JP2017525350A - 胃がん診断用のマイクロrnaバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年8月7日に出願されたシンガポール特許出願第10201404742W号の優先権の利益を主張し、この出願の内容は、あらゆる目的のため完全に参照によって本明細書中に取り込まれる。
詳細な説明を参照し、以下の非限定例と添付した表とを合わせて考慮すると、本発明はよりよく理解される。
マイクロRNA(miRNA)は、小分子非コードRNAであって、遺伝子発現の制御に働き、そして、その発現異常は各種がん(例、胃がん)の発病に関与する。マイクロRNAを使用して、被験者ががんを発症する尤度を決定することができることが知られている。
方法
分析前処理(サンプル回収とマイクロRNA抽出):正常被験者(すなわち、胃がんの無いコントロール)と胃がん被験者由来の血清サンプルを、シンガポール胃がん協会のメンバーが遠心分離して回収し、処理し、そして、−80℃で凍結保存した。200μlの血清由来のトータルRNAを、半自動化QiaCubeシステム上で、十分に確立されたカラムベースのmiRNeasyキット(Qiagen、Hilden、ドイツ)を使用して単離した。血清には、少量のRNAが含まれている。RNAのロスを削減し、抽出効率をモニターするために、合理的設計の単離増強剤(MS2)とスパイクインコントロールRNA(MiRXES)を、単離前に検体に加えた。
十分に設計された臨床試験(症例コントロール試験)を実施して、胃がんの診断用バイオマーカーの正確な同定を保証した。平均年齢が68.0±10.9歳の胃がん(ステージ1〜4)を有する合計237名の華人患者を、この試験に用いた。そして、コントロール群として機能する、年齢と性別が合った正常な(健康/胃がんの無い)別の236名の華人被験者と比較した。全てのがん被験者は、内視鏡検査と生検により確認され、そして、血清サンプルを任意の治療前に回収した。全ての正常(健康な)被験者は、胃がんが無いことをサンプル回収時に内視鏡検査によって確認し、そして、二年ごとに内視鏡検査スクリーニングして3〜5年間追跡調査し、被験者がこの期間内に胃がんを発症しなかったことを確認した。被験者の詳細な臨床情報を、表2および3に表にする。全ての血清サンプルを、使用前まで−80℃で保管した。試験した被験者の特性を、表5にまとめる。多数のコントロール被験者(正常/健常/胃がんの無い被験者)が、胃の疾患(例、胃炎、腸上皮化生、および腸の萎縮)を有していた。従って、コントロール群は、胃がんに関するハイリスク集団に相当した。ピロリ菌を有する胃がん患者のパーセンテージ(78.8%)は、コントロール群のもの(55.7%)よりも多いけれども、その差がわずかなので、ピロリ菌を胃がんのバイオマーカーとして使用することを支持するには不十分であった。
バイオマーカーの同定に向けた工程では、正常(コントロール)状態と疾患状態での各miRNAの発現レベルを比較する。472個の血清サンプル(胃がんと正常/コントロールのもの)全ての578種類(miRBaseバージョン10リリース)のヒトmiRNAの発現レベルを、強力な作業フローと高感度qPCRアッセイ(MiRXES、シンガポール)を使用して定量的に測定した。
・B]胃がんの各種ステージ(ステージ1〜4)間、および
・C]正常/コントロールと胃がんの各種ステージとの間。
胃がんのびまん型、腸型、または混合型のいずれかを有することが臨床的に確認された患者由来のサンプルを、一緒にグループ分けし、そして、正常/コントロールドナー由来のサンプルと比較した。コントロール群とがん群との間で有意な差次的発現を示した75種類のmiRNAのプールを同定した(p値<0.01、表6)。この推定上のバイオマーカーの発現のほとんどが、胃がん被験者でより高いことが見出された他のレポート(表1)と違っていて、本試験は、がん被験者では51種類のmiRNAがアップレギュレートされるが、24種類はダウンレギュレートされることを実証した(表6)。従って、本実験設計は、より多くの制御されるバイオマーカーを同定した。
胃がんの各種ステージ間のmiRNAの発現を、その後、比較した。ステージとサブタイプを考慮に入れる二方向ANOVAを用いると、36種類のmiRNA(191種類の血清中miRNAのプール由来のもの)が、胃がん被験者の各種ステージ間で差次的に発現されることが判明した(偽発見率補正後のANOVA検定のp値は<0.01であった。データ未発表)。
多変量パネルを組立てるための重要な評価基準は、がんの各ステージ用の特異的リストから少なくとも一つのmiRNAを含ませて、全てのがんサブグループをカバーすることを保証することである。しかしながら、がんの4つのステージを定義するmiRNAは、完全に異なるものではなかった。というのも、同じmiRNAがそれらステージ間に同様に見出されるからだ(図9)。同時に、多数のがん関連miRNAと非関連miRNAは正の相関があることが分かり(図6,7)、このことは、胃がん診断用の最適なmiRNAの組合せの選択を難しくしている。
