CN103773761B - 检测胃癌的血清/血浆微小rna标志物及其应用 - Google Patents
检测胃癌的血清/血浆微小rna标志物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
检测胃癌的血清/血浆微小RNA标志物及其应用，所述生物标志物为：miR-148a、miR-142、miR-26a和miR-195中的一种或任意几种，所述miR-148a如SEQ？ID？NO:1所示，miR-142如SEQ？ID？NO:2所示，miR-26a如SEQ？ID？NO:3所示，miR-195如SEQ？ID？NO:4所示。本发明首次将胃癌患者组织miRNA芯片表达谱与血清/血浆miRNA芯片表达谱联合运用，以此筛选出的miRNA标志物更具肿瘤特异性，诊断胃癌操作简单，灵敏度高，适用于大规模筛查。
Description
技术领域
本专利属于生物技术和肿瘤学领域，涉及血清/血浆微小RNA（microRNA，简称miRNA）的应用，公开了一种用于检测胃癌的血清/血浆miRNA及其应用。
背景技术
胃癌是世界最常见的肿瘤之一，虽然近年来全球范围内胃癌的总体发病率呈下降趋势，但其绝对发病人数仍然很庞大，发病率和死亡率分别占居恶性肿瘤的第四位和第二位。在我国，胃癌发病率和死亡率居各类肿瘤之首。每年新诊患者人数达30万多，其中三分之二为进展期胃癌，且发病年龄具有明显的年轻化趋势。早期胃癌多无症状或仅有轻微症状，当临床症状明显时病情已属中晚期。胃癌的预后与分期分级密切相关。早期胃癌预后较好，术后5年存活率达90%以上；进展期胃癌的术后5年生存率只有20%～25%。然而只有7.5%的胃癌在早期被发现，所以胃癌的早期诊断是提高其存活率的关键和重要前提条件。
胃癌的诊断一般在临床症状的基础上，结合体征及内镜检查、X线钡餐检查、B型超声检查、CT检查、磁共振成像MRI检查和脱落细胞学检查，但这些方法在早期诊断上都有一定的缺陷：影像学检查对早期胃癌的诊断具有一定的局限性，内镜检查和脱落细胞检查取材不当或人为经验不足等都会导致误诊或漏诊。尽管已发现一些肿瘤标志物，如癌胚抗原（CEA）和糖类抗原（如CA19-9、CA74-2等）等，但对胃癌诊断的敏感度和特异度均有限，尤其在发现早期胃癌和鉴别侵袭性无痛性肿瘤方面(Madhavanetal.，2013)。因此，寻找新的特异性高和敏感性好的胃癌标志物越来越受到国内外的重视。
微小RNA（microRNA，miRNA）是一类长约20～25个核苷酸的非编码RNA，它参与肿瘤细胞的生物调控过程，在肿瘤的发生、发展过程中间接发挥着癌基因或者抑癌基因样作用。miRNA通过与靶mRNA的3’端非翻译区序列完全或部分互补结合，导致靶mRNA降解或转录后翻译抑制，从而调控靶基因的表达。
基因表达谱芯片开创了肿瘤miRNA表达谱研究的新领域。研究发现，miRNA在组织中的表达表现为显著的肿瘤相关性、组织特异性和表达稳定性，以此能更精确地进行组织和肿瘤类型的分类。miRNA的研究已经从传统的肿瘤分子机制的研究发展到临床应用的领域。13个基因芯片技术和生物信息学的研究发现了139个在胃癌组织及相应癌旁或正常组织中差异表达的miRNAs，其中有29个miRNAs在不同的研究中获得了一致的结果(Wangetal.，2012)。这些miRNAs可作为潜在的胃癌诊断生物标志物。但临床上大多胃癌症状出现时已属中晚期，无法实现肿瘤的早期诊断，而且组织样本取材具有创伤性，在临床上的应用存在一定的局限性。
研究发现，血清/血浆miRNA非常稳定，反复冻融、酸碱环境、煮沸、长期保存等均不会造成血清/血浆miRNA的损失，而且miRNA在外周血中的表达同样具有肿瘤相关性和组织特异性。循环miRNA检测损伤性小、灵敏度高、可重复性好、费用低，已有很多关于血清/血浆miRNA用于肿瘤早期检测和预后生物标志物的报道(Avila-Morenoetal.，2011;Quetal.，2011;Cortezetal.，2012)，其作为肿瘤标志物具有良好的临床应用前景。近年来，已有研究发现了一些在胃癌患者血清/血浆中异常表达的miRNAs，提出这些血清/血浆miRNA可以作为一种非侵袭性的胃癌生物标志物(Liuetal.，2011;Songetal.，2012;Goruretal.，2013;Lietal.，2013)。这些miRNAs在血清/血浆中表达情况与在胃癌组织中的表达情况是否一致，是否能以此作为胃癌的特异性标志物用于胃癌的诊断还有待进一步研究。
发明内容
