域抗生物質（例えば、コトリモキサゾール、テトラサイクリン（塩酸ミノサイクリン））、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、シルデナフィル）、抗αｖβｘ抗体および薬物（例えば、ＷＯ２００３１０００３３Ａ２に記載されているものなどの抗αｖβ６モノクローナル抗体をインテツムマブ、シレンジチドと併用することができる）が併用可能である。
閉塞性気道疾患の療法としては、短期作用型β２−アゴニスト（例えば、サルブタモール）、長期作用型β２−アゴニスト（例えば、サルメテロール、フォルモテロールおよびビランテロール）、短期作用型ムスカリン性アンタゴニスト（例えば、臭化イプラトロピウム）、長期作用型ムスカリン性アンタゴニスト（例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム）などの気管支拡張薬が含まれる。
いくつかの実施形態では、治療はまた、本発明の化合物と他の既存の治療様式、例えば、糖尿病性眼疾患の治療のための既存の薬剤、例えば、抗ＶＥＧＦ療法、例えば、ルセンティス（商標）、アバスチン（商標）、およびアフリバーセプト、ならびにステロイド、例えば、トリアムシノロン、およびフルオシノロンアセトニド含有ステロイドインプラントの組合せも含み得る。
いくつかの実施形態では、治療はまた、本発明の化合物と他の既存の治療様式、例えば、角膜瘢痕化、角膜損傷の治療または角膜創傷治癒のための既存の薬剤、例えば、ゲンテル（Ｇｅｎｔｅｌ）（商標）、ウシ血液抽出物、レボフロキサシン（商標）、およびオフロキサシン（商標）の組合せも含み得る。
本発明の化合物および組成物は、癌を治療するために単独で、または化学療法、放射線療法、標的薬剤、免疫療法および細胞もしくは遺伝子療法を含む癌療法と組み合わせて使用され得る。
適当であれば、治療成分の活性および／または安定性および／または溶解度などの物理的特徴を最適化するために、他の治療成分を、塩の形態で、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩もしくは酸付加塩として、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば水和物として使用することができることは、当業者には明らかである。適当であれば、治療成分を、光学的に純粋な形態で使用することができることもまた明らかである。
上記で言及した組合せは、好都合には、医薬組成物の形態で使用するために提供することができ、従って、上記で定義されたような組合せを薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬組成物は本発明のさらなる側面を表す。そのような組合せの個々の化合物を順次、または個別もしくは組み合わせた医薬組成物として同時に投与することができる。好ましくは、個々の化合物が、組み合わせた医薬組成物として同時に投与される。公知の治療薬の適切な用量は、当業者には容易に分かる。
本発明の化合物が、通常、吸入、静脈内、経口、鼻腔内、眼内局所、または他の経路よって投与される１種以上の他の治療上有効な薬剤と組み合わせて投与される場合には、結果としての医薬組成物も同じ経路によって投与され得ることが認識されるであろう。あるいは、本組成物の個々の成分は異なる経路によって投与されてもよい。
以下、本発明を単に例により示す。
略語
以下のリストは、本明細書で使用される特定の略語の定義を示す。このリストは排他的ではなく、本明細書の下記で定義されていない略語の意味は当業者には容易に分かることが認識されるであろう。
Ａｃ（アセチル）
ＢＣＥＣＦ−ＡＭ（２’，７’−ビス−（２−カルボキシエチル）−５−（および−６）−カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル）
ＢＥＨ（エチレン架橋ハイブリッド技術）
Ｂｕ（ブチル）
ＣＨＡＰＳ （３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）
キラルＯＤ−Ｈ（５μｍシリカゲル上のセルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）コーティング）
キラルパックＡＤ−Ｈ（５μｍシリカゲル上のアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）コーティング）
キラルパックＩＤ（５μｍシリカゲル上の固定化されたアミローストリス（３−クロロフェニルカルバメート））
キラルパックＡＳ（５μｍシリカゲル上のアミローストリス（（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート）コーティング）
ＣＳＨ（表面チャージハイブリッド技術）
ＣＶ（カラム体積）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
Ｅｔ（エチル）
ＥｔＯＨ（エタノール）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ｈ（時間）
ＨＣｌ（塩酸）
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）
ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭＤＡＰ（質量分析自動分取ＨＰＬＣ）
Ｍｅ（メチル）
ＭｅＣＮ（アセトニトリル）
ＭｅＯＨ（メタノール）
ｍｉｎ ｍｉｎｕｔｅ／分
ＭＳ（質量スペクトル）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体）
Ｐｈ（フェニル）
ｉＰｒ（イソプロピル）
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
Ｓｉ（シリカ）
ＳＰＥ（固相抽出）
ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）
ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
ブライン(brine)という場合には総て、塩化ナトリウムの飽和水溶液を指す。
実験の詳細
分析ＬＣＭＳ
分析的ＬＣＭＳを、次のシステムＡ〜Ｃの１つで行った。
総てのシステムに対するＵＶ検出は、２２０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長の平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。
本明細書において言及するＬＣＭＳシステムＡ〜Ｃの実験の詳細は以下の通りである。
システムＡ
カラム： ５０ｍｍ×２．１ｍｍ ＩＤ、１．７μｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム
流速： １ｍＬ／分
温度： ４０℃
溶媒： Ａ：アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
勾配： 時間（分） Ａ％ Ｂ％
０ ９９ １
１．５ ３ ９７
１．９ ３ ９７
２．０ ９９ １
システムＢ
カラム： ５０ｍｍ×２．１ｍｍ ＩＤ、１．７μｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム
流速： １ｍＬ／分
温度： ４０℃
溶媒： Ａ：水中０．１％ｖ／ｖギ酸溶液
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ｖ／ｖギ酸溶液
勾配： 時間（分） Ａ％ Ｂ％
０ ９７ ３
１．５ ０ １００
１．９ ０ １００
２．０ ９７ ３
システムＣ
カラム： ５０ｍｍ×２．１ｍｍ ＩＤ、１．７μｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム
流速： １ｍＬ／分
温度： ４０℃
溶媒： Ａ：アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
勾配： 時間（分） Ａ％ Ｂ％
０ ９７ ３
１．５ ５ ９５
１．９ ５ ９５
２．０ ９７ ３
システムＤ
カラム： ５０ｍｍ×２．１ｍｍ ＩＤ、１．７μｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム
流速： １ｍＬ／分
温度： ４０℃
溶媒： Ａ：水中０．１％ ｖ／ｖギ酸溶液
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ｖ／ｖギ酸
勾配： 時間（分） Ａ％ Ｂ％
０ ９７ ３
１．５ ５ ９５
１．９ ５ ９５
２．０ ９７ ３
質量分析自動分取ＨＰＬＣ
粗製生成物を、次の方法ＡによるＭＤＡＰ ＨＰＬＣにより精製した。実施時間は、そうではないことが述べられない限り、１５分であった。総ての方法でのＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長の平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。
方法Ａ：
方法Ａは、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（一般に１００ｍｍ×３０ｍｍ内径、５μｍパッキング直径）にて周囲温度で行った。使用した溶媒は：
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
Ｂ＝アセトニトリル
であった。
使用した勾配:
Figure 2017528504
中間体の製法
中間体１：３−（ヨードメチル） ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
５Ｌ真空ジャケット付きガラス反応容器（Ｒａｄｌｅｙ’ｓ ＬＡＲＡ）に、ＤＣＭ（２Ｌ）、次いで、トリフェニルホスフィン（３３９ｇ、１．２９ｍｏｌ）およびイミダゾール（８８ｇ、１．２９ｍｏｌ）を装填し、温度を０℃に下げた。次に、発熱を制御するために反応温度を０〜５℃に維持しながらヨウ素（３２８ｇ、１．２９ｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加えた。添加中に粘稠な褐色沈澱が生じた。この沈澱を１０分かけて室温まで温めた後、室温でさらに３０分間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−（ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｇ、９９４ｍｍｏｌ）（ＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍまたはＢｅＰｈａｒｍ Ｌｔｄから入手可能）の溶液を、反応温度を２４〜３０℃の間に維持しながら、１５分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を２時間撹拌した後、ＴＢＭＥ（８Ｌ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣（７００ｇ）を氷水浴にてジエチルエーテル（２Ｌ）中で摩砕し、３３３ｇの粗生成物を得た。２７ｇ部の粗生成物を３０分にわたって０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンの勾配で溶出するシリカカートリッジ（１００ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（１６．３３ｇ、５％）を黄色油状物として得た。残りの粗物質（約３０６ｇ）を、９．５カラム容量にわたって０〜３０％酢酸エチル−シクロヘキサンの勾配で溶出するシリカカートリッジ（１．５ｋｇ）のクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（２３３．９４ｇ、７６％）を淡黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝１．１９分、１００％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０＝＋２３（ｃ１．００ ＥｔＯＨ中）。
中間体２：３−（２−（１、８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（１Ｌ）中、２−メチル−１，８−ナフチリジン（５７．５ｇ、３９９ｍｍｏｌ） （Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手可能）および３−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２４．２ｇ、３９９ｍｍｏｌ）（中間体１）の撹拌溶液を０℃に冷却し、窒素下、ＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１Ｍ、３９９ｍＬ、３９９ｍｍｏｌ）で２０分かけて処理、この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（１Ｌ）を加えた。層を分離し、水相をさらなる酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。残った褐色油状物（１６２ｇ）を、８カラム容量にわたって０〜１００％［（５％ＭｅＯＨ−９５％酢酸エチル）中酢酸エチル］の勾配で溶出するシリカカートリッジ（７５０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて標題化合物（４６．６５ｇ、３６％）を橙色固体として得た：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝０．９９分、９７％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋、［α］Ｄ ２０＝＋２２（ｃ１．００ ＥｔＯＨ中）。
中間体３ ３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、３−（２−（１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２）（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩、湿潤５％Ｒｈ／Ｃ触媒（１．２ｇ）上で水素化した。触媒をセライトで濾去し、濾液を真空濃縮して標題化合物（４．０ｇ、９９％）を褐色ガムとして得た：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝１．２０分、９５．５％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４ （Ｒ）−７−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
冷水浴中、窒素下、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中、３−（２−（５，６、，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３）（１８．９２ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５７．１ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了したところで、水浴を外した。この反応物を室温で一晩撹拌した後、真空濃縮した。残渣（１５．５ｇ）を、まずメタノールで洗浄し、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジで、数バッチに分けて精製し、標題化合物（８．９４ｇ、６８％）を橙色油状物として得た：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝０．７０分、１００％ ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５ ４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、（Ｒ）−７−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体４）（１０．６ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、ＤＩＰＥＡ（１４．４０ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。
