JP2017522871A - Axlに結合する抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、AXLに結合する抗体、イムノコンジュゲート、そのような抗体またはイムノコンジュゲートを含む組成物、ならびに、該抗体およびイムノコンジュゲートの使用に関する。
哺乳動物受容体チロシンキナーゼ(RTK)のTAMサブファミリーは、AXL、Tyro3、およびMerからなる。AXLは、形質転換能力を有する104〜140 kDaの膜貫通タンパク質である[1]。AXLは、そのリガンドであるビタミンK依存性増殖停止特異的因子6(Gas6)の結合時に活性化され得る。AXLに対するGas6結合は、AXLの二量体化、自己リン酸化、ならびにその後の、PI3K/AKT、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)、STAT、およびNF-κBカスケードなどの細胞内シグナル伝達経路の活性化につながる[2]。癌細胞において、AXLは、腫瘍細胞の運動性、浸潤、遊走を増強し、上皮間葉転換(EMT)に関与している[3]。さらに、AXL発現は、上皮成長因子受容体(EGFR)標的療法(Wilson 2014、Brand 2013、Zhang 2012)またはB-raf(BRAF)経路の阻害剤(Muller, 2014)などの化学療法および標的療法に対する耐性に関係している。
抗体
1つの局面において、本発明は、AXLに結合し、AXL結合についてリガンドである増殖停止特異的6(Gas6)と競合しない抗体に関する。
i)AXL発現細胞をGas6とインキュベートする工程、
ii)試験されるべき抗AXL抗体を添加する工程、
iii)抗AXL抗体を検出する蛍光標識された二次試薬を添加する工程、および
iv)FACSにより細胞を解析する工程。
i)AXL発現細胞を抗AXL抗体とインキュベートする工程、
ii)Gas6を添加する工程、
iii)Gas6を検出する蛍光標識された二次試薬を添加する工程、および
iv)FACSにより細胞を解析する工程。
i)抗ヒトFc Captureバイオセンサーに抗AXL抗体を負荷する工程、および
ii)様々な濃度でバイオレイヤー干渉法により可溶性組み換えAXL細胞外ドメインの会合および解離を判定する工程。
i)抗ヒトFc Captureバイオセンサーに抗AXL抗体を負荷する工程、および
ii)様々な濃度でバイオレイヤー干渉法により組み換えAXL細胞外ドメインの会合および解離を判定する工程。
a)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38 [107];
b)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95 [613];
c)それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06];
d)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48 [148];
e)それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59 [171];
f)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80 [187];
g)それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120 [148 / 140];
h)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53 [154];
i)それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75 [183];
j)それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75 [183-N52Q];
k)それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116 [733];
l)それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125 [171 / 172 / 181];
m)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110 [726];
n)それぞれ、SEQ ID NO:108、121、および122 [726 / 187];
o)それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43 [140];
p)それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64 [172];
q)それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69 [181];
r)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54 [154-M103L];
s)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80 [187];
t)それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85 [608-01];
u)それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90 [610-01];
v)それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100 [613-08];
w)それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105 [620-06];ならびに
x)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111 [726-M101L]。
a)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38 [107];
b)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95 [613];
c)それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06];
d)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48 [148];
e)それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59 [171];
f)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80 [187];
g)それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120 [148 / 140];
h)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53 [154];
i)それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75 [183];
j)それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75 [183-N52Q];
k)それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116 [733];
l)それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125 [171 / 172 / 181];
m)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110 [726];
n)それぞれ、SEQ ID NO:108、121、および122 [726 / 187];
o)それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43 [140];
p)それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64 [172];
q)それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69 [181];
r)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54 [154-M103L];
s)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80 [187];
t)それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85 [608-01];
u)それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90 [610-01];
v)それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100 [613-08];
w)それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105 [620-06];ならびに
x)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111 [726-M101L]。
a)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38 [107];
b)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95 [613];
c)それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06];
d)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48 [148];
e)それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59 [171];
f)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80 [187];
g)それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120 [148 / 140];
h)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53 [154];
i)それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75 [183];
j)それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75 [183-N52Q];
k)それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116 [733];
l)それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125 [171 / 172 / 181];
m)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110 [726];
n)それぞれ、SEQ ID NO:108、121、および122 [726 / 187];
o)それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43 [140];
p)それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64 [172];
q)それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69 [181];
r)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54 [154-M103L];
s)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80 [187];
t)それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85 [608-01];
u)それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90 [610-01];
v)それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100 [613-08];
w)それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105 [620-06];ならびに
x)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111 [726-M101L]。
a)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [107];
b)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148];
c)それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [733];
d)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154];
e)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154-M103L];
f)それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171];
g)それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [172];
h)それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [181];
i)それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183];
j)それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183-N52Q];
k)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [187];
l)それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [608-01];
m)それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [610-01];
n)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613];
o)それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:10、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613-08];
p)それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [620-06];
q)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726];
r)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726-M101L];
s)それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [140];
t)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:128、XAS(配列中、XはDまたはGである)、およびSEQ ID NO:129のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 613-08];
u)それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148 / 140];
v)それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171 / 172 / 181];ならびに
w)それぞれ、SEQ ID NO:121、109、および122のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726 / 187];ならびに
x)それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]。
a)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [107];
b)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148];
c)それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [733];
d)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154];
e)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154-M103L];
f)それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171];
g)それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [172];
h)それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [181];
i)それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183];
j)それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183-N52Q];
k)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [187];
l)それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [608-01];
m)それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [610-01];
n)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613];
o)それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:10、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613-08];