解决的技术问题：本发明的目的在于针对血清/血浆miRNA表达与组织miRNA表达是否一致的问题，通过基因表达谱芯片在胃癌及相应的癌旁组织中筛选出差异表达的miRNAs，同时在胃癌患者血清/血浆及年龄性别匹配的正常对照血清/血浆中筛选出差异表达的miRNAs，然后找出组织和血清/血浆中共同上调或下调的miRNAs，作为胃癌患者血清/血浆miRNA标志物，为临床上胃癌患者的早期发现及早期治疗提供支持。
技术方案：检测胃癌的血清/血浆微小RNA标志物，所述生物标志物为：miR-148a、miR-142、miR-26a和miR-195中的一种或任意几种，所述miR-148a如SEQIDNO:1所示，miR-142如SEQIDNO:2所示，miR-26a如SEQIDNO:3所示，miR-195如SEQIDNO:4所示。
所述的生物标志物在制备诊断胃癌试剂盒中的应用。
所述的应用通过检测被测试者的miR-148a、miR-142、miR-26a和/或miR-195含量，并与正常水平相比较来诊断胃癌。
所述的应用采用定量PCR的方法检测被测试者的miR-148a、miR-142、miR-26a和/或miR-195含量。
所述试剂盒中含有如SEQIDNO:5所示的miR-148a的RT引物、SEQIDNO:6所示的miR-148a的F端引物；如SEQIDNO:7所示的miR-142的RT引物、SEQIDNO:8所示的miR-142的F端引物；如SEQIDNO:9所示的miR-26a的RT引物、SEQIDNO:10所示的miR-26a的F端引物；如SEQIDNO:11所示的miR-195的RT引物、SEQIDNO:12所示的miR-195的F端引物；如SEQIDNO:13所示的通用反向引物miR-R；如SEQIDNO:14所示的U6-F、SEQIDNO:15所示的U6-R。
有益效果：本发明首次将胃癌患者组织miRNA芯片表达谱与血清/血浆miRNA芯片表达谱联合运用，以此筛选出的miRNA标志物更具肿瘤特异性，诊断胃癌操作简单，灵敏度高，适用于大规模筛查。
附图说明
图1.四个miRNAs在50对胃癌及癌旁组织中的表达水平；
图2.四个miRNAs在80例胃癌病例及80例正常对照血清/血浆中的表达水平；
图3.单个miR-148a、miR-142、miR-26a、miR-195对胃癌的诊断价值；
图4.miR-148a、miR-142、miR-26a、miR-195两两组合对胃癌的诊断价值；
图5.miR-148a、miR-142、miR-26a、miR-195三三组合对胃癌的诊断价值；
图6.miR-148a、miR-142、miR-26a、miR-195四者组合对胃癌的诊断价值。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，但本发明的包含范围不限于下述的实施例。下面的实施例中未注明的条件和方法等均按照常规或者制造厂商所建议的条件进行。
实施例1：验证样本的收集、流行病学调查和临床资料
组织样本的收集：在肿瘤病灶内切取部分肿瘤组织，并在距离病灶周围至少5厘米处切取相应的癌旁正常组织，立即放入液氮保存。
血清/血浆样本的收集：每位患者和对照提供5mL新鲜血液，离心后收集上层血清/血浆，-80℃保存。对照均为健康者。
所有病人都经过资深病理医生的病理诊断，纳入本研究前未患其它肿瘤，且未经放射或化学药物治疗。病例和对照都使用统一的健康状况调查表，以面对面的方式对病例和对照进行现场流行病学调查。调查内容包括一般人口学特征、患者组织病理类型、临床分级、分期等临床相关信息。所有调查人员均经过统一培训。
胃癌组织miRNA表达谱初筛
（1）从现有的经过病理诊断的胃癌病例中选取5例新收进展期（癌组织已侵入胃壁肌层、浆膜层，不论病灶大小或有无转移）病人，患者的基本信息见表1。
表1.五对胃癌组织患者基本信息
（2）取100mg组织样本，研碎后加1mL的RNA提取试剂TRIzol(Invitrogen公司，美国)，RNA提取参照TRIzolReagent说明书流程进行。
（3）使用2100Bioanalyzer(Agilent，美国)对提取出的RNA完整性、纯度、浓度进行质量评价，具体步骤参照2100Bioanalyzer说明。
（4）用荧光标记探针芯片杂交的方法筛选出候选差异表达的miRNAs。
胃癌血清/血浆特异miRNA表达谱初筛
（1）选取5例在性别、年龄、临床病理类型、分级分期与组织芯片中所选病例相匹配的胃癌病例血清/血浆，同时选取5例年龄性别均匹配的正常对照血清/血浆，病例和对照的基本信息见表2a和表2b。
表2a.五例提供血清/血浆胃癌患者的基本信息
表2b.五例正常对照的基本信息
（2）采用QIANGEN试剂盒从胃癌患者和正常人对照的血清/血浆中提取总RNA。