この反応混合物を０℃に冷却し、４−ブロモブト−２−エン酸（Ｅ）−メチル（５．３９ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で３．７５時間撹拌した後、この反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。残渣（１３．９４ｇ）を、１％Ｅｔ３Ｎを含有する０〜１００％ＥｔＯＡｃ−（３：１ ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ）で溶出するシリカカートリッジ（３３０ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。
適当な画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物（７．６６ｇ、５１％）を黄色油状物として得、これは冷蔵庫内で保存すると固化した。LCMS (システムA) RT=1.02分、100%、ES+ve m/z 330 (M+H)+。
中間体６ ３−（３−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチル
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体５）（２．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を（３−ブロモフェニル）ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）（５．９７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．５２９ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ水溶液（３．８Ｍ、４．４７ｍＬ、１７．００ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（ｌ）二量体（２１０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を９５℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とで分液した。水性画分にブライン（５０ｍＬ）を加え、さらなるＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、真空濃縮した。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンの勾配で溶出するアミノプロピルカラム（７０ｇ）でのクロマトグラフィー、次いで、６５〜９５％アセトニトリル−（アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）の勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ（１２０ｇ）での逆相クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、（４００ｍｇ）の標題化合物をジアステレオ異性体混合物として得た。ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝１．３９分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４８６、４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。ジアステレオ異性体を、２０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン溶出、流速３０ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＯＪ−Ｈカラム（３０ｍｍ×２５ｃｍ）での分取キラルＨＰＬＣにより分離した。適当な画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物を得た。
異性体１ ３−（３−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（６５０ｍｇ、１６％）：ＬＣＭＳ（システムＢ）ＲＴ＝０．４６分、Ｓ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４８６、４８８（Ｍ＋Ｈ）＋である。２０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン溶出、流速１ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＯＪ−Ｈカラム（４．６ｍｍ ｉｄ×２５ｃｍ）での分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１７．９分。
異性体２ ３−（３−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｒ）−メチル（１０３ｍｇ、２％）：２０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン溶出、流速１ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＯＪ−Ｈ カラム（４．６ｍｍ ｉｄ×２５ｃｍ）での分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１４．３分。
中間体７ １−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（Ａｐｏｌｌｏから入手可能）（２．２５２ｍＬ、１７．６７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（２．１６６ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６７３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１．５２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を脱気（３回）した後、窒素下で一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンで溶出するＫＰ−シリカカートリッジ（１００ｇ）でのクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物（３．５５ｇ、９０％）を無色の油状物として得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．９２分、９９％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２２３、２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８ １−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体７）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジホウ素（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）（１．２５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．１０３ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０６２ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で加熱した。この反応物を真空濃縮し、冷凍庫で週末にわたって維持した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分液した。水層にブライン（３０ｍＬ）を加え、さらにＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、真空濃縮した。残渣を、３０〜６０％アセトニトリル（０．１％ギ酸含有）−水（０．１％ギ酸含有）（６ＣＶ）で溶出するＣ１８ Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ（６０ｇ）での逆相クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物（５９４ｍｇ、４９％）を淡黄色ガムとして得た：ＬＣＭＳ（システムＤ）ＲＴ＝０．３３分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ １８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９ （１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ＷＯ２００４０９２１４０に報告）（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（７．１２ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を濃縮し、残渣をヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３００ｍｇ、６６％）を灰白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.65 (1H, s), 7.50 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.42-7.35 (2H, m), 6.20 (1H, s), 4.68 (2H, m), 2.35 (3H, s)。
中間体１０ （５−メチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、（１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（中間体９）（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジホウ素（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．４１ｇ、４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトベッドで濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を石油エーテル中０〜５％酢酸エチルの勾配で溶出するフロリジルシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を真空濃縮し、標題化合物（１．４ｇ、２３％）を褐色油状物として得た：MS ES+ve m/z 315 (M+H)+。
中間体１１ １−（３−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Ｎ−アセチルアセトアミド（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、塩酸（３−ブロモフェニル）ヒドラジン（８．８４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４ｍＬ）を３０ｍｌのマイクロ波バイアル（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ）中に入れた。このバイアルを、撹拌しながら２分間照射した（３００Ｗ、２００℃）。この反応混合物に酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて残留する塩酸ヒドラジンを沈澱させた後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．４ｇ、４３％）を淡黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.65 (1H, br s), 7.55 (1H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.41 (3H, s)。
中間体１２ ３，５−ジメチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、中間体１１（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）から、中間体１０に関して記載したものと同様の方法により製造し、標題化合物（９３６ｍｇ、３７％）を得た：MS ES+ve m/z 300 (M+H)+。
中間体１３ ４−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、（３−ブロモフェニル）ボロン酸（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）（９．４３ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｃｈｅｍｉｍｐｅｘから入手可能）（３．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３．５３ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６８８ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の混合物を試験管内に密封し、１６時間１００℃に加熱した。この反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発させた。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するＰｒｅｐ ＴＬＣにより精製し、標題化合物（１．３ｇ、１５％）を白色固体として得た。ＴＬＣ ＲＦ＝０．５（移動相：３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。
中間体１４ ３−メチル−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、中間体１３（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）から、中間体１０に関して記載したものと同様の方法により製造し、標題化合物（７００ｍｇ、４４％）を得た：MS ES+ve m/z 286 (M+H)+。
中間体１５ ２−（１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール
ＴＨＦ（７ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ＷＯ２００４０９２１４０に報告）（３．１ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて、臭化メチルマグネシウム（６０．２ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）で滴下処理し、２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ ＫＨＳＯ４（２０ｍＬ）で滴下処理し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００〜２００）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、標題化合物（２．４５ｇ、７９％）を淡黄色の液体として得た：MS ES+ve m/z 295 (M+H)+。