p)それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [620-06];
q)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726];
r)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726-M101L];
s)それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [140];
t)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:128、XAS(配列中、XはDまたはGである)、およびSEQ ID NO:129のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 613-08];
u)それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148 / 140];
v)それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171 / 172 / 181];ならびに
w)それぞれ、SEQ ID NO:121、109、および122のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726 / 187];ならびに
x)それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]。
a)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [107];
b)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148];
c)それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [733];
d)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154];
e)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154-M103L];
f)それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171];
g)それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [172];
h)それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [181];
i)それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183];
j)それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183-N52Q];
k)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [187];
l)それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [608-01];
m)それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [610-01];
n)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613];
o)それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:10、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613-08];
p)それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [620-06];
q)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726];
r)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726-M101L];
s)それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [140];
t)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:128、XAS(配列中、XはDまたはGである)、およびSEQ ID NO:129のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 613-08];
u)それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148 / 140];
v)それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171 / 172 / 181];ならびに
w)それぞれ、SEQ ID NO:121、109、および122のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726 / 187];ならびに
x)それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]。
a)SEQ ID NO:1を含むVH領域、およびSEQ ID NO:2を含むVL領域 [107];
b)SEQ ID NO:5を含むVH領域、およびSEQ ID NO:6を含むVL領域 [148];
c)SEQ ID NO:34を含むVH領域、およびSEQ ID NO:35を含むVL領域 [733];
d)SEQ ID NO:7を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154];
e)SEQ ID NO:10を含むVH領域、およびSEQ ID NO:11を含むVL領域 [171];
f)SEQ ID NO:16を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183];
g)SEQ ID NO:25を含むVH領域、およびSEQ ID NO:26を含むVL領域 [613];
h)SEQ ID NO:31を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726];
i)SEQ ID NO:3を含むVH領域、およびSEQ ID NO:4を含むVL領域 [140];
j)SEQ ID NO:8を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154-M103L];
k)SEQ ID NO:12を含むVH領域、およびSEQ ID NO:13を含むVL領域 [172];
l)SEQ ID NO:14を含むVH領域、およびSEQ ID NO:15を含むVL領域 [181];
m)SEQ ID NO:17を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183-N52Q];
n)SEQ ID NO:19を含むVH領域、およびSEQ ID NO:20を含むVL領域 [187];
o)SEQ ID NO:21を含むVH領域、およびSEQ ID NO:22を含むVL領域 [608-01];
p)SEQ ID NO:23を含むVH領域、およびSEQ ID NO:24を含むVL領域 [610-01];
q)SEQ ID NO:27を含むVH領域、およびSEQ ID NO:28を含むVL領域 [613-08];
r)SEQ ID NO:29を含むVH領域、およびSEQ ID NO:30を含むVL領域 [620-06];ならびに
s)SEQ ID NO:32を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726-M101L]。
a)SEQ ID NO:1を含むVH領域、およびSEQ ID NO:2を含むVL領域 [107];
b)SEQ ID NO:5を含むVH領域、およびSEQ ID NO:6を含むVL領域 [148];
c)SEQ ID NO:34を含むVH領域、およびSEQ ID NO:35を含むVL領域 [733];
d)SEQ ID NO:7を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154];
e)SEQ ID NO:10を含むVH領域、およびSEQ ID NO:11を含むVL領域 [171];
f)SEQ ID NO:16を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183];
g)SEQ ID NO:25を含むVH領域、およびSEQ ID NO:26を含むVL領域 [613];
h)SEQ ID NO:31を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726];
i)SEQ ID NO:3を含むVH領域、およびSEQ ID NO:4を含むVL領域 [140];
j)SEQ ID NO:8を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154-M103L];
k)SEQ ID NO:12を含むVH領域、およびSEQ ID NO:13を含むVL領域 [172];
l)SEQ ID NO:14を含むVH領域、およびSEQ ID NO:15を含むVL領域 [181];
m)SEQ ID NO:17を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183-N52Q];
n)SEQ ID NO:19を含むVH領域、およびSEQ ID NO:20を含むVL領域 [187];
o)SEQ ID NO:21を含むVH領域、およびSEQ ID NO:22を含むVL領域 [608-01];
p)SEQ ID NO:23を含むVH領域、およびSEQ ID NO:24を含むVL領域 [610-01];
q)SEQ ID NO:27を含むVH領域、およびSEQ ID NO:28を含むVL領域 [613-08];
r)SEQ ID NO:29を含むVH領域、およびSEQ ID NO:30を含むVL領域 [620-06];ならびに
s)SEQ ID NO:32を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726-M101L]。
a)SEQ ID NO:1を含むVH領域、およびSEQ ID NO:2を含むVL領域 [107];
b)SEQ ID NO:5を含むVH領域、およびSEQ ID NO:6を含むVL領域 [148];
c)SEQ ID NO:34を含むVH領域、およびSEQ ID NO:35を含むVL領域 [733];
d)SEQ ID NO:7を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154];
e)SEQ ID NO:10を含むVH領域、およびSEQ ID NO:11を含むVL領域 [171];
f)SEQ ID NO:16を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183];
g)SEQ ID NO:25を含むVH領域、およびSEQ ID NO:26を含むVL領域 [613];
h)SEQ ID NO:31を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726];
i)SEQ ID NO:3を含むVH領域、およびSEQ ID NO:4を含むVL領域 [140];
j)SEQ ID NO:8を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154-M103L];
k)SEQ ID NO:12を含むVH領域、およびSEQ ID NO:13を含むVL領域 [172];
l)SEQ ID NO:14を含むVH領域、およびSEQ ID NO:15を含むVL領域 [181];
m)SEQ ID NO:17を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183-N52Q];
n)SEQ ID NO:19を含むVH領域、およびSEQ ID NO:20を含むVL領域 [187];
o)SEQ ID NO:21を含むVH領域、およびSEQ ID NO:22を含むVL領域 [608-01];
p)SEQ ID NO:23を含むVH領域、およびSEQ ID NO:24を含むVL領域 [610-01];
q)SEQ ID NO:27を含むVH領域、およびSEQ ID NO:28を含むVL領域 [613-08];
r)SEQ ID NO:29を含むVH領域、およびSEQ ID NO:30を含むVL領域 [620-06];ならびに
s)SEQ ID NO:32を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726-M101L]。
a)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [107];
b)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148];
c)それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [733];
d)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154];
e)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154-M103L];
f)それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171];
g)それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [172];
h)それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [181];
i)それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183];
j)それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183-N52Q];
k)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [187];
l)それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [608-01];
m)それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [610-01];
n)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613];
o)それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:10、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613-08];
p)それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [620-06];
q)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726];
r)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726-M101L];
s)それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [140];
t)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:128、XAS(配列中、XはDまたはGである)、およびSEQ ID NO:129のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 613-08];
u)それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148 / 140];
v)それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171 / 172 / 181];ならびに
w)それぞれ、SEQ ID NO:121、109、および122のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726 / 187];ならびに
x)それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]。
元のアミノ酸-位置-置換されたアミノ酸。
元のアミノ酸-位置;または例えば「K409」。
「Lys409Arg,Ala,Phe」または「Lys409Arg/Ala/Phe」または「K409R,A,F」または「K409R/A/F」または「K409をR、A、またはFへ」。
a)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [148];
b)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [733];
c)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [140];
d)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および55のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [154];
e)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [154-M103L];
f)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [171];
g)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [172];
h)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [181];
i)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [183];
j)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [183-N52Q];
k)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [187];
l)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [608-01];
m)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [610-01];