多変量バイオマーカーパネルの組成を調べるために、6〜10種類のmiRNAを含む全てのパネルにおけるmiRNAの存在率をカウントしたが、上位10%と下位10%のAUCを有するパネルは除外した。上位10%と下位10%のAUCを有するものを除外して、交差検証分析の無作為化プロセスによって生まれた亜集団由来の不正確なデータを適用することに起因する偽発見バイオマーカーをカウントすることを避けた。カウントが4未満である場合のこれらmiRNAを除外する場合、総数で55種類のmiRNAを、発見プロセスで選択した(表12)。そこでは、これらの内43種類の発現ががんで有意に変化していたことも判明した。他の12種類(がんでは変化が無かったが)を含めると、AUC値が有意に改善することが分かった。全てのmiRNA標的を直接的かつ定量的に測定せずには、これらのmiRNAは、ハイスループットスクリーニング法(マイクロアレイ、シークエンシング)では決して選択されなかっただろうし、qPCR検証用には除外されていたであろう。これらのmiRNAは無作為に選択されたものではない。というのも、上位二つのmiRNA(hsa−miR−532−5p、hsa−miR−30e−5p)は、これらパネルの57.8%と48.4%に一貫して見られたからだ。
miRNAを組み合わせて、バイオマーカーパネルを形成して、がんリスクスコアを計算することができる(式1)。例えば、出現率が>20%であって、多変量バイオマーカーパネル同定プロセスでしばしば選択される12種類のmiRNA(表21)を、組み合わせてバイオマーカーパネルを形成して、がんリスクスコアを計算することができる。ここの式は、胃がんリスク予測のための線形モデルの使用を示し、(各被験者に対してユニークな)がんリスクスコアは、被験者が胃がんを有する尤度を示す。この計算は、12種類のmiRNAの測定値に加重したものと定数50とを合計することにより行う。
式1−
Claims (23)
- 被験者の胃がんを検出または診断する方法、あるいは、被験者が胃がんを発症する尤度を決定する方法であって、
前記被験者から得られる非細胞性生体液サンプル中のmiRNAと少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも一つのmiRNAの発現レベルを測定する工程を含み、
コントロールと比較する場合の前記miRNA発現の差次的発現が、胃がんを有する前記被験者の指標となり、
前記miRNAが、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−29c−3p、hsa−miR−93−5p、hsa−miR−140−5p、hsa−miR−148a−3p、hsa−miR−183−5p、hsa−miR−29b−3p、hsa−miR−424−5p、hsa−miR−101−3p、hsa−miR−106b−3p、hsa−miR−128、hsa−miR−1280、hsa−miR−140−3p、hsa−miR−15b−3p、hsa−miR−186−5p、hsa−miR−18b−5p、hsa−miR−197−3p、hsa−miR−19a−3p、hsa−miR−19b−3p、hsa−miR−20b−5p、hsa−miR−21−3p、hsa−miR−23a−5p、hsa−miR−25−3p、hsa−miR−27a−5p、hsa−miR−29a−3p、hsa−miR−29b−2−5p、hsa−miR−29c−5p、hsa−miR−338−5p、hsa−miR−425−3p、hsa−miR−4306、hsa−miR−450a−5p、hsa−miR−486−5p、hsa−miR−500a−3p、hsa−miR−501−5p、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−550a−5p、hsa−miR−579、hsa−miR−589−5p、hsa−miR−590−5p、hsa−miR−598、hsa−miR−616−5p、hsa−miR−627、hsa−miR−629−3p、hsa−miR−629−5p、hsa−miR−93−3p、hsa−miR−195−5p、hsa−miR−18a−3p、hsa−miR−363−3p、hsa−miR−181a−2−3p、hsa−miR−16−5p、hsa−miR−501−3p、hsa−miR−23a−3p、hsa−miR−339−3p、hsa−miR−15a−5p、hsa−miR−320b、hsa−miR−374b−5p、hsa−miR−650、hsa−miR−1290、hsa−miR−22−3p、hsa−miR−320c、hsa−miR−130a−3p、hsa−miR−320e、hsa−miR−378a−3p、hsa−miR−9−5p、hsa−miR−200b−3p、hsa−miR−141−3p、hsa−miR−191−5p、hsa−miR−628−5p、hsa−miR−484、hsa−miR−425−5pからなる群より選択される「アップレギュレートされた」miRNAであるか;または、