中間体１６ ２−（５−メチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オールは、中間体１５（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、中間体１０に関して記載したものと同様の方法により製造し、標題化合物（１２０ｍｇ、３２％）を得た：MS ES+ve m/z 343 (M+H)+。
中間体１７ １−（３−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
アセトニトリル（２８ｍＬ）中、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）（１．３５１ｍＬ、１０．６０ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）（２．１６４ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．３７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４０４ｍｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）の混合物を１０６℃で加熱した。
この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンで溶出するシリカカラム（１００ｇ）クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．６７ｇ、８７％）を淡黄色油状物として得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝１．３７分、９６％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２９１、２９３（Ｍ＋Ｈ）＋； 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (dd, J 2.6, 1.1 Hz, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.88 (ddd, J 8.3, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.44 (t, J 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J 2.9 Hz, 1H)。
中間体１８ １−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体１７）（１．３２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．１０４ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１１３ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２６７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で３時間還流した。冷却後、反応混合物を真空濃縮し、残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。水性画分にブライン（３０ｍＬ）を加え、これをさらにＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、真空濃縮した。残渣を、４０〜８５％ＭｅＣＮ−１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（０．１％アンモニア含有）（１４ＣＶ）で溶出するＣ１８ Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ（６０ｇ）での逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物（７００ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ（システムＤ）ＲＴ＝１．４９分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１９ ４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手可能）（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）から、中間体１０の製造に関して記載した方法と同様にして製造し、標題化合物（１．３ｇ、３６％）を白色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.13 (2H, s), 7.84-7.80 (2H, m), 7.58 (1H, br d, J 7.5 Hz), 7.59 (1H, br t, J 7.5 Hz), 1.32 (12H, s)。
中間体２０ １−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、１，３−ジブロモベンゼン（２０ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６．９７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６２ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン酸Ｆｅ（ＩＩＩ）（６．７８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５５．２ｇ、ｇ、１７０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１２０℃で１８時間加熱し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、標題化合物（４ｇ、１７％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２２４、２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２１ １−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールは、１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（中間体２０）から、中間体１０に関して記載したものと同様の方法により製造し、標題化合物（１．５ｇ、３０％）を白色固体として得た：ＭＳ ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２２ ７−（２−（１−（４−メトキシ−４−オキソブト−２−エン−１−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
０℃で窒素下、ＴＨＦ中、中間体５（２７０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４７μＬ、１．０６５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬＨＭＤＳ（１０６５μＬ、１．０６５ｍｍｏｌ）で５分かけて滴下処理した。この溶液を０℃で３０分間撹拌した。溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０％、５ｍＬ）で処理し、２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）で抽出した。有機相をそのまま、トルエン−エタノール−アンモニア（８０−１０−１）で溶出するシリカカートリッジ（１０ｇ）に適用し、標題化合物（３０２ｍｇ、８６％）を黄色ガムとして得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝１．２７分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２３ ７−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−４−オキソブチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと７−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（３−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−４−オキソブチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（９：１）
ジオキサン（１ｍＬ）中、（５−メチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（中間体１０）（５４９ｍｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＫＯＨ水溶液（０．４０４ｍＬ、１．５３６ｍｍｏｌ）、次いで、ジオキサン（１ｍＬ）中、７−（２−（１−（４−メトキシ−４−オキソブト−２−エン−１−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２２）（３００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。窒素／真空下で溶液を脱気し、Ｒ−ＢＩＮＡＰ（４３．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（ｌ）二量体（１７．２２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を再び窒素／真空下で脱気し、５０℃で３時間加熱した。冷却した混合物を水／ブライン（３０ｍＬ；１：１）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。乾燥させた（ＭｇＳＯ４）抽出液を蒸発させ、残渣を、０〜１００％［（３：１）ＥｔＯＡｃ−イソプロパノール］−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカートリッジ（２０ｇ）で精製し、標題化合物（２０５ｍｇ、４７％）を淡褐色ガムとして得た。ベンジル中心における立体異性体比はＮＭＲからは明確でないが、脱保護材料（例１０）から９：１と決定することができる：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝１．３０分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２４ ７−（２−（（３Ｒ）−１−（２−（３−（３−（フルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−４−オキソブチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体１：異性体２の９：１混合物）
ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中、塩化メタンスルホニル（０．０１８ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、７−（２−（（３Ｒ）−１−（２−（３−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−４−オキソブチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３）（１４０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を１時間撹拌し、分析は、メシルの代わりに一部クロリド置換の証拠があり、ほとんど完全であることを示した。この溶液をアセトニトリル（２ｍＬ）、フッ化カリウム（１３．１７ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）（５，６−ベンゾ−４，７，１３，１６，２１，２４−オキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコス−５−エン）（８５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）で処理し、１時間６０℃に加熱した。分析は、クロリドのみの存在を示し、フルオロ置換は見られなかった。この混合物をＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）とで分液し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）抽出液を蒸発させた。残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かし、４当量のＫＦおよびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）で処理し、密閉したマイクロ波容器内で１２０℃にて３０分間加熱した。この溶液を水（１０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。乾燥させた（ＭｇＳＯ４）抽出液を蒸発させ、残渣をそのまま次の工程（例１１）に送った：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝１．４６分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２５ ２−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、３−ブロモベンズイミドアミド（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手可能）（２２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、１−クロロプロパン−２−オン（１６．３６ｇ、１７７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２１．８８ｇ、４０９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、水酸化アンモニウム（１７６ｍＬ、４５３２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣（１１．５ｇ）を、石油エーテル中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を濃縮し、得られた淡黄色固体をジエチルエーテル中で摩砕し、標題化合物（５．２ｇ、２０％）を褐色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.2 (1H, br), 7.95 (1H, s), &.70 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.27 (1H, m), 6.83 (1H, s), 2.35 (3H, s)。