（3）通过TaqMan低密度芯片（TaqManlowdensityarray，TLDA）筛选候选miRNAs。
miRNA表达谱分析及验证
对比分析胃癌组织和血清/血浆两种芯片miRNA表达谱结果，以血清/血浆△△Ct大于2为标准，筛选出组织芯片结果与血清/血浆芯片结果一致的miRNAs共4个，分别为miR-148a、miR-142、miR-26a和miR-195，该4个miRNAs在胃癌中表达均下调。在此基础上，采用50对胃癌组织样本、80例病例与80例正常对照血清/血浆样本对该4个miRNAs进行验证。
组织miRNA表达量的检测方法
本方法采用TaqManSYBR-basedqRT-PCR检测组织中miRNA的表达量。
（1）RNA的提取
取100mg组织样本，尽量剪碎，用液氮磨成粉末状，转移至1.5mL去RNA酶EP管，加入1mLTRIzolReagent试剂裂解，RNA提取参照TRIzolReagent说明书流程进行。
（2）逆转录
取500ngRNA加入5×ReverseTranscriptaseBuffer4μL、dNTPMixture（10mMeach）1μL、RNaseInhibitor10U、Oligo(dT)Primer25pmol、AMVReverseTranscriptase5U、DEPC水至10μL。以U6为内参，四个miRNA的逆转录用相应的RT引物，U6以其下游引物为逆转录引物，详见序列表。反应条件为：16℃反应15min、42℃反应60min、最后85℃孵育5min。
（3）实时荧光定量PCR
采用SYBRGreen染料法进行实时荧光定量PCR，反应体系包括：5μLSYBR、2.4μL双蒸水、上下游引物各0.3μL、2μL稀释后的cDNA，共10μL，每个miRNA检测实施4平行，以U6为内参。四个miRNAs和U6的上下游引物见序列表，miRNA的下游引物为通用反向引物。使用ABI7900FAST型荧光定量PCR仪(ABI，美国)，其反应条件：95℃反应10min、95℃反应15sec、60℃反应1min，40个循环，添加熔解曲线。
血清/血浆miRNA表达量的检测方法
本方法采用TaqManprobe-basedqRT-PCR检测血清/血浆中miRNA的表达量。
（1）RNA的提取
血清/血浆RNA采用TRIzolLSReagent试剂提取，提取方法参照TRIzolLSReagent说明书流程进行。
（2）逆转录
采用TaqManmiRNA逆转录试剂盒和miRNA特异性茎环结构（stem-loop）逆转录引物进行miRNA逆转录反应，具体操作参照ABI公司推荐的程序，其中部分进行调整，反应体系包括3μL5×的逆转录引物（同时加入5个逆转录引物，每次包含内参的逆转录引物）、1.5μL10×的逆转录缓冲液、0.15μL100mmol/L的dNTP和dTTP混合物、1μL逆转录酶（50U/μL）、0.19μL的RNA抑制剂，共5.84μL，每个反应体系中加入9.16μLRNA，总反应体系为15μL。该方法的反应条件为：16℃反应30min，42℃反应30min分钟，最后85℃孵育5min。
（3）实时荧光定量PCR
采用TaqMan探针法进行实时荧光定量PCR，具体操作参照ABI公司推荐的程序，其中部分进行调整，反应体系包括：0.25μL20×miRNA检测探针、2.5μL2×MasterMix、1.25μL双蒸水、1μL稀释后的cDNA，共5μL，每个miRNA检测实施4平行，以cel-39为内参。使用ABIPrism7900荧光定量PCR仪检测，其反应条件：95℃反应10min、95℃反应15sec、60℃反应1min，40个循环。
逆转录和实时荧光定量PCR过程所需探针由ABI公司合成，相应miRNA的ID号如下：cel-39:000200；
miR-148a:000470；
miR-142:000464；
miR-26a:000405；
miR-195:000494；
每个ID的产品同时包括逆转探针和PCR探针。
分析几种miRNAs在胃癌及癌旁组织、胃癌病例及正常对照血清/血浆中的表达水平
实时荧光定量PCR技术是在PCR反应体系中加入荧光基团，利用荧光信号积累实时监测整个PCR进程，Ct值系指每个反应管内的荧光信号达到设定的阈值所经历的循环数。目的miRNA起始拷贝数越多，则Ct值越小，反之则越大。在目的miRNA与内参扩增效率相同的情况下可以直接得到目的miRNA相对于内参的定量△Ct=Ct目的-Ct内参，△△Ct=△Ct病例-△Ct对照。使用SDS2.4软件分析TLDA芯片数据，采用SPSS16.0软件做进一步的统计分析。