n)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:94、95、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [613];
o)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:101、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [613-08];
p)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [620-06];
q)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [726];
r)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [107];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [726-M101L];
s)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [733];
t)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [107];
u)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および55のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [154];
v)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [154-M103L];
w)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [171];
x)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [172];
y)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [181];
z)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [183];
aa)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [183-N52Q];
bb)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [187];
cc)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [608-01];
dd)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [610-01];
ee)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:94、95、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [613];
ff)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:101、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [613-08];
gg)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [620-06];
hh)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [726];
ii)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [148];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [726-M101L];
jj)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [140];
kk)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 51、52、および55のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [154];
ll)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [154-M103L];
mm)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [171];
nn)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [172];
oo)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [181];
pp)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [183];
qq)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [183-N52Q];
rr)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [187];
ss)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [608-01];
tt)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [610-01];
uu)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 94、95、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [613];
vv)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:101、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [613-08];
ww)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [620-06];
xx)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [726];ならびに
yy)それぞれ、SEQ ID NO: 114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第1のVL領域 [733];ならびに、それぞれ、SEQ ID NO: 108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む第2のVL領域 [726-M101L]。
本発明のいずれかの局面または態様による抗体は、細胞傷害性作用物質、化学療法薬、サイトカイン、免疫抑制剤、抗生物質、または放射性同位元素などの治療または診断部分にコンジュゲートされ得る。そのようなコンジュゲートは、「イムノコンジュゲート」と本明細書において呼ばれる。1つまたは複数の細胞毒素を含むイムノコンジュゲートは、「免疫毒素」と呼ばれる。細胞傷害性作用物質、薬物などにコンジュゲートされた抗体はまた、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)としても公知である。イムノコンジュゲートは、抗体-薬物コンジュゲートが内部移行され、分解され、放出された毒素により細胞殺傷を誘導するのに十分な期間の半減期を有し得る。
i)細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有する前記切断可能なリンカー;
ii)細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有さない前記切断可能なリンカー;
iii)細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有する前記切断不可能なリンカー;または
iv)細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有さない前記切断不可能なリンカー。
を有し、式中、MAbは抗体である。
を有し、式中、MAbは抗体である。
a)SEQ ID NO:1を含むVH領域、およびSEQ ID NO:2を含むVL領域 [107];
b)SEQ ID NO:5を含むVH領域、およびSEQ ID NO:6を含むVL領域 [148];
c)SEQ ID NO:34を含むVH領域、およびSEQ ID NO:35を含むVL領域 [733];
d)SEQ ID NO:7を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154];
e)SEQ ID NO:10を含むVH領域、およびSEQ ID NO:11を含むVL領域 [171];
f)SEQ ID NO:16を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183];
g)SEQ ID NO:25を含むVH領域、およびSEQ ID NO:26を含むVL領域 [613];
h)SEQ ID NO:31を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726];
i)SEQ ID NO:3を含むVH領域、およびSEQ ID NO:4を含むVL領域 [140];
j)SEQ ID NO:8を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154-M103L];
k)SEQ ID NO:12を含むVH領域、およびSEQ ID NO:13を含むVL領域 [172];
l)SEQ ID NO:14を含むVH領域、およびSEQ ID NO:15を含むVL領域 [181];
m)SEQ ID NO:17を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183-N52Q];
n)SEQ ID NO:19を含むVH領域、およびSEQ ID NO:20を含むVL領域 [187];
o)SEQ ID NO:21を含むVH領域、およびSEQ ID NO:22を含むVL領域 [608-01];
p)SEQ ID NO:23を含むVH領域、およびSEQ ID NO:24を含むVL領域 [610-01];
q)SEQ ID NO:27を含むVH領域、およびSEQ ID NO:28を含むVL領域 [613-08];
r)SEQ ID NO:29を含むVH領域、およびSEQ ID NO:30を含むVL領域 [620-06];ならびに
s)SEQ ID NO:32を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726-M101L]。
さらなる局面において、本発明は、本発明の抗体、二重特異性抗体、またはイムノコンジュゲートを含む組成物に関する。
1つの局面において、本発明は、表1に示される1つまたは複数の配列をコードする核酸構築物に関する。したがって、本発明は、SEQ ID NO:1〜135に示される配列のいずれか1つをコードする核酸構築物に関する。1つの態様において、核酸構築物は、SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、および135からなる群より選択されるアミノ酸配列の少なくとも1つをコードする。したがって、1つの態様において、核酸構築物は、本明細書に記載されるいずれかの局面または態様による抗体をコードする。
a)本明細書に記載されるいずれかの局面または態様による宿主細胞またはハイブリドーマを培養する工程;および
b)培養培地から抗体を精製する工程
を含む方法に関する。
別の局面において、本発明は、薬剤としての使用のための、本明細書中のいずれかの局面または態様において定義されるような、本発明の抗体、二重特異性抗体、またはイムノコンジュゲート、またはADCに関する。
本発明の抗AXL抗体はまた、本明細書に記載される抗AXL抗体を含む組成物を用いて、診断目的でも使用され得る。それに応じて、本発明は、本明細書に記載される抗AXL抗体を用いた診断方法および組成物を提供する。そのような方法および組成物は、AXL発現細胞が関わる疾患を検出または特定するなどの純粋に診断目的で、ならびに、治療的処置の進捗のモニタリング、疾患進行のモニタリング、処置後の状態の評価、疾患の再発のモニタリング、疾患を発症するリスクの評定などのために使用することができる。
‐試料と本発明の抗AXL抗体とを、試料におけるAXLに対する抗AXL抗体の結合を可能にする条件下で接触させる工程;および
‐複合体が形成されているかどうかを解析する工程
を含む方法に関する。典型的に、試料は生物学的試料である。本文脈において使用される「AXL抗原」という用語は、可溶性および細胞結合性の両方のAXL抗原を指す。
‐本発明の抗AXL抗体、二重特異性抗体、またはイムノコンジュゲートもしくはADC;および
‐キットの使用説明書
を含むキットに関する。
さらなる局面において、本発明は、本明細書に記載されるような本発明の抗AXL抗体に結合する抗イディオタイプ抗体に関する。
AXL用の発現構築物
種々の完全長AXLバリアントの発現用の以下のコドン最適化構築物を生成した:ヒト(ホモ・サピエンス)AXL(Genbankアクセッション番号NP_068713.2)、ヒト細胞外ドメイン(ECD)がカニクイザル(マカカ・ファスシクラリス(Macaca fascicularis))AXLのECD(GenbankアクセッションHB387229.1の翻訳;アミノ酸1〜447)で置き換えられたヒト-カニクイザルキメラAXL、ヒトECDがマウス(ハツカネズミ)AXLのECD(GenbankアクセッションNP_033491.2;アミノ酸1〜441)で置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトIg様ドメインI(アミノ酸1〜134、本明細書において「Ig1ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのIg様ドメインIで置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトIg様ドメインII(アミノ酸148〜194、本明細書において「Ig2ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのIg様ドメインIIにより置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトFNIII様ドメインI(アミノ酸227〜329、本明細書において「FN1ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのFNIII様ドメインIで置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトFNIII様ドメインII(アミノ酸340〜444、本明細書において「FN2ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのFNIII様ドメインIIにより置き換えられたヒト-マウスキメラAXL。加えて、種々のAXL ECDバリアント用の以下のコドン最適化構築物を生成した:C末端Hisタグを有するヒトAXLの細胞外ドメイン(ECD)(アミノ酸1〜447)(AXLECDHis)、N末端シグナルペプチドおよびC末端Hisタグを有するヒトAXLのFNIII様ドメインII(アミノ酸327〜447)(AXL-FN2ECDHis)、ならびに、C末端Hisタグを有するヒトAXLのIg1様ドメインおよびIg2様ドメイン(アミノ酸1〜227)(AXL-Ig12ECDHis)。
EL4細胞に、完全ヒトAXLコード配列を含有するpcDNA3.3ベクターを安定にトランスフェクトして、抗生剤G418(Geneticin)での選択後に、安定なクローンを選択した。
AXLECDHis、AXL-FN2ECDHis、およびAXL-Ig12ECDHisを、HEK-293F細胞において発現させた。Hisタグにより、固定化金属親和性クロマトグラフィーでの精製が可能になる。このプロセスにおいて、クロマトグラフィー樹脂上に固定されたキレーターは、Co2+カチオンを充填している。Hisタグ付加タンパク質を含有する上清を、バッチモード(すなわち、溶液)において樹脂とインキュベートした。Hisタグ付加タンパク質は、樹脂ビーズに強く結合し、他方、培養上清中に存在する他のタンパク質は結合しないか、またはHisタグ付加タンパク質と比較して弱く結合する。インキュベーション後に、ビーズを上清から回収して、カラム中に詰める。弱く結合したタンパク質を除去するために、カラムを洗浄する。次いで、強く結合したHisタグ付加タンパク質を、Co2+に対するHisの結合と競合するイミダゾールを含有する緩衝液で溶出する。脱塩カラム上の緩衝液交換により、溶出剤をタンパク質から除去する。
抗体IgG1-AXL-061、IgG1-AXL-107、IgG1-AXL-183、IgG1-AXL-613、およびIgG1-AXL-726は、以下の免疫化に由来した:20μgのAXLECDHisタンパク質(IgG1-AXL-511、IgG1-AXL-613、IgG1-AXL-183)、20μg AXL-FN2ECDHISプラス20μg AXL-Ig12ECDHis(IgG1-AXL-726)、または20μg AXL-Ig12ECDHis(IgG1-AXL-107)で腹腔内に(IP)、および同じタンパク質で皮下に(SC;尾の基部)、14日の間隔で交互に免疫化したHCo12-BalbC(IgG1-AXL-107)、HCo17-BalbC(IgG1-AXL-183、IgG1-AXL-726)、およびHCo20(IgG1-AXL-061、IgG1-AXL-613)トランスジェニックマウス(Medarex, San Jose, CA, USA)。合計で8回の免疫化:4回のIP免疫化および4回のSC免疫化を行った。大部分の免疫化について、最初の免疫化は、完全フロイントアジュバント(CFA; Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)において行い、すべてのその後の免疫化は、不完全フロイントアジュバント(IFA; Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)において行った。抗体IgG1-AXL-183は、Sigmaアジュバントシステム(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)においてすべて行った免疫化に由来した。
免疫化マウスの血清中、またはHuMab(ヒトモノクローナル抗体)ハイブリドーマもしくはトランスフェクトーマの培養上清中の抗AXL抗体の存在を、Fluorometric Micro volume Assay Technology(FMAT; Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)を用いた均質抗原特異的スクリーニングアッセイによって判定した。このために、4細胞ベースアッセイまたは8細胞ベースアッセイのいずれかの組み合わせを有する、2つの異なる試験設計を使用した。