中間体２６ ２−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（中間体２５）（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３６６ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、１８−クラウン−６（０．５５７ｇ、２．１０９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．３１９ｍＬ、２１．０９ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をブライン溶液に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣（５．２ｇ）を、石油エーテル中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル（１００〜２００）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を蒸発させ、標題化合物（２．０ｇ、３８％）を淡黄色の液体として得た：1H NMR (400 MH, DMSO-d6) 7.85 (1H, s), 7.69 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.60 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.40 (1H, t, J 7.5 Hz), 6.97 (1H, s), 3.70 (3H, s), 2.15 (3H, s)。
中間体２７ １，４−ジメチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
標題化合物は中間体２６（１ｇ、４ｍｍｏｌ）から、中間体８に関して記載したものと同様の方法により製造し、（４２０ｍｇ、８３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.04 (1H, br s), 7.82 (1H, br d, J 7.5 Hz), 7.70 (1H, br d, J 7.5 Hz), 7.45 (1H, t, J 7.5 Hz), 6.66 (1H, s), 3.66 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.35 (12H, s)。
中間体２８ ５−（３−ブロモフェニル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
エタノール（２００ｍＬ）中、（Ｅ）−１−ブロモ−３−（２−ニトロプロプ−１−エン−１−イル）ベンゼン(U. Jana et. al. Europ. J. Org. Chem. 2013, (22), 4823)（２０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸アセトアミジン（７．８１ｇ、８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．４２ｇ、８３ｍｍｏｌ）および酸化インジウム（ＩＩＩ）（１．１４７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下、７０℃で６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。
ＴＬＣ移動相：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ値：０．５、検出：ＵＶ。後処理：エタノールを減圧下で除去した。粗反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で摩砕し、固体を濾取し、乾燥させ、標題化合物（４．４ｇ、２１％）を白色固体として得た。ES+ve m/z 251、253 (M+H)+。
中間体２９ ５−（３−ブロモフェニル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、５−（３−ブロモフェニル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（４ｇ、１６ｍｍｏｌ）（中間体２８）の懸濁液を０℃でＴＥＡ（５．５５ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．５５ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１９５ｇ、１．５９３ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を窒素下で撹拌した。この混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水、クエン酸溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。分析：LCMS: ES+ve m/z 351 (M+H)+。
中間体３０ ２，４−ジメチル−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、５−（３−ブロモフェニル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（２．５１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．９０ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をアルゴンガスで１５分間パージした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．９３７ｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。再び、アルゴンガスで１５分間パージした。この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中、１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を減圧下で濃縮し、標題化合物（４．０ｇ、７８％）を白色固体として得た： LCMS ES+ve m/z 399 (M+H)+。
中間体３１ ２，４−ジメチル−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、２，４−ジメチル−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３０）（３．９ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で０℃に冷却した後、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）で１０分かけて滴下処理した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で処理した。得られた固体を濾取し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。この固体をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をペンタン（５０ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（１．２７ｇ、３７％）を白色固体として得た： LCMS ES+ve m/z 299 (M+H)+。
中間体３２ ３−（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチル
２，４−ジメチル−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体３１）（５４３ｍｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体５）（２００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４１．６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（２２．７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアルに加えた。これらを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした後、３．８Ｍ ＫＯＨ溶液（０．３２０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をすぐにＢｉｏｔａｇｅマイクロ波システムを用いて９５℃で４５分間加熱した。このサンプルをＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）にロードした。これをＭｅＯＨ（２ＣＶ）で洗浄した後、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３を用いて溶出させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣（５０４ｍｇ）を１：１ ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨに溶かし、逆相（Ｃ１８）カラム（１２ｇ）にロードし、１２ＣＶにわたって１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液−ＭｅＣＮの３０〜８５％勾配を用いて溶出させた。適当な画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た（１０１ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝１．１６分、９５％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。これらの異性体を、０．２％イソプロピルアミン含有１０％ＥｔＯＨ−ヘプタン溶出、流速μ３０ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルパックＩＣカラム（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）での分取キラルＨＰＬＣにより分離し、以下のものを得た。
異性体１（２ｍｇ））［３−（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｒ）−メチル］。分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝２６．３分、０．２％イソプロピルアミン含有１０％ＥｔＯＨ−ヘプタン溶出、流速＝１ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルパックＩＣカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）で１００％。
異性体２（１８ｍｇ）［３−（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル］。分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝２９．４分、０．２％イソプロピルアミン含有１０％ＥｔＯＨ−ヘプタン溶出、流速＝１ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルパックＩＣカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）で１００％
中間体３３ １−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中、１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＷＯ２００１０９０１０８、６２頁）（２７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３０．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２３．６５ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を得、この反応混合物を１５分間撹拌した後に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物を加えた（９．８４ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）。この混合物を１８時間１００℃に加熱した後、室温まで冷却し、セライトで濾過した。固体を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液および洗液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、シリカゲル（１００〜２００メッシュ（３０ｇ）に吸着させ、カラムを５％酢酸エチル−石油エーテルで溶出させた。適当な画分を合わせ、減圧下で濃縮し、標題化合物（１０．３ｇ、３１％）を淡褐色固体として得た：ｎ−ヘキサン中２０％ ＥｔＯＨで無勾配、流速１ｍＬ／分で溶出するＺｏｒｂａｘ ＣＮ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）でES+ve m/z 272(M+H)+; HPLC RT=5.0分、98.9%。
中間体３４ ３−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ボロン酸（中間体３３）（３４４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体５）（２００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４１．６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（２２．７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波バイアルに加えた後、３．８Ｍ ＫＯＨ溶液（０．３２０ｍＬ、１．２１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波システムにて９５℃で６０分間加熱した。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ カラム（１０ｇ）にロードした。これをＭｅＯＨ（２ＣＶ）で洗浄した後、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３をもちいて溶出させた。アンモニア画分を減圧下で蒸発させ、得られた橙色油状物（４７２ｍｇ）を１：１ ＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶かし、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。適当な画分を窒素下、ブローダウン装置で蒸発させ、標題化合物（６４ｍｇ、２２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝１．１５分、８２％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。生成物（６０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、主要なジアステレオ異性体を、４０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン（０．２％イソプロピルアミン含有）溶出、流速＝３０ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルパックＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×３０ｍｍ）での分取キラルＨＰＬＣにより分離し、（Ｓ）−メチル−３−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタノエート（１５ｍｇ）を得た：分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝２０．０分、４０％ＥｔＯＨ−０．２％イソプロピルアミン含有ヘプタン溶出、流速＝１ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルパックＡＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）で１００％。