hsa−miR−103a−3p、hsa−miR−30a−5p、hsa−miR−181a−5p、hsa−miR−107、hsa−miR−26a−5p、hsa−miR−126−3p、hsa−miR−99b−5p、hsa−miR−339−5p、hsa−miR−122−5p、hsa−miR−136−5p、hsa−miR−139−5p、hsa−miR−146a−5p、hsa−miR−154−5p、hsa−miR−193b−3p、hsa−miR−23c、hsa−miR−30b−5p、hsa−miR−337−5p、hsa−miR−382−5p、hsa−miR−409−3p、hsa−miR−411−5p、hsa−miR−485−3p、hsa−miR−487b、hsa−miR−495、hsa−miR−885−5p、hsa−miR−99a−5p、hsa−miR−362−5p、hsa−miR−671−3p、hsa−miR−454−3p、hsa−miR−328、hsa−miR−320a、hsa−miR−126−5p、hsa−miR−27a−3p、hsa−miR−30d−5p、hsa−miR−10a−5p、hsa−miR−10b−5p、hsa−miR−497−5p、hsa−miR−134、およびhsa−miR−150−5pからなる群より選択される「ダウンレギュレートされた」miRNAのいずれかである、方法。 - 前記コントロールと比較する「アップレギュレートされた」miRNAのアップレギュレーションが、胃がんを有する前記被験者の指標となる、請求項1に記載の方法。
- 前記コントロールと比較する「ダウンレギュレートされた」miRNAのダウンレギュレーションが、胃がんを有する前記被験者の指標となる、請求項2に記載の方法。
- 被験者の胃がんステージを検出または診断する方法、あるいは、被験者が胃がんのステージにある尤度を決定する方法であって、
前記被験者から得られる非細胞性生体液サンプル中に、表8、表15、表16、および表17からなる群より選択される表の少なくとも一つに掲載されるマイクロRNA(miRNA)と少なくとも90%の配列同一性を有する少なくとも一つのmiRNAの発現レベルを測定する工程を含み、
コントロールと比べる場合の前記サンプル中のmiRNA発現の差次的発現により、前記被験者が胃がんステージ1、ステージ2、ステージ3、またはステージ4のいずれか一つにあると診断する、方法。 - 前記コントロールが胃がんの無い被験者である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コントロールと比較する「アップレギュレートされた」miRNAのアップレギュレーションによって、前記被験者がステージ1の胃がんを有すると診断し、ならびに、前記「アップレギュレートされた」miRNAが、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−29c−3p、hsa−miR−29b−3p、hsa−miR−27a−5p、hsa−miR−101−3p、hsa−miR−590−5p、hsa−miR−21−3p、およびhsa−miR−106b−3pからなる群より選択される、請求項4〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コントロールと比較する「ダウンレギュレートされた」miRNAのダウンレギュレーションによって、前記被験者がステージ1の胃がんを有すると診断し、ならびに、前記「ダウンレギュレートされた」miRNAが、hsa−miR−103a−3p、hsa−miR−26a−5p、hsa−miR−146a−5p、hsa−miR−15b−5p、hsa−miR−362−5p、hsa−miR−671−3p、hsa−miR−454−3p、hsa−miR−328、hsa−miR−221−3p、hsa−miR−23c、hsa−miR−136−5p、およびhsa−miR−485−3pからなる群より選択される、請求項4〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コントロールと比較する「アップレギュレートされた」miRNAのアップレギュレーションによって、前記被験者がステージ2の胃がんを有すると診断し、ならびに、前記「アップレギュレートされた」miRNAが、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−29c−3p、hsa−miR−19a−3p、hsa−miR−93−5p、hsa−miR−140−5p、hsa−miR−148a−3p、hsa−miR−183−5p、hsa−miR−29b−3p、hsa−miR−424−5p、hsa−miR−27a−5p、hsa−miR−629−5p、hsa−miR−1280、hsa−miR−18b−5p、hsa−miR−195−5p、hsa−miR−18a−3p、hsa−miR−550a−5p、hsa−miR−197−3p、hsa−miR−363−3p、hsa−miR−450a−5p、hsa−miR−20b−5p、hsa−miR−15b−3p、hsa−miR−501−5p、hsa−miR−4306、hsa−miR−181a−2