十分な抗原特異的タイターが生じたHuMabマウス(上記)を屠殺して、脾臓、ならびに腹部大動脈および大静脈に隣接したリンパ節を収集した。脾細胞およびリンパ節細胞のマウス骨髄腫細胞株(SP2.0細胞)への融合を、CytoPulse CEEF 50 Electrofusion System(Cellectis, Paris, フランス)を用いた電気融合により、本質的に製造業者の説明書にしたがって行った。次に、初代ウェルを、ClonePix システム(Genetix, Hampshire, UK)を用いてサブクローニングした。この目的で、特異的な初代ウェルハイブリドーマを、40% CloneMedia(Genetix, Hampshire, UK)および60% HyQ 2×完全培地(Hyclone, Waltham, USA)から作製した半固体培地に播種した。サブクローンを、上記のような抗原特異的結合アッセイにしたがって再試験し、IsoCyteシステム(Molecular Devices, LLC, Sunnyvale, CA)を用いてスキャンした。さらなる拡大用に、初代ウェルあたり最良の産生クローンを選択するために、Octet(Fortebio, Menlo Park, USA)を用いてIgGレベルを測定した。結果として生じたHuMabハイブリドーマのさらなる拡大および培養を、標準的なプロトコル(例えば、Coligan J.E., Bierer, B.E., Margulies, D.H., Shevach, E.M. and Strober, W., eds. Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., 2006に記載されている)に基づいて行った。このプロセスに由来するクローンを、PC1021と称した。
6ウェルまたはHyperflask段階由来の、抗体を含有するハイブリドーマ上清の小さな0.8 mlアリコートを、Sciclone ALH 3000ワークステーション(Caliper Lifesciences, Hopkinton, USA)上で、プロテインG樹脂を含有するPhyTipカラム(PhyNexus Inc., San Jose, USA)を用いて精製した。PhyTipカラムは、製造業者の説明書にしたがって使用したが、緩衝液を、結合緩衝液PBS(B. Braun, Medical B.V., Oss, オランダ)および溶出緩衝液0.1Mグリシン-HCl pH 2.7(Fluka Riedel-de Haen, Buchs, ドイツ)により置き換えた。精製後に、試料を、2Mトリス-HCl pH 9.0(Sigma-Aldrich, Zwijndrecht, オランダ)で中和した。あるいは、いくつかの場合、より大きい体積の培養上清を、プロテインA親和性カラムクロマトグラフィーを用いて精製した。
全RNAを0.2〜5×106個のハイブリドーマ細胞から調製して、5'-RACE-相補DNA(cDNA)を、SMART RACE cDNA Amplificationキット(Clontech)を用い、製造業者の説明書にしたがって100 ng全RNAから調製した。VHおよびVLをコードする領域を、PCRにより増幅し、ライゲーション非依存性クローニング(Aslanidis, C. and P.J. de Jong, Nucleic Acids Res 1990;18(20): 6069-74)によってpG1fおよびpKappa発現ベクターにインフレームで直接クローニングした。各抗体について、12種のVLクローンおよび12種のVHクローンを配列決定した。結果として生じた配列を、表1に示す。CDR配列を、IMGT[22]および[23]にしたがって定義した。正確なオープンリーディングフレーム(ORF)を有するクローンを、さらなる研究および発現のために選択した。見出された重鎖および軽鎖のすべての組み合わせのベクターを、293fectinを用いてFreestyle 商標 293-F細胞に、一過性に共発現させた。
実施例のいくつかにおいて、 [142]および[143]に以前に記載されている、AXLに対する比較抗体(IgG1-YW327.6S2)を使用した。これらのAXL特異的抗体のVHおよびVLの配列を、pG1fおよびpKappa発現ベクター中にクローニングした。
実施例のいくつかにおいて、gp120特異的抗体である抗体b12[144]を、陰性対照として使用した。
抗体を、IgG1,κとして発現させた。抗体の重鎖および軽鎖の両方をコードするプラスミドDNA混合物を、293fectin(Invitrogen, US)を用いてFreestyle HEK293F細胞(Invitrogen, US)に、本質的に製造業者により記載されているように、一過性にトランスフェクトした。
培養上清を、0.2μmデッドエンドフィルターを通して濾過し、5 mL MabSelect SuReカラム(GE Health Care)上にロードして、0.1 M酢酸ナトリウム-NaOH、pH 3で溶出した。溶出液を、直ちに2Mトリス-HCl、pH 9で中和し、12.6 mM NaH2PO4、140 mM NaCl、pH 7.4(B.Braun)に対して一晩透析した。あるいは、精製に続いて、溶出液をHiPrep脱塩カラム上にロードして、抗体を12.6 mM NaH2PO4、140 mM NaCl、pH 7.4(B.Braun)緩衝液中に交換した。透析または緩衝液の交換の後、試料を、0.2μmデッドエンドフィルターを通して滅菌濾過した。純度をSDS-PAGEにより判定し、IgG濃度をOctet(Fortebio, Menlo Park, USA)を用いて測定した。精製抗体は、4℃で保存した。
種々の完全長AXLバリアントの発現用の以下のコドン最適化構築物を生成した:ヒト(ホモ・サピエンス)AXL(Genbankアクセッション番号NP_068713.2)、ヒト細胞外ドメイン(ECD)がカニクイザル(マカカ・ファスシクラリス)AXLのECD(GenbankアクセッションHB387229.1の翻訳;アミノ酸1〜447)で置き換えられたヒト-カニクイザルキメラAXL、ヒトECDがマウス(ハツカネズミ)AXLのECD(GenbankアクセッションNP_033491.2;アミノ酸1〜441)で置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトIg様ドメインI(アミノ酸1〜147、本明細書において「Ig1ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのIg様ドメインIで置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトIg様ドメインII(アミノ酸148〜227、本明細書において「Ig2ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのIg様ドメインIIにより置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトFNIII様ドメインI(アミノ酸228〜326、本明細書において「FN1ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのFNIII様ドメインIで置き換えられたヒト-マウスキメラAXL、ヒトFNIII様ドメインII(アミノ酸327〜447、本明細書において「FN2ドメイン」とも呼ばれる)がマウスAXLのFNIII様ドメインIIにより置き換えられたヒト-マウスキメラAXL。加えて、種々のAXL ECDバリアント用の以下のコドン最適化構築物を生成した:C末端Hisタグを有するヒトAXLの細胞外ドメイン(ECD)(アミノ酸1〜447)(AXLECDHis)、N末端シグナルペプチドおよびC末端Hisタグを有するヒトAXLのFNIII様ドメインII(アミノ酸327〜447)(AXL-FN2ECDHis)、ならびに、C末端Hisタグを有するヒトAXLのIg1様ドメインおよびIg2様ドメイン(アミノ酸1〜227)(AXL-Ig12ECDHis)。
EL4細胞に、完全長ヒトAXLコード配列を含有するpcDNA3.3ベクターを安定にトランスフェクトして、抗生剤G418(Geneticin)での選択後に、安定なクローンを選択した。
AXLECDHis、AXL-FN2ECDHis、およびAXL-Ig12ECDHisを、HEK293F細胞において発現させ、固定化金属親和性クロマトグラフィーで精製した。
ヒト抗体遺伝子配列を発現する4種のトランスジェニックマウス由来の材料を、抗体を選択するために使用した。種々の免疫化プロトコルで免疫化して、種々の抗体応答を有し、伝統的なハイブリドーマプロセスから種々の数の抗体を生じるマウスを選択した。マウスA(ハイブリドーマプロセスにおいて3.5%のヒット)は、HCo17-BALB/cトランスジェニックマウス(Bristol-Myers Squibb, Redwood City, CA, USA)であり、20μg AXL-FN2ECDHISプラス20μg AXL-Ig12ECDHisで腹腔内に(IP)、および同じタンパク質で皮下に(SC;尾の基部)、14日の間隔で交互に免疫化した。合計で8回の免疫化:4回のIP免疫化および4回のSC免疫化を行った。大部分の免疫化について、最初の免疫化は、完全フロイントアジュバント(CFA; Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)において行い、すべてのその後の免疫化は、不完全フロイントアジュバント(IFA; Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)において行った。マウスB(ハイブリドーマプロセスにおいて0%のヒット)は、マウスAと同様の免疫化プロトコルを用いて、20μgのAXLECDHisタンパク質で免疫化したHCo12トランスジェニックマウス(Medarex)であった。マウスC(ハイブリドーマプロセスにおいて38%のヒット)は、PBS中の完全長ヒトAXLをトランスフェクトしたEL4細胞で腹腔内に(IP)、およびIFA中のAXLECDHisタンパク質で皮下に(SC;尾の基部)、14日の間隔で交互に免疫化したHCo12-BALB/cマウスであった。マウスD(ハイブリドーマプロセスにおいて0%のヒット)は、マウスAと同様の免疫化プロトコルを用いて、20μgのAXL-Ig12ECDHisタンパク質で免疫化したHCo12トランスジェニックマウス(Medarex)であった。
全RNAを、Mini RNA easyキット(Qiagen)を用いて脾臓細胞から単離した。5'-RACE用のファーストストランドcDNAを、150 ngのRNAを用い、SMART RACE cDNA Amplificationキット(Clontech, Mountain View, CA, USA)、PrimeScript Reverse Transcriptase(Clontech)、ならびにプライマーとしてSMART IIAオリゴおよびオリゴdTを用いて合成した。VLをコードする領域を、Advantage 2ポリメラーゼ(Clontech)、プライマーRACEkLIC4短FW2(320 nM)、RACEkLIC4長FW2(80 nM)、およびRACEkLICRV_PmlA3(400 nM)を用い、95℃で30秒、および68℃で1分の35サイクルを行うPCRによって増幅した。VHをコードする領域を、Pfu Ultra II Fusion HS DNAポリメラーゼ(Stratagene)、プライマーRACEG1LIC3短FW(320 nM)、RACEG1LIC3長FW(80 nM)、およびRACEG1LIC3RV2(400 nM)を用い、95℃で20秒、66℃で20秒、および72℃で30秒の40サイクルを行って、72℃で3分の最終的な伸長工程で終わるPCRによって増幅した。VHまたはVLをコードするPCR産物を、アガロースゲル電気泳動を用いて分離し、期待されるサイズのDNA産物をゲルから切って、Qiagen MiniEluteキットを用いて精製した。PCRによって増幅されたVHおよびVLのコード領域を、哺乳動物発現ベクターである、VH領域用のpG1f(ヒトIgG1定常領域をコードするDNA配列を含有する)およびVL領域用のpKappa(κ軽鎖定常領域をコードするDNA配列を含有する)にインフレームで、大腸菌株DH5αT1R(Life technologies)におけるライゲーション依存性クローニング(Aslanidis, C. and P.J. de Jong, Nucleic Acids Res 1990;18(20): 6069-74)によってクローニングし、単一のHCまたはLC発現ベクターを各々含有する単一の細菌コロニーを生じた。
直鎖状発現エレメント(LEE)を、CMVプロモーター、HCまたはLCをコードする領域、およびポリAシグナル含有エレメントを含有する断片を発現プラスミドから増幅することによって産生した。このために、Accuprime Taq DNAポリメラーゼ(Life Technologies)、ならびにプライマーCMVPf(Bsal)2およびTkpA(Bsal)rを用いて、94℃で45秒、55℃で30秒、および68℃で2分(LC)または3分(HC)の35サイクルを行い、DNA鋳型としてプラスミドを含有する大腸菌(DH5α株)コロニーの材料を用いて、領域を増幅した。
抗体を、IgG1,κとして発現させた。抗体の重鎖および軽鎖の両方をコードするプラスミドDNA混合物を、本質的にVink, T., et al. (2014) ('A simple, robust and highly efficient transient expression system for producing antibodies', Methods, 65 (1), 5-10)により記載されているように、293fectin(Life technologies)を用いてFreestyle 293-F(HEK293F)細胞(Life technologies, USA)に、一過性にトランスフェクトした。
ELISAプレート(Greiner, オランダ)を、100μl/ウェルのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の0.5μg/ml AXLECDHisでコーティングし、室温(RT)で16時間インキュベートした。コーティング溶液を除去して、150μl PBSTC(0.1% tween-20および2%ニワトリ血清を含有するPBS)をウェルに添加し、RTで1時間インキュベートすることによって、ウェルをブロッキングした。プレートを、300μl PBST(0.1% tween-20を含有するPBS)/ウェルで3回洗浄して、100μlの試験溶液を添加し、その後RTで1時間のインキュベーションを行った。300μlのPBST/ウェルで3回洗浄した後、100μlの西洋ワサビペルオキシダーゼとカップリングした抗体ヤギ抗ヒトIgG(1/3000に希釈)を添加して、RTで1時間インキュベートした。300μlのPBST/ウェルで3回洗浄した後、100μlのABTS(1mg/ml)溶液を添加し、十分なシグナルが観察されるまでRTでインキュベートして、100μlの2%シュウ酸溶液を添加することによって反応を停止した。96ウェルプレートを、ELISAリーダー上で405 nmで測定した。
試料を、それぞれ、TH1021-hAXL(ヒトAXLを一過性に発現するHEK293F細胞)、TH1021-cAXL(ヒトECDがカニクイザルAXLのECDで置き換えられているヒト-カニクイザルAXLキメラを一過性に発現するHEK293F細胞)、TH1021-mAXL(ヒトECDがマウスAXLのECDで置き換えられているヒト-マウスAXLキメラを一過性に発現するHEK293F細胞)、TH1021-mIg1(マウスAXLのIg様ドメインIにより置き換えられているIg様ドメインIを有するヒトAXLを一過性に発現するHEK293F細胞)、TH1021-mIg2(マウスAXLのIg様ドメインIIにより置き換えられているIg様ドメインIIを有するヒトAXLを一過性に発現するHEK293F細胞)、TH1021-mFN1(マウスAXLのFNIII様ドメインIにより置き換えられているFNIII様ドメインIを有するヒトAXLを一過性に発現するHEK293F細胞)、TH1021-mFN2(マウスAXLのFNIII様ドメインIIにより置き換えられているFNIII様ドメインIIを有するヒトAXLを一過性に発現するHEK293F細胞)、およびHEK293F細胞(AXLを発現しない陰性対照)に対する抗体の結合について解析した。
各マウスについて、352種のHC発現ベクターを含有する細菌コロニーおよび384種のLC発現ベクターを含有する細菌コロニーを選んで、LEE PCRにより増幅した。LEE反応物の一部を配列解析した(AGOWA)。妥当なVHインサートを含有する構築物のパーセンテージは、4種のマウスの間で、マウスA(50%)、マウスB(23%)、マウスC(90%)、およびマウスD(14%)と大きく異なっており、上記を参照されたいハイブリドーマプロセスにおいて得られたヒットの変動に似ていた。限定された量の妥当なインサートのみを有するマウスにおけるHCの多様性は、同一のHCの大きな群によって支配されており、マウスBにおいて65/83、およびマウスDにおいて46/49であった。マウスBおよびDについて、固有のHC(マウスBについて9種、マウスDについて4種)を選択した。マウスAおよびCについては選択を行わなかった。
単一のHCをコードするLEEを、96種のLCをコードするLEEのプールと、LEEトランスフェクションプロトコルを用いて共トランスフェクトした。
マウスBおよびDについて、単一HCとプールしたLCとのLEE共トランスフェクション由来の上清を、産生された抗体混合物のAXL結合についてAXL ELISAにより解析した。マウスB由来の9種のHCのうち7種が、AXL結合を結果としてもたらし、マウスD由来の4種のHCのうちの4種が、AXL結合を結果としてもたらした。
12種の固有の選択されたHCの各々の単一HC LEEを、対応するマウスのLCプール由来の96種の単一LC LEEと共トランスフェクトした。
単一HC/LCの組み合わせのLEE発現の上清を、産生された抗体のAXL結合についてAXL ELISAにより解析した。ELISAの結果およびLC配列情報の両方に基づいて、各HCについて、少なくとも6種のLCが見出され、単一のLCが最良として選択された。マウスがハイブリドーマプロセスにおいて成功していなかった場合でさえ、AXL結合抗体は、4匹全部のマウスから同定された。
1つの抗AXL抗体(クローン511)の親和性を判定した。
化合物3の調製:
30 mLの塩化メチレン(DCM)中のBoc-L-フェニルアラニン1(5.36 g、20.2 mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(CDI、4.26 g、26.3 mmol)を添加して、1時間撹拌した。次いで、15 mLのDCM中の2(3.67 g、30.3 mmol)および2,4-ジアミノ酪酸(DBU、4.5 mL、30 mmol)の溶液を添加した。混合物を、40℃で16時間加熱した、混合物を、60 mLのDCMおよび40 mLの水で希釈し、次いで、濃HClでpH 7に中和した。DCM抽出物を収集して、0.2M HCl(60 mL)で、次いで塩水(60 mL)で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥し、蒸発させて、7.47 gのBoc保護されたスルホンアミドを生み出した。この材料を、40 mLのメタノールに懸濁し、次いで、200 mLの6N HCl/イソプロパノールを添加して、混合物を2時間撹拌した。溶媒を、真空下で蒸発させ、次いで、100 mLのエーテルを添加した。沈殿を、濾過により収集し、乾燥して、化合物3をHCl塩(5.93 g、96%);MS m/z 269.1(M+H)として生み出した。