中間体３５ ４−ブロモブト−２−エン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
スチール製のオートクレーブ内で、−４０℃で３０分間、ジエチルエーテル（１Ｌ）中、（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エン酸(Tetrahedron Asymmetry, 2010, 21, 1574)（２１０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（２０．３５ｍＬ、３８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にイソブチレンガス（３６３ｍＬ、３．８２ｍｏｌ）をバブリングした。この混合物をオートクレーブ内で密閉し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２５０ｍＬ）で塩基性とし、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣をｎ−ペンタン（２００ｍＬ）中で摩砕し、標題化合物（１４０ｇ、５０％）を褐色シロップとして得た： 1H NMR δ (CDCl3, 400 MHz) 6.89 (dt, J=15, 7.5 Hz, 1H), 5.95 (dt, J=15, 1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=7.5, 1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。
中間体３６ ４−アセトキシブト−２−エン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（１．２Ｌ）中、４−ブロモブト−２−エン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３５）（２８０ｇ、１．２７ｍｏｌ）の撹拌溶液を室温にて酢酸カリウム（１８６ｇ、１．９ｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃で４時間撹拌し、反応をＴＬＣ（石油エーテル中１０％ジエチルエーテル、Ｒｆ＝０．４、ＵＶによる検出）によりモニタリングした。この反応混合物を室温に冷却し、固体を濾別し、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル中１０％ジエチルエーテルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物（１４８ｇ、収率５８％）を無色の液体として得た：1H NMR δ (CDCl3, 400 MHz) 6.80 (dt, J=15.5, 5 Hz, 1H), 5.93 (dt, J=15.5, 2 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=5, 2 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
中間体３７ ４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017528504
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−７−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体４）（１．３０５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、４−アセトキシブト−２−エン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３６）（１．１３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２０７ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９６ｍＬ、１６．９２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とで分液した。水層をさらにＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットで濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、６０分間溶出するクロマトグラフィーにより精製した（ＫＰＮＨ、１１０ｇ、０〜１００％ＴＢＭＥ−シクロヘキサン）。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、標題化合物（１．６５ｇ、７９％）を黄色油状物として得た（Ｅ：Ｚ比７．５：１）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.89 (dt, J=15.6, 6.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.90 (dt, J=15.6, 1.6 Hz, 1H), 4.66-4.80 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.20 (ddd, J=6.2, 4.8, 1.8 Hz, 2H), 2.87 (dd, J=8.4, 7.4 Hz, 1H), 2.66-2.74 (m, 3H), 2.50-2.57 (m, J=8.2, 4.0, 4.0 Hz, 2H), 2.41-2.50 (m, J=8.7, 8.7, 6.0 Hz, 1H), 1.98-2.26 (m, J=8.6 Hz, 3H), 1.87-1.96 (m, J=11.7, 6.0, 6.0 Hz, 2H), 1.74 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)。
中間体３８ ７−（２−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブト−２−ｅｎ−１−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017528504
 ０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３７）（１．２０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９０ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＨＭＤＳ溶液（１．０Ｍ、３．２３ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、真空濃縮した。残渣を、４０分で０〜２５％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＫＰＮＨ、１１ｇ）により精製した。関連画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物（１．２９ｇ、８５％）を黄色ガムとして得た： ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝１．４６分、９５％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３９ ７−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−オキソブチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2017528504
 ７−（２−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブト−２−イン−１−イル）ピロリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、５−メチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（中間体１０）（６．２１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５．６９ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした。フラスコを窒素で５分間パージした後、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．６７３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（０．２６７ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間９０℃に加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭと水とで分液した。有機層を疎水性フリットに通し、再び真空濃縮した。残渣を、１５ＣＶにわたって５０〜９０％（ＭｅＣＮ中０．１％ＮＨ３水溶液）−１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液の勾配で溶出するＣ−１８カラム（４００ｇ）での逆相クロマトグラフィーにより精製した。関連画分を合わせ、真空濃縮し、生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た（４．１１ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝１．４５、９８％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。これら２つのジアステレオ異性体を、１０％ＥｔＯＨ−ヘプタン溶出、流速３０ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＯＤ−Ｈカラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）での分取キラルＨＰＬＣにより分離し、標題化合物（３．２６ｇ、４６％）（主要ジアステレオ異性体）を得た：分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１６．６分、１０％ＥｔＯＨ−ヘプタン溶出、流速１ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＯＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）で９９．８％、および７−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−オキソブチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（副ジアステレオ異性体）（２６０ｍｇ、４％）：分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１２．４分、１００％。
例の製造
例１ （Ｓ）−３−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジ−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
Figure 2017528504
 ３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓから入手可能）（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル−３−（３−（ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタノエート（中間体６）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６５．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、クロロ（ジ−ノルボニルホスフィノ）（２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（０．５ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）に取り、マイクロ波反応器（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ、６００Ｗ）にて１３０℃で３０分間加熱した。冷却反応混合物をＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製し、標題化合物（１７．７ｍｇ、３３％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) includes 7.61 (s, 1H), 7.56 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.32 (br s, 1H), 6.25 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.19-3.26 (m, 3H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 4H), 2.33-2.46 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.74 (quin, J=6.0 Hz, 2H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.31-1.39 (m, 1H)。
例２ （Ｓ）−３−（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
Figure 2017528504
 ３−（３−ブロモフェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（中間体６）（９８．４ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓから入手可能）（０．１９２ｍＬ、０．８０９ｍｍｏｌ）から、例１の製造と同様にして製造し、標題化合物（１３．３ｍｇ、１３％）を得た：ＬＣＭＳ（システムＡ）ＲＴ＝０．８０分、９７％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) includes 7.50 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.36 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.83 (dd, J=16.5, 6.0 Hz, 1H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.59 (dd, J=16.5, 7.5 Hz, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.49-1.59 (m, 1H)。
例３ （Ｓ）−３−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
Figure 2017528504