分析血清/血浆miR-148a、miR-142、miR-26a、miR-195及其组合对胃癌的诊断价值
绘制ROC曲线并计算曲线下面积（AUC）以评价这4个miRNA分别诊断胃癌以及合并诊断胃癌的敏感性和特异性。AUC＜0.5时，表示诊断无意义；AUC=0.5-0.7时，表示诊断准确性较低；AUC=0.7-0.9时，表示诊断准确性中等；AUC＞0.9时，表示诊断准确性高。
结果：
（1）研究对象的一般特征：提供组织病例以及提供血清/血浆病例和对照的人群特征分布见表3和表4，组织病例和血清/血浆病例均包括各个临床分期的病人。血清/血浆组病例和对照采用1:1进行年龄性别匹配。
（2）组织芯片结果与血清/血浆芯片结果一致的4个miRNA表达情况：组织芯片共筛出54个差异表达miRNA，血清/血浆芯片共筛出144个差异表达miRNA，对比分析两种芯片结果，组织、血清/血浆表达一致的miRNA共16个。以血清/血浆结果△△Ct大于2为标准，共有4个miRNA符合要求，分别为miR-148a、miR-142、miR-26a和miR-195（见表5），这4个miRNA在胃癌组织中表达均下调。
（3）4个miRNA在胃癌及癌旁组织中的表达水平：在50对胃癌及癌旁组织中，miR-148a、miR-142、miR-26a和miR-195的表达水平在癌组织中均明显下调，P值分别为<0.0001、0.019、、0.014、0.037，见图1。
（4）4个miRNA在80例胃癌病例及80例正常对照血清/血浆中的表达水平：在80例胃癌病例及80例正常对照血清/血浆中，miR-148a、miR-142、miR-26a和miR-195的表达水平在胃癌患者血清/血浆中均明显下调，P值分别为0.0007、<0.0001、<0.0001和<0.0001，见图2。
表3.组织样本基本信息
表4.血清/血浆样本基本信息
表5.四种miRNAs在胃癌组织和病例对照血清/血浆中的表达
a△Ct=Ct目的-Ct内参
b△△Ct=△Ct病例-△Ct对照
（5）单个miR-148a、miR-142、miR-26a、miR-195对胃癌的诊断价值
ROC曲线分析结果如下（图3）：miR-148a的AUC为0.741（95%CI=0.650-0.833），灵敏度为79.3%，特异度为65.5%，cut-off=0.0010；miR-142的AUC为0.814（95%CI=0.739-0.890），灵敏度为66.7%，特异度为87.3%，cut-off=0.0269；miR-26a的AUC为0.859（95%CI=0.793-0.925），灵敏度为78.9%，特异度为65.5%，cut-off=0.0041；miR-195的AUC为0.823（95%CI=0.739-0.907），灵敏度为82.0%，特异度为74.0%，cut-off=0.0010。
（6）miR-148a、miR-142、miR-26a、miR-195两两组合对胃癌的诊断价值
ROC曲线的分析结果如下（图4）：合并分析miR-148a与miR-142，其AUC为0.849（95%CI=0.779-0.920），灵敏度为67.2%，特异度为93.1%；合并分析miR-148a与miR-26a，其AUC为0.885（95%CI=0.823-0.947），灵敏度为73.7%，特异度为93.0%；合并分析miR-148a与miR-195，其AUC为0.836（95%CI=0.753-0.919），灵敏度为85.1%，特异度为74.5%；合并分析miR-142与miR-26a，其AUC为0.842（95%CI=0.772-0.912），灵敏度为73.7%，特异度为82.0%；合并分析miR-142与miR-195，其AUC为0.854（95%CI=0.778-0.929），灵敏度为74.0%，特异度为88.0%；合并分析miR-26a与miR-195，其AUC为0.888（95%CI=0.819-957），灵敏度为83.3%，特异度为85.4%。
（7）miR-148a、miR-142、miR-26a、miR-195三三组合对胃癌的诊断价值
ROC曲线的分析结果如下（图5）：合并分析miR-148a、miR-142和miR-26a，其AUC为0.871（95%CI=0.805-0.937），灵敏度为73.7%，特异度为91.2%；合并分析miR-148a、miR-142和miR-195，其AUC为0.864（95%CI=0.788-0.940），灵敏度为76.6%，特异度为89.4%；合并分析miR-148a、miR-26a和miR-195，其AUC为0.895（95%CI=0.825-0.964），灵敏度为82.6%，特异度为91.3%；合并分析miR-142、miR-26a和miR-195，其AUC为0.873（95%CI=0.801-0.944），灵敏度为72.9%，特异度为89.6%。