10 mLのN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中の化合物4(1.09 g、1.6 mmol)の溶液に、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスファート(HATU、0.61 g、1.6 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.56 mL)、および化合物3(0.49 g、1.6 mmol)をその順序で添加した。混合物を1時間撹拌して、100 mLの水および4 mLの酢酸で希釈した。沈殿を、濾過により収集し、真空下で乾燥して、10 mLの4M HCl/ジオキサンに添加した。30分後、200 mLのエーテルを添加して、不溶性沈殿を収集し、HPLCにより精製して、化合物5をテトラヒドロフラン塩(TFA、1.3 g、88%);MS m/z 835.5 (M+H)として生み出した。化合物5を、本原稿を通してデュオスタチン-3と呼ぶ。
5 mLのDMF中の化合物5(500 mg、0.527 mmol)の溶液に、化合物6(483 mg、0.631 mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、40 mg、0.296 mmol)、およびDIEA(0.27 mL)を添加した。混合物を16時間撹拌し、その後、0.4 mLのピペリジンを添加した。1時間後、混合物を100 mLのエーテルで希釈して、沈殿を収集し、乾燥して、化合物7をHCl塩(640 mg、95%);MS m/z 1240.7 (M+H)として生み出した。
5 mLのDMF中の化合物8(219 mg、0.62 mmol)の溶液に、HATU(236 mg、0.62 mmol)、DIEA(0.15 mL)、および化合物7(316 mg、1.6 mmol)をそれぞれ添加した。1時間後、0.2 mLのピペリジンを添加して、混合物を30分間撹拌し、次いで、HPLCにより精製して、化合物9をTFA塩(235 mg、64%);MS m/z 1353.8 (M+H)として生み出した。
2 mLのメタノールおよび1 mLの水中の化合物9(235 mg、0.16 mmol)の溶液に、ジアルデヒド10(1.6 mLのiPrOH中0.3M)およびNaCNBH3(180 mg、2.85 mmol)の溶液を添加した。混合物をRTで2時間撹拌し、次いで、HPLCにより精製して、化合物11をTFA塩(126 mg、50%);MS m/z 1465.8 (M+H)として生じさせた。
精製AXL抗体IgG1-AXL-148、IgG1-AXL-183、およびIgG1-AXL-726、ならびに陰性対照抗体IgG1-b12を、K-lock AV1-バリン-シトルリン(vc)リンカーを用いた共有結合性コンジュゲーションを通して、Concortis Biosystems, Inc.(San Diego, CA)によりデュオスタチン-3とコンジュゲートした[58]、[148]、および[149]。
AXL抗体の結合親和性
9種の抗AXL抗体、ならびに可変ドメイン中に単一のアミノ酸変異を有するこれらの抗体の3種のバリアント(IgG1-AXL-154-M103L、IgG1-AXL-183-N52Q、IgG1-AXL-726-M101L)のパネルの親和性を判定した。
HEK293T細胞に、完全長ヒトAXL、カニクイザル細胞外ドメイン(ECD)を有するヒトAXL、またはマウスECDを有するヒトAXL用の発現構築物を一過性にトランスフェクトした(実施例1を参照されたい)。これらの細胞に対するHuMab-AXL抗体の結合を、フローサイトメトリーにより評定した。トランスフェクトしたHEK293細胞を、AXL抗体の連続希釈液(最終濃度範囲0.0024〜10μg/mL)と4℃で30分間インキュベートした。PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で3回洗浄した後、細胞を、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で1/100に希釈したR-フィコエリスリン(PE)コンジュゲートヤギ抗ヒトIgG F(ab')2(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., West Grove, PA;カタログ番号109-116-098)とインキュベートした(最終体積100μL)。次に、細胞を、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で2回洗浄し、120μL PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中に再懸濁して、FACS Cantoll(BD Biosciences)上で解析した。
AXLリガンドであるGas6が、AXLに対するAXL抗体の結合を干渉するかどうかを試験した。そのために、AXL陽性A431細胞を、10μg/mLの組み換えヒトGas6(R&D Systems, Abingdon, UK;カタログ番号885-GS)と4℃で15分間インキュベートした。その後、AXL抗体の連続希釈液を調製し(最終濃度範囲0.014〜10μg/mL)、細胞に添加して、4℃で30分間インキュベートした。PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で3回洗浄した後、細胞を、100μLにおいて二次抗体と4℃で30分間、暗所でインキュベートした。Fc領域に結合する二次抗体として、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で1/100に希釈したR-フィコエリスリン(PE)コンジュゲートヤギ抗ヒトIgG F(ab')2(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., West Grove, PA;カタログ番号109-116-098)を使用した。次に、細胞を、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で2回洗浄し、120μL PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中に再懸濁して、FACS Cantoll(BD Biosciences)上で解析した。
ヒト-マウスAXLキメラ分子を用いたAXLドメイン特異性の判定
AXL抗体のAXLドメイン特異性を、ヒト-マウスキメラAXL変異体のパネルを用いて判定した。ヒトIg様ドメインI(Ig1)、Ig様ドメインII(Ig2)、ヒトFNIII様ドメインI(FN1)、またはヒトFNIII様ドメインIIドメイン(FN2)のいずれかがそれらのマウスホモログで置き換えられた、5種の異なるキメラAXL分子を生成した。
抗AXL抗体の結合に関与するAXL細胞外ドメイン中のアミノ酸を特定するために、細胞外ドメイン中にヒトAXL配列と変動するレベルの相同性を有する種に由来するAXL配列の組み換えによって、AXL配列バリアントのライブラリーを生成した。簡潔に言うと、ヒトAXL(Hs)をコードする発現プラスミドを、ハツカネズミ(Mm)、ハイイロジネズミオポッサム(Monodelphis domestica)(Md;フクロネズミ)、グリーンアノール(Anolis carolinensis)(Ac;トカゲ)、およびミドリフグ(Tetraodon nigroviridis)(Tn;フグ)のAXLホモログをコードするクローニングプラスミドと混合するか、またはその逆を行った。クローニングベクターまたは発現ベクターのいずれかに特異的な2種のプライマーの組み合わせを使用して、PCRサイクリング中に新生DNA複製鎖の融解およびリアニーリングを強要する、伸長時間が省略された、AXL細胞外ドメイン(ECD)を増幅するPCRを行った。両方のベクターから生じた終端を含有する組み換え産物に再び特異的な、ネスティッドPCRを用いて、完全長ECDを増幅した。
抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)
A431類表皮癌細胞のADCCを誘導する抗AXL抗体の能力を、下記に説明するように判定した。エフェクター細胞として、健常ボランティア由来の末梢血単核細胞(UMC Utrecht, オランダ)を使用した。
A431細胞を、培養培地(10%ウシ胎児血清(FSC)を補給したRPMI 1640培養培地)中に収集(5×106細胞)して、それに100μCi 51Cr(クロム-51;Amersham Biosciences Europe GmbH, Roosendaal, オランダ)を添加し、混合物を、37℃の水浴において1時間(hr)、振盪しながらインキュベートした。細胞の洗浄(PBS中で2回、1200 rpm、5分)後に、細胞を、RPMI1640/10% FSC中に再懸濁して、トリパンブルー排除により計数した。細胞を、1×105細胞/mLの密度に希釈した。
末梢血単核細胞(健常ボランティア、UMC Utrecht, Utrecht, オランダ)を、Ficoll(Bio Whittaker;リンパ球分離媒体、カタログ17-829E)により製造業者の説明書にしたがって、45 mLの新しく採取したヘパリン血から単離した。細胞のRPMI1640/10% FSC中への再懸濁後に、細胞を、トリパンブルー排除により計数し、1×107細胞/mLの密度に希釈した。
50μlの51Cr標識標的細胞を、96ウェルプレート中にピペットで移し、RPMI1640/10% FSC中に希釈した(最終濃度範囲0.01〜10μg/mLの3倍希釈液)50μLの抗体を添加した。細胞をインキュベート(室温(RT)、15分)して、50μlのエフェクター細胞を添加し、100:1のエフェクター対標的比を結果として生じた(最大溶解の決定のために、エフェクター細胞の代わりに100μlの5% Triton-X100を添加し;自然溶解の決定のために、50μLの標的細胞および100μLのRPMI1640/10% FSCを使用した)。細胞を、37℃および5% CO2で一晩インキュベートした。細胞をスピンダウン(1200 rpm、10分)した後、70μLの上清をmicronicチューブ中に採集して、γカウンターにおいてカウントした。特異的溶解のパーセンテージを、以下のように算出した:
特異的溶解%=(試料のcpm−標的細胞のみのcpm)/(最大溶解のcpm−標的細胞のみのcpm)
式中、cpmは分あたりのカウントである。
HEK293T細胞に、完全長ヒトAXL用の発現構築物を一過性にトランスフェクトした(実施例1を参照されたい)。これらの細胞に対する抗AXL抗体およびAXL-ADCの結合を、フローサイトメトリーにより評定した。一過性にトランスフェクトしたHEK293細胞を、抗AXL抗体またはAXL-ADCの連続希釈液(4倍希釈液;最終濃度範囲0.003〜10μg/mL)と4℃で30分間インキュベートした。PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で3回洗浄した後、細胞を、100μLにおいて二次抗体と4℃で30分間、暗所でインキュベートした。二次抗体としては、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で1/100に希釈したR-フィコエリスリン(PE)コンジュゲートヤギ抗ヒトIgG F(ab')2(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., West Grove, PA;カタログ番号109-116-098)を使用した。次に、細胞を、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で2回洗浄し、120μL PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中に再懸濁して、FACS Cantoll(BD Biosciences)上で解析した。
LCLC-103H細胞(ヒト大細胞肺癌)細胞を、10%(体積/体積)熱不活化Cosmic Calf Serum(Perbio;カタログ番号SH30087.03)、2 mM L-グルタミン(Cambrex;カタログ番号US17-905C)、50 IU/mLペニシリン、および50μg/mLストレプトマイシン(Cambrex;カタログ番号DE17-603E)を補給した、L-グルタミンを含むRPMI1640(Cambrex;カタログ番号BE12-115F)中で培養した。MDA-MB-231細胞(ヒト乳癌)を、10%(体積/体積)熱不活化Cosmic Calf Serum(Perbio;カタログ番号SH30087.03)、1 mMピルビン酸ナトリウム(Cambrex;カタログ番号BE13-115E)、2 mM L-グルタミン(Cambrex;カタログ番号US17-905C)、100μM MEM NEAA(Invitrogen;カタログ番号11140)、50 IU/mLペニシリン、および50μg/mLストレプトマイシン(Cambrex;カタログ番号DE17-603E)を補給した、DMEM(Cambrex;カタログ番号BE12-709F)中で培養した。細胞株は、37℃で、5%(体積/体積)CO2加湿インキュベーターにおいて維持した。LCLC-103HおよびMDA-MB-231細胞を、コンフルエント近くまで培養し、その後、細胞をトリプシン処理して、培養培地中に再懸濁し、セルストレーナー(BD Falcon、カタログ番号352340)を通過させて、単一細胞懸濁液を取得した。1×103細胞を、96ウェル培養プレートの各ウェルに播種し、細胞を、室温で30分間、その後37℃、5% CO2で5時間インキュベートして、プレートに接着させた。
VHまたはVL領域におけるアミノ酸残基の決定的または許容的な変化を特定するために、(実施例1に記載されている)抗AXL抗体パネルのVHおよびVL領域のタンパク質配列を、整列させて、AXL結合について比較した。そのために、同一のVHまたはVL領域を有する抗体を、グループ化して、それぞれ、ヒトAXLに対する結合およびVLまたはVH配列における差について比較した。HEK-293F細胞により一過性に発現されるヒトAXLに対する結合を、実施例1に記載されているような均質抗原特異的スクリーニングアッセイにおいて評価した。本実施例において行われたアラインメントについてのアミノ酸位置のナンバリングは、図6に提示される配列に基づいて行われ、すなわち、示される配列における1番目のアミノ酸を位置「1」とナンバリングし、2番目を位置「2」とする、などであった。
抗AXL抗体へのMMAEのコンジュゲーション
抗AXL抗体を、標準的な手順にしたがってプロテインAクロマトグラフィーにより精製し、vcMMAEにコンジュゲートした。文献に記載されている手順にしたがって([150]、[151]、および[152]を参照されたい)、薬物-リンカーvcMMAEを、還元された抗体のシステインにアルキル化した。過剰量のN-アセチルシステインの添加によって、反応を終息させた。いずれの残りのコンジュゲートされていない薬物も、精製によって除去し、最終的な抗AXL抗体薬物コンジュゲートを、PBSにおいて製剤化した。抗AXL抗体薬物コンジュゲートを、その後、濃度(280 nmでの吸光度により)、逆相クロマトグラフィー(RP-HPLC)および疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)により薬物対抗体の比(DAR)、コンジュゲートされていない薬物の量(逆相クロマトグラフィーにより)、凝集のパーセンテージ(サイズ排除クロマトグラフィー、SEC-HPLCにより)、ならびにエンドトキシンレベル(LALにより)について解析した。結果を、下記の表8に示す。
LCLC-103H細胞(ヒト大細胞肺癌)およびA431細胞(DMSZ, Braunschweig, ドイツ)を、10%(体積/体積)熱不活化Cosmic Calf Serum(Perbio;カタログ番号SH30087.03)、2 mM L-グルタミン(Cambrex;カタログ番号US17-905C)、50 IU/mLペニシリン、および50μg/mLストレプトマイシン(Cambrex;カタログ番号DE17-603E)を補給した、L-グルタミンを含むRPMI1640(Cambrex;カタログ番号BE12-115F)中で培養した。MDA-MB231細胞を、高グルコースおよびHEPESを含むDMEM(Lonza #BE12-709F)、Donor Bovine Serum with Iron(Life Technologies #10371-029)、2 mM L-グルタミン(Lonza #BE17-605E)、1 mMピルビン酸ナトリウム(Lonza #BE13-115E)、およびMEM Non-Essential Amino Acids Solution(Life Technologies #11140)中で培養した。細胞株は、37℃で、5%(体積/体積)CO2加湿インキュベーターにおいて維持した。LCLC-103H、A431、およびMDA-MB231細胞を、コンフルエント近くまで培養し、その後、細胞をトリプシン処理して、培養培地中に再懸濁し、セルストレーナー(BD Falcon、カタログ番号352340)を通過させて、単一細胞懸濁液を取得した。1×103細胞を、96ウェル培養プレートの各ウェルに播種し、細胞を、室温で30分間、その後37℃、5% CO2で5時間インキュベートして、プレートに接着させた。
MMAEコンジュゲートAXL抗体の連続希釈液(0.00015〜10μg/mLの範囲にわたる最終濃度)を培養培地中で調製し、プレートに添加した。細胞と1μMスタウロスポリン(#S6942-200, Sigma)とのインキュベーションを、100%腫瘍細胞殺傷用の参照として使用した。無処置の細胞を、100%細胞成長用の参照として使用した。プレートを、37℃、5% CO2で5日間インキュベートした。次に、CellTiter-Glo Reagent(Promega;カタログ番号G7571)をウェルに添加して(ウェルあたり20μL)、プレートを37℃、5% CO2で1.5時間インキュベートした。その後、ウェルあたり180μLを、白色96ウェルOptiplate(商標)プレート(PerkinElmer, Waltham, MA;カタログ番号6005299)に移して、室温で30分間インキュベートした。最後に、発光を、EnVisionマルチプレートリーダー(Envision, Perkin Elmer)上で測定した。
MMAEコンジュゲート抗AXL抗体のインビボ効力を、確立されたSCIDマウスにおける皮下(SC)LCLC-103H異種移植腫瘍において判定した。200μL PBS中の5×106個のLCLC-103H(大細胞肺癌)腫瘍細胞(Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ)から取得)を、雌SCIDマウスの右側腹部の皮下に注射した。平均腫瘍サイズが100〜200 mm3よりも大きく、明瞭な腫瘍成長が観察された、腫瘍細胞接種の14〜21日後に開始して、1 mg/kg(20μg/マウス)のIgG1-AXL-vcMMAE抗体(補足的な実施例1に記載されている)または対照(コンジュゲートされていないIgG1-b12)での単回注射を、腹腔内に与えた(100μL/マウス)。腫瘍体積を、少なくとも週あたり2回判定した。腫瘍体積(mm3)を、キャリパー(PLEXX)測定値から0.52×(長さ)×(幅)2として算出した。