 １，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１、８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体６）（１７０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体１９）（４２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３２．１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ水溶液（３．８Ｍ、０．４０７ｍＬ）の脱気混合物に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（ｌ）二量体（１２．７２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間１００℃に加熱した後、ＳＣＸカートリッジ（５０ｇ）に適用に、ＭｅＯＨ（２ＣＶ）で洗浄した後にＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア（４ＣＶ）で溶出した。塩基性画分を濃縮し、残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー（２０ｇ）により精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、残渣（６６．８ｍｇ）をＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１．０ｍＬ）で処理し、マイクロ波反応器にて８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、真空濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）に適用し、ＭｅＯＨ（１ＣＶ）で洗浄し、メタノール中２Ｍアンモニア（２ＣＶ）で溶出した。塩基性画分を真空濃縮し、標題化合物の２つのジアステレオ異性体を得た（８０ｍｇ）。これらの異性体を、５０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン溶出、流速３０ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルパックＩＤカラム（３０ｍｍ×２５ｃｍ）での分取キラルＨＰＬＣにより分離し、適当な画分の蒸発の後に標題化合物（４０ｍｇ、１６％）をガムとして得た：ＬＣＭＳ（システムＤ）ＲＴ＝０．３４分、９８％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋； 1H NMR (500 MHz, CDCl3)は8.48 (s, 2H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.27 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 1H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.34-1.45 (m, 1H)を含む；５０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン溶出、流速１．０ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルパックＩＤカラム（４．６ｍｍ ｉｄ×２５ｃｍ）での分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１３．５分。
例４〜９
以下の例は、以下の一般法によりアレイ形式で製造した。
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチルｅ（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液ならびに３，５−ジメチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体１２）、３−メチル−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（中間体１４）、２−（５−メチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−ｏｌ（中間体１６）、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体１８）、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（中間体２１）および１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体８）から選択される適当なボロン酸エステル（０．６０７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（９．４５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（ｌ）二量体（１４．９７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム水溶液（０．１６０ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を５時間８０℃に加熱した後、室温で１８時間静置した。混合物を濾過して不溶性物質を除去し、ＤＭＦ（１ｍｌ）で希釈し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。プレートブローダウン装置内、窒素流下で溶媒を除去し、生成物をジアステレオ異性体混合物として得た。ジアステレオ異性体を、２０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン溶出、流速３０ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＯＪ−Ｈカラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）での分取キラルＨＰＬＣにより分離した。
例４ ３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
Figure 2017528504
異性体１（Ｓ）−３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（２０ｍｇ、６２％）：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．７５分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋；２０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン溶出、流速１ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＯＪ−Ｈカラム（４．６ｍｍ ｉｄ×２５ｃｍ）での分析的キラルＨＰＬＣ：ＲＴ＝２２．７分、９９．５％；
1H NMR δ (500 MHz, DMSO-d6) includes 7.42-7.47 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.01 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.21-6.28 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.28-1.38 (m, 1H)。
異性体２（Ｒ）−３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（１０ｍｇ、３１％）：２０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン、流速１ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＯＪ−Ｈカラム（４．６ｍｍ ｉｄ×２５ｃｍ）での分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１３．１分、９９．５％。
例５ （Ｓ）−３−（３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
Figure 2017528504
異性体１（Ｓ）−３−（３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（９ｍｇ）：ＬＣＭＳ（システムＣ） ＲＴ＝０．７７分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋；２０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン、流速１ｍＬ／分、検出２１５ ｎｍのキラルＯＪ−Ｈカラム（４．６ｍｍ ｉｄ×２５ｃｍ）での分析的キラルＨＰＬＣ：ＲＴ＝１８．１分、９９．４％；1H NMR (500 MHz, DMSO) includes 9.12 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.21-6.28 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95-2.06 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.28-1.38 (m, 1H)。
異性体２（Ｒ）−３−（３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（４ｍｇ）：２０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン、流速１ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＯＪ−Ｈカラム（４．６ｍｍ ｉｄ×２５ｃｍ）での分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１４．０分、９９．４％。
例６ （Ｓ）−３−（３−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル） ブタン酸
Figure 2017528504
異性体１（Ｓ）−３−（３−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（６ｍｇ）： ＬＣＭＳ（システムＤ）ＲＴ＝０．８２分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (500 MHz, DMSO)は7.36-7.42 (m, 1H), 7.29 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.94-2.06 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.28-1.36 (m, 1H)を含む; ２０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン、流速１ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＯＪ−Ｈカラム（４．６ｍｍ ｉｄ×２５ｃｍ）での分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝２２．５分、９９．５％。
異性体２（Ｒ）−３−（３−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（４ｍｇ）：分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１１．５分、９９．５％。
例７ ４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ブタン酸
Figure 2017528504
 異性体１（２５ｍｇ）： ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝１．０１分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)は8.72 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 7.00 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 6.23 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.53-1.67 (m, 2H), 1.28-1.38 (m, 1H)を含む;２５％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン、流速１ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＯＪ−Ｈカラム（４．６ｍｍ ｉｄ×２５ｃｍ）での分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１４．０分、９９．５％。
異性体２（２３ｍｇ）：分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝８．５分、９９．３％。
例８ （Ｓ）−３−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
Figure 2017528504
異性体１（Ｓ）−３−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（１６ｍｇ）：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．７６分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (DMSO-d6) 8.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.73 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.50 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.20-6.28 (m, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.39 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.27-1.38 (m, 1H);２０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン、流速１ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＡＤ−Ｈ カラム（４．６ｍｍ ｉｄ×２５ｃｍ）での分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１９．５分、９８．８％。
異性体２（Ｒ）−３−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（５ｍｇ）：分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１６．０分、９９．５％。
例９ ３−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
Figure 2017528504