−3p、hsa−miR−16−5p、hsa−miR−128、hsa−miR−500a−3p、hsa−miR−501−3p、hsa−miR−629−3p、hsa−miR−25−3p、hsa−miR−29a−3p、hsa−miR−23a−5p、hsa−miR−598、hsa−miR−186−5p、hsa−miR−93−3p、hsa−miR−23a−3p、hsa−miR−339−3p、hsa−miR−15a−5p、hsa−miR−140−3p、hsa−miR−29c−5p、hsa−miR−320b、hsa−miR−15b−5p、hsa−miR−221−3p、hsa−miR−29b−2−5p、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−374b−5p、hsa−miR−589−5p、およびhsa−miR−106b−3pからなる群より選択される、請求項4〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コントロールと比較する「ダウンレギュレートされた」miRNAのダウンレギュレーションによって、前記被験者がステージ2の胃がんを有すると診断し、ならびに、前記「ダウンレギュレートされた」miRNAが、hsa−miR−107、hsa−miR−126−3p、hsa−miR−99b−5p、hsa−miR−339−5p、hsa−miR−320a、hsa−miR−337−5p、hsa−miR−193b−3p、およびhsa−miR−885−5pからなる群より選択される、請求項4〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コントロールと比較する「アップレギュレートされた」miRNAのアップレギュレーションによって、前記被験者がステージ3の胃がんを有すると診断し、前記「アップレギュレートされた」miRNAが、hsa−miR−19a−3p、hsa−miR−140−5p、hsa−miR−148a−3p、hsa−miR−424−5p、hsa−miR−629−5p、hsa−miR−650、hsa−miR−1280、hsa−miR−27a−5p、hsa−miR−18b−5p、hsa−miR−500a−3p、hsa−miR−629−3p、hsa−miR−550a−5p、hsa−miR−4306、hsa−miR−197−3p、hsa−miR−616−5p、hsa−miR−128、hsa−miR−450a−5p、hsa−miR−598、hsa−miR−15b−3p、hsa−miR−1290、hsa−miR−93−3p、hsa−miR−22−3p、hsa−miR−23a−5p、hsa−miR−320c、hsa−miR−130a−3p、hsa−miR−320b、hsa−miR−320e、hsa−miR−378a−3p、hsa−miR−9−5p、hsa−miR−29b−2−5p、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−590−5p、hsa−miR−589−5p、およびhsa−miR−29c−5pからなる群より選択される、請求項4〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コントロールと比較する「ダウンレギュレートされた」miRNAのダウンレギュレーションによって、前記被験者がステージ3の胃がんを有すると診断し、前記「ダウンレギュレートされた」miRNAが、hsa−miR−30a−5p、hsa−miR−107、hsa−miR−126−3p、hsa−miR−99b−5p、hsa−miR−126−5p、およびhsa−miR−27a−3pからなる群より選択される、請求項4〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コントロールと比較する「アップレギュレートされた」miRNAのアップレギュレーションによって、前記被験者がステージ4の胃がんを有すると診断し、前記「アップレギュレートされた」miRNAが、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−29c−3p、hsa−miR−19a−3p、hsa−miR−93−5p、hsa−miR−140−5p、hsa−miR−148a−3p、hsa−miR−183−5p、hsa−miR−29b−3p、hsa−miR−424−5p、hsa−miR−27a−5p、hsa−miR−338−5p、hsa−miR−450a−5p、hsa−miR−579、hsa−miR−616−5p、hsa−miR−200b−3p、hsa−miR−629−3p、hsa−miR−4306、hsa−miR−15b−3p、hsa−miR−627、hsa−miR−20b−5p、hsa−miR−197−3p、hsa−miR−101−3p、hsa−miR−598、hsa−miR−23a−5p、hsa−miR−141−3p、hsa−miR−550a−5p、hsa−miR−18b−5p、hsa−miR−590−5p、hsa−