IgG1-AXL-107-vcMMAE、IgG1-AXL-148-vcMMAE、およびIgG1-AXL-733-vcMMAEの抗腫瘍活性を、PAXF1657膵臓癌PDXモデルにおいて判定した(Oncotest, Freiburg, ドイツにより行われた実験)。ヒト膵臓腫瘍組織を、5〜7週齢の雌NMRI nu/nuマウスの左側腹部の皮下に移植した。動物の無作為化を、以下のように行った:50〜250 mm3、好ましくは80〜200 mm3の間の体積の腫瘍を有する動物を、群腫瘍体積の比較可能な中央値および平均値を考慮して、7種の実験群(群あたり8匹の動物)に分配した。無作為化の日(0日目)に、3種のADCを、4 mg/kgまたは2 mg/kgのいずれかで静脈内に(i.v.)投与し、対照群は、単一用量のIgG1-b12(4 mg/kg)を受けた。腫瘍体積(mm3)を、週に2回モニターして、キャリパー(PLEXX)測定値から0.52×(長さ)×(幅)2として算出した。
AXL抗体IgG1-AXL-061、IgG1-AXL-107、IgG1-AXL-137、およびIgG1-AXL-613のAXLドメイン特異性を、ヒト-マウスキメラAXL変異体のパネルを用いて判定した。ヒト-マウス交差反応性モノクローナルAXL抗体であるYW327.6S2を、hsAXL-mmECDの発現を確認するために含めた。IgG1-b12を、アイソタイプ対照抗体として含めた。実施例3に記載されているように、5種の異なるキメラAXL分子を生成して、HEK293Fにおいて発現させた。簡潔に言うと、ヒトIg様ドメインI(Ig1)、Ig様ドメインII(Ig2)、ヒトFNIII様ドメインI(FN1)、またはヒトFNIII様ドメインIIドメイン(FN2)を、それらのマウスホモログで置き換えた。実施例2に記載されているように、ヒト-マウスAXLキメラに対する1μg/mL抗AXL抗体の結合を、フローサイトメトリーにより判定した。
AXL抗体IgG1-AXL-061、IgG1-AXL-107、IgG1-AXL-137、またはIgG1-AXL-613の結合が、AXLリガンドであるGas6のAXLに対する結合を干渉するかどうかを試験した。そのために、実施例2に記載されているように、10μg/mL AXL抗体とプレインキュベートしていたA431細胞に対するGas6の結合を試験した。AXL結合についてGas6と競合することが記載されたAXL抗体YW327.6S2、IgG1-b12(アイソタイプ対照)、または培地(陰性対照)とのプレインキュベーションを、対照として含めた。
A431およびLCLC-103H腫瘍細胞のGas6産生
A431細胞およびLCLC-103H細胞がGas6を産生するかどうかを試験した。そのために、細胞を、完全培養培地中で3日間成長させた。上清中のGas6レベルを、Quantikine Human Gas6 ELISA(R&D Systems, Minneapolis, MN)を用い、製造業者の説明書にしたがって決定した。このアッセイは、定量的サンドイッチELISA技術を使用する。ヒトGas6に特異的なモノクローナルAbが、マイクロプレート上にプレコーティングされている。標準品および試料をウェル中にピペットで移すと、存在する任意のヒトGas6が、固定されたAbによって結合される。任意の結合していない物質を洗浄して除去した後、ヒトGas6に特異的な酵素連結ポリクローナルAbをウェルに添加する。任意の結合していないAb-酵素試薬を除去するための洗浄後に、基質をウェルに添加すると、最初の工程において結合したヒトGas6の量に比例して色が顕出する。顕色を停止して、色の強度を測定する。
IgG1-AXL-061-vcMMAE(Ig1結合剤)、IgG1-AXL-107-vcMMAE(Ig1結合剤)、IgG1-AXL-137-vcMMAE(Ig1結合剤)、IgG1-AXL-148-vcMMAE(Ig2結合剤)、IgG1-AXL-183-vcMMAE(FN1結合剤)、およびIgG1-AXL-726-vcMMAE(FN2結合剤)のインビボ抗腫瘍活性を、高レベルのGas6を産生するA431(類表皮癌)腫瘍モデル、および、低レベルのGas6を産生するLCLC-103H(大細胞肺癌)腫瘍モデルにおいて判定した。
AXLの発現を、甲状腺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌もしくは子宮内膜癌、または悪性黒色腫を有する患者由来の組織コアを含む、新しく切ったパラフィン包埋、ホルマリン固定(FFPE)の腫瘍組織マイクロアレイ(TMA)において評定した。TMAは、US BioMaxから取得した。
HEK-293F細胞におけるヒトAXL、MER、およびTYRO3の発現
種々の完全長タンパク質の発現用の以下のコドン最適化構築物を生成した:ヒト(ホモ・サピエンス)AXL(Genbankアクセッション番号NP_068713.2)、ヒトMER(Genbankアクセッション番号EAW52096.1)、およびヒトTYRO3(Genbankアクセッション番号Q06418.1)。 構築物は、クローニングに適している制限酵素部位および最適コザック(GCCGCCACC)配列[Kozak et al. (1999) Gene 234: 187-208]を含有した。構築物を、哺乳動物発現ベクターpcDNA3.3(Invitrogen)にクローニングした。
完全長ヒトAXL、MER、またはTYRO3用の発現構築物を一過性にトランスフェクトしたHEK-293F細胞を、HuMab-AXL抗体の結合についてフローサイトメトリーにより評定した。トランスフェクトしたHEK-293F細胞を、AXL抗体の連続希釈液(4倍希釈液;最終濃度範囲0.002〜10μg/mL)と4℃で30分間インキュベートした。PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で3回洗浄した後、細胞を、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で1/100に希釈したR-フィコエリスリン(PE)コンジュゲートヤギ抗ヒトIgG F(ab')2(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., West Grove, PA;カタログ番号109-116-098)とインキュベートした(最終体積100μL)。次に、細胞を、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で2回洗浄し、120μL PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中に再懸濁して、FACS Cantoll(BD Biosciences)上で解析した。マウス抗ヒトMer(R&D Systems、カタログMab8912)およびマウス抗ヒトTyro3(Dtk)(R&D Systems、カタログMAB859)での染色を、発現についての対照として含め、IgG1-b12を、非結合アイソタイプ対照抗体として含めた。結合曲線を、GraphPad Prism V5.04ソフトウェア(GraphPad Software, San Diego, CA, USA)を使用し、非線形回帰(可変の勾配を有するシグモイド用量応答)を用いて解析した。
フローサイトメトリーにより評定した、細胞表面に結合したHuMab-AXLの内部移行
MDA-MB-231およびCalu-1細胞(ヒト肺癌細胞株;ATCC、カタログ番号HTB-54)に対する、細胞表面に結合したHuMab-AXL抗体の内部移行を、フローサイトメトリーにより評定した。50,000細胞を、96ウェル組織培養プレートに播種して、37℃で6時間付着させた。プレートを、AXL抗体の連続希釈液(最終濃度範囲0.0032〜10μg/mL)との4℃で1時間のインキュベーション前に、4℃で30分間インキュベートした。その後、培地を、抗体を含まない組織培養培地により置き換え、細胞を、37℃または4℃で一晩(16〜18時間)インキュベートした。その後、細胞表面上のAXL抗体を検出するために、細胞を、40μLの温かいトリプシン溶液で剥離し、氷冷PBS/0.1% BSA/0.02%アジドで洗浄し、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で1/100に希釈したR-フィコエリスリン(PE)コンジュゲートヤギ抗ヒトIgG F(ab')2(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., West Grove, PA;カタログ番号109-116-098)と4℃で30分間インキュベートした(最終体積100μL)。最後に、細胞を、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中で2回洗浄し、120μL PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中に再懸濁して、FACS Cantoll(BD Biosciences)上で解析した。
AXL抗体の内部移行を、Fab-TAMRA/QSY7内部移行アッセイにおいて評価した。このアッセイは、蛍光体(TAMRA)と消光剤(QSY7)のペアを使用する。きわめて接近すると、例えば、同じタンパク質へのコンジュゲーション時に、TAMRA蛍光はQSY7によって消光される。この実施例においては、ヤギ抗ヒトIgG Fab断片(Jackson Immunoresearch)を、記載されているように(Ogawa et al. Mol Pharm 2009;6(2):386-395)TAMRA/QSY7とコンジュゲートして(Fab-TAMRA/QSY7)、AXL HuMab(1.5μg/mL)を、Fab-TAMRA/QSY7とプレインキュベートした(12μg/mL;30分、4℃)。複合体をその後、LCLC-103H細胞に添加して、振盪条件(200 rpm、37℃)下で、24時間のインキュベートの間、暗所でインキュベートした。HuMab-Fab-TAMRA/QSY7複合体の内部移行、ならびにエンドソームおよびリソソームにおける細胞内分解は、TAMRA/QSY7の解離を引き起こし、TAMRAの脱消光(dequenching)を結果としてもたらす。Fab-TAMRA/QSY7と複合体形成したAXL抗体とインキュベートしていたLCLC-103H細胞のTAMRA蛍光を、FACS CantoII(BD Biosciences)上で測定した。
IgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性を、BALB/cヌードマウスにおける皮下食道PDXモデルES0195において評定した(Crown Bioscience. Taicang Jiangsu Province, 中国により行われた実験)。患者由来の食道異種移植片を有するドナーマウスからの腫瘍断片(ES0195)を、BALB/cヌードマウス中への接種のために使用した。各マウスに、1つの腫瘍断片(直径2〜3 mm)を右側腹部の皮下に接種して、腫瘍体積が約150 mm3になるまで腫瘍を成長させた。動物の無作為化を、以下のように行った:約150 mm3の体積の腫瘍を有する動物を、群腫瘍体積の比較可能な中央値および平均値を考慮して、5種の実験群(群あたり8匹の動物)に分配した。処置群は、IgG1-b12、IgG1-b12-vcMMAE、IgG1-AXL-107、IgG1-AXL-107-vcMMAE、およびパクリタキセルであった。抗体およびADCを、無作為化の日(0日目)および7日目に、4 mg/kgで静脈内に(i.v.)投与した。パクリタキセルは、0、7、および14日目に、20 mg/kgで腹腔内に(i.p.)投与した。腫瘍体積(mm3)を、週に2回モニターして、キャリパー(PLEXX)測定値から0.52×(長さ)×(幅)2として算出した。
IgG1-AXL-183-vcMMAEおよびIgG1-AXL-726-vcMMAEの抗腫瘍活性を、NMRI nu/nuマウス(Harlan, オランダ)における患者由来の子宮頚癌異種移植CEXF 773モデルにおいて評定した。実験は、Oncotest(Freiburg, ドイツ)により行われた。
IgG1-AXL-183-vcMMAEおよびIgG1-AXL-726-vcMMAEの抗腫瘍活性を、同所MDA-MB-231 D3H2LN異種移植モデルにおいて評定した。
IgG1-AXL-107-vcMMAEのインビトロ細胞傷害を、様々なレベルのAXL発現を有するヒト腫瘍細胞株において試験した。
LS174T細胞(ヒト結腸直腸腺癌細胞株;ATCC、カタログ番号CL-188)を、Glutamax、Hepes、およびフェノールレッドを含む最小必須培地(MEM)(Life Technologies、カタログ番号42360-024)中で培養した。構成要素は、10% Donor Bovine Serium with Iron(DBSI)(Life Technologies、カタログ番号10371-029)および1%ピルビン酸ナトリウム(100 mM;Lonza、カタログ番号BE13-115E)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Lonza、カタログ番号DE17-603E)である。
ヒト腫瘍細胞株の形質膜上のAXL発現を、QIFIKIT(DAKO、カタログ番号K0078)をマウスモノクローナル抗体Z49M(Santa Cruz biotechnology、カタログ番号sc-73719)とともに用いた間接免疫蛍光により評価した。接着細胞をトリプシン処理し、セルストレーナーを通過させて、単一細胞懸濁液を取得した。細胞を、1,200 rpmで5分間の遠心分離によってペレットにし、PBSで洗浄して、1×106細胞/mLの濃度で再懸濁した。次の工程は、氷上で行った。100μLの単一細胞懸濁液(ウェルあたり100,000細胞)を、ポリスチレン96ウェル丸底プレート(Greiner Bio-One、カタログ番号650101)に播種した。細胞を、300×gで3分間の遠心分離によってペレットにし、10μg/mLの濃度の50μL抗体試料またはマウスIgG1アイソタイプ対照試料(BD/Pharmingen、カタログ番号555746)中に再懸濁した。4℃で30分のインキュベーション後に、細胞をペレットにし、150μL FACS緩衝液中に再懸濁した。セットアップおよび較正ビーズを、製造業者の説明書にしたがってプレートに添加した。細胞およびビーズを、並行して、150μL FACS緩衝液でさらに2回洗浄し、50μLのFITCコンジュゲートヤギ抗マウスIgG(1/50;DAKO、カタログ番号K0078)中に再懸濁した。二次抗体を、4℃で30分間、暗所でインキュベートした。細胞およびビーズを、150μL FACS緩衝液で2回洗浄し、100μL FACS緩衝液中に再懸濁した。免疫蛍光を、FACS Canto II(BD Biosciences)上で、生細胞のゲート内の10,000イベントを記録することによって測定した。較正ビーズの平均蛍光強度を、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software, San Diego, CA, USA)を用いて較正曲線を算出するために使用した。各細胞株について、抗体結合能力(ABC)、形質膜上に発現しているAXL分子の数の推定値を、較正曲線の方程式に基づき、AXL抗体染色細胞の平均蛍光強度を用いて算出した(GraphPadソフトウェアを用いた、標準曲線からの未知のものの内挿)。
LCLC-103H、A431、MDA-MB-231、NCI-H226、NCI-H661、NCI-H1299、LS174T、およびSKOV-3細胞について、インビトロ細胞傷害アッセイを、実施例8に記載されているように行った。Calu-1については、細胞培養を5日の代わりに11日インキュベートしたという調節を伴い、実施例8に記載されているように行った。用量応答曲線を、Graphpad Prismソフトウェアを使用し、非線形回帰解析を用いて生成した。1μg/mLのIgG1-AXL-107-vcMMAE濃度での生細胞のパーセンテージを、用量応答曲線から内挿した。
Claims (62)
- AXLに結合し、リガンドである増殖停止特異的6(Gas6)とAXL結合について競合しない、抗体。
- Gas6の存在下でのAXLに対する最大の抗体結合が、実施例2に開示されている方法によって判定される際に、Gas6の非存在下での結合の少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%、例えば100%である、請求項1記載の抗体。
- Gas6の存在下でのAXLに対する最大の抗体結合が、競合アッセイによって判定される際に、Gas6の非存在下での結合の少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%、例えば100%であり、該AXLに結合する前記抗体と該Gas6との間の競合が、Gas6と共におよびGas6なしでプレインキュベートされたA431細胞上で判定される、請求項1または2記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒトAXLに対して0.3×10-9〜63×10-9 Mの範囲の結合親和性(KD)を有し、該結合親和性が、可溶性AXL細胞外ドメインを用いたバイオレイヤー干渉法を用いて測定される、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体。
- 前記抗体が、AXLに対して9.7×10-5〜4.4×10-3 s-1の解離速度を有し、該解離速度が、可溶性組み換えAXL細胞外ドメインを用いたバイオレイヤー干渉法によって測定される、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- AXLが、SEQ ID NO:130において特定されるヒトAXLである、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- AXLが、SEQ ID NO:147において特定されるカニクイザルAXLである、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
- AXLが、SEQ ID NO:130において特定されるヒトAXL、およびSEQ ID NO:147において特定されるカニクイザルAXLである、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- 以下からなる群より選択される可変重鎖(VH)CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む少なくとも1つの結合領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体:
a)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38 [107];
b)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95 [613];