例９は、ジアステレオ異性体の混合物として単離された（２．６ｍｇ）：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．７６分、１００％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) includes 8.25 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 6.94-7.68 (m, 6H+), 6.15-6.40 (m, 1H+), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.22 (br s, 2H), 2.34-2.42 (m, 2H), 2.12-2.28 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.27-1.38 (m, 1H)（スペクトルはジアステレオ異性体の混合物を示し、これは積分値のいくらかの変動とともに分類される）。
例１０ ３−（３−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸 異性体１：異性体２の９：１混合物
Figure 2017528504
 ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）中、７−（２−（（３Ｒ）−１−（２−（３−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−４−オキソブチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３）（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。溶液を窒素流下で蒸発させ、残渣をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、１５時間撹拌した。混合物を窒素流下で蒸発させてメタノールを除去し、２Ｎ ＨＣｌ（０．７ｍＬ）で酸性化した。この溶液を凍結乾燥させ、残留固体を１：１ ＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理した。この懸濁液を濾過し、溶液をＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製し、凍結乾燥後に標題化合物（９．５ｍｇ、５８％）を、ＮＭＲによればジアステレオ異性体の９：１混合物として得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．７７分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (CD3OD)は7.51 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.45-3.63 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 2.86 (dd, J=16.5, 10.0 Hz, 1H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15-2.26 (m, 1H), 1.83-1.91 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 1H)を含む。
別の実験から得られたジアステレオ異性体（６２ｍｇ）を、２０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミンを含有）−ヘプタン（０．２％イソプロピルアミンを含有）溶出、流速３０ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＯＪ−Ｈ（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）での分取キラルＨＰＬＣにより分離し、標題化合物を得た。
異性体１（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．７６分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.44-7.39 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.31 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.27 (1H, d, J 7.4 Hz), 7.02 (1H, d, J 7.1 Hz), 6.28-6.21 (3H, m), 4.43 (2H, s), 3.50-3.27 (3H, m), 2.91-2.75 (3H, m), 2.74-2.64 (1H, m), 2.64-2.53 (4H, m), 2.48-2.36 (3H, m), 2.35-2.23 (4H, m), 2.08-1.96 (1H, m), 1.95-1.83 (1H, m), 1.79-1.70 (2H, m), 1.66-1.55 (2H, m), 1.40-1.28 (1H, m)；２０％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン溶出、流速１ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＯＪ−Ｈ（４．６ｍｍ ｉｄ×２５０ｍｍ）での分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１１．９分、９９．５％。
異性体２ 分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝７分、９９．５％。
例１１ ３−（３−（３−（フルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（異性体１：異性体２の９：１混合物）
Figure 2017528504
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中、７−（２−（（３Ｒ）−１−（２−（３−（３−（フルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−メトキシ−４−オキソブチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２４）（４２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡを窒素流下で除去し、メタノール（０．７ｍＬ）中の残渣をＮａＯＨ（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。溶液をＨＣｌ水溶液（２Ｎ １．３ｍＬ）で酸性化し、メタノールを窒素流下で除去した。水溶液を凍結乾燥させ、残渣をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１； １ｍＬ）で処理し、濾過し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製し、標題化合物（２０ｍｇ、５９％）を得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．８９分、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋；1H NMR (400 MHz, CD3OD)は7.49-7.56 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.36-6.42 (m, 2H), 5.33 (d, J=48.5 Hz, 2H), 2.86 (br dd, J=16.0, 10.0 Hz, 1H), 2.56 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 1H)を含む（挙げられたピークは主要異性体に関連する）。
［１８Ｆ］３−（３−（３−（フルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸は、診断目的で陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）リガンドとして使用するために同様に製造され得る。
例１１の別法製造
（Ｓ）−３−（３−（３−（フルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１、８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
Figure 2017528504
 室温で、アセトニトリル（３ｍＬ）中、７−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（３−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−オキソブチル）ピロリジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３９）（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２７ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０５９ｍＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃に加熱した。３０分後、ＬＣＭＳは、塩化アルキル中間体への変換を示した。この反応物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液とで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残った淡橙色の油状物をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶かし、フッ化カリウム（３５．２ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）および４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）（２２８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をマイクロ波反応器にて１２０℃で０．５時間加熱し、ＬＣＭＳは、塩化物のフッ化物による置換を示した。この反応混合物を水と酢酸エチルとで分液した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、褐色油状物を得た。この粗油状物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。溶液を窒素流下で濃縮し、橙色ガムを得、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製し、関連画分を回収し、濃縮し、（Ｓ）−３−（３−（３−（フルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（３９．８ｍｇ、５２％）を無色のガムとして得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．９７分、１００％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１２ ３−（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸
Figure 2017528504
 １，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、４−（３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン酸（Ｒ，Ｅ）−メチル（中間体５）（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、１，４−ジメチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体２７）（２７２ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（９．４５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および３．８Ｍ ＫＯＨ水溶液（０．２４０ｍＬ、０．９１１ｍｍｏｌ）の脱気混合物をクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（ｌ）二量体（１４．９７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃で３．５時間加熱した。ＫＯＨの水溶液（０．２４０ｍＬ、０．９１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で３０分間加熱した。混合物を濾過して不溶性物質を除去し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。適当な画分をブローダウン装置内、窒素流下で蒸発させた。残渣（３５ｍｇ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、ジアステレオ異性体を、２５％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン（０．２％イソプロピルアミン含有）溶出、流速＝３０ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＯＪ−Ｈカラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）でのキラルＨＰＬＣにより分離した。適当な画分を蒸発させた後、標題化合物の２つの異性体が得られた。
異性体１（Ｓ）−３−（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（１６ｍｇ）：ＬＣＭＳ（システムＣ） ＲＴ＝０．８１分、１００％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋；２５％ＥｔＯＨ（０．２％イソプロピルアミン含有）−ヘプタン（０．２％イソプロピルアミン含有）溶出、流速１ｍＬ／分、検出２１５ｎｍのキラルＯＪ−Ｈカラム（４．６ｍｍ ｉｄ×２５ｃｍ）での分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝１３．２分、９９．５％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (1H, s), 7.44 (1H , d, J 7.7 Hz), 7.35 (1H, t, J 7.6 Hz), 7.26 (1H, d, J 7.7 Hz), 7.01 (1H, d, J 6.6 Hz), 6.92 (1H, s), 6.32-6.21 (2H, m), 3.30-3.21 (4H, m), 3.18 (3H, s), 2.85-2.76 (2H, m), 2.75-2.63 (2H, m), 2.63-2.54 (3H, m), 2.46-2.30 (3H, m), 2.23 (1H, t, J 8.0 Hz), 2.12 (3H, s), 2.04-1.92 (1H, m), 1.92-1.82 (1H, m), 1.79-1.69 (2H, m), 1.67-1.53 (2H, m), 1.37-1.27 (1H, m)。
異性体２（Ｒ）−３−（３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（６ｍｇ）：分析的キラルＨＰＬＣ ＲＴ＝７．６分、９９．３％。
例１３ （Ｓ）−３−（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸ナトリウム塩
Figure 2017528504