（8）miR-148a、miR-142、miR-26a、miR-195四者组合对胃癌的诊断价值
ROC曲线的分析结果如下（图6）：合并分析miR-148a、miR-142、miR-26a和miR-195，其AUC为0.885（95%CI=0.815-0.956），灵敏度为80.4%，特异度为87.0%。
综上，四种miRNAs对胃癌均有一定的诊断价值，联合诊断的效能、灵敏度、特异度明显优于单个miRNA。三种miRNAs组合诊断胃癌的效果更佳，分别为：miR-26a+miR-195、miR-148a+miR-26a+miR-195、miR-148a+miR-142+miR-26a+miR-195，其中miR-148a+miR-26a+miR-195的AUC最大，灵敏度和特异度较高，诊断效能最高。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
序列表
<110>南京医科大学
<120>检测胃癌的血清/血浆微小RNA标志物及其应用
<130>
<160>15
<170>PatentInversion3.3
<210>1
<211>22
<212>RNA
<213>人工序列
<400>1
ucagugcacuacagaacuuugu22
<210>2
<211>23
<212>RNA
<213>人工序列
<400>2
uguaguguuuccuacuuuaugga23
<210>3
<211>22
<212>RNA
<213>人工序列
<400>3
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<211>20
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<400>15
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Claims (4)
1.血清/血浆微小RNA生物标志物miR-148a、miR-142、miR-26a和miR-195中的一种或任意几种在制备通过检测外周血诊断胃癌试剂盒中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于通过检测被测试者血清/血浆中的miR-148a、miR-142、miR-26a和/或miR-195含量，并与正常水平相比较来诊断胃癌。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于采用定量PCR的方法检测被测试者血清/血浆中的miR-148a、miR-142、miR-26a和/或miR-195含量。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述试剂盒中含有如SEQIDNO:5所示的miR-148a的RT引物、SEQIDNO:6所示的miR-148a的F端引物；如SEQIDNO:7所示的miR-142的RT引物、SEQIDNO:8所示的miR-142的F端引物；如SEQIDNO:9所示的miR-26a的RT引物、SEQIDNO:10所示的miR-26a的F端引物；如SEQIDNO:11所示的miR-195的RT引物、SEQIDNO:12所示的miR-195的F端引物；如SEQIDNO:13所示的通用反向引物miR-R；如SEQIDNO:14所示的U6-F、SEQIDNO:15所示的U6-R。
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| 胃癌microRNA表达谱研究及miR-148a的意义;叶耿泰;《中国硕士学位论文全文数据库-医药卫生科技辑》;20110915(第9期);摘要，第18页中间段、表4，第21页第2段、表5 * |
| 胃癌相关miRNAs的筛选及其与胃癌发生发展的关系;陈兆锋;《中国博士学位论文全文数据库-医药卫生科技辑》;20131015(第10期);第20页表4 * |
| 胃癌相关微小 RNA 表达的表观遗传学调控机制研究;邓红霞;《中国优秀硕士学位论文全文数据库-医药卫生科技辑》;20130315(第3期);摘要 * |
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