miR−1280、hsa−miR−191−5p、hsa−miR−589−5p、hsa−miR−140−3p、hsa−miR−628−5p、hsa−miR−93−3p、hsa−miR−106b−3p、hsa−miR−484、hsa−miR−29a−3p、hsa−miR−29b−2−5p、hsa−miR−29c−5p、hsa−miR−425−5p、およびhsa−miR−425−3pからなる群より選択される、請求項4〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コントロールと比較する「ダウンレギュレートされた」miRNAのダウンレギュレーションによって、前記被験者がステージ4の胃がんを有すると診断し、前記「ダウンレギュレートされた」miRNAが、hsa−miR−30a−5p、hsa−miR−107、hsa−miR−26a−5p、hsa−miR−126−3p、hsa−miR−99b−5p、hsa−miR−339−5p、hsa−miR−181a−5p、hsa−miR−30d−5p、hsa−miR−30b−5p、hsa−miR−146a−5p、hsa−miR−10a−5p、hsa−miR−139−5p、hsa−miR−10b−5p、hsa−miR−23c、hsa−miR−497−5p、hsa−miR−154−5p、hsa−miR−382−5p、hsa−miR−134、hsa−miR−409−3p、hsa−miR−487b、hsa−miR−136−5p、hsa−miR−150−5p、hsa−miR−193b−3p、hsa−miR−99a−5p、hsa−miR−337−5p、hsa−miR−495、hsa−miR−885−5p、およびhsa−miR−122−5pからなる群より選択される、請求項4〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、miR−223−3p、miR−20a−5p、miR−17−5p、miR−106b−5p、miR−423−5p、およびmiR−21−5pからなる群より選択される任意の一又は複数のmiRNAの発現レベルを比較する工程をさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 前記方法が、miR−21−5pm、miR−223−3p、およびmiR−423−5pからなる群より選択される任意の一又は複数のmiRNAの発現レベルを比較する工程をさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記方法が、miR−21−5pm、miR−223−3pm、miR−20a−5pm、miR−106b−5p、およびmiR−17−5pからなる群より選択される任意の一又は複数のmiRNAの発現レベルを比較する工程をさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 被験者の胃がんを検出または診断する方法であって、
(a)非細胞性生体液サンプル中の少なくとも一つのmiRNAの発現レベルを測定する工程であって、前記miRNAが、hsa−miR−103a−3p、hsa−miR−142−5p、hsa−miR−29c−3p、hsa−miR−30a−5p、hsa−miR−107、hsa−miR−26a−5p、hsa−miR−140−5p、hsa−miR−148a−3p、hsa−miR−29b−3p、hsa−miR−126−3p、hsa−miR−181a−5p、hsa−miR−27a−5p、hsa−miR−616−5p、hsa−miR−484、hsa−miR−4306、hsa−miR−590−5p、hsa−miR−362−5p、hsa−miR−106b−3p、hsa−miR−497−5p、hsa−miR−18b−5p、hsa−miR−122−5p、hsa−miR−200b−3p、hsa−miR−197−3p、hsa−miR−486−5p、hsa−miR−99a−5p、hsa−miR−885−5p、hsa−miR−598、hsa−miR−454−3p、hsa−miR−130a−3p、hsa−miR−150−5p、hsa−miR−30d−5p、hsa−miR−10b−5p、hsa−miR−532−3p、hsa−miR−23a−5p、hsa−miR−21−3p、hsa−miR−136−5p、hsa−miR−1280、およびhsa−miR−16−5pからなる群より選択されるmiRNAと少なくとも90%の配列同一性を有する工程と、
(b)工程(a)で測定された前記miRNAの前記発現レベルに基づくスコアを生成する工程と、
(c)前記スコアを使用して、前記被験者が胃がんを有する尤度を予想する工程であって、
前記被験者の前記発現レベルを、ポジティブコントロール(胃がん被験者由来のサンプル)またはネガティブコントロール(胃がんの無い被験者由来のサンプル)のものと比較する分類アルゴリズムによって、前記スコアが計算される工程とを含み、
前記スコアは、前記被験者が、
i.前記スコアがポジティブコントロールのスコアの範囲内に収まる、胃がんを有するか、または、