 メタノール（４０μＬ）およびＤＣＭ（３２０μＬ）中、３−（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸メチル（中間体３２異性体２）（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＨ（ＭｅＯＨ中２Ｍ）（１０８μＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、栓をしたフラスコ内で、室温で一晩撹拌した。溶媒を窒素下でブローダウンし、灰白色固体を得た（４７ｍｇ）。サンプルを１：１ ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨに溶かし、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。適当な画分から溶媒を除去し、標題化合物（８．４９ｍｇ、４９％）を無色のガムとして得た：ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．７７分９９％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.47-7.30 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.25-3.20 (m, 3H), 2.90-2.67 (m, 4H), 2.60 (t, J=6 Hz ,2H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 3H), 2.35-2.27 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 1H)。
例１４ （Ｓ）−３−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸ナトリウム塩
Figure 2017528504
 ＭｅＯＨ（６０μＬ）およびＤＣＭ（０．３２ｍＬ）中、３−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸（Ｓ）−メチル（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（ＭｅＯＨ中２Ｍ）（３１．６μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を密閉容器内、室温で６時間撹拌した。ブローダウン装置にて窒素下で一晩、溶媒を蒸発させた。残った白色固体を１：１ ＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）に溶かし、ＭＤＡＰ（方法Ａ）により精製した。適当な画分から溶媒を除去し、標題化合物（１２ｍｇ、８２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（システムＣ）ＲＴ＝０．７５分、１００％、ＥＳ＋ｖｅ ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ9.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.70 ( br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.32 (br, 1H), 6.25 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.23 (br, 3H), 2.92 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.60 (m, 3H), 2.47-2.45 (m, 1H, DMSOにより不明瞭), 2.41 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 1H)。
生物学的アッセイ
細胞間接着アッセイ
使用した試薬および方法は記載の通りであり[Ludbrook et al, Biochem. J. 2003, 369, 311)、以下に明瞭化の点を示す。以下の細胞株を使用し、括弧内にリガンドを示す：Ｋ５６２−α５β１（フィブロネクチン）、Ｋ５６２−αｖβ３（ＬＡＰ−ｂ１）、Ｋ５６２−αｖβ５（ビトロネクチン）、Ｋ５６２−αｖβ６（ＬＡＰ−ｂ１）、Ｋ５６２−αｖβ８（ＬＡＰ−ｂ１）。接着を促進するために使用した二価陽イオンは２ｍＭ ＭｇＣｌ２であった。接着を、蛍光色素ＢＣＥＣＦ−ＡＭ（Ｌｉｆｅ ＴｅｃＨｎｏｌｏｇｉｅｓ）での細胞標識によって定量化し、その際、３×１０６細胞／ｍＬの細胞懸濁液を、０．３３ｍＬ／ｍＬの３０ｍＭ ＢＣＥＣＦ−ＡＭとともに３７℃で１０分間インキュベートし、その後、アッセイプレートに分注した。アッセイの終了時に、接着した細胞を、Ｈ２Ｏ中０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を５０μＬ／ウェルで使用して溶解し、蛍光を放出させた。蛍光強度を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して検出した。このアッセイにおいて活性なアンタゴニストについて、ＩＣ５０決定のために、データを４パラメーターロジスティック方程式にフィットさせた。
細胞間接着アッセイにおける例１の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６でｐＩＣ５０＝８．５；αｖβ３でｐＩＣ５０＝７．２；αｖβ５でｐＩＣ５０＝８．１；αｖβ８でｐＩＣ５０＝８．２であった。
細胞間接着アッセイにおける例２の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６でｐＩＣ５０＝８．０；αｖβ３でｐＩＣ５０＝５．８；αｖβ５でｐＩＣ５０＝７．２；αｖβ８でｐＩＣ５０＝７．９であった。
細胞間接着アッセイにおける例３の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６でｐＩＣ５０＝８．７；αｖβ３でｐＩＣ５０＝６．３；αｖβ５でｐＩＣ５０＝７．３；αｖβ８でｐＩＣ５０＝８．２；αｖβ１でｐＩＣ５０＝７．６であった。
細胞間接着アッセイにおける例４の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６でｐＩＣ５０＝８．５；αｖβ３でｐＩＣ５０＝５．９；αｖβ５でｐＩＣ５０＝６．８；αｖβ８でｐＩＣ５０＝７．９；αｖβ１でｐＩＣ５０＝７．３であった。
細胞間接着アッセイにおける例５の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６でｐＩＣ５０＝８．３；αｖβ３でｐＩＣ５０＝６．４；αｖβ５でｐＩＣ５０＝７．５；αｖβ８でｐＩＣ５０＝８．０；αｖβ１でｐＩＣ５０＝７．１であった。
細胞間接着アッセイにおける例６の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６でｐＩＣ５０＝７．９；αｖβ３でｐＩＣ５０＝５．４；αｖβ５でｐＩＣ５０＝６．７；αｖβ８でｐＩＣ５０＝７．３であった。
細胞間接着アッセイにおける例７の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６でｐＩＣ５０＝８．２；αｖβ３でｐＩＣ５０＝６．２；αｖβ５でｐＩＣ５０＝７．３；αｖβ８でｐＩＣ５０＝７．６であった。
細胞間接着アッセイにおける例８の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６でｐＩＣ５０＝８．５；αｖβ３でｐＩＣ５０＝６．６；αｖβ５でｐＩＣ５０＝７．５；αｖβ８でｐＩＣ５０＝８．２；αｖβ１でｐＩＣ５０＝７．３であった。
細胞間接着アッセイにおける例９の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６でｐＩＣ５０＝８．２；αｖβ３でｐＩＣ５０＝５．９；αｖβ５でｐＩＣ５０＝７．３；αｖβ８でｐＩＣ５０＝７．６であった。
細胞間接着アッセイにおける例１０の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６でｐＩＣ５０＝８．６；αｖβ３でｐＩＣ５０＝６．２；αｖβ５でｐＩＣ５０＝６．８；αｖβ８でｐＩＣ５０＝８．０であった。
細胞間接着アッセイにおける例１１の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６でｐＩＣ５０＝８．５；αｖβ３でｐＩＣ５０＝５．９；αｖβ５でｐＩＣ５０＝６．８；αｖβ８でｐＩＣ５０＝７．８；αｖβ１でｐＩＣ５０＝７．２であった。
細胞間接着アッセイにおける例１２の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６でｐＩＣ５０＝８．６；αｖβ３でｐＩＣ５０＝５．６；αｖβ５でｐＩＣ５０＝６．７；αｖβ８でｐＩＣ５０＝８．０であった。
細胞間接着アッセイにおける例１３の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６でｐＩＣ５０＝８．６；αｖβ３でｐＩＣ５０＝６．５；αｖβ５でｐＩＣ５０＝７．０；αｖβ８でｐＩＣ５０＝８．０；αｖβ１でｐＩＣ５０＝７．０であった。
細胞間接着アッセイにおける例１４の平均親和性（ｐＩＣ５０）は、αｖβ６でｐＩＣ５０＝８．９；αｖβ３でｐＩＣ５０＝６．６；αｖβ５でｐＩＣ５０＝７．５；αｖβ８でｐＩＣ５０＝８．２；αｖβ１でｐＩＣ５０＝７．０であった。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその塩：
    Figure 2017528504
     ［式中、Ｒ１は、Ｎ−結合型もしくはＣ−結合型一置換もしくは二置換ピラゾール、Ｎ−結合型もしくはＣ−結合型の場合により一置換もしくは二置換されていてもよいトリアゾール、またはＮ−結合型もしくはＣ−結合型の場合により一置換もしくは二置換されていてもよいイミダゾールから選択される５員芳香族複素環を表し、この５員芳香族複素環は、水素原子、メチル基、エチル基、フッ素原子、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシプロパン−２−イル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基またはフルオロメチル基から選択される基のうち１または２個により置換されていてもよく、ただし、Ｒ１がＮ−結合型一置換もしくは二置換ピラゾールを表す場合には、Ｒ１は３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、５−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−フルオロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−１−イルを表さない］。
  2. Ｒ１が下記から選択される基を表す、請求項１に記載の化合物またはその塩：
    Figure 2017528504
  3. Ｒ１が、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、および１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルから選択されるＣ−結合型一置換または二置換ピラゾールを表す、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ１が、−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、および３−（フルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルから選択されるＮ−結合型一置換または二置換ピラゾールを表す、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ１が、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルおよび１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルから選択されるＮ−結合型またはＣ−結合型の場合により一置換または二置換されていてもよいトリアゾールを表す、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ１が、１Ｈ−イミダゾール−１−イルおよびモノ−またはジ−メチルイミダゾール １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、特に、１Ｈ−イミダゾール−１−イルおよび（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）および（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）から選択されるＮ−結合型またはＣ−結合型の場合により一置換もしくは二置換されていてもよいイミダゾールを表す、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  7. 薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 療法において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. αｖβ６インテグリンアンタゴニストが指示される疾患または病態の治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. 特発性肺線維症の治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. ヒトにおけるαｖβ６受容体の拮抗作用が有益である障害の治療のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  12. ヒトにおけるαｖβ６受容体の拮抗作用が有益である障害の予防のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  13. ヒトにおける線維性疾患の治療のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  14. ヒトにおける線維性疾患の予防のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  15. ヒトにおける特発性肺線維症の治療のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  16. ヒトにおける特発性肺線維症の予防のための方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  17. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
  18. αｖβ６インテグリンアンタゴニストが指示される疾患または病態の治療のための薬剤の製造における請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  19. 下記式（ＸＩ）の化合物：
    Figure 2017528504
     ［式中、
    Ｒ１は、請求項１〜７のいずれか一項に定義される通りであり、
    Ｘ１は、ヒドロキシルまたはヒト身体の代謝によって加水分解されてＸ１が−ＯＨである式（Ｉ）の対応する酸化合物を形成し得る部分を表し、
    Ｙ１は、水素またはヒト身体の代謝によって加水分解されてＹ１が水素である式（Ｉ）の対応するアミノ化合物を形成し得る部分を表し、
    ただし、Ｘ１がヒドロキシルである場合には、Ｙ１は水素でない］。
  20. ［１８Ｆ］３−（３−（３−（フルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−（（Ｒ）−３−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ブタン酸。
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