c)それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06];
d)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48 [148];
e)それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59 [171];
f)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80 [187];
g)それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120 [148 / 140];
h)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53 [154];
i)それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75 [183];
j)それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75 [183-N52Q];
k)それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116 [733];
l)それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125 [171 / 172 / 181];
m)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110 [726];
n)それぞれ、SEQ ID NO:108、121、および122 [726 / 187];
o)それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43 [140];
p)それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64 [172];
q)それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69 [181];
r)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54 [154-M103L];
s)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80 [187];
t)それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85 [608-01];
u)それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90 [610-01];
v)それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100 [613-08];
w)それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105 [620-06];ならびに
x)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111 [726-M101L]。 - VH CDR1、CDR2、およびCDR3が、a)、d)、g)、またはk)のいずれかから選択される、請求項9記載の抗体。
- 少なくとも1つの結合領域が、
以下からなる群より選択される配列と少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%、例えば100%の配列同一性を有する、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む可変重鎖(VH)領域と、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む可変軽鎖(VL)領域と
を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体;
a)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [107];
b)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148];
c)それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [733];
d)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154];
e)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154-M103L];
f)それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171];
g)それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [172];
h)それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [181];
i)それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183];
j)それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183-N52Q];
k)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [187];
l)それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [608-01];
m)それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [610-01];
n)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613];
o)それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:101、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613-08];
p)それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [620-06];
q)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726];
r)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726-M101L];
s)それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [140];
t)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:128、XAS(配列中、XはDまたはGである)、およびSEQ ID NO:129のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 613-08];
u)それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148 / 140];
v)それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171 / 172 / 181];ならびに
w)それぞれ、SEQ ID NO:121、109、および122のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726 / 187];ならびに
x)それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]。 - 少なくとも1つの結合領域が、以下からなる群より選択されるVH領域および可変軽鎖(VL)領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体;
a)それぞれ、SEQ ID NO:36、37、および38のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:39、GAS、およびSEQ ID NO:40のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [107];
b)それぞれ、SEQ ID NO:46、47、および48のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148];
c)それぞれ、SEQ ID NO:114、115、および116のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:117、DAS、およびSEQ ID NO:118のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [733];
d)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および53のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154];
e)それぞれ、SEQ ID NO:51、52、および54のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:55、GAS、およびSEQ ID NO:56のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [154-M103L];
f)それぞれ、SEQ ID NO:57、58、および59のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171];
g)それぞれ、SEQ ID NO:62、63、および64のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:65、GAS、およびSEQ ID NO:66のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [172];
h)それぞれ、SEQ ID NO:67、68、および69のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:70、GAS、およびSEQ ID NO:71のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [181];
i)それぞれ、SEQ ID NO:72、73、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183];
j)それぞれ、SEQ ID NO:72、74、および75のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:76、ATS、およびSEQ ID NO:77のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [183-N52Q];
k)それぞれ、SEQ ID NO:78、79、および80のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:81、AAS、およびSEQ ID NO:82のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [187];
l)それぞれ、SEQ ID NO:83、84、および85のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:86、GAS、およびSEQ ID NO:87のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [608-01];
m)それぞれ、SEQ ID NO:88、89、および90のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:91、GAS、およびSEQ ID NO:92のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [610-01];
n)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613];
o)それぞれ、SEQ ID NO:98、99、および100のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:101、DAS、およびSEQ ID NO:102のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613-08];
p)それぞれ、SEQ ID NO:103、104、および105のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:106、GAS、およびSEQ ID NO:107のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [620-06];
q)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および110のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726];
r)それぞれ、SEQ ID NO:108、109、および111のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726-M101L];
s)それぞれ、SEQ ID NO:41、42、および43のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:44、AAS、およびSEQ ID NO:45のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [140];
t)それぞれ、SEQ ID NO:93、94、および95のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:128、XAS(配列中、XはDまたはGである)、およびSEQ ID NO:129のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 613-08];
u)それぞれ、SEQ ID NO:46、119、および120のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:49、AAS、およびSEQ ID NO:50のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [148 / 140];
v)それぞれ、SEQ ID NO:123、124、および125のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:60、GAS、およびSEQ ID NO:61のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [171 / 172 / 181];ならびに
w)それぞれ、SEQ ID NO:121、109、および122のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:112、AAS、およびSEQ ID NO:113のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [726 / 187];ならびに
x)それぞれ、SEQ ID NO:93、126、および127のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびに、それぞれ、SEQ ID NO:96、GAS、およびSEQ ID NO:97のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域 [613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]。 - 少なくとも1つの結合領域が、以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体;
a)SEQ ID NO:1を含むVH領域、およびSEQ ID NO:2を含むVL領域 [107];
b)SEQ ID NO:5を含むVH領域、およびSEQ ID NO:6を含むVL領域 [148];
c)SEQ ID NO:34を含むVH領域、およびSEQ ID NO:35を含むVL領域 [733];
d)SEQ ID NO:7を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154];
e)SEQ ID NO:10を含むVH領域、およびSEQ ID NO:11を含むVL領域 [171];
f)SEQ ID NO:16を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183];
g)SEQ ID NO:25を含むVH領域、およびSEQ ID NO:26を含むVL領域 [613];
h)SEQ ID NO:31を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726];
i)SEQ ID NO:3を含むVH領域、およびSEQ ID NO:4を含むVL領域 [140];
j)SEQ ID NO:8を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154-M103L];
k)SEQ ID NO:12を含むVH領域、およびSEQ ID NO:13を含むVL領域 [172];
l)SEQ ID NO:14を含むVH領域、およびSEQ ID NO:15を含むVL領域 [181];
m)SEQ ID NO:17を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183-N52Q];
n)SEQ ID NO:19を含むVH領域、およびSEQ ID NO:20を含むVL領域 [187];
o)SEQ ID NO:21を含むVH領域、およびSEQ ID NO:22を含むVL領域 [608-01];
p)SEQ ID NO:23を含むVH領域、およびSEQ ID NO:24を含むVL領域 [610-01];
q)SEQ ID NO:27を含むVH領域、およびSEQ ID NO:28を含むVL領域 [613-08];
r)SEQ ID NO:29を含むVH領域、およびSEQ ID NO:30を含むVL領域 [620-06];ならびに
s)SEQ ID NO:32を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726-M101L]。 - 前記抗体がAXL上のエピトープに結合し、該エピトープが、請求項9〜13において定義される抗体のいずれかによって認識される、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