ii.前記スコアがネガティブコントロールのスコアの範囲内に収まる、胃がんを有しない(胃がんが無い)かのいずれかの尤度を同定する、方法。 - 前記方法が、前記ネガティブコントロールと比較する場合、前記発現レベルが前記被験者で変わっていない少なくとも一つのmiRNAの発現レベルを測定する工程をさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 前記ネガティブコントロールと比較する場合、前記発現レベルが前記被験者で変わっていない前記miRNAが、表20に掲載されるmiRNAのいずれか一つであって、hsa−miR−30e−5p、hsa−miR−340−5p、hsa−miR−532−5p、hsa−miR−23b−3p、hsa−miR−224−5p、hsa−miR−185−5p、hsa−miR−320d、hsa−miR−374a−5p、hsa−miR−584−5p、およびhsa−miR−194−5pからなる群より選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記分類アルゴリズムが、前記ポジティブコントロールおよび前記ネガティブコントロールの発現レベルを使用してプレトレーニングされる、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、miR−21−5p、miR−20a−5pm、miR−17−5p、miR−423−5p、およびmiR−223−3pからなる群より選択される任意の一又は複数のmiRNAの発現レベルを測定する工程をさらに含む、請求項17〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記ネガティブコントロールと比較する場合、前記発現レベルが前記被験者で変わっておらず、miR−34a−5pおよびmiR−27b−3pからなる群より選択される任意の一又は複数のmiRNAの発現レベルを測定する工程をさらに含む、請求項19に記載の方法。
- 前記被験者が華人である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
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WO2021149719A1 (ja) * | 2020-01-24 | 2021-07-29 | アルプスアルパイン株式会社 | miRNAの発現レベルをがんの指標として用いる方法 |
JP2022513191A (ja) * | 2018-08-31 | 2022-02-07 | チャ ユニバーシティ インダストリー-アカデミック コオペレーション ファンデーション | 卵巣の卵胞刺激ホルモン(fsh)に対する反応性の診断用または予測用のバイオマーカー、及びその用途 |
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WO2020132494A2 (en) * | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Baylor Research Institute | Methods for prognosing, diagnosing, and treating gastric cancer |
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AU2013245505B2 (en) * | 2006-01-05 | 2016-06-23 | The Ohio State University Research Foundation | MicroRNA-based methods and compositions for the diagnosis and treatment of solid cancers |
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US9939442B2 (en) * | 2011-09-08 | 2018-04-10 | The Regents Of The University Of California | Salivary biomarkers for gastric cancer detection |
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Cited By (5)
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JP2022513191A (ja) * | 2018-08-31 | 2022-02-07 | チャ ユニバーシティ インダストリー-アカデミック コオペレーション ファンデーション | 卵巣の卵胞刺激ホルモン(fsh)に対する反応性の診断用または予測用のバイオマーカー、及びその用途 |
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