- 前記抗体がAXL上のエピトープに結合し、該エピトープが、請求項13において定義される抗体のいずれかによって認識される、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
- 前記抗体がAXLのIg1様ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置L121〜Q129またはT112〜Q124に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むかまたは必要とする、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
- 前記抗体がAXLのIg2様ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置D170またはD179の組み合わせに対応するアミノ酸、および位置T182〜R190に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むかまたは必要とする、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
- 前記抗体がヒトAXLのFN1様ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置Q272〜A287およびG297〜P301に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むかまたは必要とする、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
- 前記抗体がヒトAXLのFN2様ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置A359、R386に対応するアミノ酸、および位置Q436〜K439に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むかまたは必要とする、前記請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
- IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプの重鎖を含む、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- アイソタイプがIgG1、任意でアロタイプIgG1m(f)である、請求項20記載の抗体。
- 完全長モノクローナル抗体、例えば完全長モノクローナルIgG1,κ抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。
- エフェクター機能欠損抗体、安定化IgG4抗体、または一価抗体である、請求項1〜22のいずれか一項記載の抗体。
- 全ヒンジ領域が欠失しているように重鎖が改変されている、請求項23記載の抗体。
- 抗体の配列が、N結合型グリコシル化のためのいかなるアクセプター部位も含まないように改変されている、請求項23および24のいずれか一項記載の抗体。
- 一本鎖抗体である、請求項1〜25のいずれか一項記載の抗体。
- 前記請求項のいずれか一項記載の抗体の第1の結合領域と、該第1の結合領域とは異なる標的またはエピトープに結合する第2の結合領域とを含む、二重特異性抗体。
- 前記二重特異性抗体が第1および第2の重鎖を含み、該第1および第2の重鎖の各々が、少なくともヒンジ領域、CH2およびCH3領域を含み、該第1の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のK409、T366、L368、K370、D399、F405、およびY407からなる群より選択される位置に対応する位置のアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、該第2の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のF405、T366、L368、K370、D399、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置のアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、該第1の重鎖および該第2の重鎖の該置換が同じ位置ではない、請求項27記載の二重特異性抗体。
- ヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置のアミノ酸が第1の重鎖においてRであり、ヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置のアミノ酸が第2の重鎖においてLであるか、またはその逆である、請求項27〜28のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体または請求項27〜29のいずれか一項記載の二重特異性抗体と、細胞傷害性作用物質、化学療法薬、サイトカイン、免疫抑制剤、抗生物質、または放射性同位元素などの治療部分とを含む、イムノコンジュゲート。
- 治療部分が細胞傷害性作用物質である、請求項30記載のイムノコンジュゲート。
- 細胞傷害性作用物質が、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)-ペンタノアート(SSP)、マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(mc-vc-PAB)、またはAV-1 K-lockバリン-シトルリンなどの切断可能なリンカーで抗体に連結されている、請求項30〜31のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。
- 細胞傷害性作用物質が、スクシンイミジル-4(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(MCC)またはマレイミドカプロイル(MC)などの切断不可能なリンカーで抗体またはその断片に連結されている、請求項30〜31のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。
- 細胞傷害性作用物質が、DNA標的作用物質、例えば、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、ラシェルマイシン(CC-1065)、ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン(PBD)、およびインドリノベンゾジアゼピン(IGN)などのDNAアルキル化剤および架橋剤;微小管標的作用物質、例えばデュオスタチン(duostatin)、例えばデュオスタチン-3、アウリスタチン、例えばモノメチルアウリスタチンE(MMAE)およびモノメチルアウリスタチンF(MMAF)、ドラスタチン、メイタンシン、N(2')-デアセチル-N(2')-(3-マルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン(DM1)、ならびにツブリシン;ならびにヌクレオシド類似体;またはこれらの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグの群から選択される、請求項30〜33のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。
- i)細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有する切断可能なリンカー;
ii)細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有さない切断可能なリンカー;
iii)細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有する切断不可能なリンカー;または
iv)細胞傷害性作用物質、およびバイスタンダー殺傷能力を有さない切断不可能なリンカー
の組み合わせを含む、請求項30〜34のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。 - リンカーがmc-vc-PABであり、細胞傷害性作用物質がMMAEであるか;または
リンカーがSSPであり、細胞傷害性作用物質がDM1である、
請求項30〜32、および34〜35のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。 - 前記イムノコンジュゲートが、リンカーmc-vc-PAB、細胞傷害性作用物質MMAE、および前記抗体を含み、少なくとも1つの結合領域が、以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート;
a)SEQ ID NO:1を含むVH領域、およびSEQ ID NO:2を含むVL領域 [107];
b)SEQ ID NO:5を含むVH領域、およびSEQ ID NO:6を含むVL領域 [148];
c)SEQ ID NO:34を含むVH領域、およびSEQ ID NO:35を含むVL領域 [733];
d)SEQ ID NO:7を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154];
e)SEQ ID NO:10を含むVH領域、およびSEQ ID NO:11を含むVL領域 [171];
f)SEQ ID NO:16を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183];
g)SEQ ID NO:25を含むVH領域、およびSEQ ID NO:26を含むVL領域 [613];
h)SEQ ID NO:31を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726];
i)SEQ ID NO:3を含むVH領域、およびSEQ ID NO:4を含むVL領域 [140];
j)SEQ ID NO:8を含むVH領域、およびSEQ ID NO:9を含むVL領域 [154-M103L];
k)SEQ ID NO:12を含むVH領域、およびSEQ ID NO:13を含むVL領域 [172];
l)SEQ ID NO:14を含むVH領域、およびSEQ ID NO:15を含むVL領域 [181];
m)SEQ ID NO:17を含むVH領域、およびSEQ ID NO:18を含むVL領域 [183-N52Q];
n)SEQ ID NO:19を含むVH領域、およびSEQ ID NO:20を含むVL領域 [187];
o)SEQ ID NO:21を含むVH領域、およびSEQ ID NO:22を含むVL領域 [608-01];
p)SEQ ID NO:23を含むVH領域、およびSEQ ID NO:24を含むVL領域 [610-01];
q)SEQ ID NO:27を含むVH領域、およびSEQ ID NO:28を含むVL領域 [613-08];
r)SEQ ID NO:29を含むVH領域、およびSEQ ID NO:30を含むVL領域 [620-06];ならびに
s)SEQ ID NO:32を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33を含むVL領域 [726-M101L]。 - リンカーがMMCであり、細胞傷害性作用物質がDM1であるか;または
リンカーがMCであり、細胞傷害性作用物質がMMAFである、
請求項30、および32〜33のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。 - 抗体あたりの細胞傷害性作用物質の数が、1〜8個、例えば2〜7個、例えば2〜6個、例えば2〜5個、例えば2〜4個、および例えば2〜3個である、請求項30〜38のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。
- 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、請求項27〜29のいずれか一項記載の二重特異性抗体、または請求項30〜39のいずれか一項記載のイムノコンジュゲートを含む、組成物。
- 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、請求項27〜29のいずれか一項記載の二重特異性抗体、または請求項30〜39のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜13および37のいずれか一項記載の1つまたは複数の対応するアミノ酸配列をコードする、核酸構築物。
- 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体をコードする、核酸構築物。
- 請求項42および43のいずれか一項記載の1つまたは複数の核酸構築物を含む、発現ベクター。
- 請求項44記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 組み換え原核生物、組み換え真核生物、または組み換え微生物の宿主細胞などの組み換え宿主細胞である、請求項45記載の宿主細胞。
- 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体または請求項27〜29のいずれか一項記載の二重特異性抗体を産生する、請求項45〜46のいずれか一項記載の宿主細胞。
- 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体を産生する、ハイブリドーマ。
- 薬剤としての使用のための、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、請求項27〜29のいずれか一項記載の二重特異性抗体、または請求項30〜39のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。
- 癌の処置における使用のための、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、請求項27〜29のいずれか一項記載の二重特異性抗体、または請求項30〜39のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート。
- 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、請求項27〜29のいずれか一項記載の二重特異性抗体、請求項30〜39のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート、請求項40記載の組成物、または請求項41記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、癌の処置の方法。
- 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、請求項27〜29のいずれか一項記載の二重特異性抗体、請求項30〜39のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート、請求項40記載の組成物、または請求項41記載の薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、AXL発現細胞の関与または蓄積を特徴とする疾患を診断する方法であって、任意で、抗体が検出可能な作用物質で標識され、AXL発現細胞の量が疾患と相関するかまたは疾患を示す、方法。
- 癌が、AXLを発現する固形腫瘍またはAXL発現血液癌である、請求項49〜50のいずれか一項記載の使用、および請求項51〜52のいずれか一項記載の方法。
- 血液癌が、慢性リンパ性白血病、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、および慢性骨髄性白血病などの白血病、非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫、ならびに多発性骨髄腫からなる群より選択される、請求項52および53のいずれか一項記載の使用または方法。
- AXLを発現する固形腫瘍が、肺癌または類表皮癌である、請求項52および53のいずれか一項記載の使用または方法。
- 癌が、結腸直腸癌腫および結腸直腸腺癌などの結腸直腸癌、膀胱癌、軟骨肉腫などの骨癌、トリプルネガティブ乳癌などの乳癌、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽腫などの中枢神経系の癌、子宮頸癌、結合組織癌、子宮内膜癌、線維芽細胞癌、胃癌腫などの胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝細胞癌などの肝臓癌、NSCLCおよび肺扁平上皮癌などの肺癌、筋肉癌、神経組織癌、卵巣癌、膵管癌および膵臓腺癌などの膵臓癌、悪性黒色腫などの皮膚癌、ならびに軟部組織肉腫からなる群より選択される、請求項52および53のいずれか一項記載の使用または方法。
- 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、請求項27〜29のいずれか一項記載の二重特異性抗体、請求項30〜39のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート、請求項40記載の組成物、または請求項40記載の薬学的組成物の、それを必要とする個体への投与を含む、AXLを発現する腫瘍細胞の成長および/または増殖を阻害するための方法。
- 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体を産生するための方法であって、
a)請求項44〜47のいずれか一項記載の宿主細胞または請求項48記載のハイブリドーマを培養する工程、および
b)培養培地から抗体を精製する工程
を含む、方法。 - 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、または請求項27〜29のいずれか一項記載の二重特異性抗体を含む、診断用組成物。
- 試料におけるAXL抗体またはAXLを発現する細胞の存在を検出するための方法であって、
a)試料と、請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、請求項27〜29のいずれか一項記載の二重特異性抗体、または請求項30〜39のいずれか一項記載のイムノコンジュゲートとを、抗体、二重特異性抗体、またはイムノコンジュゲートとAXLとの間の複合体の形成を可能にする条件下で接触させる工程;および
b)複合体が形成されているかどうかを解析する工程
を含む、方法。 - 試料におけるAXL抗原またはAXLを発現する細胞の存在を検出するためのキットであって、
i)請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体、請求項27〜29のいずれか一項記載の二重特異性抗体、または請求項30〜39のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート;および
ii)該キットの使用説明書
を含む、キット。 - 請求項1〜26のいずれか一項記載の抗AXL抗体に結合する、抗イディオタイプ抗体。
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